NO150946B

NO150946B - Haarfargemiddel

Info

Publication number: NO150946B
Application number: NO802320A
Authority: NO
Inventors: Gueunter Konrad; Edgar Lieske
Original assignee: Henkel Kgaa
Priority date: 1979-08-24
Filing date: 1980-08-01
Publication date: 1984-10-08
Also published as: US4325704A; EP0024660A2; FI802406A; DK331380A; JPS5634616A; EP0024660A3; DE2934330A1; NO150946C; DE2934330C2; NO802320L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye P-adrenergetisk blokkerende nafthalen-derivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye nafthalenderivater som er i besittelse av (3-adrenergetisk blokkerende aktivitet, og som derfor er nyttige ved profylaktisk behand-ling av coronære sykdommer. Disse nafthalenderivater har formelen:

hvor Ri står for hydrogen eller et lavere alkyl-, hydroksyalkyl-, alkenyl- eller alka-noylradikal, et cykloalkylradikal eller et aryl-(lavere alkyl)-radikal som kan være substituert med lavere alkylgrupper, R2 står for et lavere alkyl-, hydroksylalkyl-, alkoksyalkyl-, alkenyl- eller alkynylradikal, et cykloalkylradikal eller et aryl-(lavere alkyl)-radikal som kan være substituert med lavere alkyl- eller alkoksygrupper, eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet et pyrrolidin- eller piperidinradikal, R3, R4 og R», som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen eller metylradikaler, Yt og Y2 for like eller forskjellige halogenatomer, lavere alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkanoylradikaler, m er et helt tall fra 0 til 4, og n er et helt tall fra 0 til 3, og estere og salter herav, men omfatter ikke 1-n-propylamino-, 1-n-butylamino-, 1-dietylamino-, 1-di-n-propylamino-, 1-di-isopropylamino, 1-di-n-butylamino-, og l-piperidino-3-(l-naftoksy)-2-propanol, og estere og salter herav. Det karakteristiske ved fremgangsmåten er at man enten a) bringer en halogenforbindelse av formelen:

hvor X står for halogenatom, Yi, Y2, m, n, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med et amin av

formelen NHR1R2, hvor Ri og R2 har de

ovenfor angitte betydninger,

b) eller bringer et epoksyd av formelen: hvor Yi, Y2, m, n, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med et amin av formelen, NHR1R2, hvor. Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, c) eller bringer et naftholderivat av formelen: ■ hvor Yi, Y2, m og n har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med en forbindelse av formelen X . CR3R4 . CHOH . CHR5 . NR1R2 eller hvor Ri, R2, R3, R4, R5 og X har de ovenfor angitte betydninger, d) eller bringer et aminoderivat av formelen hvor Yi, Y2, m, n, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med en karbonylforbindelse av formelen R7 . CO . R», hvor R7 og R8 har slike betydninger at gruppen —CHR7R8 har samme betydning som R2 som har den ovenfor angitte betydning, under reduserende forhold, e) eller hydrogenolyserer en forbindelse av formelen: hvor Yi, Y2, m, n, R2, R3, R4 0g R5 har ds ovenfor angitte betydninger, R» står for et hydrogenolyserbart radikal, f) eller isomeriserer en ester av formelen

hvor Yi, Y2, m, n, R2, R3, R4 og R"> har de

ovenfor angitte betydninger og Rio står for et lavere alkylradikal,

hvorefter man om ønsket reduserer forbindelser fremstilt som ovenfor angitt der Yi og/eller Y2 er lavere alkanoylradikaler, til tilsvarende hydroksyalkylsubstituerte forbindelser, og/eller acylerer fremstilte forbindelser, og/eller omdanner fremstilte baser til salter ved reaksjon med en syre.

Som en hensiktsmessig verdi for X i alternativ a), skal nevnes klor eller brom. Den nevnte reaksjon kan hensiktsmessig påskynnes eller fullstendiggjøres ved til-føring av varme.

Fremgangsmåten ifølge alternativ b) kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f. eks. etanol, og den kan påskynnes eller fullstendiggjøres ved tilføring av varme.

Reaksjonen ifølge alternativ c) som omfatter et naftholderivat og et halogen-derivat, kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et syrebindende middel, alternativt kan et alkaMmetallderivat av naftholderi-vatet, f. eks. natrium- eller kaliumderiva-tet, anvendes som utgangsmateriale.

Passende reduserende forhold i alternativ d) er slike som tilveiebringes ved til-stedeværelse av hydrogen og en hydroge-neringskatalysator, f. eks. platina, eller ved tilstedeværelsen av et alkalimetallborhyd-rid, f. eks. natriumborhydrid, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f. eks. vandig methanol, og/eller i et overskudd av karbonylforbindelsen som anvendes som utgangsmateriale. Aminoderiva-tene som anvendes som utgangsmateriale, kan tilveiebringes in situ, f. eks. ved reduksjon av det tilsvarende a-diazoketon, a-azido-keton og -alkohol, a-hydroksy-imino-keton, a-nitro-keton og -alkohol, cyanhyd-rin eller acylcyanid.

Hydrogenolysen ifølge alternativ e) kan utføres ved katalytisk hydrogenering, f. eks. hydrogenering i nærvær av en platina- eller palladium-på-kull-katalysator, hensiktsmessig i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f. eks. ethanol.

Isomeriseringen ifølge alternativ f) kan utføres ved å la esteren reagere med sterk base, f. eks. et alkalimetallhydroksyd, f. eks. natriumhydroksyd, hensiktsmessig i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f. eks. methanol.

Som et hensiktsmessig reduksjonsmid-del for reduksjon av forbindelser hvor Yi og/eller Y2 er lavere alkanoylradikaler, til tilsvarende hydroksyalkylsubstituerte forbindelser, kan f. eks. nevnes natriumborhydrid.

Som hensiktsmessig acyleringsmiddel for de fremstilte forbindelser kan nevnes f. eks. acylhalogenider eller syreanhydrider, f. eks. eddiksyreanhydrid eller benzoylklorid. Acyleringen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, som i det tilfelle hvor det anvendes en syre-anhydrid hensiktsmessig kan være syren fra hvilken anhydridet er utledet.

Som passende salter av nevnte nafthalenderivater kan nevnes syre-addisjonssal-ter, f. eks. salter utledet fra uorganiske syrer, f. eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, eller salter utledet fra organiske syrer, f. eks. oksalater, lacta-ter, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, nafthoater, o-acetoksy-benzoater, adipater, maleater eller 1,1-methylen-bis-2-hydroksy-3-nafthoater eller salter med sure syntetiske harpikser, f. eks. sulfonerte polystyrenharpikser, f. eks. «Zeo-Karb» 225. Relativt uoppløselige salter, f. eks. l,r-methylen-bis-2-hydroksy-3-nafthoater, er nyttige fordi de tilveiebrin-ger forlengete blodkonsentrasjoner av me-dikamentet.

Oppfinnelsen skal klargjøres ved føl-gende eksempler, hvor deler er etter vekt.

Eksempel 1.

En blanding av 4,4 deler l-klor-3-(l-nafthoksy)-2-propanol og 16 deler isopropylamin opphetes i et lukket kar ved 70— 80°C i 10 timer. Karet avkjøles og det tilsettes 50 deler vann. Blandingen ansyres med 2N saltsyre, og vaskes med 50 deler ether. Den vandige fase avfarves med kull, og derpå tilsettes 50 deler 2N natrium-hydroksydoppløsning ved 0°C. Blandingen filtreres. Det faste residuum vaskes med vann, tørkes og krystalliseres fra cyklohexan. Det fåes på denne måte 1-isopropylamino-3-(l-nafthoksy)-2-propanol, sm.p. 96° C.

Den ovennevnte fremgangsmåte gjentas under anvendelse av passende klor-hydriner og aminer som utgangsmateriale med unntagelse av at det ble anvendt en reaksjonstemperatur av 90—100°C. På lignende måte erholdes de forbindelser som er oppført i den etterfølgende tabell. Hydrokloridene og oksalatene som er oppført, erholdes ved å oppløse basen i ether, tilsetning av en etheroppløsning av hydrogenklorid eller oksalsyre, filtrering av blandingen, vasking av det faste residuum med ether og tørking. Picratene som er oppført, erholdes ved oppløsning av basen i ethanol, tilsetning av en etheroppløsning av picrin-syre, filtrering av blandingen, vasking av det faste residuum med ethanol og tørking.

Eksempel 2.

En blanding av 2,3 deler l-klor-3-(l-nafthoksy)-2-propanol og 2,6 deler 1-me-thyl-3-fenylpropylamin opphetes ved 90— 100°C i 10 timer. Blandingen avkjøles derpå, fortynnes med 50 deler vann, ansyres med 2N saltsyre og filtreres. Det faste residuum rystes med 50 deler 2N natrium-hydroksydoppløsning og 50 deler ether. Blandingen skilles, og etherfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet oppløses i 50 deler ethylacetat, og det tilsettes en oppløsning av hydrogenklorid i ether. Blandingen filtreres, og det faste residuum vaskes med ethylacetat, tørkes og krystalliseres fra en blanding av methanol og ethylacetat. Det fåes på denne måte l-(l-methyl-3-fenyl-propylamin) -e- (1-nafthoksy) -2-propan-olhydroklorid, sm.p. 162—164°C.

Eksempel 3.

En blanding av 1,84 deler 1,2-epoksy-3-nafthoksypropan og 1,7 deler isopropylamin opphetes under tilbakeløpsbehandling i 16 timer. Blandingen ansyres med 25 deler 2N saltsyre og vaskes med 50 deler ether. Den vandige oppløsning settes derpå til 50 deler 2N natriumhydroksydoppløsning ved 0°C, og den resulterende blanding filtreres. Det faste residuum vaskes med ether, og tørkes, og derpå krystalliseres fra cyklo-heksan. Det fåes på denne måte 1-isopropylamino-3-(l-nafthoxy)-2-propanol, sm.p. 96° C.

Basen kan omdannes til hydrokloridet

som følger:

4,65 deler av basen oppløses i 30 deler varm aceton. Til den varme oppløsning settes derpå 2 deler 10N saltsyre. Blandingen lar man avkjøle og derpå filtreres. Det faste residuum vaskes med aceton og derpå tørkes. Det faste stoff krystalliseres fra propanol, og det fåes på denne måte 1-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-propa-nolhydroklorid, sm.p. 163° C.

Den ovennevnte fremgangsmåte gjentas under anvendelse av de passende epok-sy-nafthoksy-propaner og aminer som utgangsmateriale, med unntagelse av at forskjellige reaksj onstemperaturer og tider anvendes, og på lignende måte fåes de forbindelser som er oppført i den følgende tabell. Hydrokloridene, oksalatene og picratene erholdes ved den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 4.

2,5 deler l-amino-3-(1-nafthoksy)-2-propanolhydroklorid tilsettes en blanding av 100 deler 2N natriumhydroksydoppløs-ning og 200 deler ethylacetat. Blandingen rystes og utskilles. Ethylacetatlaget tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet oppløses i 80 deler aceton, og det tilsettes 0,5 deler platinaoksyd. Blandingen rystes ved romtempera- | tur og atmosfærisk trykk i 12 timer. Blandingen filtreres derpå, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i ethylacetat, og etherisk saltsyre tilsettes inntil det ikke lenger ut-felles faststoff. Blandingen filtreres. Det faste residuum vaskes med ethylacetat og derpå tørkes. Det faste stoff krystalliseres fra n-propanol, og på denne måte fåes 1-isopropylamino-3- (1-nafthoksy) -2-pro-panolhydroklorid, sm.p. 163—164°C.

Under anvendelse av en blanding av 2,8 deler heptylmethylketon og 40 deler ethanol i stedenfor 80 deler aceton, fåes på lignende måte l-(l-methyloctylamino)-3- (1 -naf thoksy) -2-propanolhydroklorid, sm.p. 116—118°C (krystallisert fra ethylacetat).

Eksempel 5.

En blanding av 2,5 deler 2-brom-4-(l-nafthoksy)-3-butanol og 10 deler isopropylamin opphetes i et trykkar ved 100°C i 10 timer. Blandingen inndampes derpå under redusert trykk og residuet ansyres med

25 deler 2N saltsyre. Kull tilsettes, og blandingen omrøres og derpå filtreres. Filtratet tilsettes til 50 deler 2N natriumhydroksyd-oppløsning, og den resulterende blanding ekstraheres derpå med 50 deler ether. Den, etheriske ekstrakt tørkes over vannfritt I magnesiumsulfat, og derpå filtreres og filtratet ansyres med etherisk saltsyre. Den resulterende blanding filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra en blanding av ethylacetat og ethanol. Det fåes på denne måte 2-isopropylamino-4-(l-nafthoksy-3-butanol-hydroklorid, sm.p. 210—212°C. 2-brom-4-(l-nafthoksy)-3-butanolet som anvendes som utgangsmateriale, kan fåes som følger: Til en omrørt oppløsning av 3 deler 2-brom-4-(l-nafthoksy)-3-butanon i 20 deler methanol ved —5°C settes 0,5 deler natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, og helles derpå i 100 deler is. Derpå tilsettes 50 deler ether og den resulterende blanding utskilles. Den etheriske fase tørkes over vannfritt magnesi umsulfat og derpå inndampes. Residuet består av 2-brom-4-(1-nafthoksy)-3-butanol. Selve 2-brom-4-(1-nafthoksy)-3-butanonet kan fåes som følger: Til en omrørt oppløsning av 13 deler diazoethan i 300 deler ether ved —10°C tilsettes en oppløsning av 10 deler 1-nafthok-syacetylklorid i 150 deler ether. Blandingen omrøres ved 0°C i 3 timer, og derpå ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen omrøres derpå og avkjøles til —5°C, og det tilsettes 40 deler 40 pst.'s hydrogenbro-mid. Blandingen omrøres ved —5°C i 30 minutter. Blandingen separeres, og etherfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen filtreres og filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet ekstraheres med 20 deler cyklohexan, og ek-strakten filtreres. Filtratet inndampes under redusert trykk; residuet består av 2-brom-4-(1-nafthoksy)-3-butanon.

Eksempel 6.

En oppløsning av 0,46 deler natrium i 20 deler ethanol tilsettes til 2,42 deler 1-klor-3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol, og til denne blanding settes 1,44 deler 1-nafthol. Blandingen opphetes under redusert trykk i et forseglet rør ved 100°C i løpet av 10 timer, og derpå inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres sammen med 50 deler 2N saltsyre og 50 deler ether. Blandingen skilles og det vandige lag gjøres alkalisk ved tilsetning av 2N-natriumhydroksyd-oppløsning. Den alkaliske oppløsning ekstraheres tre ganger med 100 deler ether. De forente etherekstrakter vaskes to ganger med 50 deler vann, tørkes over vann-iritt magnesiumsulfat og etheren fjernes derpå ved destillasjon. Det fåes på denne måte 1- (N-benzyl-N-isopropylamino) -3-(l-nafthoksy)-2-propanol, som: ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, omdannes til et picrat, sm.p. 157—158°C, inneholdende et molekyl vann av krystallisering. (Krystallisert fra vandig dimethylformamid). Den frie base kan regenereres fra det rensete picrat som føl-ger: 2 deler picrat suspenderes i 100 deler ethylacetat, og denne suspensjon omrøres sammen med 100 deler 50 pst, ammoniakk-oppløsning. Etter at alt picrat var blitt opp-løst, ble blandingen skilt. Derpå ble det organiske lag ekstrahert, hver gang med 50 deler 50 pst. ammoniakkoppløsning, inntil ekstraktene var praktisk talt fargeløse. Ethylacetatoppløsningen ble derpå vasket to ganger med 50 deler vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og derpå ble ethylacetatet fjernet ved destillasjon. På denne måte fåes 1-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(1-nafthoksy)-2-propanol.

Eksempel 7.

1 del 1-(N-benzyl-N-isopropylamino) --3-(1-nafthoksy)-2-propanol oppløses i 35 deler ethanol. Til denne oppløsning settes 2 deler av en mettet etherhydrogenklorid-oppløsning og 0,4 deler av en katalysator av 20 pst. palladium på en bærer av kull. Blandingen rystes ved omgivende temperatur og atmosfærisk trykk i en atmosfære av hydrogen inntil det er blitt absorbert tilstrekkelig hydrogen til å bevirke hydro-genlysen av benzylgruppen, og det ikke fin-ner sted ytterligere opptaing av hydrogen. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra n-propanol, og det fåes på denne måte l-isopropylamino-3-(l-naf thoksy)-2-propanolhydrogenklorid,

sm.p. 163—164°C.

Eksempel 8.

En blanding av 1,25 deler l-amino-3-< 1-nafthoksy) -2-propan olhydroklorid, 1,34 deler benzylmethylketon, 40 deler ethanol os; 0.1 del platinaoksyd rystes i en atmosfære av hydrogen ved omgivende temperatur og atmosfærisk trykk inntil hydro-absorpsionen opphører. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. 25 deler aceton tilsettes residuet, og den resulterende blanding filtreres. Det faste residuum vaskes med aceton, tørkes og krystalliseres fra en blanding av ethanol og ethylacetat. Det fåes på denne måte l-(l-methyl-2-fenylethylami-no) -3 - (1 -naf thoksy) -2 -propan olhydro-Vlorid, sm.p. 186°C.

Ved å anvende 1.25 deler 2-(4-meth-oksyfenyl)ethylmethylketon i stedenfor 1.34 deler benzylmethylketon fåes det på lignende måte l-[3-(4-methoksyfenyl)-l-methylpropylaminol -3- (1-nafthoksy) -2-nrorjanolhydroklorid, sm.p. 176—178°C (krystallisert fra ethanol).

Ved å anvende 0,84 deler cyklopenta-non istedenfor 1,34 deler benzylmethylketon fåes det på lignende måte 1-cyklopen-tvla.mino-3- (1-nafthoksy) -2-propanolhy-droklorid, sm.p. 208—209°C (krystallisert fra ethanol).

Ved å anvende 1,36 deler anisaldehyd istedenfor 1.34 deler benzylmethylketon fåes det på lignende måte l-(4-methoksy-benzylamino)-3-(1-nafthoksy)-2-propa-nolhydroklorid, sm.p. 190—192°C under spaltning (krystallisert fra ethanol).

Eksempel 9.

En blanding av 0,3 deler 3-brom-l-(1-nafthoksy)-2-propanol og 5 deler isopropylamin opphetes i et lukket kar ved 100° C i 10 timer. Karet avkjøles, og til innhol-det settes 10 deler 2N saltsyre. Blandingen filtreres og filtratet gjøres alkalisk med 2N natriumhydroksydoppløsning og rystes sammen med 25 deler ether. Blandingen «killes og etherfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og derpå filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet. Residuet består av l-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-oropanol, sm.p. 96°C.

3-brom-l- (1-nafthoksy) -2-propanol «om anvendes som utgangsmateriale, kan fåes som følger: En oppløsning av 0,28 deler 3-brom-l-(1-nafthoksy) -aceton og 5 deler methanol

omrøres og kjøles til 0°C under tilsetning av 0.25 deler natriumborhydrid. Blandingen omrøres derpå i ytterligere 30 minutter ved 0°C. Blandingen helles derpå på is. ansyres med 2N saltsyre og ekstraheres med 20 deler ether. Etherekstrakten tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Re-siduet består av 3-brom-l-(l-nafthoksy-2-propanol. Det oppviser et karakteristisk absorpsionsbånd i infrarødt ved 3450 cm—i.

Selve 3-brom-l-(1-nafthoksy)acetonet kan fåes som følger: En oppløsning av 10 deler 1-nafthok-syacetylklorid i 150 deler ether omrøres og avkiøles til —5 til ■—10°C under tilsetning i løpet av 30 minutter av en oppløs-ning av 11 deler diazomethan i 300 deler ether. Oppløsningen omrøres i 2 timer ved

—5°C og derpå i 18 timer ved omgivende temperatur. Oppløsningen omrøres derpå oa; avkiøles til —10°C under tilsetning av 20 deler 11N hydrobromidsyre. Blandingen

omrøres derpå i 30 minutter. Blandingen «killes og etherfasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra cvklohexan. På denne måte fåes 3-brom-l-(l-nafthoksy)aceton, sm.p. 92— 94° C.

Eksempel 10.

En blanding av 8 deler l-klor-3-me-thyl-3-(l-nafthoksy)-2-butanol og 40 deler isopropylamin opphetes i et lukket kar ved 100°C i 10 timer. Overskytende isopropylamin inndampes og residuet oppløses i 100 deler N-saltsyre. Oppløsningen vaskes med ether, og derpå tilsettes 20 deler 8N natri-umhydroksydoppløsning til den vandige sure oppløsning. Blandingen ekstraheres med 100 deler ether, og etherekstrakten vaskes med vann og derpå tørkes med vannfritt magnesiumsulfat. Etheroppløs-ningen inndampes til tørrhet. Den gjenværende gummi oppløses i 30 deler ether, og det tilsettes etherisk hydrogenklorid inntil utfelningen av faststoff i det vesentlige er fullstendig. Blandingen filtreres og det faste residuum krystalliseres fra en blanding av methanol og ethylacetat. Det fåes på denne måte l-isopropylamino-3-meth-yl-3-(1-nafthoksy)-2-butanolhydroklorid, sm.p. 138—139°C. l-klor-3-methyl-3-(1-nafthoksy) -2-butanolet som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: En oppløsning av 68 deler a-(1-nafthoksy)-isosmørsyre i 450 deler kloroform og 53 deler thionylklorid opphetes under til-bakeløpsbehandling i 3 timer, og derpå inndampes kloroformen og overskuddet av thionylklorid. Den gjenværende gummi opphetes under tilbakeløp sammen med 600 deler petroleumether (kp. 60—80°C) og 5 deler aktiv karbon i 15 minutter. Blandingen avkjøles til omgivende temperatur og derpå filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og på denne måte fåes «-(1-nafthoksy) isobutylklorid som en olje.

En oppløsning av 70 deler a-(1-nafthoksy) isobutylklorid i 200 deler ether be-handles med et overskudd av diazomethan i ether ved 0°C i 24 timer, og derpå inndampes etheren og overskuddet av diazomethan. Den gjenværende gummi oppløses i 250 deler ether, og hydrogenkloridgassen føres inn i oppløsningen ved 0°C inntil oppløsningen er mettet. Oppløsningen om-røres og gradvis tilsettes 300 deler is. Blandingen skilles og etheroppløsningen vaskes suksessivt tre ganger med 100 deler vann hver gang, tre ganger med 150 deler 10 pst. natriumkarbonatoppløsningen hver gang og sluttelig tre ganger med 100 deler vann hver gang. Etheroppløsningen tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og derpå inndampes. 10 deler av residuet oppløses i 80 deler methanol, oppløsningen omrøres og det tilsettes i løpet av 45 minutter ved 0°C 5 deler • natriumborhydrid. Etter 12 timer inndampes methanolen og residuet rystes sammen med 30 deler ether og 20 deler vann. Blandingen skilles, etheroppløsnin-gen tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og derpå inndampes til tørrhet. Det fåes på denne måte l-klor-3-methyl-3-(l-nafthoksy)-2-butanol som en olje.

Eksempel 11.

Fremgangsmåten etter eksempel 10 gjentas under anvendelse av 40 deler t-bu-tylamin istedenfor 40 deler isopropylamin. På denne måte fåes l-t-butylamino-3-me-thyl-3-( 1-nafthoksy) -2-butanolhydroklo-rid, sm.p. 219—220°C.

Eksempel 12.

Fremgangsmåten etter eksempel 10 gjentas under anvendelse av 8 deler 1-klor-3-(1-nafthoksy)-2-butanol istedenfor 8 deler l-klor-3-methyl-3-(1-nafthoksy)-2-bu-tanol. På denne måte fåes l-isopropylamino-3- (1-nafthoksy) -2-butanolhydroklo-rid, sm.p. 158—159°C.

1-klor-3-(1-naf thoksy)-2-butanolet som anvendes som utgangsmateriale, kan fåes som følger: En oppløsning av 20 deler ot-(1-nafthoksy )propionsyre i 300 deler kloroform og 16,5 deler thionylklorid opphetes under til-bakeløp i 3 timer, og derpå inndampes kloroformen og overskuddet av thionylklorid. Den resterende olje består av a-(1-nafthoksy )propionylklorid. En oppløsning av 20 deler av denne olje i 100 deler ether be-handles med et overskudd av diazomethan i ether ved 0°C i 16 timer, og derpå inndampes etheren og overskuddet av diazomethan. Den gjenværende gummi opplø-ses i 150 deler ether, og derpå lar man hydrogenklorid passere inn i oppløsningen ved 0°C inntil oppløsningen er mettet. Oppløsningen omrøres og 200 deler is tilsettes gradvis. Blandingen skilles og ether-oppløsningen vaskes suksessivt tre ganger med 50 deler vann hver gang, tre ganger med 50 deler 10 pst.'s natriumkarbonat-oppløsning hver gang og sluttelig tre ganger med 50 deler vann hver gang. Ether-oppløsningen tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og derpå inndampes så at man får klormethyl l-(l-nafthoksy)ethylketon, sm.p. 70— 71 °C [krystallisert fra petroleumether (kp. 60—80°C)].

15 deler klormethyl l-( 1-nafthoksy)-ethylketon oppløses i 200 deler methanol, oppløsningen omrøres ved 0°C, og i løpet av 45 minutter tilsettes 7,5 deler natriumborhydrid. Etter 12 timer inndampes methanolen og residuet rystes sammen med 50 deler ether og 30 deler vann. Blandingen

skilles, og etheroppløsningen tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og derpå inndampes til tørrhet. På denne måte fåes 1-klor-3-( 1-nafthoksy)-2-butanol som en olje.

Eksempel 13.

En oppløsning av 1,25 deler 1-isopropylamino-3-( 1-nafthoksy)-2-propanol og 1 del eddiksyreanhydrid i 10 deler eddiksyre holdes ved omgivende temperatur i 18 timer, og tilsettes derpå til en blanding av 50 deler is og 10 deler 1 IN-ammonium-hydroksydoppløsning. Den vandige fase de-kanteres, og så meget som mulig av residuet oppløses i 2N-saltsyre ved 0°C. Opp-løsningen gjøres alkalisk med 2N-natri-umhydroksydoppløsning og derpå ekstraheres med 50 deler ether. Etherekstrakten tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, og filtreres. Til filtratet tilsettes en mettet oppløsning av oksalsyre i ether inntil utfel-ning er i det vesentlige tilendebrakt. Blandingen filtreres og det faste residuum krystalliseres fra ethanol. På denne måte fåes l-iso-propylaminoethyl-2-(1-nafthoksy)-ethylacetat som sitt hydrogenoksalat, sm.p. 202—204°C. 1 stedenfor oksalsyre kan det anvendes hydrogenklorid og på lignende måte fåes 1-isopropylaminomethyl-2-(1-naf thok-sy)-ethylacetat som dets hydroklorid, sm.p. 170—171 °C (krystallisert fra en blanding av ethanol og ethylacetat).

Eksempel 14.

En blanding av 2,95 deler 1-isopropylamino-3- (1-nafthoksy) -2-propanolhydro-klorid og 6 deler benzoylklorid opphetes ved 100°C i 6 timer. Blandingen avkjøles, og derpå tilsettes 50 deler ether. Blandingen holdes ved omgivende temperatur i 3 dager og derpå filtreres. Det faste residuum vaskes med ether, og krystalliseres fra 25 deler benzen. På denne måte fåes 1-iso-propylaminomethyl-2- (1-nafthoksy) - ethylbenzoat som dets hydroklorid, sm.p. 130—132°C.

Eksempel 15.

2 deler natriumborhydrid tilsettes i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløs-ning av 2 deler l-(4-acetyl-l-nafthoksy)-3-isopropylamino-2-propanol i 80 deler methanol ved 0°C. Blandingen omrøres ved 0°C i 1 time og derpå helles på 100 deler is, ansyres med 2N-saltsyre og filtreres.

Filtratet gjøres alkalisk med 2N-natri-umhydroksydoppløsning og ekstraheres med 500 deler ether. Etherekstraktene tør-kes over vannfritt magnesiumsulfat og derpå filtreres. Til filtratet tilsettes en mettet oppløsning av oksalsyre i ether inntil ut-felning er i det vesentlig fullstendig. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra en blanding av ethanol og ether. På denne måte fåes l-(4-a-hydrok-sy ethy 1 -1 -naf thoksy) - 3 - isopr opy lamino-2- propanolhydrogenoksalat, sm.p. 146— 147°C under spaltning.

Eksempel 16.

En oppløsning av 0,77 deler 1-isoprop-ylaminomethyl-2-(l-nafthoksy)ethylace-tathydroklorid i 16 deler methanol behand-les med 3,5 deler N-natriumhydroksyd ved omgivende temperatur, og etter 1 time inndampes methanolen under redusert trykk. Residuet rystes sammen med 20 deler ether og og 10 deler N-saltsyre. Blandingen skilles og etheroppløsningen vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og derpå inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra en blanding av acetat og og lettbensin (kp. 40—60°C), og på denne måte fåes N-acetyl-l-isopropylamin-3-(l-nafthoksy)-propanol, sm.p. 91°C.

Eksempel 17.

En oppløsning av 29,5 deler 1-isopropylamino-3-( 1-nafthoksy)-2-propanol-hydroklorid i 300 deler vann tilsettes en oppløsning av 43,2 deler dinatrium 1,1'-methylen-bis- (2-hydroksy-3-naf thoat) i 4000 deler vann. Blandingen filtreres og det faste residuum vaskes med vann og tørkes. Det faste stoff krystalliseres fra ethanol, og på denne måte fåes di-[l-isopropylamino-3- (1-nafthoksy) -2-propanol] -l,l'-me-thylen-bis- (2-hydroksy-3-nafthoat), sm.p. 212° C.

Eksempel 18.

En oppløsning av 1,3 deler 1-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-propanol i 25 deler ethylacetat settes til en oppløsning av 0,7 deler benzoesyre i 5 deler ether. Blandingen filtreres og det faste residuum vaskes med ether og tørkes. Det fåes på denne måte l-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-propanolbenzoat, sm.p. 143—144°C (krystallisert fra vann).

Ved å anvende 0,96 deler (3-nafthoe-syre istedenfor 0,7 deler benzoesyre fåes det på lignende måte l-isopropylamino-3-(1-naf thoksy)-2-propanol (5-naf thoat, sm.p. 132 °C (krystallisert fra en blanding av cyklohexan og ethanol).

Ved å anvende 0,98 deler o-acetoksy-benzoesyre istedenfor 0,7 deler benzoesyre fåes det på lignende måte l-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-propanol o-acet-oksybenzoat, sm.p. 122—124°C (krystallisert fra ethylacetat).

Ved å anvende 0,7 deler adipinsyre istedenfor 0,7 deler benzoesyre fåes det på lignende måte l-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-propanoladipat, sm.p. 145—147° C (krystallisert fra en blanding ethylacetat og ethanol).

Ved å anvende 0,6 deler maleinsyre istedenfor 0,7 deler benzoesyre fåes det på lignende måte l-isopropylamino-3-(1-nafthoksy) -2-propanolmaleat, sm.p. 145— 146°C (krystallisert fra en blanding av ethylacetat og ethanol).

Ved å anvende 0,62 deler oksalsyre istedenfor 0,7 deler benzoesyre fåes det på lignende måte l-isopropylamino-3-(1-nafthoksy)-2-propanoloksalat, sm.p. 180— 182°C (krystallisert fra en blanding av methanol og ethylacetat).

Eksempel 19.

Til en omrørt oppløsning av 10 deler 1-isopropyl-ammo-3- (1-nafthoksy) -2-propanol hydroklorid i 100 deler vann settes en suspensjon av 100 deler av en sulfonert polystyrenharpiks [«Zeo-Karb» 225 (SRC 9)] i natriumformen i 400 deler vann. Blandingen omrøres i 60 minutter ved omgivende temperatur og derpå filtreres. Det faste residuum vaskes med vann og tørkes ved omgivende temperatur. Det fåes på denne måte et komplekst salt av l-isopropylamino-3- (1-nafthoksy) -2-propanol med den sulfonerte polystyrenharpiks som har et baseinnhold av 9 pst.

Sammenligningsforsøk.

1. De (3-adrenergetisk blokkerende ak-tiviteter for produktene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, og for forbindelsene angitt i britisk patent nr. 909 357 og dansk patent nr. 71 358, er målt på følgende måte: Katter ble bedøvet med kloralose (80 mg/kg gitt intravenøst) og deres hjerte-hastighet ble notert. Standardmengder av isoprenalin [ 1 - (3,4-dihydroksyfenyl) -2-isopropylaminoethanol] ble administrert intravenøst med mellomrom på ca. 10 minutter. Mengden av administrert isoprenalin var avhengig av følsomheten for den anvendte katt, og var i alminnelighet mel-lom 0,25 mikrogram pr. kg og 0,5 mikrogram pr. kg. Injiseringen av isoprenalin forårsaket en økning i hj ertehastigheten (tachycardia), og gjennomsnittet av tre forsøk ble betegnet som kontroll-tachycardia. Prøveforbindelsen ble administrert ved kontinuerlig intravenøs administrering med hastighet varierende fra 1 til 100 mikrogram/kg/min. i en periode på 30 minutter (i noen få tilfeller ble prøveforbin-delsen administrert ved intravenøs injiser-ing, men dette endret ikke resultatene vesentlig). Isoprenalin ble administrert, med samme dose som under kontrollperioden, med mellomrom på ca. 10 minutter under administreringen av prøveforbindelsen. Forbindelser som hadde (3-adrenergetisk blokkerende aktivitet hemmet den tachycardia som ellers ville vært forårsaket av isoprenalin. Aktiviteten av slike forbindelser uttrykkes hensiktsmessig som prosent-vis hemning av kontroll-tachycardia. 2. Den (3-adrenergetisk blokkerende aktivitet for et representativt utvalg av produktene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, målt ved de ovennevnte metoder, var som følger: 3. Den (3-adrenergetisk blokkerende aktivitet for et representativt utvalg av forbindelsene beskrevet i britisk patent nr. 909 357, målt som ovenfor beskrevet, var som følger:

De følgende resultater ble oppnådd:

(a) Forbindelse I forårsaket en sterk økning i blodtrykket og kunne bare admini-streres i 5 minutter. Forbindelsen bevirket også en markert økning (10 pst.) i hjertehastigheten. Ved en dose på 1 mg/kg fikk man en tilsynelatende 39 pst. hemning av kontroll-tachycardia, men det skal under-strekes at når en forbindelse bevirker en økning i hjertehastigheten, er den tilsynelatende hemning av kontroll-tachycardia høyere enn dens virkelige effekt. Den vir-4. De følgende to forbindelser beskre vet i dansk patent nr. 71 358, ble under-søkt ved den ovennevnte metode: kelige effekt var således lavere enn 39 pst. hemning ved en dose på 1 mg/kg. (b) Forbindelse II hemmet ikke kontroll-tachycardia i det hele tatt, men hadde den motsatte virkning og forsterket kontroll-tachycardia. Ved en dose på 5,1 mg/kg he-vet den således kontroll-tachycardia med 21 pst. 5. Den (3-adrenergetisk blokkerende aktivitet for et ytterligere utvalg av produktene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, målt ved de ovennevnte metoder, var som følger:

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye (3-adrenergetisk blokkerende nafthalenderivater av formelen:

hvor Ri står for hydrogen eller et lavere alkyl-, hydroksyalkyl-, alkenyl- eller al-kanoylradikal, et cykloalkylradikal eller et aryl-(lavere alkyl)-radikal som kan være substituert med lavere alkylgrupper, R2 står for et lavere alkyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, alkenyl- eller alkynylradikal, et cykloalkyl-radikal eller et aryl-(lavere alkyl)-radikal som kan være substituert med lavere alkyl- eller alkoksygrupper, eller Ri og R2 danner sammen med nitrogenatomet et pyrrolidin- eller piperidinradikal, R3, R4 og Rs, som kan være like eller forskjellige, står for hydrogen eller me

tylradikaler, Yi og Y2 for like eller forskjellige halogenatomer, lavere alkyl-, hydroksyalkyl- eller alkanoylradikaler, m er et helt tall fra 0 til 4 og n er et helt tall fra 0 til 3, og estere og salter herav, men omfatter ikke l-n-propylamino-,l-n-butylamino-, 1-dietylamino-, 1-di-n-propylamino-, 1-di-isopropylamino, 1-di-n-butylamino- og l-piperidino-3-( 1-nafthoksy)-2-propanol, og estere og salter herav, karakterisert ved at man enten a) bringer en halogenforbindelse av for

melen:

hvor X står for halogenatom, Yi, Y2,m, n, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med et amin av formelen NHR1R2, hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, b) eller bringer et epoksyd av formelen:

hvor Yi, Y2, m, n, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med et amin av formelen NHR1R2, hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, c) eller bringer et naftholderivat av for

melen :

hvor Y', Y2, m og n har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med en forbindelse av formelen

hvor Ri, R2, R3, R4, R5 og X har de ovenfor angitte betydninger, d) eller bringer et aminoderivat av for

melen:

hvor Yi, Y2, m, n, R3, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger, til å reagere med en karbonylforbindelse av formelen R7 . CO. R», hvor R? og R§ har slike betydninger at gruppen —CHRtrs har sam

me betydning som R2 som har den ovenfor angitte betydning, under reduserende forhold, e) eller hydrogenolyserer en forbindelse

av formelen:

hvor Yi, Y2, m, n, R2, R3, R4 0g5 har de ovenfor angitte betydninger, R'J står for et hydrogenolyserbart radikal, f) eller isomeriserer en ester av formelen:

hvor Yi, Y2, m, n, R2, R3, R4 0g R5 har de ovenfor angitte betydninger og Rio står for et lavere alkylradikal,

hvoretter man om ønsket reduserer forbindelser fremstilt som ovenfor angitt der Yi og/eller Y2 er lavere alkanoylradikaler til tilsvarende hydroksyalkylsubstituerte forbindelser, og/eller acylerer fremstilte forbindelser, og/eller omdanner

fremstilte baser til salter ved reaksjon med en syre.