NO128869B

NO128869B -

Info

Publication number: NO128869B
Application number: NO693770A
Authority: NO
Inventors: J Shavel; S Farber
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1968-09-23
Filing date: 1969-09-22
Publication date: 1974-01-21
Also published as: NL139166B; US3641152A; NL6914077A; JPS4843734B1; DE1967162B1; DE1948144A1; ES371737A1; DE1948144B2; BE739195A; FI51936C; FR2018626B1; CH525183A; FI51936B; DK125588B; FR2018626A1; ZA695648B; DK128536B; DE1967162C3; DE1948144C3; SE362414B

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

hvor R er alkyl med 1-6 karbonatomer, og aminopropanol-sidekjeden er substituert på 5-, 6- eller 7-stillingen i den aromatiske ring, og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Innføring av en keto-gruppe forsterker virkningen av den frem-

stilte forbindelse minst 7 ganger sammenlignet med den tilsvarende forbindelse uten keto-gruppe. Dette er beskrevet i en artikkel i J.Med.Chem. vol. 13 (1970), side 684-8, hvor det henvises til av-snittet på side 685 med tittelen "Structure activity relationships",

se særlig linje 8 og 9 efter formelågemaet i høyre spalte.

De nye forbindelser med formel I er funnet å ha fl-adrenerg

blokkerende aktivitet både ved injisering og oral administrering i pattedyr så som hunder, katter, aper og lignende. Den13-

adrenerge blokkerende aktivitet for disse forbindelser bestemmes ved å administrere varierende doser av isoproterenol efter å ha gitt prøvedyret forbindelser med formel I. Det ble funnet at den hjertekontraktile aktivitet og hjertehastighetsreaksjonen overfor isoproterenol blokkeres ved hjelp av disse forbindelser i varierende grad avhergLg av den administrerte dose. Som et eksempel på den IS-adrenerge blokkerende aktivitet for disse forbindelser, ble forbindelsen 5[3-(tert-butylamino) -2-hydroksypropoksy ]tetralon-hydroklorid administrert intravenøst til bedøvede hunder i en dose på 6,7 ^ug/kg. Hundene ble derefter gitt 0,3 /*g/kg isoproterenol. Denne forbindelse var istand til å undertrykke 50%av isoproterenol-virkningene på hundenes hjertehastighet, og synes å være den mest aktive av de nye forbindelser.

Disse forbindelser er nyttige når I3-adrenerge blokkerende midler

som f.eks. propranolol ønskes, f.eks. i slike tilfeller som angina pectoris, hjertearrytmi og andre iskemiske tilstander.

Dosemengden kan varieres alt efter alder, kjønn, kroppsvekt og art av det pattedyr som behandles, og er i området fra ca. 0,1

til ca. 1 mg/kg kroppsvekt, enten oralt eller ved injisering.

I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med formel I også fremstilles i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater eller salter avledet fra organiske syrer så som laktater, salicylater og lignende.

I henhold til oppfinnelsen kan man også fremstille d- eller 1-

optiske isomerer eller den racemiske blanding, såvel som deres salter eller derivater beskrevet ovenfor.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes hensiktsmessig i preparater som er egnet for oral eller parenteral administrering. De farmasøytiske preparater som er egnet for oral administrering, kan være i form av tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger og lignende, og suspensjoner som lett fremstilles ved kjente metoder. F.eks. kan tabletter lages ved å blande den valgte aktive bestanddel med kjente farmasøytiske eksipienser, så som kalsiumfosfat, laktose eller mannitol, og granulére med slike midler som akasiegummi eller en gelatinopp-løsning, og derefter presse sammen til tabletter. Disse forbindelser kan også gies i en slik form at de gir en forlenget virkning i dyrekroppen. Doseringsformer som er egnet for parenteral administrering, kan lages ved å oppløse eller suspendere den valgte aktive bestanddel i et parenteralt akseptabelt bæremiddel så som sterilt vann, sterilt saltvann, olje og lignende.

For å øke det terapeutiske spektrum kan forbindelsene også blandes med sedativer så som fenobarbital, smertestillende midler så som aspirin, eller kardiovaskulære midler, så som pentaerytritol-tetranitrat, pentaerytritol-trinitrat osv.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at en forbindelse med formelen

hvor OH er i 5-, 6- eller 7-stilling, omsettes med hvor X = halogen så somCl, for å gi henholdsvis

Generelt omsettes utgangsmaterialene II og ill eller II og VI enten under tilbakeløpskjøling uten oppløsningsmiddel, eller de omsettes ved romtemperatur i en alkoholisk oppløsning inneholdende et lite overskudd (1,1 mol) av en base så som natr.iumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriummetoksyd for å gi mellomprodukter med strukturene V og VI. De således erholdte mellomprodukter V og VI behandles derefter, f.eks. under tilbakeløpskjøling, med det passende amin med formelen NI^R/hvor R har den ovenfor an-gitte betydning. Som egnede oppløsningsmidler for disse omset-ninger kan f.eks. nevnes lavere alifatiske alkoholer så som metanol, etanol og lignende. De ønskede sluttprodukter utvinnes på kjente måter, og eventuelt omdannes de til syreaddisjonssalter.

Utgangsfenolen II erholdes ved behandling av den tilsvarende

eter som er kommersielt tilgjengelige, med hydrogenbromid i eddiksyre.

Det er funnet at under de betingelser som anvendes for fremstilling av de nye forbindelser med formel I, er det ikke mulig å binde sidekjeden til 8-stillingen.

De følgende eksempler, hvor alle temperaturer er gitt i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

a) 5-( 2, 3- epok sypropylok sy)- 1- te tralon

En oppløsning av 8,3 g NaOH i 36,5 ml vann fortynnes med 292 ml etanol og derefter tilsettes 28,5 g 5-hydroksy-tetralon og 98 g epiklorhydrin. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer, og får derefter stå to dager. Oppløsningen inndampes derefter, og residuet fordeles mellom 180 ml vann og 250 ml kloroform. Det fraskilte vandige lag ekstraheres med ytterligere 100 ml kloroform. De samlede organiske faser vaskes to ganger med 100 ml vann, tørres og konsentreres for å gi 41 g residuum. Dette opp-løses i 280 ml eter og avkjøles, og 4,5 g krystaller frafiltreres. Filtratet ble strippet for å gi 34 g råprodukt, og dette ble des-tillert ved 136-144°/0,08 mm Hg for å gi 26,1 g. b) 3, 4- dihvdro- 5- r 2- hydroksy- 3-( isopropylamino) propyloksy1- 1( 2H)-naftalenon- hvdroklorid

26,1 g (0,12 mol) epoksydet fra trinn a) og 34,8 g (0,59 mol) isopropylamin i 121 ml 95% etanol tilbakeløpsbehandles i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble krystallisert

fra 240 ml cykloheksan for å gi 29,5 g, sm.p. 77-80°. Dette opp-løses i 135 ml kloroform, og HCl-gass bobles inn inntil blandingen er sur. Til denne sure blanding settes 25 ml eter, og omrøring fortsettes inntil fast stoff utfelles. Ytterligere 240 ml eter

tilsettes og omrøring fortsettes en stund, blandingen filtreres, vaskes med eter og tørres for å gi 33 g, sm.p. 195-197,5°. Omkrystallisering fra 320 ml absolutt etanol gir produktet, sm.p. 196,5-198°.

EKSEMPEL 2

a) 3-( tetralon- 5- oksv)- 1, 2- epoksy- propan

3-( tetralon- 5- oksy)- 1- klor- 2- hydroksy- propan

13,8 g 5-hydroksytetralon oppløses i 75 ml epiklorhydrin, og opp-løsningen tilbakeløpsbehandles i 44 timer. Overskudd av epiklorhydrin fjernes i vakuum ved oppvarmning på vannbad, residuet des-tilleres i et kortveis destillasjonsapparat, og det taes 5 frak-sjoner, k.p. 160-2l0°/0,2 mm Hg. Alle har sterk ketonabsorbsjon og de siste to har også sterk hydroksylabsorbsjon. Av tidligere forsøk finner man at lav hydroksylabsorbsjon faller sammen med lave kloranalyser, og høy hydroksylabsorbsjon faller sammen med høye kloranalyser, og man kan derfor slutte seg til at man får en blanding av epoksyforbindelsen og klorhydrinet. Disse frak-sjoner blandes og anvendes til omsetning med aminer. b) 5— r 3 — ( tert- butylamino)- 2- hydroksypropyloksy1tetralon

6 ml av blandingen av epoksy- og klorhydrinforbindelser oppløses

i 100 ml 95% alkohol, og 24 ml t-butylamin tilsettes, og blandingen tilbakeløpsbehandles på dampbad i to timer. Oppløsningsmiddelet avdrives derefter, residuet utgnies med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og eter, og 9,2 g av basen frafiltreres. Dette materiale behandles med alkoholisk HCl, og det utfelte NaCl frafiltreres. Oppløsningen strippes, og residuet omkrystalliseres fra acetonitril, sm.p. 170-171°C.

To omkrystalliseringer fra acetonitril gir sm.p. 226-228°C.

EKSEMPEL 3

5- f 2- hydroksy- 3-( isopropylamino) propyloksy1tetralon

7 ml av blandingen av epoksy- og klorhydrinforbindelser fra eksempel 2a) oppløses i 100 ml 95% alkohol, og 28 ml isopropylamin tilsettes, og oppløsningen tilbakeløpsbehandles i to timer.Oppløsningsmiddelet avdrives, og residuet utgnies med mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstraheres med eter som er vasket med vann og tørret. Den beregnede mengde alkoholiskHCl tilsettes for å danne hydrokloridet som frafiltreres (4 g). To omkrystalliseringer fra alkohol gir den analytiske prøve, sm.p. 198,5-199,5°. EKSEMPEL. 4 5— f( 3- tert- butylamino)- 2- hydroksypropyloksy1- 3, 4- dihvdro- 1( 2H)-naftalenon

20,1 g (0,918 mol) epoksyd fremstilt som i eksempel la) og 33 g tert-butylamin i 90 ml 95% etanol tilbakeløpsbehandles i 40 minutter.Reaksjonsblandingen inndampes, og residuet krystalliseres fra 90 ml cykloheksan for å gi 25,8 g, sm.p. 84-86°. Dette opp-løses i 115 ml kloroform, og HCl-gass bobles inn inntil blandingen er sur, blandingen avkjøles og fortynnes med 15 ml eter. Når krystaller utskilles, tilsettes ytterligere 2,5 ml eter, og om-røring fortsettes en stund. Krystallene filtreres, vaskes med eter og tørres for å gi 28 g, sm.p. 223-225°. Omkrystallisering fra absolutt etanol gir sm.p. 223,5-225,5°.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen

hvor R er alkyl med 1-6 karbonatomer, og aminopropanol-sidekjeden er substituert på 5-, 6- eller 7-stillingen i den aromatiske ring, og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat en forbindelse med formelen:

omsettes med en forbindelse med formelen

hvor X er halogen, hvorefter det erholdte reaksjonsprodukt omsettes med en forbindelse med formelen NI^R»hvor R har oven-nevnte betydning, og forbindelsen med formel (I) omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-[3-(tert.butylamino)-2-hydroksypropylQksy]tetralon,karakterisert vedat 5-hydroksytetralon omsettes med epiklorhydrin, hvorefter reaksjonsproduktet omsettes med tert.-butylamin.