NO131984B

NO131984B -

Info

Publication number: NO131984B
Application number: NO523/71A
Authority: NO
Inventors: L H Smith
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1970-02-13
Filing date: 1971-02-12
Publication date: 1975-05-26
Also published as: CH547261A; CH544067A; AT310143B; DK130288B; BE762902A; HU162812B; FR2081513A1; SU400079A3; IE34929L; ES388245A1; ZA71711B; DK130288C; NL7101817A; GB1311521A; IL36155A; AT307385B; NO131984C; CA979010A; AT310142B; SU431668A3

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater som er i besittelse av 13-adrenerg blokkerende aktivitet og som derfor er nyttige til behandling eller forebyggel-

se av hjertelidelser, f.eks. angina pectoris og hjerte-arrhytmi, og til behandling av hypertensjon og phaeochromocytom hos mennesker.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater med den generelle formel:

1 3

hvor R betyr et isopropyl eller t-butyl-radxkal, R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl-, alkenyl- eller alkoksy-radikal medhær 1-3 karbonatomer, og R<5> betyr et alkylradikal med 1-3 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav.

3

R kan f.eks. være hydrogen, fluor, klor, brom eller jod eller et metyl-, n-propyl-, allyl-, metoksy-, etoksy- eller isopropoksy-radikal.

R 5 kan f.eks. være et metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylradikal. R~<*> er fortrinnsvis et metyl- eller etylradikal.

Egnede syreaddisjonssalter av de nye alkanolaminderivater er f.eks. salter avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, fosfater eller sulfater, eller salter avledet fra or-ganiske syrer, f.eks. oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, Æ-naftoater, adipater eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), eller salter avledet fra sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyrenharpikser,

så som "Zeo-Karb 225".

Spesielle alkanolaminderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er de som er beskrevet i det følgende i eksemplene, og av disse er særlig foretrukne forbindelser de som har den ovenstående generelle formel hvor

1 5

a) R betyr et isopropyl- eller t-butylradikal, R betyr et metylradikal, og R 3betyr hydrogen eller et klor f eller bromatom

eller et metoksy- eller allylradikal; eller

1 5

b) R betyr et isopropyl- eller t-butylradikal, og R betyr et etylradikal, og R 3 betyr et bromatom; eller

1 5

c) R betyr et isopropylradikal, R betyr et etylradikal, og R 3 betyr et n-propyl- eller allylradikal; eller

1 . 5

d) R betyr et isopropylradikal, og R betyr et metylradikal, 3

og R betyr et n-propylradikal;

og syreaddisjonssaltene derav.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye alkanolaminderivater ved at en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger og X betyr gruppen

eller gruppen -CHOH.CH2Y, hvor Y betyr halogen,

eller blandinger av slike forbindelser hvor X har begge de an-

gitte betydninger, omsettes med et amin med formelen NH0R^, og hvor R 1 har den ovenfor angitte betydning.

En egnet betydning for Y er f. eks. et klor- eller bromatom. Omsetningen kan utføres ved omgivelsestemperatur, eller "den kan aksellereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse^åv. varme, f. eks. ved oppvarming til en temperatur på 90 - 110°C, den kah\ utføres ved atmosfærisk eller ved forhøyet trykk, f. eks. ved oppV varming i et lukket kar, og den kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f. eks. metanol eller etanol,

1 1 eller et overskudd av aminet med formelen NH2R"'', hvor R har den ovenfor angitte betydning, kan anvendes som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel. Det ovenfor anvendte utgangsmateriale som er et epoksyd eller hvor Y betyr et halogenatom, kan erholdes ved at den tilsvarende fenol omsettes med et epihalogenhydrin, f.eks. epiklorhydrin. Utgangsmaterialet kan isoleres, eller det kan fremstilles og anvendes in situ uten isolering. Fenolen kan erholdes ved acylering av den tilsvarende aminometylfenol med formelen hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning, med et acyleringsmiddel avledet fra en syre med formelen R 5 COOH, hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning. Aminometylfenolen kan selv erholdes enten ved reduksjon av det tilsvarende hydroksybenzonitril, f.eks. med li-tiumaluminiumhydrid, eller ved reduksjon av oximet av det tilsvarende hydroksybenzaldehyd, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydro-generingskatalysator, så som en palladiumkatalysator. Det skal forstås at reduksjonen av nitrilet eller oximet og acyleringen av den derved erholdte aminometylfenol eventuelt kan utføres i samme reaksjonskar, idet acyleringsmidlet er tilstede mens reduksjonen ut-føres . I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater ved at en fenol med den generelle formel

hvor R 3 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen XCH^NHR1, hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydninger.

Den siste omsetning kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et syrebindende middel, f. eks. natriumhydroksyd. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f. eks. metanol eller etanol, og den kan aksellereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f. eks. ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater,

som omfatter hydrogenolyse av en forbindelse med den generelle formel

13 5 6

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller av et syreaddisjonssalt derav.

En egnet betydning for R er f. eks. et a-aryl-alkylradikal, f. eks. benzyl. Hydrogenolysen kan f. eks. utføres ved katalytisk hydrogenering, f. eks. ved hydrogenering i nærvær, av en palladium-på-trekull-katalysator i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmid-del, f. eks. etanol eller vandig etanol. Prosessen kan aksellereres eller bringes til fullførelse ved tilstedeværelse av en sur katalysator, f. eks. saltsyre eller oxalsyre.

Utgangsmaterialet som anvendes ved sistnevnte fremgangsmåte kan erholdes ved en fremgangsmåte som er lik en hvilken som helst.av de ovenfor beskrevne, bortsett fra at et amm med formelen NHR 1 R 6 anvendes istedenfor et amin med formelen NH9r\ eller en forbindelse inneholdende gruppen -NR 1R 6 anvendes istedenfor den tilsvarende forbindelse inneholdende gruppen -NHR"''. Således kan et amin med

1 • 6

formelen NHR R omsettes med et epoksyd eller halogenhydrin med formelen

hvor R 1, R 3 , R 5 , R 6 og X har de ovenfor angitte betydninger.

De nye alkanolaminderivater i fri baseform kan omdannes til syre-addisjonssaltet derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.

Som angitt ovenfor er de nye alkanolaminderivater og syreaddisjonssaltene derav verdifulle til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser. Videre har noen av disse forbindelser selektiv 13-adrenerg, blokkerende aktivitet. Forbindelser som oppviser denne selektive virkning, viser en større grad av spesifikk virkning når det gjelder å blokkere hjerte-fi-reseptorene i perifere blodkar og bronkial-muskelen. Det kan således velges en dose for en slik forbindelse ved hvilken forbindelsen blokkerer de inotrope og kronotrope hjerte-virkninger av et katekolamin [f. eks. isoprenalin, dvs. l-(3,4-di-hydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol], men blokkerer ikke av-slapningen av den glatte luf trømtuskel som frembringes av isoprenalin, eller den perifere vasodilator-virkning av isoprenalin.

På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensiktsmessig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator, f. eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, til behandling av astma bg andre tilstoppende luftveislidelser, etter-som den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hemme de uønskede stimulerende virkninger av bronkodilatoren på hjertet, men vil ikke hindre den ønskede terapeutiske virkning av bronkodilatoren.

Det er kjent mange forbindelser som har 13-adrenerg blokkerende aktivitet, hvorav mange er l-aryloksy-3-amino-2-propanol-derivater,

og det er også kjent at noen av disse forbindelser, særlig de hvor 1-aryloksyradikalet bærer en acylaminosubstituent, har selektiv J3-adrenerg, blokkerende aktivitet. Det er et ønsket, men ikke vesentlig, trekk ved et fi-adrenerg blokkerende middel som skal anvendes klinisk, at midlet ikke har noen vesentlig mengde av indre sympatomimetisk aktivitet. Den forbindelse som mest klinisk erfaring er oppnådd med, nemlig propranolol [l-isopropylamino-3-(naft-l-yl-oksy)-2-propanol, som er beskrevet i britisk patent 994.918], er fullstendig uten indre sympatomimetisk aktivitet. Det er imidlertid ikke kjent noen forbindelse som har selektiv 13-adrenerg blok- . kerende aktivitet som angitt ovenfor, og som er uten indre sympatomimetisk aktivitet. Det selektive fi-adrenerg blokkerende middel som mest klinisk erfaring er oppnådd med, nemlig practolol [l-(4-acetamidofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, som er beskrevet i

britisk patent 1.0 78.852], har betydelig indre sympatomimetisk aktivitet .

Det er nu funnet at noen av forbindelsene som fremstilles i hen-

hold til oppfinnelsen, og særlig forbindelsene l-(2-brom-4-propion-amidometylfénoksy)-3-isopropylamino- og 3-5-butylamino-2-propanol,

har selektiv 13-adrenerg blokkerende aktivitet, som bestemt ved hem-ning av isoprenalin-frembragt tachycardi hos katter, og ved fravær av antagonisme overfor isoprenalin-frembragte vasodilatasjon hos katter eller overfor den lindring som frembringes av isoprenalin av histamin-frembragt bronkospasme hos marsvin. Disse forbindelser er imidlertid uten indre sympatomimetisk aktivitet, som vist ved deres manglende evne til å øke hjertehastigheten hos rotter fra hvilke naturlige katekolaminer er fjernet ved forhåndsbehandling med syrosingopin.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ligner kvalitativt på og er to til tre ganger mer aktive enn forbindelsene fremstilt ifølge patent 128.653, og videre er de kvalitativt forskjellige fra forbindelsene fremstilt i patent 122.075 og 125.445 på

grunn av sin mangel på indre sympatomimetisk aktivitet.

Det antas at alkanolaminderivatet vil bli administrert til mennesker

i en total dose på mellom 20 mg og 600 mg daglig, i doser med 6-8 timers mellomrom, eller i form av en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg. Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller

kapsler inneholdende mellom 10 og 100 mg, og fortrinnsvis 10 eller

40 mg aktiv bestanddel. Foretukne intravenøse doseringsformer er

sterile vandige oppløsninger av alkanolaminderivatet eller av et ugiftig syreaddisjonssalt derav, inneholdende mellom 0,05 og 1% vekt/volum av den aktive bestanddel, og mer spesielt 0,1% vekt/

volum aktiv bestanddel.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

En blanding av 2 g l-(2-brom-4-propionamidometylfenoksy)-2,3-epoksy-propan og 20 ml isopropylamin holdes ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med 25 ml vandig 2N saltsyre og 25 ml eter. Den vandige,

sure fase fraskilles og gjøres basisk med vandig 18N natrimhydroksyd-oppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 50 ml etylace-

tat hver gang. De samlede ekstrakter tørres over vannfrittmagnesium-sulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således l-(2-brom-4-propion-amidometylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p.: 116°C.

Det som utgangsmateriale anvendte l-(2-brom-4-propionamidometyl-fenoksy)-2 ,3-repoksypropan kan erholdes som følger:

En oppløsning av 5 g 3-brom-4-hyc?roksybenzonitril settes til en

omrørt oppløsning av 1,17 g litumaluminiumhydrid og 3,32 g alumini-umklorid i 40 ml eter som holdes ved romtemperatur. Blandingen omrøres i 1 time og deretter tilsettes i, rekkefølge dråpevis 10 ml vann og 50 ml 30% vandig kaliumhydroksydoppløsning. Blandingen filtreres, og filtratet reguleres til pH 7 med vandig 11N saltsyre.

60 ml propionsyreanhydrid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 90°C i 4 timer, avkjøles og reguleres til pH 7 med natriumbikarbo-

nat. Blandingen ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat hver gang, og de samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppvarmes med 50 ml vandig natriumhydroksydoppløsning i 30 minutter. Blandingen avkjøles, surgjøres med vandig 11N saltsyre og ekstraheres med 50 ml etylacetat. Etylacetatekstrakten tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk.

2,34 ml epiklorhydrin settes til en oppløsning av 2,5 g av den gjenværende olje, og 12 g natriumhydroksyd i 20 ml vann, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ekstra-

heres to ganger med 50 ml kloroform hver gang, og de samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert rykk. Residuet består av l-(2-brom-4-propionamidometylfenoksy)-2,3-epoksypropan og anvendes uten rens-

ing.

Eksempel 2

En blanding av 4 g 2,3-epoksy-l-(2-metoksy-4-propionamidometyl-fenoksy)propan, 25 ml isopropylamin og 25 ml metanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen inndampes til tørr-het under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylace-

tat. Man får således 3-isopropylamino-l-(2-metoksy-4-propion-amido-metylfenoksy)-2-propanol, sm.p.: lo8°C.

Fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at 25 ml t-butylamin anvendes istedenfor 25 ml isopropylamin. Man får således l-(2-metoksy-4-propionamidometylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol,

sm.p.: 112°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2,3-epoksy-l-(2-metoksy-4-propion-amidometylfenoksy)propan kan erholdes som følger: En blanding av 15,2 g 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd, 7,7 g hydroksyl-amin-hydroklorid, 100 ml etanol, 8 g natriumhydroksyd og 20 ml vann holdes ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen avkjøles, surgjør-

es med vandig 11N saltsyre og filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 25 ml vann, opp-løsningens pH-verdi reguleres til 6,2 med natriumbikarbonat, og blandingen ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat hver gang.

De samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliser-

es fra benzen. Man får således 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd-oxim, sm.p.: 114-118°C.

En blanding av 21 g av det ovenstående oxim, 60 ml etanol, 40 ml propionsyreanhydrid og 1,2 g av en 5% palladium-på-trekull-katalysator ristes med hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil det ikke lenger skjer noen opptagelse av hydrogen. Bland-

ingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redu-

sert trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av like volu-

mer etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C), og man få såleds 2-metoksy-4-propionamidometylfenol, sm.p.: 106-108°C.

En oppløsning av 7,2 g 2-metoksy-4-propionamidometylfenol, 4,8 g natriumhydroksyd, 100 ml vann og 9,36 ml epiklorhydrin omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med vann. Man får således 2,3-epoksy-l-(2-metoksy-4-propionamidometylfenoksy)propan, sm.p.: 108-110 oC.

Eksempel 3

En blanding av 2,1 g 2,3-epoksy-l-(a-propionamidometyl-fenoksy)propan og 20 ml isopropylamin holdes ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 3-isopropylamino-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol, sm.p.: 108°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2,3-epoksy-l-(4-propion-amidometyl-fenoksy)propan kan erholdes som følger:

En blanding av 5,48 g 4-hydroksybenzaldehyd-oxim, 100 ml etanol,

20 ml propionsyreanhydrid og 0,5 g av en 5% palladium-på-trekull-katalysator ristes med hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil det ikke lenger skjer noen opptagelse av hydrogen. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres franen blanding av to volum-deler etylacetat og en volumdel petroleter (k.p. 60-80°C), og man får således 4-propionamidometylfenol, sm.p.: 96-98 c.

En oppløsning av 4,0 og 4-propionamidometylfenol, 2,4 natriumhydroksyd, 50 ml vann og 7,8 ml epiklorhydrin omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med vann. Man får således 2,3-epoksy-l-(4-propionamidometylfenoksy) propan, sm.p. 70-76°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 2,1 g 2,3-epoksy-l-(4-propionamidometylfenoksy)propan, 20 ml t-butylamin og 20 ml metanol holdes ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk,

og residuet omrøres med 20 ml vandig 2N eddiksyreoppløsning og 20

ml eter. Den vandige, sure fase fraskilles, gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får så-

ledes l-(4-propionamidometylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol,

sm.p.: 98-lOO°C.

Eksempel 5

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra at det passende 2,3-epoksy-l-acylaminometylfenoksypropan og det passende amin anvendes som utgangsmaterialer. Man får således forbindelsen beskrevet i de følgende tabeller:

Alle frie baser og hydrater er krystallisert fra etylacetat, og alle acetatsalter er krystallisert fra aceton (bortsett fra etylacetat).

De forskjellige 2,3-epoksy-l-acylaminometylfenoksypropan-derivater anvendt som utgangsmateriale kan erholdes ved omsetning av den tilsvarende acylaminometylfenol med epiklorhydrin ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt i et av eksemplene 2 og 3.

De forskjellige fenoler anvendt som mellomprodukter kan erholdes enten ved acylering av den tilsvarende aminometylfenol eller ved reduktiv acylering av den tilsvarende oximinometylfenol ved frem-gangsmåter lik de som er beskrevet i eksemplene 1, 2 og 3. De fenoler som er karakterisert, er beskrevet i den følgende tabell.

Eksempel 6

En blanding av 3,4 g 3-klor-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol, 25 ml isopropylamin og 25 ml n-propanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, residuet oppløses i 25 ml 2N saltsyre, og oppløsningen ekstraheres to ganger med 25 ml eter hver gang. Den vandige, sure fase gjøres basisk med vandig 18N natrium-hy&roksyd-oppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 3-iso-propylamino-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol, sm.p. 106-108°C .

Den som utgangsmateriale anvendte 3-klor-l-(4-propion-amidometyl-fenoksy)-2-propanol kan erholdes som følger:

En blanding av 4,5 g 4-propionamidometylfenol, 30 ml epiklorhydrin

og 0,1 ml piperidin oppvarmes ved 90°C i 6 timer, og blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 3-klor-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol som anvendes uten ytterligere rensing.

Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt ovenfor gjentas, bortsett fra at 3-klor-l-(4-acetamidometylfenoksy)-2-propanol og enten isopropylamin eller t-butylamin anvendes som utgangsmateriale. Man får således l-(4-acetamidometylfenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 90-92°C (krystallisert fra etylacetat) og l-(4-acetamido-metylfenoksy)-3-t-butylamino-2-propanol (acetat, sm.p. 146°C etter krystallisasjon fra en blanding av etylacetat og etanol).

Den som utgangsmateriale anvendte 3-klor-l-4-acetamido-metylfenoksy)-2-propanol kan erholdes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor bortsett fra at 4-acetamidometylfenol anvendes istenden-for 4-propionamidometylfenol. 4-acetamidometylfenol, sm.p. 132-134°c etter krystallisasjon fra etylacetat, kan erholdes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 3, bortsett fra at eddiksyreanhydrid anvendes istedenfor propionsyreanhydrid.

Eksempel 7

En blanding av 4,3 g 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-l-(4-propionamido-metylfenoksy) -2-propanol., 50 ml etanol , 5 ml vandig 11N saltsyre og 0,5 g av en 5% palladium-på-trekull-katalysator ristes med hydrogen ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk trykk inntil opptag-elsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 3-isopropylamino-l-(4-propion-amidometylfenoksy)-2-propanol, sm.p. 106-108°C.

Den som utgangsmateriale anvendt 3-(N-benzyl-N-isopropyiamino)-1-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol kan erholdes som følger: En blanding av 4,3 g 3-klor-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol, 3,8 g N-benzyl-N-isopropylamin og 50 ml n-propanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer, og blandingen inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 25 ml vandig 2N saltsyre, og oppløsningen ekstraheres to ganger med 25 ml eter hver gang. Det sure, vandige lag gjøres basisk med vandig 18N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 50 deler etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 3-(N-benzyl-N-isopropyl-amino)-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol som anvendes uten ytterligere rensning.

Claims

Eksempel 8 En oppløsning av 0,8 g natriumhydroksyd i en blanding av 4 ml vann og 20 ml etanol settes til en omrørt oppløsning av 1,79 g 4-propionamidometylfenol, 25 ml etanol og 1,34 g l-klor-3-iso-propylamino-2-propanol-hydroklorid, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer og filtreres og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Residuet ristes med 25 ml vann og 25 ml etylacetat, og etylacetatfasen fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 3-isopropylamino-l-(4-propionamidometylfenoksy)-2-propanol, sm.p. 106-108°C. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater med den generelle formel:

hvor R^ betyr et isopropyl- eller t-butyl-radikal, R3 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller et alkyl-, alkenyl- eller alkoksyradi-kal med hver 1-3 karbonatomer, og R 5betyr et alkylradikal med 1-3 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen:

hvor R 3 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger og X betyr

gruppen

eller gruppen -CHOH.CI^Y, hvor Y betyr halogen eller blandinger av slike forbindelser hvor X har begge de angitte 1 betydninger, omsettes med et amin med formelen NH R"*" hvor R har den ovenfor angitte betydning; eller (b) en fenol med formelen:

hvor R 3 og R 5 har den ovenfor angitte betydning omsettes med en forbindelse med formelen XCH^NHR<1> hvor X og R1 har den under a) angitte betydning; eller (c) en forbindelse med formelen: 13 5 6 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav, hydrogenolyseres; hvorefter alkanolaminderivatet i fri baseform eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.