NO125445B

NO125445B -

Info

Publication number: NO125445B
Application number: NO2987/69A
Authority: NO
Inventors: L Smith
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1968-07-18
Filing date: 1969-07-17
Publication date: 1972-09-11
Also published as: AT299914B; IE33184B1; PL80101B1; JPS4842869B1; NL6910914A; ZA694631B; IE33184L; CH533596A; FR2013209A1; IL32640A0; IL32640A; GB1269775A; BR6910824D0; AT296256B; US3676493A; ES369624A1; CH539018A; DE1936693A1; BE736231A; CH520103A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater som er i besittelse av B-adrenerg blokkerende aktivitet, hvilket fremgår av at de motvirker isoprenalin-frembragt tachycardia i katter, og som derfor er nyttige til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser, f.eks. angina pectoris og hjerte-arhytmi, og til behandling av hypertensjon og fæokromocytom hos mennesker.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivater med formelen:

hvor R 2 betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer som eventuelt<1>kan være substituert med ett hydroksy-, fenyl- eller fenyloksyradikal, eller et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, R betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4

4

karbonatomer, R betyr et alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksy-alkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, eller et alkenylradikal med opptil 6 karbonatomer, eller et aryl- eller aralkylradikal med hver opptil 12 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert i den aromatiske kjerne med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer, og R<5 >betyr hydrogen eller et halogenatom, eller et alkanoylaminoradikal med opptil 10 karbonatomer eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer eller etalkenyl- eller acylradikal med hver opptil 6 karbonatomer eller et nitroradikal eller et alkoksyradikal med opptil 5 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav.

Det skal forstås at den ovenstående definisjon av alkanolaminderivatene omfatter alle mulige stereoisomerer derav og blandinger av disse. Definisjonen omfatter særlig både racemiske og optisk aktive forbindelser.

Som egnet betydning for R 3 eller R 5 når de betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer kan f.eks. nevnes metyl, etyl eller n-propyl.

Som egnet betydning for R 2 når den betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert, kan f.eks. nevnes etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl eller t-butyl, som eventuelt kan være substituert med ett hydroksy-, fenyl-eller fenoksyradikal. Alkylradikalet eller det substituerte alkyl-

2

radikal R inneholder fortrinnsvis 3 eller 4 karbonatomer og er forgrenet ved a-karbonatomet. En særlig betydning for R 2 når den betyr et substituert alkylradikal, er f.eks. 2-hydroksy-l-metyletyl, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl, l-metyl-2-fenoksyetyl, 1,l-dimetyl-2-fenyletyl eller l-metyl-3-fenylpropyl.

Som egnet betydning for R 2 eller R 4 når de betyr et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, kan f.eks. nevnes cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.

Som egnet betydning for R 4 når den betyr et alkyl- eller hydroksyalkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, kan f.eks. nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl,

isopentyl, n-heksyl, n-nonyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksy-l-metyletyl piler 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl.

Som egnet betydning for R^ når den betyr et alkoksyalkyl-radikal med opptil 10 karbonatomer, kan f.eks. nevnes 2-metoksy-etyl.

4 5

Som egnet betydning for R og R når de betyr et alkenylradikal med opptil 6 karbonatomer, kan f.eks. nevnes allyl.

4

Som egnet betydning for R når den betyr et aryl-, eller aralkylradikal, med opptil 12 karbonatomer, kan f.eks. nevnes fenyl, benzyl, fenetyl eller l,l-dimetyl-2-fenyletyl, som alle kan være substituert i den aromatiske kjerne med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, f.eks. klor og bromatomer, og alkyl- og alkoksyradikaler med hver opptil 4 karbonatomer, så som metyl, etyl,

4

metoksy og etoksy. Særlige betydninger for R når den betyr et substituert arylradikal, er f.eks. p-tolyl og p-klorfenyl.

Som egnet betydning for R^ når den betyr et halogenatom,

kan f.eks. nevnes fluor, klor, brom eller jod.

5

Som egnet betydning for R når den betyr et alkanoylaminoradikal med opptil 10 karbonatomer, kan f.eks. nevnes acetamido eller propionamido.

Som egnet betydning for R 5 når den betyr et alkoksy-

radikal, med opptil 5 karbonatomer, kan f.eks. nevnes metoksy og isopropoksy.

Som egnet betydning for R^ når den betyr et acylradikal,

med opptil 6 karbonatomer, f.eks. Tcan nevnes acetyl eller propionyl.

Som egnede syreaddisjonssalter av alkanolaminderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan f.eks. nevnes salter avledet fra uorganiske syrer, så som hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, eller salter avledet fra organiske syrer,

så som oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater,

citrater, benzoater, 8-naftoater, adipater eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), eller salter avledet fra sure, syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyrenharpikser, så som "Zeo-Karb 225".

En foretrukket gruppe alkanolaminderivater omfatter forbindelser med formelen:

2 4 5

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og syreaddisjonssaltene derav. Av disse er særlig foretrukne forbindelser

2 4

de hvor R betyr et isopropyl- eller t-butyl-radikal, R betyr et alkylradikal med opptil 10 karbonatomer, og R<5> betyr klor eller brom eller et n-propyl- eller allyl-radikal, eller hvor R 2 betyr et isopropyl- eller t-butylradikal, R 4 betyr et cyklopropyl-, cyklopentyl-, ellyl-, benzyl- eller p-tolyl-radikal og R^ betyr klor.

Spesielle alkanolaminderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er f.eks. de forbindelser som er beskrevet nærmere i de følgende eksempler 1 til 18. Av disse er særlig foretrukne forbindelser med hensyn til sin høye biologiske aktivitet, de med den sist angitte formel hvor: 2 4 (a) R betyr et isopropyl- eller t-butyl-radikal, R betyr et etyl-, isopropyl-, n-heksyl-, cyklopentyl- eller allyl-radikal,

og R^ betyr klor; og

2 4

(b) R betyr et isopropyl- eller t-butyl-radikal, R betyr

et etyl- eller n-propyl-radikal, og R^ betyr brom eller et n-propylradikal, og R 5 betyr brom eller et n-propylradikal; og (c) R 2 betyr et isopropyl eller t-butylradikal, R 4 betyr et etyl- eller n-heksyl-radikal, og R^ betyr et allylradikal; og (d) R 2 betyr et isopropylradikal, R 4 betyr et n-heksyl eller allylradikal, og R^ betyr brom;

og syreaddisjonssaltene derav.

De mest foretrukne forbindelser er 3-(2-klor-4-n-heksyl-

o

karbamoylfenoksy)-l-t-butylamino-2-propanol; 3-(2-klor-4-cyklo-pentylkarbamoylfenoksy)-l-t-butylamino-2-propanol; 3-(2-klor-4-isopropylkarbamoylfenoksy)-l-isopropyl-amino-2-propanol og 3-(2-klor-4-isopropylkarbamoylfenoksy)-l-t-butylamino-2-propanol og syreaddisjonssaltene derav.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formelen:

3 4 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr gruppen

eller gruppen -CHOH.CH2Y, hvor Y betyr et

halogenatom, omsettes med et amin med formelen NI^R 2 / hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning.

Som egnet betydning for Y kan f.eks. nevnes et klor-

eller bromatom. Omsetningen kan utføres ved romtemperatur eller den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til en temperatur på 90 - 110°C.

Den kan utføres ved atmosfærisk eller ved forhøyet trykk, f.eks.

ved oppvarmning i et lukket kar, og den kan utføres i et inert fortynningsmidde1 eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol hevloler r R n2-hparor padneon lo, veenlfloer r eant goivttee rskbeudtyd danv inagm, iknaet n maend venfdoerms esleom n NfHor0R -2,

tynningsmiddel eller oppløsningsmiddel.

Utgangsmaterialet som anvendes ved fremgangsmåten kan erholdes ved omsetning av den tilsvarende fenol med et epihalogen-hydrin, f.eks. epiklorhydrin. Utgangsmaterialet kan isoleres eller det kan fremstilles og anvendes in situ uten isolering.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater hvor R 2 ikke betyr en hydrogenolyserbar gruppe, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formelen:

2 3 4 5 7

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav, hydrogenolyseres.

Som egnet betydning for R 7kan f.eks. nevnes et benzyl-radikal. Hydrogenolysen kan utføres f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator, i et inert fortynningsraiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan akselereres eller bringes til fullførelse ved nærvær av en sur katalysator, f.eks. hydrogenklorid eller oksalsyre, og den kan utføres ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen til-veiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye alkanolaminderivater, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en fenol med formelen

3 4 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R 2 og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et syre-addis jonssalt derav.

Den sistnevnte omsetning kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. natriumhydroksyd. Alterna-tivt kan et alkalimetallderivat av fenol-utgangsmaterialet, f.eks. natrium- eller kalium-derivatet, anvendes som utgangsmateriale. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmidde1 eller oppløsnings-middel, f.eks. metanol eller etanol, og den kan akselereres eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsnings-midlet.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen kan man fremstille optisk aktive enantiomorfer av de nye alkanolaminderivater ved spaltning på vanlig måte av det tilsvarende racemiske alkanolaminderivat.

Spaltningen kan utføres ved omsetning av det racemiske alkanolaminderivat med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av de således erholdte salter fra et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, hvorefter det optisk aktive alkanolaminderivat fri-gjøres fra saltet ved behandling med en base. En egnet, optisk aktiv syre er f.eks. (+)- eller (-)-O,0-di-p-toluoylvinsyre.

Spaltningen kan lettes ved at det delvis spaltede alkanolaminderivat i fri baseform erholdt efter en enkel fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av salter,

behandles med et solubiliseringsmiddel, f.eks. et primært amin,

så som allylamin ^i et forholdsvis ikke-polart fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. petroleter.

Alkanolaminderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen

i fri baseform kan omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.

Som angitt ovenfor er de nye alkanolaminderivater og syreaddisjonssaltene derav verdifulle til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser. Videre har noen av disse forbindelser selektiv B-adrenerg blokkerende aktivitet. Forbindelser som opp-

viser denne selektive virkning, viser en større grad av spesifikk aktivitet når det gjelder å blokkere hjerte-B-reseptorene, enn B-reseptorene i perifere blodkar og bronkialmuskelen. Man kan

således velge en slik dose av en forbindelse at forbindelsen blokkerer de inotrope og kronotrope virkninger på hjertet av et katekolamin [f.eks. isoprenalin, dvs. 1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol], men ikke blokkerer den avslapning av den glatte luftrørmuskel som frembringes av isoprenalin, eller den perifere vasodilator-virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensiktsmessig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, ved behandling av astma eller andre sykdommer som tilstopper luftveiene. Eftersom den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hemme den uønskede stimulerende virkning av bronkodilatoren på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virkning av bronkodilatoren.

De nye alkanolaminderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller syreaddisjonssalter derav, kan anvendes i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.

Som egnede preparater kan f.eks. nevnes tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspen-

sjoner og dispergerbare pulvere, dusj- og aerosol-preparater.

I tillegg til de nye alkanolaminderivater kan farma-søytiske preparater inneholdende disse også inneholde et eller flere midler valgt fra sedativer, f.eks. fenobarbiton, meprobamat og klorpromazin; vasodilatorer, f.eks. glyceryl-trinitrat, pehtaerytritol-tetranitrat og isosorbid-dinitrat; diuretika, f.eks. klortiazid, hypotensive midler, f.ek&. reserpin, betanidin og guanetidin; myocardiale depressive midler, f.eks. kinidin, midler som anvendes til behandling av Parkinsons sykdom, f.eks. benzheksol; cardiotone midler, f.eks. digitalis-preparater; og sympatomimetiske bronkodilatorer, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin og efedrin.

Det antas at alkanolaminderivatene normalt vil admini-streres til mennesker i en total dose på mellom 20 og 600 mg daglig, i doser med 6-8 timers mellomrom, eller en intravenøs dose på mellom 1 og 20 mg. Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 10 og 100 mg, og fortrinnsvis 10 eller 40 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intrave-nøse doseringsformer er sterile, vandige oppløsninger av alkanol-aminderivatet eller av et ugiftig syreaddisjonssalt derav, inneholdende mellom 0,05 og 1% vekt/volum aktiv bestanddel, og mer spesielt inneholdende 0,1% vekt/volum aktiv bestanddel.

De følgende eksempler, hvor alle deler er efter vekt, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere (hvor ikke noe smeltepunkt er angitt for en forbindelse, er molekylanalysene og/eller infrarøde spektra tilfredsstillende).

EKSEMPEL 1

En blanding av 0,75 del 1,2-epoksy-3-(4-fenylkarbamoyl-fenoksy) propan, 20 deler isopropylamin og 10 deler etanol oppvarmes i et lukket kar ved 100°C i 10 timer. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i 25 deler vandig IN saltsyre. Blandingen filtreres, og filtratet gjøres basisk med 5 deler vandig 11N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med vann, tørres og krystalliseres fra etylmetylketon. Man får således 1-isopropyl-amino-3-(4-fenylkarbamoylfenoksy)-2-propanol, sm.p. 184 - 185°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1,2-epoksy-3-(4-fenyl-karbamoylfenoksy)propan kan erholdes som følger: 2,34 deler epiklorhydrin settes til en oppløsning av 2,13 deler N-fenyl-4-hydroksybenzamid og 0,4 del natriumhydroksyd i 50 deler vann som holdes ved 15°C. Blandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur og filtreres derefter, og det faste residuum vaskes med vann. Man får således l,2-epoksy-3-(4-fenylkarbamoyl-fenoksy)propan, sm.p. 232 - 234°C.

EKSEMPEL 2

En blanding av 1 del l-klor-3-(4-metylkarbamoylfenoksy)-2-propanol og 25 deler isopropylamin oppvarmes i et lukket kar ved 100°C i 10 timer. Denne blanding avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og det faste residuum ekstraheres to ganger med 10 deler varm etylmetylketon hver gang. De samlede ekstrakter avkjøles og filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra aceton. Man får således l-isopropylamino-3-(4-metylkarbamoylfenoksy)-2~propanol, sm.p. 146 - 148°C.

Det som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(4-metyl-karbamoylfenoksy) -2-propanol kan erholdes som følger: En blanding av 5 deler etyl-4-hydroksybenzoat, 3,5 deler metylamin og 20 deler etanol oppvarmes i et lukket kar ved 110°C i 12 timer. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med 25 deler vann. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av 10 deler etylacetat og 5 deler cykldheksan, -og man får således .N-mety4-4-hydrpksybenzamidT sm.p. 140°C. En blanding av 0,9 dei av den-ovenstående forbindelse, 10 deler epiklorhydrin og 0,1 del piperidin oppvarmes ved 90°C i 6 timer. Blandingen avkjøles og inndampes til -tørrhet under redusert trykk. Residuet består av l-klor-3-(4-metylkarbamoylfenoksy)-2-propanol.

EKSEMPEL 3

En blanding av 1,35 deler l-klor-3-(4-n-propylkarbamoyl-fenoksy)-2-propanol og 25 deler t-butylamin oppvarmes i et lukket kar ved 100°C i 12 timer. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra aceton. Man får således 3-(4-n-propylkarbamoylfenoksy)-l-t-butylamino^-propanol, sm.p. 124 - 125°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at det passende klorhydrin og amin anvendes som utgangsmaterialer, og man får således på samme måte forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(4-n-propyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol kan erholdes som følger: En blanding av 8,2 deler n-propylamin og 50 deler benzen settes gradvis til en omrørt oppløsning av 10 deler 4-acetoksy-benzoylklorid i 50 deler benzen som holdes ved romtemperatur. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes derefter til tørrhet linder redusert trykk. Residuet omrøres med 100 deler vann og filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra vandig metanol. Man får således 4-acetoksy-N-(n-propyl)benzamid,

sm.p. 96 - 98°C.

En blanding av 8,7 deler 4-acetoksy-N-(n-propyl)benzamid, 25 deler vandig IN natriumhydroksydoppløsning og 20 deler metanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen av-kjøles, surgjøres med vandig 11N saltsyre og filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra vandig etanol. Man får således 4-hydroksy-N-(n-propyl)benzamid, sm.p. 82 - 84°C.

En blanding av 5,8 deler 4-hydroksy-N-(n-propyl)benzamid, 25 deler epiklorhydrin og 0,25 del piperidin oppvarmes ved 90°C i

6 timer, og blandingen inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av l-klor-3-(4-n-propylkarbamoylfenoksy)-2-

propanol og anvendes uten rensning.

EKSEMPEL 4

En blanding av 2,6 deler 1,2-epoksy-3-(2-fenylkarbamoyl-fenoksy)-propan og 10 deler isopropylamin oppvarmes ved 90°C i 1 time. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet vaskes med 50 deler vandig 2N saltsyre. Den vandige, sure fase avdekanteres, og residuet vaskes med 50 deler eter. Eterfasen avdekanteres, residuet gjøres basisk med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med 50 deler eter. Eterfasen fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra petroleter (k.p. 100-120°C) og man får således l-isopropylamino-3-(2-fenylkarbamoylfenoksy)-2-propanol, sm.p.

109 - 111°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1,2-epoksy-3-(2-fenyl-karbamoyl-fenoksy)propan kan fremstilles som følger: 11,6 deler epiklorhydrin settes til en oppløsning av 21,3 deler salicylanilid og 4,8 deler natriumhydroksyd i 100 deler vann som holdes ved 15°C. Blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur og ekstraheres derefter med 50 deler kloroform. Kloroform-fasen fraskilles, vaskes med 100 deler 10% vandig eddiksyre og derefter med 100 deler vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består.av 1,2-epoksy-3-(2-fenylkarbamoylfenoksy)propan og anvendes uten rensning.

EKSEMPEL 5

En blanding av 1,5 deler l-klor-3-(2-nitro-4-n-propyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol og 10 deler t-butylamin oppvarmes i et lukket kar ved 100°C i 12 timer. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med 25 deler vandig IN saltsyre og 25 deler eter. Det sure, vandige lag fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med 25 deler etylacetat. Etylacetatlaget fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av 10 deler aceton og 10 deler petroleter (k.p. 60 - 80°C), og man får således 3-(2-nitro-4-n-propylkarbamoylfenoksy)-l-t-

butylamino-2-propanol, sm.p. 144 - 146°C.

Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(2-nitro-4-n-propyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol kan erholdes som følger:

En blanding av 9,15 deler 4-hydroksy-3-nitrobenzoesyre

og 30 deler acetylklorid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, 30 deler tionylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet består av 4-acetoksy-3-nitro-benzoyl-klorid.

En oppløsning av 5 deler 4-acetoksy-3-nitro-benzoylklorid i 35 deler benzen settes til en omrørt oppløsning av 4,5 deler n-propylamin i 35 deler benzen som holdes ved romtemperatur. Blan-dingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med 50 deler vandig IN saltsyre, og blandingen filtreres. Det faste residuum vaskes med vann og krystalliseres fra en blanding av 25 deler etanol og 50 deler vann. Man får således 3-nitro-4-hydroksy-N-(n-propyl)-benzamid, sm.p. 124 - 126°C.

En blanding av 3 deler 3-nitro-4-hydroksy-N-(n-propyl)-benzamid, 25 deler epiklorhydrin og 0,1 del piperidin oppvarmes ved 90°C i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet består av l-klor-3-(2-nitro-4-n-propyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol.

EKSEMPEL 6

En blanding av 3 deler l-klor-3-(2-klor-4-n-propyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol, 5 deler isopropylamin og 10 deler etanol oppvarmes i et lukket kar ved 100°C i 10 timer. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i 50 deler vandig 2N saltsyre. Blandingen filtreres, og filtratet gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med 50 deler etylacetat hver gang, og de samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av 20 deler aceton og 1 del etanol, og man får således 3-(2-klor-4-n-propyl-karbamoylfenoksy)-l-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 138°C.

Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(2-klor-4-n-propylkarbamoylfenoksy)-2-propanol kan erholdes som følger:

En blanding av 8,6 deler 3-klor-4-hydroksybenzoesyre

og 30 deler acetylklorid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, 30 deler tioriylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen inndampes til tørr-het under redusert trykk, og residuet består av 4-acetoksy-3-klor-benzoylklorid.

En oppløsning av 11,5 deler 4-acetoksy-3-klorbenzoyl-klorid i 50 deler benzen settes til en omrørt oppløsning av 8,2

deler n-propylamin i 50 deler benzen som holdes ved romtemperatur. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 minutter med 150 deler vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning, blandingen filtreres, og filtratet surgjøres med vandig 11N saltsyre. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med vann og krystalliseres fra en blanding av 25 deler etanol og 50 deler vann. Man får således 3-klor-4-hydroksy-N-(n-propyl)-benzamid, sm.p. 76 - 78°C.

En blanding av 4,2 deler 3-klor-4-hydroksy-N-(n-propyl)-benzamid, 25 deler epiklorhydrin og 0,1 del piperidin oppvarmes ved 90°C i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet består av l-klor-3-(2-klor-4-n-propylkarbamoyl-fenoksy)-2-propanol.

EKSEMPEL 7

En blanding av 2,3 deler l,2-epoksy-3-(2-fenylkarbamoyl-4-propionamidofenoksy)propan og 20 deler isopropylamin holdes ved romtemperatur i 24 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet rystes med 25 deler vandig IN saltsyre og 25 deler eter, og det sure, vandige lag fraskilles, gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres to ganger med 25 deler etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet, og residuet oppløses i etanol.

En mettet oppløsning av pikrinsyre i etanol tilsettes, og blandingen filtreres. Det faste produkt krystalliseres fra etanol, og man får således l-isopropylamino-3-(2-fenylkarbamoyl-4-propionamidofenoksy)-2-propanol-pikrat-hemihydrat, sm.p. 200°C.

Det som utgangsmateriale anvendte l,2-epoksy-3-(2-fenylkarbampyl-4-propionamidofenoksy)-propan kan erholdes som følger: En oppløsning av 9 deler sulfanilsyre, 2,5 deler vannfritt natriumkarbonat og 3,5 deler natriumnitrat i 60 deler vann avkjøles til 15°C o'g settes derefter til en blanding av 55 deler is og 10 deler konsentrert saltsyre. Blandingen får stå i 15 minutter og settes derefter til en oppløsning av 8,56 deler 2-hydroksy-N-fenylbenzamid og 10 deler natriumhydroksyd i 100 deler av en blanding av is og vann. Blandingen holdes ved romtemperatur i 1 time, pH-verdien reguleres derefter til 8, og 21 deler natrium-ditionit tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 45°C i 15 minutter og blir derefter avkjølt og filtrert. Det faste residuum består av 3-amino-6-hydroksy-N-fenylbenzamid.

En blanding av 4,3 deler 3-amino-6-hydroksy-N-fenylbenz-amid, 8 deler propionsyreanhydrid og 50 deler vann oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer og filtreres derefter i varm tilstand. Filtratet avkjøles og filtreres, og man får således som fast residuum 6-hydroksy-N-fenyl-3-propionamidobenzamid, sm.p. 152°C.

3,26 deler epiklorhydrin settes til en oppløsning av 2 deler 6-hydroksy-N-fenyl-3-propionamidobenzamid og 0,32 del natriumhydroksyd i 25 deler vann, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ekstraheres to ganger med 50 deler kloroform hver gang, og de samlede ekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Det oljeaktige residuum består av 1,2-epoksy-3- (2-fenylkarbamoyl-4-propionamidofenoksy)propan.

EKSEMPEL 8

En blanding av 2,5 deler l-klor-3-(2-n-butylkarbamoyl-4- propionamido-fenoksy)-2-propanol, 20 deler metanol og 20 deler t-butylamin oppvarmes i et lukket kar ved 110°C i 12 timer og blir derefter avkjølt og inndampet til tørrhet. Residuet fordeles mellom 100 deler etylacetat og 100 deler vann, og etylacetatlaget fraskilles, vaskes med 50 deler vann, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60 - 80°C), og man får således 1-t-butylamino-3-(2-n-butylkarbamoyl-4-propionamidofenoksy)-2-propanol, sm.p.

104 - 105°C.

Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-3-(2-n-butyl-karbamoyl-4-propionamidofenoksy)-2-propanol kan erholdes som følger:

En blanding av 4 deler etyl-2-hydroksy-5-nitrobenzoat,

10 deler propionsyreanhydrid og 150 deler etanol rystes med hydrogen i nærvær av 0,5 del av en 5% palladium-på-trekull-katalysator inntil opptagelsen av hydrogen er fullstendig. Blandingen helles derefter i 150 deler vann, og natriumbikarbonat tilsettes inntil oppløsningens pH-verdi er 9. Den resulterende, vandige suspensjon ekstraheres to ganger med 100 deler eter hver gang, og de samlede eterekstrakter tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60 - 80°C), og man får således etyl-2-hydroksy-5-propionamidobenzoat, sm.p. 96 - 98°C.

En oppløsning av 3,5 deler etyl-2-hydroksy-5-propionamido-benzoat i 50 deler n-butylamin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer og inndampes derefter til tørrhet. Residuet oppløses i en blanding av 5 deler etanol og 50 deler vann, og oppløsningen surgjøres med konsentrert, vandig saltsyre.. Ytterligere 50 deler vann tilsettes, og blandingen ekstraheres inn i 100 deler eter. Eterekstrakten "tørres og inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60 - 80°C). Man får således 2-hydroksy-5-propionamido-N-(n-butyl)-benzamid, sm.p. 118 - 120°C.

En blanding av 1,8 deler 2-hydroksy-5-propionamido-N-(n-butyl)benzamid, 20 deler epiklorhydrin og 0,1 del piperidin oppvarmes ved 90°C i 7 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Man får således l-klor-3-(2-n-butylkarbamoyl-4-propionamidofenoksy)-2-propanol som en olje.

EKSEMPEL 9

En blanding av 1,5 deler 1,2-epoksy-3-(4-etylkarbamoyl-2-n-propyl-fenoksy)propan og 20 deler isopropylamin får stå ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med en blanding av 25 deler vandig IN saltsyre og 25 deler eter. Det sure, vandige lag fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med 25 deler etylacetat. Etylacetatlaget fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 3-(4-etylkarbamoyl-2-n-propylfenoksy)-1-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 116°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas, bortsett

fra at det passende amin og l,2-epoksy-3-aryloksypropan anvendes

som utgangsmaterialer, og man får således på samme måte forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

EKSEMPEL 10

En blanding av 1,5 deler l,2-epoksy-3-(4-etylkarbamoyl-2-n-propyl-fenoksy)propan og 20 deler t-butylamin holdes ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med en blanding av 25 deler vandig IN saltsyre og 25 deler eter. Det sure, vandige lag fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres 2 ganger med 50 deler eter hver gang.

De samlede eterekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat

og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet underkastes tykk-sjiktkromatografi på en 2 mm tykk plate av silikagel (Merck, "Kieselgel <p>F254 gipshslti-g") , areal 20 cm x 40 cm, under anvendelse av en blanding av en volumdel vandig ammoniumhydroksydoppløsning (sp.v. 0,89) og 99 volumdeler metanol som elueringsmiddel. Materialet med en Rp-verdi på 0,8 ekstraheres fra platen med metanol, og metanoloppløsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra en blanding av aceton og petroleter

(k.p. 80 - 100°C), og man får således 3-(4-etylkarbamoyl-2-n-propylfenoksy)-l-t-butylamino-2-propanol, sm.p. 116 - 118°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas, bortsett fra at det passende amin og l,2-epoksy-3-aryloksypropan anvendes som utgangsmaterialer, og man får således på samme måte forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett

fra at t-butylamin og 1,2-epoksy-3-(2-klor-4-dietylkarbamoyl-fenoksy)propan anvendes som utgangsmaterialer. Materialet med en RF-verdi på 0,5 isoleres, og man får således 3-(2-klor-4-dietylkarbamoylfenoksy)-l-t-butylamino-2-propanol som en olje.

EKSEMPEL 11

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, gjentas, bortsett

fra at l-klor-3-(2-klor-4-n-propylkarbamoylfenoksy)-2-propanol anvendes som utgangsmateriale i stedet for l-klor-3-(2-nitro-4-n-propylkarbamoylfenoksy)-2-propanol, og at produktet karakteriseres i form av sitt pikratsalt ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 7. Man får således 3-(2-klor-4-n-propylkarbamoylfenoksy)-1- t-butylamino-2-propanol-pikrat, sm.p. 142°C (krystallisert fra vandig etanol).

EKSEMPEL 12

En blanding av 2,9 deler l-klor-3-(2-klor-4-etylkarbamoyl-fenoksy)-2-propanol, 10 deler isopropylamin og 40 deler n-propanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, residuet omrøres med 20 deler vandig 2N saltsyre, og blandingen ekstraheres med 25 deler eter. Det sure, vandige lag fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 25 deler etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således 3-(2-klor-4-etyl-karbamoylfenoksy)-1-isopropylamino-2- propanol, sm.p. 136 - 138°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at det passende amin og l-klor-3-aryloksy-2-propanol anvendes som utgangsmaterialer, og man får således på samme måte forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

EKSEMPEL 13

En blanding av 3,25 deler l-klor-3-(2-klor-4-n-heksyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol, 10 deler t-butylamin og 30 deler n-propanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, residuet omrøres med 25 deler vandig 2N saltsyre, og blandingen ekstraheres to ganger med

2 5 deler eter hver gang. Det sure, vandige lag fraskilles og

gjøres ba"sisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning og blandingen _ ekstraheres to ganger med 25 deler etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet underkastes tykk-skiktkromatografi på en 2 mm tykk plate av silikagel (Merck, "Kieselgel PF254 gipshaltig"), areal 20 cm x 40 cm, under anvendelse av en blanding av 1 volumdel ammoniumhydroksydoppløsning (sp.v. 0,89) og 99 volumdeler metanol som elueringsmiddel. Materialet med en Rr„-verdi på 0,5 ekstraheres fra platen med metanol, og den metano-liske oppløsning inndampes til tørrhet under redusert trykk. Man får således l-t-butylamino-3-(2-klor-4-n-heksylkarbamoylfenoksy)-2-propanol som en olje.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at det passende amin og 1-klor-3-aryloksy-2-propanol anvendes som utgangsmaterialer, og man får således på samme måte forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at l-klor-3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-2-propanol og dietylamin anvendes som utgangsmaterialer. Materialet med en RF~verdi på 0,5 isoleres, og man får således' 3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-1-dietylamino-2-propanol som en olje.

EKSEMPEL 14

En blanding av 2,55 deler 1,2-epoksy-3-(2-klor-4-etyl-karbamoylfenoksy)propan og 100 deler av en 12% vekt/volum oppløsning av ammoniakk i metanol holdes ved romtemperatur i 72 timer.

Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med en blanding av 25 deler vandig IN saltsyre og 25 deler etylacetat. Det sure, vandige lag fraskilles, gjøre basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning og filtreres, og filtratet ekstraheres med 25 deler etylacetat. Etylacetatekstrakten tørres over vannfritt magnesiumsulfat og surgjøres med eterisk hydrogen-kloridoppløsning. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra isopropanol. Man får således l-amino-3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-2-propanol, sm.p. 198 - 200°C.

De forskjellige l-klor-3-(4-karbamoylfenoksy)-2-propanol-derivater anvendt som utgangsmateriaetri eksempelene 3, 11, 12 og 13 kan erholdes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt av eksempel 3, og de forskjellige 1,2-epoksy-3-(4-karbamoyl-fenoksy) propan-derivater anvendt som utgangsmaterialer i eksemplene 9, 10 og 14 kan erholdes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt av eksempel 1.

De forskjellige 4-acetoksy- og 4-hydroksy-N-substituerte-benzamidderivater anvendt som mellomprodukter kan erholdes fra de tilsvarende 4-hydroksybenzoesyrederivater som generelt beskrevet i eksemplene 3, 5 og 6. De mellomprodukter som er karakterisert,

er vist i den følgende tabell:

3-klor-N,N-dietyl-4-hydroksybenzamid har sm.p. 128-130°C-.

EKSEMPEL 15

En blanding av 1,0 del N-etyl-3-klor-4-hydroksybenzamid, 0,4 del natriumhydroksyd, 2 deler vann, 0,67 del 3-klor-l-isopropylamino-2-propanol-hydroklorid og 12,5 deler etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med en blanding av 25 deler etylacetat og 25 deler vann. Etylacetatfasen fraskilles., tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det faste residuum krystalliseres fra etylacetat, og man får således 3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-1- isopropylamino-2-propanol, sm.p. 136-138°C.

EKSEMPEL 16

En blanding av 1,25 deler 1-(N-benzyl-N-isopropylamino) - 3-(4-etyl-karbamoylfenoksy)-2-propanol, 50 deler etanol, 2 deler mettet eterisk bydrogenkloridoppløsning og X),5 del av en 5% palla-dium-på-trekull-katalysator -rystes med hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil opptagelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet rystes med en blanding av 10 deler vandig IN saltsyre og 25 deler etylacetat. Etylacetatlaget fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. • Residuet krystalliseres fra aceton, og man Æår således 3-(4-etylkarbamoylfenoksy)-l-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 128-130°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 1-(N-benzyl-N-isopropyl-amino) -3- (4-etylkarbamoy lf enoksy )-2 -propanol kan erholdes som følger: En blanding av 2,6 deler l-klor-3-(4-etylkarbamoylfenoksy)-2- propanol, 1,49 deler N-benzyl-N-isopropylamin og 30 deler n-propanol oppvarmes under tilbakelø pskjøling i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres med en blanding av 25 deler vandig 2N saltsyre og 25 deler etylacetat. Det sure, vandige lag fraskilles og gjøres basisk med vandig 11N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres to ganger med 50 deler etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 1-(N-benzyl-N-isopropyl-amino) -3-(4-etylkarbamoylfenoksy)-2-propanol og anvendes uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 17

En blanding av 0,5 del 3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-l-isopropyl-amino-2-propanol, 4 deler av en vandig 36% vekt/volum oppløsning av formaldehyd og 25 deler etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i 10 deler etanol, og et overskudd av en mettet etanolisk oppløsning av pikrinsyre tilsettes. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra vandig etanol. Man får således 5-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy-metyl)-3-isopropyloksazolidin-dipikrat, sm.p. 86°C.

EKSEMPEL 18

En oppløsning av 1,5 deler racemisk 3-(2-klor-4-etyl-karbamoylfenoksy)-l-isopropylamino-2-propanol i 10 deler etanol settes til en oppløsning av 1,9 deler (+)-0,0-di-p-toluoylvinsyre i 10 deler etanol. Blandingen holdes ved en temperatur på -20°C

i 48 timer, og krystallisasjon igangsettes ved skrapning. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra etanol. Produktet har sm.p. 172 - 174°C (med spaltning). Det krystalliserte, faste materiale omrøres med en blanding av 10 deler vandig IN-natriumhydroksyd-oppløsning og 10 deler etylacetat, og etylacetatfasen fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det faste residuum omrøres med en blanding av 6 deler allylamin og 12 deler . petroleter (k.p. 60 - 80°C) ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med ytterligere 6 deler allylamin og 12 deler petroleter (k.p. 60 - 80°C) i 15 minutter. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med 5 deler eter, og blandingen filtreres. Det

faste residuum består av (-)-3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-1-isopropylamino-2-propanol, sm.p. 122 - 124°C, [a]^^ -13,0°(c? 1,9% i vandig IN saltsyre).

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at (-)-O,0-di-p-toluoylvinsyre anvendes i stedet for (+)-0,0-di-p-toluoylvinsyre og åt 5 deler i stedet for 10 deler etanol anvendes. Man får-således (+)-3-(2-klor-4-etylkarbamoylfenoksy)-l-isopropyl-amino-2 -propanol, sm.p. 122-124°C,[ a]^~ = +13,2°(c^2,l%i vandig IN saltsyre).

Eksempel 19

En blanding av 1-(2-klor-4-N-isobutylkarbamoylfenoksy)-2,3-epoksypropan (117,7 g) , t-butylamin (212 ml) og n-propanol (500 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer og Inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i vandig 2N-saltsyre (250 ml), og den sure oppløsning vaskes med eter og gjøres derefter alkalisk med vandig 3N-natriumhydroksyd-oppløsning (600 ml). Den vandige oppløsning dekanteres fra den utfelte olje, og oljen vaskes med vann og oppløses i etylacetat (500 ml). Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat, og et overskudd av eterisk hydrogenkloridoppløsning tilsettes. Eteroppløs-ningen dekanteres fra den utfelte olje, og oljen vaskes med eter og krystalliseres fra en blanding av aceton og metanol (15: 4 vo-lum/volum) . Man får således l-(2-klor-4-N-isobutylkarbamoylfen-oksy)-3-t-butylamino-2-propanol-hydroklorid, hvis smeltepunkt va-rierer i området 112-130°C.

En prøve av fri base isolert fra hydrokloridet på vanlig måte og krystallisert fra en blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat (4:1 volum/volum) har smp. 108-110°C.

Det som utgangsmateriale anvendte l-(2-klor-4-N-iso-butylkarbamoylfenoksy)-2,3-epoksypropan kan erholdes som følger: En blanding av 3-klor-4-hydroksybenzoesyre (76,8 g) og acetylklorid (240 ml) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og overskudd av acetylklorid fjernes ved inndampning under redusert trykk. Tionylklorid (240 ml) tilsettes, og blandingen oppvar-més under tilbakeløpskjøling i 1 time, og overskudd av tionylklorid fjernes ved avdampning under redusert trykk. Benzen (200 ml) tilsettes, blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i benzen (400 ml). Oppløsningen settes dråpevis til en oppløsning av isobutylamin (120 ml) i benzen (200 ml) med en slik hastighet at blandingens temperatur ikke stiger over 60°C. Blandingen holdes derefter ved laboratorietemperatur i 18 timer og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning (450 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 95-lOO°C i 30 minutter, avkjøles og helles i en omrørt blanding av is og konsentrert vandig saltsyre. Det utfelte, faste stoff består av 3-klor-4-hydroksy-N-isobutylbenzamid, smp. 78-80°C, og oppsamles ved filtrering.

En blanding av det ovenstående produkt (211 g), natriumhydroksyd (48 g), vann (800 ml) og epiklorhydrin (250 ml) omrøres ved laboratorietemperatur i 18 timer. Den øvre, vandige fase skilles fra den nedre, oljeaktige fase og ekstraheres med 100 ml kloroform. Kloroformekstrakten og den nedre, oljeaktige fase sam-les, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av l-(2-klor-4-N-isobutylkarbamoyl-fenoksy)-2,3-epoksypropan og anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 20

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 gjentas under anvendelse av det passende epoksypropanderivat og det passende amin, og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

De som utgangsmaterialer anvendte 1-(karbamoylfenoksy)-2,3-epoksypropan-derivater kan erholdes fra de tilsvarende 4-hydroksybenzoesyrederivater ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 19. 4-Hydroksybenzamid-mellom-produktene karakteriseres som vist i den følgende tabell:

Eksempel 21

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 gjentas under anvendelse av det passende epoksypropanderivat og det passende amin og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

SAMMENLIGNINGSFORSØK

Det er kjent mange forbindelser som er i besittelse

av /3-adrenerg-blokkerende aktivitet og mange av disse kjente forbindelser er l-amino-3-aryloksy-2-propanolderivater. Ekempler på kommersielt anvendte forbindelser er alprenolol (beskrevet i norsk patent 115 797), oksprenolol (beskrevet i norsk, patent 115 388) og l-isopropylamino-3-m-tolyloksy-2-propanol (beskrevet i norsk patent 110 439). At forbindelser har Ø-adrenerg blokkerende aktivitet betyr at forbindelsene motvirker den stimulerende virkning av visse katekolaminer så som isoprenalin og adreniin på hjertet, og de er derfor nyttige til behandling eller forebyggelse av hjertelidelser som angina pectoris, hjerte-arrhytmia og hypertensjon.

Katekolaminer så som isoprenalin virker ikke bare på /3-receptorer i hjertet, men de virker også på perifere /3-recep-torer, f.eks. på /3-receptorer i bronkiene. Av denne grunn anvendes isoprenalin til behandling av astma. En ulempe ved alprenolol og lignende forbindelser er at de også blokkerer virkningen av isoprenalin på perifere /3-receptorer, og de kan derfor ikke anvendes til behandling av astmatiske pasienter med hjertelidelser. Fallet i blodtrykk som finner sted når et katekolamin administre-res, forårsakes også av katekolaminets virkning på /3-receptorene i perifere blodkar.

Det er nu funnet at hvis en amidosubstituent innføres i aryloksykjernen i et l^aryloksy-3-amino-2-propanolderivat, får man en forbindelse som har "selektiv" ( 3-adrenerg-blokkerende aktivitet. Forbindelser som har denne selektive virkning, viser en større grad av spesifikk virkning når det gjelder å blokkere h jerte-/3-recepto-rene sammenlignet med /3-receptorene i perifere blodkar og brohkial-musklene. Man kan således velge en dose av en slik forbindelse ved hvilken forbindelsen blokkerer de inotrope og kronotrope hjerte-virkninger av et katekolamin så som isoprenalin, men blokkerer ikke den avslapning av den glatte luftrørmuskel som frembringes av isoprenalin, eller den perifere vasodilator-virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser hensiktsmessig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodila-

tor, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin,

ved behandling av astma eller andre sykdommer som tilstopper luft-veien, efter som den selektive forbindelse i alt vesentlig vil hem-

me den uønskede stimulerende virkning av bronkodilatoren på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virkning av bronkodilatoren. Forbindelsene kan også tryggt anvendes alene for behandling av astmatiske pasienter med hjertelidelser, mens alprenolol ikke kan anvendes for behandling av slike pasienter.

Den /3-adrenerge blokkerende aktivitet og selektiviteten

av forbindelser som er l-aryloksy-3-amino-2-propanolderivater kan måles på forsøksdyr ved den følgende metode:

En katt ble bedøvet med chloralose, en dose på 80 mg

pr. kg kroppsvekt gitt intravenøst, og dens hjertetakt og blodtrykk ble kontinuerlig nedtegnet. Isoprenalin-[1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol] ble derefter administrert intravenøst i katt-

en med mellomrom på 10 minutter i en dose på 0,20 mikrogram pr.

kg kroppsvekt hver gang. Hver injeksjon av isoprenalin forårsaket en forbigående økning i hjertetakten (tachycardi) og en forbigåen-

de reduksjon-av blodtrykk (vasodilator-reaksjon) , og gjennomsnittet

av tre økninger i hjertetak , ^nålt i slag pr*.: minutt, ble beizegnet som-kontroll-tachycardi. Gjennomsnittet av tre blodtrykkfall, målt

I mm kvikksølv, bie betegnet som kontroll-vasodilator-reaksjon. Prøveforbindelsen ble deretter administrert til katten ved kontinuerlig intravenøs infusjon med en gitt hastighet {vanligvis i området mellom 1 og 10 mikrogram pr. kg kroppsvekt pr. minutt) i en periode på 30 minutter, mens kattens hjertetakt og blodtrykk fremdeles ble kontinuerlig nedtegnet{det skal forståes at administrering av lege-midlet kan i seg selv ha en viss virkning på kattens hjertetakt og/ eller blodtrykk). Isoprenalin ble igjen administrert intravenøst med mellom på 10 minutter i en dose på 0,20 mikrogram pr. kg kroppsvekt pr. gang, og tachycardi og vasodilator-reaksjon forårsaket av administreringen av isoprenalin 30 minutter efter infusjonens begynnelse ble målt (økningen i hjertetakt og fallet i blodtrykk ble beregnet under anvendelse av henholdsvis hjertetakten og blodtrykket umiddelbart før administreringen av isoprenalin og ikke nødvendigvis de verdier man hadde ved forsøkets begynnelse, som basis).

Forskjellen mellom denne tachycardi og kontroll-tachycardi ble uttrykt som en prosentdel av kontroll-tachycardi, og denne prosentdel betegnes "prosent hemning av kontroll-tachycardi", og forskjell-, en mellom denne vasodilator-reaksjon og kontroll-vasodilator-reaksjonen ble uttrykt som prosent av kontroll-vasodilator-reaksjonen, og denne prosentdel ble betegnet som "prosent hemning av kontroll-vasodilator-reaks jonen" .

Infusjonshastigheten for prøveforbindeIsen ble derefter øket i geometrisk progresjon slik at prøveforbindelsen ble administrert i sukessive perioder på 30 minutter ved hver hastighet,

og isoprenalin-frembragt tachycardi og vasodilator-reaksjon ble målt som beskrevet ovenfor, inntil man nådde en dose som forårsaket en 75% hemning av kontroll-tachycardi. Den prosentvise hemning av kontroll-tachycardi ble derefter avsatt grafisk som funksjon av logaritmen av den totale mengde prøveforbindelse som ble infusert i løpet av 30 minutter umiddelbart før målingen av hver tachycardi, og den dose som ved infusering i 30 minutter frembragte en 50% hemning av kontroll-tachycardi, ble bestant fra kurven. Denne do-se som er betegnet EDgQ og angitt i mikrogram pr. kg kroppsvekt, taes som et mål for /3-adrenerg blokkerende aktivitet av prøve forbindelsen.

Den prosentvise hemning av kontroll-vasodilator-reak-s jonen ble også avsatt grafisk som funksjon av logaritmen av den totale mengde av prøveforbindelsen infusert i 30 minutter umiddelbart før målingen av hver vasodilator-reaksjon, og den prosentvise hemning av kontroll-vasodilator-reaksjonen ved ED^Q ble avlest fra kurven. Denne verdi gir et mål for selektiviteten av prøye-forbindelsens virkning. Hvis det er en 50% hemning av kontroll-vasodilator-reaks jonen ved ED^Q, er prøveforbindelsen ikke-selektiv ved denne dose, efter som den har lik virkning på /3-receptore-ne i hjertet, som vist ved reduksjon av isoprenalin-frembragt tachycardi, og på perifere /3-receptorer, som vist ved reduksjon av isoprenalin-frembragt blodtrykkfall. Hvis det ikke er noen hemning av kontroll-vasodilator-reaksjonen ved EDgQ, er prøveforbindelsen fullstendig hjerte-selektiv ved denne dose. Hvis det er mer enn 50% hemning av kontroll-vasodilator-reaksjonen ved ED^Q, har prøveforbindelsen ved denne dose en perifer pressorvirkning.

Resultatene oppnådd med et representativt utvalg av forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, er vist i de følgende tabeller I og II:

Som en sammenligning er resultatene oppnådd med de tidligere kjente forbindelser vist i den følgende tabell III:

Det fremgår klart av de ovenstående tabeller at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er hjerte-selektive, ved at de i alt vesentlig hemmer isoprenalin-frembragt tachycardi ved en dose som ikke har noen vesentlig innvirkning på isoprenalin-frembragt blodtrykkfall, mens alprenolol, oksprenolol og 1-iso-propylaraho-3-m-tolyloksy-2-propanol har større virkning på vasodila-torreaksjonen enn på tachycardi. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er derfor i besittelse av vesentlige fordeler sammenlignet med de tidligere kjente forbindelser ved at de kan anvendes, som forklart ovenfor, for behandling av astmatiske pasienter som har hjertelidelser.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater med formelen: hvor R 2 betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med ett hydroksy-, fenyl- eller fenyloksyradikal, eller et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, R 3 betyr hydrogen eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer, R 4 betyr et alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkoksy-alkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et cykloalkylradikal med opptil 8 karbonatomer, eller et alkenylradikal med opptil 6 karbonatomer, eller et aryl- eller aralkylradikal med hver opptil 12 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert i den aromatiske kjerne med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer, og R"* betyr hydrogen eller et halogenatom, eller et alkanoylaminoradikal med opptil 10 karbonatomer eller et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer eller et alkenyl- eller acylradikal med hver opptil 6 karbonatomer eller et nitroradikal eller et alkoksyradikal med opptil 5 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen: 34 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og X betyr gruppen eller gruppen -CHOH.CH-Y, hvor Y betyr et halogenatom, omsettes med 2 2 et amin med formelen N^R , hvor R har den ovenfor angitte betydning; eller (b) for fremstilling av de alkanolaminderivater hvor R 2 ikke betyr en hydrogenolyserbar gruppe, en forbindelse med formelen: 2 3 4 5 7 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og R betyr et hydrogenolyserbart radikal, eller et syreaddisjonssalt derav, hydrogenolyseres: eller (c) en fenol med formelen hvor R 3 , R 4 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R 2 og x har de ovenfor angitte betydninger, eller et syre-addis jonssalt derav; hvoretter eventuelt et racemisk alkanolaminderivat spaltes i sine optisk aktive enantiomorfer ved vanlige metoder; og hvoretter eventuelt et alkanolaminderivat i fri baseform omsettes med en syre på vanlig måte for å danne et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes forbindelser med de angitte formler, hvor R 2 betyr et t-butyl-radikal, gruppen R<3>R<4>NCO står i 4-stilling til oksyfunksjonen. R<3 >4 betyr hydrogen og R betyr et alkylradikal med opptil 10 karbonatomer, og R står i 2-stilling til oksyfunksjonen og betyr et kloratom.