JPH0222252A - ５―ヒドロキシトリプタミン―１ａ―受容体結合化合物 - Google Patents

５―ヒドロキシトリプタミン―１ａ―受容体結合化合物

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JPH0222252A
JPH0222252A JP1070718A JP7071889A JPH0222252A JP H0222252 A JPH0222252 A JP H0222252A JP 1070718 A JP1070718 A JP 1070718A JP 7071889 A JP7071889 A JP 7071889A JP H0222252 A JPH0222252 A JP H0222252A
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Stephen J Peroutka
スティーブン　ジェイ．ペルートカ
Josef Pitha
ジョージフ　ピサ
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Leland Stanford Junior University
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−ＩＡ受容体の
ために結合親和性を示す化合物に関し、そして特に、他
の５−ヒドロキシトリプタミン受容体及び／又はβ−ア
ドレナリン作動性受容体に関してそのような受容体と特
異的に相互作用する化合物に関する。
〔従来の技術］ ５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）は、種々の
平滑筋及び神経を刺激し又は阻止する広く分布された神
経伝達物質である。その内因性化合物は、心臓血管系、
呼吸器系及び胃腸管系を含む広範囲の応答に関与する。
５−ヒドロキシトリプタミン（しばしば５ＨＴとして略
語化される）は、細胞表面上での受容体との相互作用に
より作用する。種々の阻止薬物に対する広範囲の感受性
により明らかなように、５−　ＨＴのための多くの異な
ったタイプの受容体が存在する。主に脳組織における放
射性リガンド結合研究が、２種の一般的な５−ＨＴ受容
体タイプを確認した。第１の一般クラスは、〔ｌ　）（
）＝５−ＨＴにより選択的にラベルされ、そして５ＨＴ
、受容体として言及される。５−ＨＴ、と呼ばれる第２
の一般クラスは、〔３Ｈ〕−スビベロンにより選択的に
ラベルされる。しかしながら、２種以上のタイプの５−
ＨＴ結合部位が明らかに存在する。いくつかのサブ集団
の受容体の存在がその証拠を示唆する。
１つのそのようなサブ集団は、（”Ｈ）　−８ヒドロキ
シ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−２−アミノテトラリン（ＨＤ
ＡＴ）によりラベルすることによって同定され、そして
５　　ＨＴＩＡ受容体として言及される。Ｇｏｚｌａｎ
７’、ｉ：＋？、、”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　
ｏｆ　Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ　５ｅｒｏｔｏｎｉｎ　
ＡｕｔｏｒｅｃｅｐＬｏｒｓ　ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｎｅｗ
Ｌｉｇａｎｄ：Ｈ−ＰＡＴ”、　　Ｎａｔｕｒｅ（１９
８３）３０５　　：１４０〜１４３　　を参照のこと。
その受容体は、脳膜に制限され、そして末梢に同定され
るＭ又はＤ−１＝ロトニン受容体に関連するとは思えな
い５−ＨＴ、、及び５−ＨＴ２受容体とは異なる。ブス
ピロン及びＴＶＸ　Ｑ　７８２１の不安解除効果は、中
枢５　　ＨＴ１Ａ受容体により介在されているように思
える。Ｐｅｒｏｕｔｋａ、　”５ｅｌｅｃｔｉｖｅＩｎ
ｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｘｉｏｌ
ｙｔｉｃｓ　ｗｉｔｈ　５−）１ｙｄｒ。
ｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ＋ａ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”
、Ｂｉｏｌ、Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｙ（１９８５）　２０
　：　９７１〜９７９を参照のこと。抗片頭痛薬と５−
ＨＴＩＡ受容体との相互作用がまた示された。
１１ｉｎｅｒなど、、’Ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ　Ｄ
ｒｕｇ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈ　５−１ｙ
５−１ｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａ＋ＡＲｅｃｅｐｔｏｒ
ｓ”１Ａｎｎａｌｓ廷」剋皿圏■（１９８６）　１９：
５１１〜５１３を参照のこと。
５　　ＨＴＩＡ受容体と相互作用する化合物の化学構造
は、広く異なる。ブスピロン、ＴＶＸ０７８２１、メチ
ルセルギジ、シプロへブタジン、ビゾチフエン及び（−
）−プロプラノロールは、５　　Ｈ’ｌ’＋Ａ受容体に
結合する［　’Ｈ］　−８−０１（−ロＰＡＴのすべて
の可能性ある阻害剤である。
高い結合親和性の他に、５−ＨＴ１Ａ−結合分子のため
の特に所望する特徴は、他の５−　ＨＴ受容体よりかむ
しろ５　　ＨＴ＋ａ受容体に対する特異的選択性である
。容易に調製され得、そして所望とする選択性を有する
すでに知られている化合物以外の化合物の追加の種類は
、５−ＨＴＩＡ−結合化合物の治療的使用をひしように
拡張するであろう。
〔発明の要約〕
本発明は、他の５−ＨＴ受容体よりかむしろＩＡ受容体
と選択的に結合することができる５ＨＴ−受容体−結合
化合物の種類を提供する。これらの化合物は、下記−形
成（１）： 〔式中１Ａは、該分子の次の部分を形成するグリシジル
残基と共に、５−ＨＴ受容体との分子の主要結合部位を
表わす分子の５−ＨＴ様部分を付与するために選択され
た芳香族基である〕を有する。
その分子の残りは、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して特異的
に選択するために結合を変性するグリシジル側鎖の末端
でジアミンを含んで成る。そのジアミンは置換されてお
らず、又は共有結合又は他の延長性結合を提供するため
にアルキル化又は他の結合基により末端置換され得る。
窒素原子上の置換基Ｒ’及びＲ２は一般的に水素原子で
あるが、しかし少分子量有機残基、典型的にはメチル基
を表わすことができる。ジアミンの２個の窒素原子の間
の結合基Ｘ−Ｙは、２つの部分、すなわちジアミンの近
い方の窒素原子に結合される第四炭素原子を含んで成る
近い方の部分Ｘ、及び所望する選択性をなお提供しなが
ら、長さ及び／又は量の点で有意に異なることができる
遠い方の部分Ｙを含んで成る。本発明の化合物を用いて
、種々の薬理学的情況において５−ＨＴ１Ａ受容体と相
互作用することができる。
〔特定の態様の記載〕
本発明の実験室における研究は、５−ヒドロキシトリプ
タミン１Ａ受容体として活性的な新しい種類の化合物を
暴露した。これらの化合物は、それらがアミノヒドロキ
シプロピル基（プロプラノロール中、■−アミノー２．
３−ジヒドロキシプロパン）にエーテルとして結合され
る芳香族フェノール（プロプラノロール中、ナフトール
）を含んで成ることにおいてプロプラノロールに似てい
る。
しかしながら、それらは、ジアミンにより置換されるア
ミノヒドロキシプロピル基の末端アミン基を有すること
においてプロプラノロールと異なる。
ジアミンの近い方のアミノ基は、プロプラノロール又は
異なった芳香族基を有する関連する化合物（特に、５−
ＨＴ受容体に対して高い親和性を有する事が知られてい
るプロプラノロール様化合物）の末端アミノ基を置換す
る。ジアミンの遠くの方のアミノ基は、近い方のＸ部分
が立体的にヒンタード炭素原子、特に第四炭素原子であ
る２部分結合基Ｘ−Ｙにより近い方のアミノ基に結合さ
れる。
その結合基の遠い方のＹ部分は、下記のように長さ、極
性及び／又は量の点で広（異なることができる。２個の
アミノ基は、水素原子が好ましいけれども、少分子量有
機量、特にメチルにより置換され得る。遠くの方のアミ
ン基はまた、強い結合を付与するためにアミノ酸側鎖と
反応し又は受容体と相互反応するであろう強い結合基、
たとえばアルキル化基にも結合され得る。
分子のジアミン部分は、他の５−ＨＴ受容体タイプより
はむしろ５−ＨＴ１Ａ受容体への特異的な結合に向けら
れるよう思える。この選択性は、すべてのタイプの５−
ＨＴ受容体への結合を担当する、芳香族環（及びたぶん
ヒドロキシプロピル側鎖）の領域に存在すると思われる
主要結合部位から少々離れて立体構造における差異に基
すいているように思われる。
プロプラノロール様分子は典型的には、（１）５−〜７
−員環（好ましくは５−又は６−員環）及びＯ〜４（好
ましくはＯ又は１）のへテロ原子を含んで成る融合され
た二環式芳香族環及び（２）１つの５−又は６−員環及
びＯ又は１個のへテロ原子を含み、そして少なくとも１
つの不飽和部位及び０〜２個のへテロ原子を有する炭化
水素含有側鎖を有する一環式芳香族環から選択された芳
香族基を有する。環のすべての原子が芳香族環システム
の芳香族性に関与される必要はない。典型的に融合され
た二環式芳香族環として、ナフタレン、インデン、ベン
ゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、インド−レ
ニン、２−イソベンザゾール、ベンゾキサゾール、テト
ラリン、デカリン、１．２−ベンゾビラン、クマラン、
キノリン、イソキノリン、シンノリン、ピリド（３，４
−ｂ）ピリジン及びプリンを挙げることができる。典型
的な一環式芳香族環として、ベンゼン、フラン、チオフ
ェン、ピロール及び０２〜Ｃ４のアルキル、アルケニル
又はアルキニル基〔場合によっては酸素（エーテルを形
成する鎖において又は官能基、典型的にはヒドロキシ、
オキソ又はカルボキシ基として）又は対応する窒素−又
は硫黄含有成分を含む〕により置換されたチアゾールを
挙げることができる。
芳香族基へのヒドロキシプロピル側鎖の結合は、典型的
には、融合された環に対してオルトの位置で又は一環式
芳香族炭化水素のため側鎖に対してオルト又はメタの位
置で生じる。たとえば、示された残基のためには次の位
置が好ましい：１−ナフチル：４−インドリル；２−ア
リルフェニル。
さらに、芳香族基は置換され得る。典型的な芳香族置換
基は、環上に存在し、そして典型的な非芳香族置換基は
他の位置で存在することができる。
典型的な芳香族置換基として、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シアノ、ハロ、アシル（特にアルカノイル
）、カルボキシ、ヒドロキシ、アミン、ヒドロカルビル
オキシ（特にアルキルオキシ）、千ノー及びジ−アルキ
ルアミノ、アミド、ニトロ及び他の良く知られた芳香族
置換基（好ましくは、２又はそれ以下の炭素原子、より
好ましくはｌ又は０個の炭素原子を含む）を挙げること
ができる。
１以上の官能基が置換基（たとえば−ＮＩＩＣＯＣＩＩ
□Ｂｒ）に存在することができる。典型的な非芳香族置
換基は、芳香族置換基（但しニトロを除（）として特別
に命名されているものを含む。置換されていない芳香族
環（但し、一環式芳香族環の必要とされる不飽和側鎖を
除く）が好ましい。
下記−形成（２） 〔式中１Ａ１及びＡ２は共に、−ＣＩｌ　＝　ＣＩｌ　
−ＣＩｌ　＝　ＣＩｌ　−又は−ＣＩｌ　＝　Ｃ１１−
Ｎ）ｌ−を表わす〕で表わされる芳香族環が、特に好ま
しい。■は任意の芳香族置換基（上記を参照のこと）、
好ましくはシアノ及びより好ましくはＨ（すなわち芳香
族環は置換されていない）である。■は、指摘されたフ
ェニル環又はＡＩ及びＡ２により形成された第２環（そ
の第２環における■が好ましく、最っとも好ましくはイ
ンドールにおける２−位置である）のいづれかに存在す
ることができる。この組分けにおいて、Ａはまた一ＣＩ
ｌ□−ＣＩｌ＝ＣＩ□を表わすことができ、そしてＡ２
はＨを示す。
本発明の分子のヒドロキシプロピル由来の部分の立体化
学は、上記式で説明されない。異性体の混合物が、正し
い立体化学を有するそれらのメンバーを通して反応する
ことによって所望する効果を生成することができるけれ
ども、（−）−プロプラノロールで存在する同じ立体化
学が好ましい。
本発明の化合物の合成は、下記でより詳しく論議される
。しかしながら、典型的な合成の簡単な全体の展望が、
構造体の変動を示すために及びその側鎖がジアミノ化合
物により延長されると思われる理由を指摘するために、
この点で有用である。
本発明の化合物への典型的な合成路が、下記式％式％ニ ゲリシジルエーテルは、通常使用される反応性官能基で
あり、そして多くの方法で、最とも典型的には、ヒドロ
キシ担持性芳香族化合物とエビクロロヒドリンとの反応
によりそれ自体調製され得る。次にその得られたグリシ
ジル基は、標準条件下でジアミンと反応せしめられる。
たった１個の水素原子が、式３に示されるようにジアミ
ンの２個のアミノ基の１つ上に存在する場合、反応は分
子の一端でのみ起こることができる。そのような合成路
は、不明瞭な生成物を付与する。しかしながら、両アミ
ン基上の水素原子との反応、続いてお互いから２種の生
成物の分離を行なうこともまた可能である。遠くの方の
遊離アミンは、その異性体から分離するためには難かし
いことがわかっているけれども、そのような化合物は、
典型的には、より容易に結晶化される物質を供給するた
めにアシル化され（たとえばアセチル化され得る）、そ
して従って、容易に分離され得、必要ならちとの遊離ア
ミンに加水分解され得る。
ジアミンのＸ部分は、立体的に封鎖された炭素原子、す
なわち第三炭素原子又はより好ましくは第四炭素原子の
いずれかを含んで成る。従って分子のこの部分は、典型
的には、下記式（４）：％式％（４） 〔式中、Ｘ＋及びＸ２の少なくとも１つはアルキル基を
表わし、そして他は水素原子であり、そしてより好まし
くは第二アルキル基を表わす〕を有するであろう。比較
的少分子量の基、たとえばプロピル、エチル及びメチル
（好ましい順序で）が好ましい。−Ｃ（ＣＨ３）２−基
が、Ｘとして最とも好ましい。
ジアミンのＹ一部分は構造上有意に変化することができ
るが、しかし、典型的な有機置換基及び官能基、たとえ
ば前で論じられたものもまた存在することができるけれ
ども（好ましくは３、より好ましくは２又はそれ以下）
、典型的には炭化水素である。Ｙはメチレン基のように
単純なものであり、又は好ましくは直鎖のメチレン基又
は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル基（場合によっ
ては、これらのいずれかは１〜３個のメチル、エチル、
プロピル又はイソプロピル基により置換され得る）の形
で、１０個までの炭素原子を含むことができる。好まし
いシクロアルキル基は、できるだけ広くお互いから除去
されるアミンを配置する置換パターン（６員環における
１、４−置換；５員環における１、３−置換；等）を有
する。場合によっては４位置（遠い方の窒素原子と対に
なって）で追加のメチル基を有する１、４−シクロヘキ
シル基が好ましい。ジアミンの２個のアミノ基を結合す
る最とも短い鎖の原子の合計数は、典型的には２〜８、
好ましくは２〜６、より好ましくは２〜５個である。不
飽和は、好ましくはエナミンを付与しないように、Ｙ基
に存在することができる。
遠くの方の窒素原子は、Ｗ＃アミン基として存在するこ
とができ又は５−ＨＴ１Ａ受容体のための選択性に逆影
響を与えないで、分子量及び極性の点で広い範囲にわた
る種々の置換基により置換され得る。たとえば、ブロモ
アセチルからビシクロ［２，２，２３オクタ−２，５−
ジエン−２−カルボニル及びメトキシカルボニルアクリ
ルイルに及ぶアシル基（フマル酸残基のモノメチルエス
テル）は、ＩＡ受容体のための高い結合性及び特異性の
両者を示すために教授された。従って、遠くの方のアミ
ノ基は、場合によってはハロゲンにより置換されている
、１２個まで炭素原子又は有機性へテロ（Ｎ、Ｏ，Ｓ）
骨格原子を含む種々の置換基を調節すると思われる。骨
格原子は、水素以外の共有結合された原子である。４個
までの骨格原子がへテロ原子であり、それらは前で論じ
たように、種々の官能基に存在することができる。
次の一般式（５）及び（６）のアシル（カルボン酸誘導
体）化合物が好ましい： ０　　　　　Ｚ２ Ｉ Ｃ−Ｃ＝Ｃ−Ｚ”　　　　（６）。
これらの化合物において、Ｘはハロゲン、典型的には臭
素又は塩素を表わし、そしてＺｌは水素原子、アルキル
基又はハロゲンを表わす。Ｚ２は水素原子、アルキル基
又は−ＣＯ□Ｚ’（ここで２３は、アルキル基である）
を表わし、又はいづれか２個の７２は、それらの２個の
７２が５−又は６−員の環状環を形成するために結合さ
れる炭素原子を架橋する二価アルキル基又はアルケニル
基を表わすことができる。−ＣＯ□Ｚ３が存在する場合
、好ましくはたった１個のそのような基が存在し、そし
てそれはβ位置に存在する。
本発明の特定の化合物の例は、次のものを含む：この適
用を通して、サイズの表示がアルキル基又は他のヒドロ
カルビル基のために与えられない場合、好ましいサイズ
は、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭
素原子である。ヒドロカルビル基は、特にことわらない
かぎり、炭素炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合を含
むことができる。
この適用を通して及び特に上記に示された化合物の構造
に関しては、本発明の好ましい態様を定義するように向
けられた置換基の組分け（又は他の限定）が、独立して
選択され得る。たとえば、特に好ましい芳香族基は、中
間の好ましい化合物の組分けを提供するために他の位置
で典型的な基とＫＪＩ合され得る。そのようなすべての
組合せ、たとえば種目表から１又はそれ以上の特定の種
目を除去することによって形成される組合せは、本発明
の化合物の種々の組分けを提供するように思われる。
当業者は、本発明の化合物のための最適な操作特性を決
定するために前記技法を用いて本発明の実施にその熟練
を適用するであろうことも考えられる。たとえば、化合
物はいづれかの医薬用途に使用され得、このためには、
５−ＨＴ１Ａ受容体と相互゛反応する化合物が効果的で
あると知られている。その化合物の典型的な作用は、５
−ＨＴ１Ａ受容体に結合する内因性化合物、特にセロト
ニンをブロックｌ又はそれと競争する。投与量又は投与
法のいくらかの変化が予測されるが、しかし最適な投与
量及び投与法が、一連の初期条件を提供する本明細書に
示される一般的指針を用いて決定され得る。たとえば、
１ｌｉｎｅｔ　星？、１Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ取肛１」Ｌ
（１９８６）　１９：５１１〜５１３は、４種の抗片頭
痛薬と５−ＨＴ、、受容体とのラットの脳膜における相
互作用を記載する。このモデルは、医薬療法において投
与を最適化するために他の既知の技法と一緒に使用され
得る。たとえば、約１０ｎＭの細胞濃度が、初期濃度値
として使用され、続いて、所望する活性レベルを提供す
るのに必要な調整が伴なう。細胞レベルでの薬物のこの
濃度を得るためには、その薬物は、眩体重当たり１０〜
１５ｎモルの初期投与量で投与され、続いて分析的に決
定されたレベルに応じて投与速度を調節される（前記分
析は典型的には、血液サンプル上で行なわれる）。
投与されるべき投与量の最ｖ！：調整は、所望とする効
果をモニターすることによって行なわれ得る。
本発明の化合物は、多くの異なった医薬目的のために種
々の宿主に投与され得る。たとえば、本発明の化合物は
、抗片頭痛薬として及び不安解除剤として使用され得る
。体温調節（たとえば冷却）、血圧（低下）及び性的行
動に対する有意な効果が、また５−ＨＴ１Ａ受容体と結
合する化合物のためにも示された。抗うつ活性もまた示
された。可能性ある宿主は、ヒト及び家畜、たとえば牛
、馬、犬、鶏、ネコ、ヤギ、シチメンチョウ及びブタで
ある。
単独で又は組合して、その薬物は皮下、皮膚内、経口、
非経口、腹腔内、血管内又はいずれか他の適切な手段で
投与され得る。投与の特別な態様は、薬物が効果的な投
与量で所望する作用の部位に向けられ得ることを確保す
るために選択されるであろう。
本発明の薬物は、生理学的又は薬理学的に許容できるキ
ャリヤーを用いて従来の方法により配合され得る。その
ようなキャリヤーとして水溶液を挙げることができ、こ
こでその薬物はｇ＜され（場合によっては、界面活性剤
又は乳化剤を用いて）又は溶解され得る。水性及び非水
性溶媒及び懸濁剤として、リン酸緩衝溶液、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）　、エチレングリコール及びエ
チルアルコールを挙げることができる。その薬物は、錠
剤、カプセル又は同様のものとして配合され、又は従来
の技法に従って包封され得る。本発明の化合物は、上記
に示されるように、同じ目的のために向けられる他の化
合物と同じ態様で配合され、そして利用され得る。たと
えば、不安解消のための配合法、投与量、経口投与のた
めに適した技法、及び同様の方法は、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ、５ｔｈ　ｅｄ、、Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇ
ｉｌｌｍａｎ、ｅｄｓ。
ＭｃＭｉｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７５に見出され得る。従
って、配合法及び投与法は、本発明に関与する当業者の
熟練内に存在する。しかしながら、次の成分が初めの指
導のために提供される。
特定の製剤中の薬物の濃度は、配合、他の薬物の存在又
は不在、投与の方法、キャリヤー及び同様のものに依存
して変化するであろう。典型的な単位投与量は、約０．
１〜約５０ｍｇの範囲の活性成分であろう。活性成分５
〜９５％を含む経口投与できる錠剤及びカプセルが適切
である。ｍ！当り１〜１００■の活性成分を含む非経口
組成物は容易に調製され得る。生理食塩水との混合に基
づいて静脈注射溶液として使用される滅菌された乾燥粉
末も同様に適切である。
本発明の化合物の投与量は、−船釣に、１回又は複数回
の投与において１日当りｋｇ体重当り少な（とも０．１
〜約２００ｍｇ、普通ｋｇ体重当り約１〜１００ｍｇで
あろう。処理期間は、処置の有効性又は疾病の性質に依
存して、１日、数日、数週間、数か月又は数年間である
。
本発明の組成物は、同し製剤として又は別々の製剤とし
て、本発明の薬物と協力して作用する他の薬物と一緒に
投与され得、又は種々の治療能力を付与するために使用
され得る。
本発明は、次の例によりさらに一層理解されるけれども
、これらの例は例示的であって、限定するものではない
。
本発明の化合物を調製するための合成技法を教授するた
めに、ジアミノ化合物として１．８−ジアミノ−Ｐ−メ
タンを用いて、多くの化合物を合成した。アミノヒドロ
キシプロピル側鎖を有するピンドロール及びシアノピン
ドロールを、調合薬として使用した。後で特定の合成技
法を言及する参照番号を含む化合物の構造が下記に示さ
れる。
×−１１ Ｘ＝ＣＮ １１、ｌ？＝ｌ＋ ＣＮ、Ｒ＝ｌ＋ Ｉ（Ｒ＝ＣＯＣｌ１ｚＢｒ ＣＮ、　　Ｒ＝ＣＯＣｌ１ｚＢｒ ５　Ｘ＝　　ＩＩ、Ｒ＝Ｉ＋ ７　　Ｘ＝　　ＣＮ、Ｒ＝１１ ９　Ｘ＝　　Ｉｔ、Ｒ＝ＣＯＣＨｚＢｒｌｌ　　Ｘ＝　
　ＣＮ、　　Ｒ＝ＣＯＣｌ１ｚＢｒ化−学 市販の試薬用化学物質を合成に使用した。薄層クロマト
グラフィー処理を、ＥＭ試薬により前もって被覆された
シリカゲルシート（６０Ｆ　−２５４，０，２＋ｎｏ＋
、ＥＭ試薬）上で行なった。シリカゲル用Ｈ６０、２３
０〜４００メツシュ（Ｍｅｒｃｋ　Ｃｏ、）を、カラム
クロマトグラフィーのために使用した。核磁気共鳴スペ
クトルを、対照としてテトラメチルシランを用いて、ジ
ュウテリオクロロホルム又はジュウテリオアセトン中、
ＪＥＯＬ　ＰＭＸ”−６０分光計により６０ＭＩＩｚで
測定した。元素分析結果は、指摘される場合を除いて理
論的値の０．４％以内に存在した。
化合物４〜１１は非晶質であり、そして溶媒を執拗に吸
蔵した。化合物８〜１１は分解する傾向を有し、これが
質量分析法によるそれらの同定をさらに難かしくしてい
る。分子イオンのピークは、同じサンプルのＭＳ（７０
ｅＶ）スペクトルにおいてのみ存在した。二間重合され
た種の分解を通して明らかに形成されるイオンは、ＭＳ
　（Ｐ口、　ｃｒ　−２５２）及びＭＳ（ＦＡＲ，Ｘｅ
８ＫｅＶ）スペクトルに検出され、そしてこれらは同じ
サンプルのＭＳ（ＣＩ、ＮＨ３）スペクトルには再び不
在であった。
市販の４−ヒドロキシインドールを、１−メチルピペラ
ジンの触媒量と共にエビクロロヒドリン（１７モル過剰
）中での還流（２時間）により化合物２に転換した。化
合物２を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９
８：２）を用いてシリカゲルを充填するクロマトグラフ
ィーにより精製した。収率は６５％であり、そして融点
は６３°Ｃであった。
化合物３を、５ｔｏｌｌ　ｑ？、、１ｌｅｌｖ、ｃｈｉ
ｍ１Ａｃｔａ（１９５５）３８　：　１４５２の技法を
用いて３段階で４−（ベンジルオキシ）インドール−２
−カルボン酸に転換することによって市販の２−メチル
−３−ニトロフェノールから調製した。ジメチルホルム
アミドの触媒量を含む、ジクロロメタン中ＳＯＣ１２°
によるこの酸の室温での３時間の処理は、それを酸塩化
物に転換し、そしてこれを、ジクロロメタン中に溶解さ
れた後、−２０°Ｃでジエチルエーテル中無水ＮＨ，に
より処理し、そして従ってアミドに転換した。これは７
９％の全体の収率を有し、そして融点は１８５〜１Ｂ？
’Ｃ（エタノール−水）であった。
そのアミドを、０°Ｃで２時間、プリジン中、無水トリ
フルオロ酢酸による処理によりニトリルに転換し、その
収率は８３％であり、そして融点は１２５〜１２８°Ｃ
（ベンゼン−ヘキサン）であった。
脱ベンジル化を達成するには難かしかった：最終過程に
おいて、２−シアノ−４−（ベンゾイルオキシ）インド
ール（２４８ｍｇ、１ｍＭ）、蟻酸アンモニウム（３１
５ｍｇ、５　ｍＭ）及び炭素上Ｐｄ（５％）　（２００
ｍｇ）をメタノール（２０ｄ）中において室温で１時間
、撹拌し、そして次に出発材料が検出不可能になるまで
（ＴＬＣ、クロロホルム−メタノール、９：１）、還流
した。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９５：
５）を用いる、シリカゲルを充填するカラムクロマトグ
ラフィーを用いて、その生成物を精製した；収率（１２
９■）８２％；ｍｐ１８８〜１９０°Ｃ（ベンゼン−メ
タノール）。出発材料が消費されるまで（約２．５時間
）、モルホリンの触媒量を用いてエピクロロヒドリン（
１０モル過剰）中において、２−シアノ−４−ヒドロキ
シインドールを還流した；溶離剤としてクロロホルムを
用いてのシリカゲルクロマトグラフィー処理の後、化合
物３の収率は７５％（１７５ｍｇ）であり、融点は１５
２〜１５３°Ｃであった。等量のアルカリの存在下で行
なわれる場合、その同じ反応は、複雑な混合物を生成し
た。
Ｚジアステレオマー１を、ラテッシュクロマトグラフィ
ーにより市販の１．８−ジアミノ−Ｐ−メタン（５ｇ）
から単離し；そのカラム（シリカゲル３００　ｇ　）を
エタノール：濃縮Ｎ１１４０１１（８：　２　＞により
溶離した。１層クロマトグラフィー処理の後、１ジアス
テレオマーは０．６０のＲｆを有し、ところがＥジアス
テレオマーは、上記と同じ溶媒システムにおいて０．３
９のＲｆを有した。化合物は、コラ素蒸気により検出さ
れた。他方、Ｉジアステレオマー１を、ジエチルエーテ
ル（３０ｄ）及びｎ−ヘキサン（５０ｄ）の混合液中へ
の市販の１゜８−ジアミノ−Ｐ−メタン（２３ｍＩｌ）
の溶解及び約−４０°Ｃへのその溶液の冷却により単離
した。
Ｚジアステレオを結晶化せしめ、そして低温での濾過に
より分離し、約３ｇの生成物を生成した。
（Ｚ）−１，８−ジアミノ−Ｐ−メタン（１；１．０２
２　ｇ、６　ｍＭ）及び４（（２，３−エポキシプロピ
ル）オキシコインドール（２；　　１８９ｍｇ、　１ｍ
Ｍ）の混合物を、油浴中において７０°Ｃで５時間、撹
拌した。過剰のジアミンを、蒸留〔８０°Ｃ（２ｒａｍ
１１ｇ）　〕により除去し、そしてその残留物を溶離剤
としてエタノール：　Ｎｌ＋４０）＋（９５：　５　）
を用いてのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
主生放物（４及び５の混合物；６５％（２３４ｍｇ）の
収率）は、０．３９のＲ［を有しくカラムのために使用
されたのと同じ溶離剤）、そして白色フオームを形成し
；融点は５５〜６２゛Ｃであった。分析により、その生
成物は４及び５のカーボネートであることがわかった。
分析は、（Ｃ４３１１ｂａＮ６０ｔ）Ｃ，Ｈ，Ｎであっ
た。
続いて、サンプルを７０％エタノール（５ｄ）中、１％
ＨＣｆｆｉと共に蒸発せしめ、そしてその残留物を真空
乾燥せしめ、ジヒドロクロリドニ水和物を得た。分析は
、（Ｃｚ＋ｌＩ：＋ｑＣｆｆｉ□Ｎ、Ｏ，）Ｃ，Ｈ，Ｎ
であった。
核磁気共鳴シグナルの結果は、この生成物が１：１の比
のインドール；Ｐ−メタン成分を有することを確証した
。副生成物は０．７０のＲｆを有し、そしてインドール
；Ｐ−メタン成分の比は２；１であった。さらに同定す
るために、所望する４、５を誘導体化せしめた。アミン
（０，０８５ｇ、０．２４ｍＭ）及び２．４−ジニトロ
フルオロヘンゼン（０，０５ｇ、０．２７ｄ門）を、炭
酸水素ナトリウム（０，２ｇ）の存在下で、アセトニト
リル（１０ｄ）中における還流下で加熱せしめた。５時
間後、溶液を冷却し、そして濾過し、沈殿した塩を塩化
メチレンにより洗浄し、そしてその集められた゛濾液を
蒸発せしめた。残存する黄色の油状物を、塩化メチレン
；メタノール（９０：　４　）によりシリカゲル（１０
ｇ）のカラム上で分離した。２種の異性体を非品性固形
物として得た。１つの異性体は、クロロホルム：メタノ
ール（９：１）において０．４９のＲｆを有し、そして
全体として０．０４３ｇ　（３５％）であった。
旦Ｚ工５２６でのＭＳ（ＣＩ、Ｎ１ｈ）　（Ｍ十旧“が
存在した。
他の異性体は同じシステムにおいて０．３３のＲｆを有
し、そして全体として０．０３７　ｇ　（３０％）であ
った。−匹／」−５２６でのＭＳ（ＣＩ、ＮＨｔ）（Ｍ
＋ｌＩ）”が存在した。
上記方法に、２−シアノ−４−（２，３−ピボキシブロ
ビル）オキシコインドール（３；　０．７４５ｇ、３．
４８ｍＭ）及び（Ｚ）−１，８−ジアミノ−Ｐメタン（
３ｄ、２．７４２　ｇ、１６．７１＋＋＋Ｍ）によりく
り返し、わずかに灰色がかった白色フオームの形で６及
び７の混合物（１，１ｇ、７７％）を得、そしてそのＲ
ｆは上記と同じシステムにおいて０．９４であった。そ
の対応する塩酸塩を、塩酸（５％）によるメタノール中
、塩基６／７の溶液の蒸発及び１２０　”Ｃで０．５時
間の真空乾燥により調製した。
（Ｃ２□ｌ＋３４ｃ　１　ｚＮａｏ□）Ｃ，Ｈ，Ｎの分
析：計算、１２．２５　。
実ａｔｌ＋、１１．８３゜ＮＭＲスペクトルを用いて、
生成物の１：１の化学量論を確証した。副生成物は０．
６７のＲｆを有し、そしてＮＭＲスペクトルから明らか
なように、シアミントの１つと２種のエポキンド分子と
の反応から生じた。アミン６．７のジニトロフェニル誘
導体を、上記と同じ方法により得た。それらの１つ（収
率３７％）は、同じ溶媒システムにおいて０．５３のＲ
ｆを有した。工／互５５１でのＭＳ　（ＣＩ　、　Ｎｉ
ｌい（Ｍ＋１１）＋が存在した。他の１つ（収率３４％
）は０．４２のＲｆを有した。工Ｚ尺５５１でのＭＳ（
ＣＩ、ＮＨ３）　（Ｍ＋Ｈ）　”が存在した。
Ｎ１１−　ブロモアセチル　−Ｎ’−３−４化合物４及
び５の混合物（１，５６ｇ、４．３９ｍＭ）を、無水テ
トラヒドロフラン（７０ｍｆｆｉ）中に熔解し、そして
水浴中に冷却した。次に臭化ブロモアセチル（０，３９
ｄ、０．９１　ｇ、４．５　ｍＭ）を滴下し、そしてそ
の混合物をさらに２５分間撹拌した。）容媒を、元の量
の１１５に真空蒸発し、酢酸エチル（１２０ｍｎ）を添
加し、そしてその溶液を水性炭酸水素ナトリウム（２０
ｄ、８％）及び水（２度ｘ２０ｄ）により洗浄し、そし
て無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。その溶液の蒸
発は、灰色がかった白色フオーム（１９５ｇ、９３％）
を生成し、そしてこれは２種の主要成分（薄層クロマト
グラフィーによる）を含んでいた。これらを、クロロホ
ルム：メタノール（８５：　１．５）によりシリカゲル
カラム（６０ｇ）上で分離した。初めの溶離化合物８は
、白色フオーム（５２０ｍｇ、２５％）を形成し、そし
て０．５０のＲｆを有した（クロロホルム：メタノール
、７５　：　２５）。許容できる分析を得るために、そ
のフオームをメタノール中に）容解し、そしてこのン容
液を撹拌しながら蒸留水に添加した。この得られた懸？
ｒ：Ｊ液を凍結乾燥せしめた。化合物９はまた、白色フ
オーム（５６０ｍｇ、２７％）であり、そして同し溶媒
システム中で０．３６のＲｆを有した。
化合物８及び９を合成するための方法を、出発材料とし
て６及び７の混合物（１，０２５ｇ、２．６７ｍＭ）、
テトラヒドロフラン（４５ｍＱ）及び臭化ブロモアセチ
ル（０，２５５ｄ、０．５９２ｇ、２．９３ｎ＋Ｍ）を
用いてくり返し、そして灰色がかった白色フオームの形
で１０及び１１の混合物（１３７ｇ、１００％）を生成
し、これをクロロホルム：メタノール（９２：８）によ
りシリカゲルカラム（６０ｇ）上で分別した。
化合物１０　　（０，４３ｇ、３１％）を得、そしてそ
のＲｆは０．４８であった。化合物１１は０．３１のＲ
ｆを有し、そして灰色がかった白色フオーム（０，４９
ｇ、３６．４％）の形で得られ、そして上記のように凍
結乾燥を通しての加工の後、化合物１１を水和物（３゜
５］１□Ｏ）として供給した。
ヒ人　８〜１１の６− 固形状態において、化合物８〜１１は、きびしい乾燥を
しなければ一２０°Ｃで約１カ月の貯蔵の後、少々の分
解を示し；その分解は自触媒過程であると思われる。メ
タノール溶液（１０ｍｇ／ｍｊりは、適切な貯蔵形であ
る。これらを−２０°Ｃで３力月間保持する場合、分解
は検出されず一４°Ｃでの２力月間の貯蔵においては、
分解がかろうじて検出され；２０“Ｃでの２力月間の貯
蔵においては、分解が観察されるが、しかしたぶん５％
以下である。
汎−Ｉ 例１に示される多くの化合物及び追加の４種の化合物を
、薬理学的活性について試験した。化合物１２〜１５と
して同定されるこれらの追加の化合物は、例１に示され
るのと同し一般式を有し、そして次の特別な構造を有す
る： 放射性リガンド研究を、Ｐｅｒｏｕ　ｔｋａ　ｆ＆　煮
、　、　Ｍｏ１ｅｃｕｔａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　
　（１９７９）１６；６Ｂ７〜６９９に記載のようにし
て行なった。手短に言及すれば、ラットの脳を、Ｐｅｌ
−Ｆｒｅｅｚ（Ｒｏｇｅｒ１ＡＲ）から購入した。研究
の初日に、サンプルをＴｒｉｓ−ＨＣ／緩衝液中で融解
した。組織を、Ｂｒ１ｎｋｎａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ
を用いてＴｒｉｓ−１１（Ｊ緩衝液（２５°ＣＴ：ｐＨ
７、７）　２０体積中で均質化し、そして次にＩＥＣ８
２０Ａ遠心分離機により、４９，０ＯＯｘ　ｇで１０分
間遠心分離した。上清液を除去し、そしてペレットを同
じ体積のＴｒｉｓ−ｔｌｃｊ！緩衝液中に再懸濁し、そ
して３７°Ｃで１０分間インキュベートし、その後４９
，０ＯＯＸ　ｇで１０分間、２回目の遠心分離を行なっ
た。最終ベレットを、１０囲のバルジリン、４ｍＭの塩
化カルシウム及び０．１％のアスコルビン酸を含むＴｒ
ｉｓ−Ｈ（Ｊ！緩緩衝液８体 合アッセイに使用した。放射性リガンド結合研究は、０
．１−の３Ｈ−放射性リガント（０．４ＨＭのコＨ　−
　８　−０Ｈ−ＤＰＡＴ　；　２　ｎＭの”Ｈ−５−Ｈ
Ｔ。
０、７ＨＭの３Ｈ−スピベロン）、０．１ｄの緩衝液又
は代わりの薬物及び０．　８　１Ｒ１．の組繊懸濁液か
ら成った。２５°Ｃでの３０分間のインキュベーション
の後、アッセイ物を、＃３２のガラス繊維フィルター　
（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａｎｄ　５ｃｈｅｕｌｌ；Ｋｅ
ｅｎｅ，ＮＩ［）を通して真空下で急速に濾過し、そし
て５０ｍＭのＴｒｉｓ−１１（Ｊ緩衝液により２回の洗
浄を行なった。放射性活性を、５４％の効率で、３ａ７
０　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌＨＭｔ、Ｐｒｏｓｐｅｃｔ。
ＩＬ）　　５−中において液体シンチレーション分光分
析法により測定した。特異的結合が、’Ｈ−８−０１１
−　ＤＰＡＴによりラベルされた５　　ＨＴＩＡ部位の
ための１０４Ｍの５−１１７　、　　’Ｈ−５−ＨＴ＋
１００ｎＭの８−　ＯＨ−ＤＰＡＴによりラベルされた
非−５ＨＴＩＡ部位のための１０−’Ｍの５−ＨＴ、　
　″スビペロンによりラベルされた５−ＨＴ、部位のた
めの１０−ｂＭのシナンセリン及び３Ｈ−ジヒドロアル
プレノロール（’　Ｈ−ＤＩＩＡ）によりラベルされた
β−アドレナリン受容体のための１０−６Ｍのプロプラ
ノロールの存在下で取られるブランク以上の超過量とし
て定義された。すべての薬物を希釈し、そしてアッセイ
緩衝液中に溶解した。
ＩＣ，。（結合濃度の５０％阻害率）値を、薬物競争研
究のＬｏｇ　−Ｌｏｇ　ｉ　を分析法により決定した。
Ｋｉ値を、等式Ｋｉ＝ＩＣ５゜／　（１＋　（１）／Ｋ
ｏ　）〔式中、Ｋ、は’　Ｈ−８−０１１−ＤＰＡＴの
ために１．０ＨＭでありｉ　　３Ｈ−５−ＨＴのために
３．２ＨＭ及び３Ｈ−スピベロンのために０．７１ｎＭ
である〕により決定した。それぞれの実験を三重反復行
ない、そして３〜６回くり返した。
椿−果 第１表に示されるように、３種の化合物が、５ＨＴＩＡ
結合部位でひじょうに有効である（化合物９．１５及び
１３）。さらに、これらの物質は、３Ｈ−ＤＩＩＡによ
りラベルされたβ−アドレナリン受容体でほとんど有効
でない。それらは、ラットの皮質において非−５−）Ｉ
ＴＩＡ結合部位及び５ＨＴ、結合部位でほとんど有効で
ない。対照的に、物１１，８．１４及び１２は、はとん
ど有効でないけれども、５−ＨＴ１Ａ部位のための類似
する親和性を伴なって、β−アドレナリン受容体のため
に最とも選択的である。再び、これらの物質は、非＝５
−ＨＴＩＡ及び５−Ｈｚ結合部位の両者で低い有効性を
有する。
】−」−一表 薬物有効性（ＩＣ，。、　ｎＭ） ５−ＨＴＩＡ　　　　非−５−ＨＴ＋ａ　　　　５−Ｈ
Ｔｚ　　　β−アドレナリン９　　　０．７１ｔ０．０
２　　４３０＋２００　　４０００＋　５００１５　　
　　１．１±０．１　　１３００±５００１３　　　　
１．２±０．２　　２９００±８００　　３６００±１
０００１１　　　　５．３±２．０　　　４１０±２０
０　　４４００±２０００８　　６．３±２．０　　　
１４０±７０　　３１００±１０００１４　　　２６．
０±８．０　　　４６±１０１２　　　３１．０±８．
０　　　２７０±５０　　１１００±５００５．６±０
．５ １９．０±９．０ １０．０±５．０ １．１±０．０２ １．３±０．２ ４．２±２．０ ２．８±０．５ 放射性リガンド研究は、方法に記載のようにして行なわ
れた。示されるデータは平均±３〜４回の実験の標準誤
差であり、個々の脳サンプルに対してそれぞれ三重反復
行なわれる。
本発明の研究の主要発見は、５−ＨＴ及びβ−アドレナ
リン受容体サブタイプのために異なった選択性を示す化
合物の種類が開発されたことである。本発明のこれらの
化合物は、２つの主な理由のために特に興味ある。まず
第１に、それらは５−ＨＴ１Ａ結合部位でひじょうに効
果的であり、そしてこの５−ＨＴ受容体サブタイプで、
データに記載された最っとも効果的な物質を表わす。そ
れらはまた、他の５−ＨＴ結合サブタイプに対するＳ　
　ＨＴＩＡ部位のための著しい選択性も示す。従って、
それらは、代わりの既知の５−ＨＴＩＡ結合化合物、た
とえば前で説明されたものにおいて有用な種類の薬物を
示す。
本明細書に記載されたすべての出版物及び特許は、本発
明が関与する当業者のレベルの表示である。すべての出
版物及び特許は、引用により本明細書に導入される。
前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ測的に
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは、（１）５−〜７−員環及び０〜４個のヘ
    テロ原子を含んで成る融合された二環式芳香族環及び（
    ２）１つの５−又は６−員環及び０又は１個のヘテロ原
    子を含み、そして少なくとも１個の二重結合及び０〜２
    個のヘテロ原子を有する炭化水素部分を含んで成る側鎖
    を有する一環式芳香族環から成る群から選択された芳香
    族環系を含んで成る芳香族基であり；Ｘは、アルキル置
    換基を有する第四炭素であり；Ｙは、１〜１０個の炭素
    原子を含む線状炭化水素基又は０〜３個の有機置換基又
    は官能基により任意に置換された５〜７個の炭素原子を
    含む環状炭化水素基であり；Ｚは、水素原子又は炭素原
    子及び４個までのヘテロ原子から選択された１２個まで
    の骨格原子を含む有機官能基であり；そしてＲ＾１及び
    Ｒ＾２は独立して水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキ
    ル基を表わす〕を有する化合物。 ２、前記Ａが、場合によってはシアノ基により置換され
    たインドール環を表わす請求項１記載の化合物。 ３、前記Ｘが、下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ＾１及びＸ＾２は独立して、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    のアルキル基を表わす〕を表わす請求項１記載の化合物
    。 ４、前記Ｚが、下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし；それぞれのＺ＾１
    は水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を表わし；そ
    れぞれのＺ＾２は水素原子、アルキル基又は−ＣＯ＿２
    Ｚ＾３（ここでＺ＾３はアルキル基を表わす）を表わし
    ；又はいづれか２個のＺ＾２は、５−又は６−員の環状
    環を形成するために２個のＺ＾２が結合される炭素原子
    を架橋する二価のアルキル又はアルケニル基を表わすこ
    とができる〕を表わす請求項１記載の化合物。 ５、前記Ｘが−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−を表わす請求項１
    記載の化合物。 ６、前記Ｙがシクロヘキシル基を含んで成る請求項５記
    載の化合物。 ７、前記Ｎ−Ｘ−Ｙ−Ｎが１，８−ジアミノ−￥Ｐ￥−
    メタン原子の残基を表わす請求項６記載の化合物。 ８、前記Ａが４−インドリル基、４−（２−シアノイン
    ドリル）基又は２−アリルフェニル基を表わす請求項７
    記載の化合物。 ９、前記Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれＨを表わす請求項
    ８記載の化合物。 １０、前記Ｚが、下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし；それぞれのＺ＾１
    は水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を表わし；そ
    れぞれのＺ＾２は水素原子、アルキル基又は−ＣＯ＿２
    Ｚ＾３（ここでＺ＾３はアルキル基を表わす）を表わし
    ；又はいづれか２個のＺ＾２は、５−又は６−員の環状
    環を形成するために２個のＺ＾２が結合される炭素原子
    を架橋する二価のアルキル又はアルケニル基を表わすこ
    とができる〕を表わす請求項９記載の化合物。 １１、請求項１記載の化合物の不安解除有効量を宿主に
    投与することを含んで成る不安を軽減するための方法。 １２、前記宿主がヒトである請求項１１記載の方法。 １３、前記量が約１０ｎＭの細胞濃度を提供する請求項
    １１記載の方法。 １４、５−ＨＴ＿１＿Ａ受容体への内因性化合物の結合
    を阻止するための方法であって： 請求項１記載の化合物の阻止量を前記結合阻止の必要な
    宿主に投与することを含んで成る方法。 １５、前記内因性化合物がセロトニンである請求項１４
    記載の方法。
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