NO115028B

NO115028B -

Info

Publication number: NO115028B
Application number: NO161543A
Authority: NO
Inventors: P Bond; L Smith
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1965-03-03
Filing date: 1966-02-02
Publication date: 1968-07-08
Also published as: AT264504B; AT264513B; FI44622B; SE316191B; IL25132A; FI44622C; AT264509B; FR5516M; AT264511B; GB1066613A; BE676821A; ES323083A1; DE1543685A1; DK122274B; AT264510B; AT264512B; BR6677439D0; CH486420A; NL6601686A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme naftalenderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye naftalenderivater, som er i besittelse av (3-adrenergisk blokkerende aktivitet og som er nyttige ved be-handlingen eller profylakse av hjertesykdommer, f. eks. angina pectoris og caridac arrhyt-mias, og ved behandling av hypertensjon, hjerteinfarkt (infarctum cordis) og phaeochro-mocytoma.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles terapeutisk virksomme naftalenderivater av formelen:

hvor R<1>står for hydrogen eller et lavere alkyl-eller hydroksyalkylradikal, eller et cykloalkylradikal med ikke mer enn 5 karbonatomer, R<2>står for hydrogen eller et alkylradikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, og n er 1 eller 2, og estere og salter herav,karakterisert vedat

a) en forbindelse av formelen:

hvor A står for gruppen

eller

—CH.OH.CH2X, hvor X står for et halogenatom, R<c>står for et alkylradikal med ikke mer

enn 6 karbonatomer, og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin av formelen R<1>. NHR<7>, hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, og R<7>er hydrogen eller en hydrogenolysbar beskyttelsesgruppe, eller med ftalimid, fulgt av avspaltning av ftalsyreresten, eller b) en forbindelse av formelen:

hvor R<6>og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse av formelen: X . CH2 . CHOH . CH2. NR<!>R7eller

CHgNRiR7 hvor X, R<1>og R<7>har den ovenfor angitte betydning, hvoretter erholdte forbindelser av formelen:

hvor R<1>, R<8>og n har den ovenfor angitte betydning, og R<7>er en hydrogenolyserbar beskyttelsesgruppe, hydrogeneres katalytisk, om ønsket etter dealkylering av gruppen(e) OR°,

og/eller erholdte forbindelser av formel II hvor R<6>og n har den ovenfor angitte betydning, og R1ogR<7>er hydrogen, om ønsket omsettes med en karbonylforbindelse av formelen R<3>COR<4>, hvor radikalet -CHR<3>R<4>har den for R<1>angitte betydning (unntatt hydrogen), under reduserende betingelser,

og/eller gruppen(e) OR<6>i erholdte forbindelser av formel II hvor R<1>, R° og n har den ovenfor angitte betydning, og R<7>er hydrogen, om ønsket dealkyleres,

og om ønsket omdannes de erholdte forbindelser til estere eller salter.

Som en hensiktsmessig verdi for R<1>skal f. eks. nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, s-butyl, t-butyl, 2-hydroksy-l, 1-dimetyletyl eller cyklopentylradikal og som en hensiktsmessig verdi for R<2>skal nevnes f. eks. hydrogen eller metyl eller isopropylradikal. Som en hensiktsmessig verdi for R<7>skal f. eks. nevnes benzylra-dikalet, og som en hensiktsmessig verdi for X skal f. eks, nevnes klor- eller bromatomet.

Det vil forståes at ved fremgangsmåtetrinn (a) ovenfor, når R<1>står for hydrogen, så kan aminet i formelen R<l>NH2erstattes av ftalimid, etterfulgt av avspaltning av ftalsyreesteren, f. eks. ved anvendelse av hydrazin.

Reaksjonen (b) hvor et naftolderivat er in-volvert, kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et syrebindende middel, alternativt kan et alka-limetallderivat av naftolderivatet, f. eks. natri-um- eller kaliumderivatet, anvendes som utgangsmateriale.

Passende reduserende betingelser er slike som tilveiebringes ved tilstedeværelsen av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, f. eks. platina, i et inert fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f. eks. etanol, og/eller i tilfelle av at nevnte karbonylforbindelse anvendes som utgangsmateriale, R<3>står for et alkylradikal, eller R<3>og R<4>er forenet med hverandre med det tilgrensende karbonatom så at det dannes et cykloalkylradikal, i et overskudd av karbonylfor-bindelsen som anvendes som utgangsmateriale, eller ved tilstedeværelse av et alkalimetallbor-hydrid, f. eks. natriumborhydrid, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f. eks. vandig metanol, og/eller i et overskudd av kar-bonylforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale. Det vil videre forståes at aminoderi-vatene som anvendes som utgangsmaterialer, kan dannes in situ, f. eks. ved reduksjon av det ailsvarende a-diazoketon, a-azido-keton og -al-kohol, cyanhydrin eller acylcyanid.

Som et passende dealkylerende middel skal f. eks. nevnes et salt av en organisk base, f. eks. et salt av en heterocyklisk base,, f. eks. pyridinhydroklorid eller pyridinhydrobromid, eller salt av en aromatisk base, f. eks. anilinhydroklorid, eller et salt av en alifatisk base, f. eks. hydro-kloridene av metylamin, dimetylamin, trimetyl-amin eller etanolamin. Alternativt kan det dealkylerende middel være et salt av en svak an-organisk base, f. eks. ammoniumklorid. Dealkyl-eringen kan utføres ved forhøyet temperatur, f. eks. en temperatur høyere enn 150°C, f. eks. en temperatur av mellom 150° C og 200° C.

Spesielle naftalenderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er f. eks. 1-isopropyl-amino-3- (4-metoksy-l-naf toksy) -2-propanol, 1- (4-hydroksy-l-naftoksy)-3-isopropylamino-2- propanol, l-(6,7-dimetoksy-l-naftoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, l-amino-3- (4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol, l-(4-metoksy-l-naftoksy) -3-n-propylamino-2-propanol, 1- (4-metoksy-l-naftoksy)-3-t-butylamino-2- propanol, l-(2-hydroksyl,-l-dimetyletylamino)-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol, 1-cyklopen-tylamino-3- (4-metoksy-l-naftoksy) -2-propanol, l-isopropylamino-3-(5-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol, l-isopropylamino-3-(6-metoksy-1-naftoksy)-2-propanol, l-(6-hydroksy-l-naftoksy)-3-isopropylamino-2-propanol og 1-isopro-pylamino-3-(4-isopropoksy-l-naftoksy)-2-propanol og salter herav.

Som passende estere for nevnte naftalenderivater skal f. eks. nevnes O-estere erholdt fra syrer av formelen R. COOH, hvor R står for et alkyl-, alkenyl- eller arylradikal, eventuelt substituert, f. eks. et alkyl- eller alkenylradikal med ikke mer enn 20 karbonatomer eller et arylradikal med ikke mer enn 10 karbonatomer, f. eks. metyl-, pentadecyl-, heptadecyl-, heptadeca-|3-enyl-eller fenylradikalet.

Som passende salter for det nevnte naftalenderivater skal nevnes syre-addisjonssalter, f. eks. salter utledet fra anorganiske syrer, f. eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sul-fater, eller salter stammende fra organiske syrer, f. eks. oksalater, laktater, tartrater, acetater, sa-licylater, citrater, benzoater, naftoater, o-acet-oksybenzoater, adipater, maleater, eller l,l'-me- tylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater) eller salter med sure syntetiske harpikser, f. eks. sulfonerte polystyrenharpikser, f. eks. «Zeo-Karb» 225. Re-lativt uoppløselige salter f. eks. l,l'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), er nyttige ved at de tilveiebringer en forlenget blodkonsentrasjon av medikamentet.

Som angitt ovenfor, er naftalenderivatene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i besittelse av en |3-adrenergisk blokkerende aktivitet og derfor nyttige ved behandling eller profylakse av hjertesykdommer, og ved behandling av hypertensjon, hjerteinfarkt og phaeochromo-cytoma.

Oppfinnelsen skal klargjøres nærmere ved de. følgende eksempler, hvor deler betyr vektde-ler.

Eksempel 1.

En blanding av 10 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propan og 20 deler isopropylamin opphetes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen inndampes derpå til tørrhet under redusert trykk og residuet rystes sammen med 50 deler 2N-saltsyre og 50 deler eter. Blandingen adskilles, den vandige fase gjøres alkalisk med 3N-natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med 50 deler eter. Eterekstrakten tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet ansyres med eterisk saltsyre. Blandingen filtreres derpå og det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og etanol. Det fåes på denne måte 1- isopropylamino-3-(4-metoksy-l-naftoksy) -

2- propanolhydroklorid, smp. 168—170° C.

l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propa-net som anvendes som utgangsmateriale kan fåes på følgende måte: En blanding av 22,8 deler 4-metoksy-l-naftol, 6,6 deler natriumhydroksyd, 200 deler vann, 50 deler etanol og 15,6 deler epiklorhydrin om-røres ved romtemperatur under en strøm av nitrogen i 18 timer. Blandingen ekstraheres to ganger, hver gang med 150 deler kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet omkrystalliseres fra metanol. Det fåes på denne måte l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy) -propan, smp. 80—81° C.

Eksempel 2.

En blanding av 1,5- deler 1-isopropylamino-3- (4-metoksy-l-naftoksy) -2-propylhydroklorid og 3 deler pyridinhydroklorid opphetes ved 160—

170° C i 9 timer under nitrogen. Produktet av-kjøles og oppløses derpå i 15 deler vann. Den resulterende oppløsning nøytraliseres med natriumbikarbonat, og omrøres derpå i 30 minutter med 15 deler etylacetat.

Blandingen filtreres og det faste residuum oppløses i en blanding av etylacetat og etanol. Den resulterende oppløsning ansyres med eterisk saltsyre og filtreres derpå. Det faste residuum omkrystalliseres fra isopropanol, og det fåes på denne måte l-(4-hydroksy-l-naftoksy)-3-iso-propylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 176— 178° C.

Eksempel 3.

En blanding av 1,2 deler l-klor-3-(6,7-dimetoksy-l-naftoksy)-2-propanol, 10 deler etanol og 12 deler isopropylamin opphetes i et forseglet kar ved 100° C i løpet av 10 timer. Etanolen og overskudd av isopropylamin fjernes ved inn-dampning under redusert trykk, og den gjenværende olje oppløses i 50 deler 2N-saltsyreoppløs-ning. Den sure oppløsning ekstraheres tre ganger, hver gang med 20 deler eter, og eterekstraktene kastes. Den vandige fase gjøres alkalisk med 2N-natriumhydroksydoppløsning og blandingen ekstraheres tre ganger, hver gang med 30 deler eter. Eterekstraktene forenes, vaskes med vann, tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og eteren fjernes ved destillasjon. Det gjenværende faste stoff omkrystalliseres fra cykloheksan. Det fåes på denne måte l-(6,7-dimetoksy-l-naftoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, smp. 108—110° C. 1 - klor- 3 - (6,7 -dimetoksy-1 -naf toksy) - 2 -pr o-panolen som anvendes som utgangsmateriale, kan fåes på følgende måte: En blanding av 1,05 deler 6,7-dimetoksy-l-naftol, 6,5 deler epiklorhydrin og 0,01 del piperidin opphetes ved 95° C i en tidsperiode av 6 timer. Overskuddet av epiklorhydrin fjernes ved destillasjon under redusert trykk og residuet oppløses i 30 deler kloroform. Kloroformoppløs-ningen vaskes én gang med 20 deler konsentrert saltsyre, to ganger med 20 deler vann, tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og kloroformen fjernes ved destillasjon under redusert trykk. Det fåes på denne måte l-klor-3-(6,7-dimetoksy-naftoksy)-2-propanol som en blekgul olje.

Eksempel 4.

En blanding av 1,15 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propan og 0,75 deler N-ben-zyl-N-isopropylamin opphetes ved 100° C i 10 timer. Blandingen oppløses derpå i en blanding av 10 deler etylacetat og 10 deler eter, og opp-løsningen som fåes på denne måte, ansyres med eterisk saltsyre. Blandingen filtreres derpå, og det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra isopropanol. Det fåes på denne må-te l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(4-metoksy)-2-propanolhydroklorid. Smp. 158—159° C.

En blanding av 0,4 deler l-(N-benzyl-N-iso-propylamino)-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanolhydroklorid, 50 deler etanol og 0,1 del av 5 pst. palladium-på-benkullkatalysator rystes med hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur inntil opptagelse av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og etanol. Det fåes på denne måte l-isopropylamino-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanolhydroklorid, smp. 168—170° C.

Eksempel 5.

En blanding av 0,087 deler l-amino-3-(4-metoksy-1-naftoksy)-2-propanol, 10 deler aceton og 0,05 deler platinaoksyd rystes med hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur inntil opptagelse av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 10 deler etylacetat, og oppløsningen som fåes på denne måte ansyres med eterisk saltsyre. Blandingen filtreres derpå, og det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra en blanding av etanol og etylacetat. Det fåes på denne måte l-isopropyl-amino-3- (4-metoksy-l-naftoksy) -2-propanolhydroklorid ,smp. 168—170° C.

Eksempel 6.

En blanding av 2,3 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propan, 1,5 deler ftalimid og 5 deler etanol opphetes til 180° C, og man lar etanolen destillere av. Blandingen opphetes ved 180° C i 2 timer, avkjøles og residuet omkrystalliseres fra etanol. Det fåes på denne måte 1-ftal-imido-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol, smp. 152—154° C. En blanding av 0,75 deler av sistnevnte forbindelse, 1,0 del 100 pst.s hydrazin-hydrat og 10 deler etanol opphetes under tilba-keløp i 3 timer. Blandingen inndampes derpå til tørrhet under redusert trykk, og det faste residuum omrøres med 50 deler N natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen filtreres og det faste residuum omrøres med 50 deler 2N-eddiksyre og filtreres. Filtratet gjøres alkalisk med HN-na-triumhydroksydoppløsning, og blandingen ekstraheres med 50 deler varmt etylacetat. Etylacetatekstrakten tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og blandingen filtreres. Filtratet ansyres med eterisk saltsyre og filtreres. Det faste residuum vaskes med eter og krystalliseres fra etanol. Det fåes på denne måte l-amino-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanolhydroklorid, smp. 272° C efter mykning ved 258—260° C.

Eksempel 7.

En blanding av 1,5 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propan og 10 deler n-pro-pylamin opphetes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen inndampes derpå til tørrhet under redusert trykk, og residuet omkrystalliseres fra 25 deler N-saltsyre. Det fåes på denne måte 1-(4-metoksy-l-naf toksy)-3-n-propylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 151—153° C.

Eksempel 8.

En blanding av 1,15 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-propan og 10 deler t-bu-tylamin opphetes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen inndampes derpå til tørrhet under redusert trykk og residuet oppløses i 5 deler etylacetat og ansyres med eterisk oksalsyre. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra etanol. Det fåes på denne måte 1-(4-metoksy-l-naftoksy)-3-t-butylamino-2-propanolhydrogenoksalat, smp. 193—194° C.

Eksempel 9.

En blanding av 0,9 deler 4-metoksy-l-naftol, 1,0 deler 3-klor-l-t-butylamino-2-propanolhydroklorid, 0,6 deler natriumhydroksyd og 20 deler etanol opphetes i et lukket kar ved 100° C i 10 timer. Blandingen inndampes derpå til tørr-het under redusert trykk, og residuet rystes sammen med 25 deler vann og 25 deler eter. Eterekstrakten tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet ansyres med eterisk oksalsyre og flitreres. Det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra etanol. Det fåes på denne måte 1-(4-metoksy-l-naftoksy)-3-t-butylamino-2-propanolhydrogenoksalat, smp. 193—194° C.

Eksempel 10.

En blanding av 1,15 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propan og 0,45 deler 2-amino-2-metylpropanol opphetes ved 100° C i 2

timer. Blandingen inndampes derpå til tørrhet

under redusert trykk og residuet rystes sammen med 25 deler 2N-saltsyre og 25 deler eter. Blandingen adskilles, den vandige fase gjøres alkalisk

med 11N natriumhydroksydoppløsning og blandingen ekstraheres med 50 deler etylacetat. Etylacetatekstrakten tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet omkrystalliseres fra cykloheksan. Det fåes på denne

måte l-(2-hydroksy-l,l-dimetyletylamino)-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol, smp. 96— 98° C.

Eksempel 11.

En blanding av 1,15 deler l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)propan, 10 deler n-propanol og 0,425 deler cyklopentylamin opphetes ved

100° C i 2 timer. Blandingen inndampes til tørr-het under redusert trykk, og residuet omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60/80° C). Det fåes på denne måte 1-cyklopentylamino-3-(4-metoksy-l-naftoksy) - 2-propanol, smp. 94—96° C.

Eksempel 12.

Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, gjentas med unntagelse av at 2 deler l,2-epoksy-3-(5-metoksy-l-naftoksy)propan anvendes som utgangsmateriale istedenfor de 10 delene av l,2-epoksy-3-(4-metoksy-l-naftoksy)-propan. Det fåes på denne måte l-isopropylami-no-3- (5-metoksy-l-naftoksy) -2-propanolhydroklorid, smp. 184—196° C.

1,2- epoksy- 3 - (5-me toksy-1 -naf toksy) pro-panet som anvendes som utgangsmateriale, kan

fåes som beskrevet i annen del av eksempel 1

under anvendelse av 5-metoksy-l-naftol istedenfor 4-metoksy-l-naftolen. Produktet som fåes på denne måte består av l,2-epoksy-3-(5-metoksy-l-naftoksy) -propan.

Eksempel 13.

2,8 deler l-klor-3-(6-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol oppløses i 8 deler isopropylamin, og

blandingen opphetes i et forseglet kar ved 110° C

i løpet av 10 timer. Overskuddet av isopropylamin

inndampes under redusert trykk, og residuet oppløses i 50 deler 2N-saltsyreoppløsning. Den sure oppløsning vaskes to ganger, hver gang med

20 deler eter, og etervaskevæskene kastes. Den

sure vandige oppløsning gjøres alkalisk med 5N natriumhydroksydoppløsning, og ekstraheres tre ganger, hver gang med 30 deler kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med 30 deler vann, tørkes og inndampes. Residuet oppløses i 20 deler tørr eter, og oppløsningen ansyres med eterisk hydrogenklorid. Overskuddet av eter de-kanteres fra det faste produkt, som utgnis med aceton og omkrystalliseres fra isopropanol. Det fåes på denne måte l-isopropylamino-3-(6-metoksy) -1-naftoksy) -2-propanolhydroklorid, smp. 168—169° C.

l-klor-3-(6-metoksy-l-naf toksy)-2-propa nol som anvendes som utgangsmateriele, kan få-es på følgende måte: En blanding av 2,5 deler 6-metoksy-l-naftol, 9,6 deler epiklorhydrin og 0,01 del piperidin opphetes i løpet av 18 timer ved 95—100° C. Overskuddet av epiklorhydrin inndampes under redusert trykk og residuet oppløses i 50 deler kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes i rekke-følge med 20 deler av hver av 2N natriumhyd-roksydoppløsning, vann, konsentrert saltsyre, vann, natriumbikarbonatoppløsning og vann, og tørkes deretter over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørre oppløsning inndampes derpå så det blir tilbake l-klor-3-(6-metoksy-l-naftoksy)-2-propanol som en olje.

Eksempel 14.

En blanding av 0,3 deler l-isopropylamino-3-(6-metoksy-l-naf toksy)-2-propanolhydroklorid og 0,9 deler pyridinhydroklorid opphetes i en strøm av nitrogen ved 160—170° C i en tidsperiode av 6 timer. Blandingen avkjøles og opplø-ses i 10 deler vann. pH-verdien av oppløsningen reguleres til 7 med natriumbikarbonat og opp-løsningen vaskes derpå tre ganger hver gang med 16 deler petroleter (kp. 40—60° C). Den vandige oppløsning inndampes derpå og residuet utgnis med n-butanol og filtreres. Filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol. Det få-es på denne måte l-(6-hydroksy-l-naftoksy)-3-isopropylamino-2-propanol, smp. 178—180° C.

Eksempel 15.

En blanding av 0,2 deler l-(4-hydroksy-l-naf toksy)-3-isopropylamino-2-propanolhydroklorid, 4 deler acetylklorid og 5 deler eddiksyre opphetes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen inndampes derpå til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 5 deler etylacetat og 15 deler eter tilsettes til oppløsningen. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og isopropanol. Det fåes på denne måte 2-(4-acetoksy-l-naftoksy)-l-(isopropylaminometyl) etylacetathydroklorid, smp. 172—174° C.

Eksempel 16.

En blanding av 1,2 deler l,2-epoksy-3-(4-isopropoksy-l-naftoksy)propan og 10 deler isopropylamin opphetes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet omrøres sammen med en blanding av 25 deler N-saltsyre og 25 deler eter. Den sure fase adskilles og omrøres sammen med en blanding av 25 deler 2N natriumhydroksyd-oppløsning og 50 deler etylacetat. Fasene adskilles og etylacetatfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og blandingen filtreres. Filtratet ansyres med eterisk saltsyre, og filtreres og det faste residuum vaskes med eter og omkrystalliseres fra etylacetat. Det fåes på denne måte 1-isopropylamino-3-(4-isopropoksy-l-naftoksy) - 2-propanolhydroklorid, smp. 164—165° C.

l,2-epoksy-3- (4-isopropoksy-l-naftoksy) - propan som anvendes som utgangsmateriale, kan fåes på følgende måte: En blanding av 0,9 deler 4-isopropoksy-l-naftol, 0,2 deler natriumhydroksyd, 2 deler vann, 10 deler metanol og 0,5 deler epiklorhydrin opphetes under tilbakeløp i en nitrogenstrøm i 2 timer. Produktet som fåes på denne måte, består av l,2-epoksy-3-(4-isopropoksy-l-naftoksy) - propan.

I de belgiske patentskrifter nr. 640 312 og 640 313-er vist at visse naftalenderivater er i besittelse av |3-adrenergisk blokkerende aktivitet. Denne aktivitet kan påvises ved virkningen av forbindelsen på isoprenalin-indusert tachycar-dia hos en anestisert katt. Potensen av den spesielle forbindelse måles ved den prosentuelle in-hibering av den isoprenalin-induserte tachycar-dia frembragt av en bestemt dose av forbindelsen. Som det fremgår av de eksperimentelle resultater som er oppført i tabell I, er potensen av naftalenderivatet, som bærer en substituent i kjernen av den type som er angitt i de ovenfor nevnte belgiske patentskrifter, generelt mindre enn for de usubstituerte derivater.

Det har nu vist seg at de spesielle naftalenderivater hvor kjernen er substituert med i det minste ett hydroksy- eller alkoksyradikal er like så potent som utgangsforbindelsene som er usubstituert. Denne erkjennelse er uventet fordi de tidligere resultater førte til den slutning at sub-stituering på naftalenkjernen gir mindre potente forbindelser.

En sammenligning av de eksperimentelle resultater som er anført i tabell II, med resultate-ne som er anført i tabell I, viser at for en bestemt verdi av R er forbindelsene hvor naftalenkjernen bærer et hydroksy- eller alkoksyradikal

like så potente som forbindelsene hvor kjernene

er usubstituert, og mer potente enn de forbindelser hvor kjernen bærer andre substituenter.

Toksisitet-dataene for den første forbindelse i tabell I er som følger:

L.D. 50 i mus:

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme naftalenderivater av formelen:

hvor R <1> står for hydrogen eller et lavere alkyl-eller hydroksyalkylradikal, eller et cykloalkylradikal med ikke mer enn 5 karbonatomer, R <2> står for hydrogen eller et alkylradikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, og n er 1 eller 2, og estere og salter herav, karakterisert ved ata) en forbindelse av formelen:

hvor A står for gruppen

eller - CH . OH. CH,X, hvor X står for et halogenatom, R <«> står for et alkylradikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin av formelen R <1> .NHR7 , hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, og R <7> er hydrogen eller en hydrogenolyserbar beskyttelsesgruppe, eller med fthalimid, fulgt av avspaltning av fthalsyreresten, eller b) en forbindelse av formelen:

hvor R° og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse av formelen: X . CHP . CHOH . CH„. NR1 R7 eller < CHcj NR^ <7> hvor X, R <1> og R7 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter erholdte forbindelser av formelen:

hvor R <1> , R° og n har den ovenfor angitte betydning, og R <7> er en hydrogenolyserbar beskyttelsesgruppe, hydrogeneres katalytisk, om ønsket etter dealkylering av gruppen(e) OR <8> , og/eller erholdte forbindelser av formel II hvor R° og n har den ovenfor angitte betydning, og R <1> og R <7> er hydrogen, om ønsket omsettes med en karbonylforbindelse av formelen R <3> COR <4> , hvor radikalet - CHR <3> R <4> har den for R <1> angitte betydning (unntatt hydrogen), under reduserende betingelser, og/eller gruppen(e) OR <6> i erholdte forbindelser av formel II hvor R <1> , R <6> og n har den ovenfor angitte betydning, og R <7> er hydrogen, om ønsket dealkyleres, og om ønsket omdannes de erholdte forbindelser til estere eller salter.