DK163055B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163055B DK163055B DK412082A DK412082A DK163055B DK 163055 B DK163055 B DK 163055B DK 412082 A DK412082 A DK 412082A DK 412082 A DK412082 A DK 412082A DK 163055 B DK163055 B DK 163055B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- dipropylamino
- formylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
i
DK 163055 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive hidtil ukendte 2-di-propylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen med den almene formel I: 5 /V? ^sCO"* v’ 10 i form af enantiomer eller racemat, hvor -NH-CHO-gruppen er o-stillet til OH-gruppen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Da de omhandlede forbindelser i deres molekyle har 15 et asymmetrisk carbonatom (2-stilling), kan de foreligge i form af racemater eller enantiomere.
DE patentskrift nr. 2 803 582 beskriver derivater af 2-amino-1,2,3,4-naphthalen med nyttig lægemiddelvirkning ved forhøjet blodtryk og Parkinson's sygdom.
20 Det har nu overraskende vist sig, at de ovenfor definerede forbindelser har en bedre virkning ved forhøjet blodtryk end den nærmest beslægtede forbindelse ifølge ovennævnte skrift, og at de. også har virkning ved Parkinson's sygdom.
25 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at man lader 6-methoxy- 1,2,3,4-naphthalen-2-on reagere med benzylamin eller med dipropylamin, hvorefter man lader den opnåede forbindelse med formel (IV) 'Vjoy< ” 35 hvori er hydrogen eller propyl hydrogenere til dan nelse af en forbindelse med formlen V:
DK 163055 B
hvoraf, hvis -Nl^I^er en primær aminogruppe, de enantio-mere eventuelt adskilles, fortrinsvis ved fremstilling af de diastereomere af de salte, den primære amin danner 10 med dibenzoylvinsyre og adskillelse af disse diastereomere, og om ønsket nævnte primære aminogruppe i den ene af de enantiomere eller i racematet dipropyleres, hvorefter man underkaster den. således vundne forbindelse med formlen (V) en nitrering og derefter en adskillelse af 15 isomere til opnåelse af en forbindelse med formlen (VI):
20 J
hvori -NC^-gruppen er o-stillet til -OCH^-gruppen, hvorefter man foretager en demethylering af den vundne forbindelse til dannelse af en forbindelse med formlen (VII): 25 /C3H? r<^V<~V'/N-C3K7 <VI1’ og derefter underkaster forbindelsen med formlen (VII) en 30 katalytisk reduktion med hydrogen til dannelse af en forbindelse med formlen (VIII): /}*7 / <VIII> 3
DK 163055 B
der derefter N-formyleres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvorefter man, om ønsket,, ved i og for sig kendt teknik omdanner den således opnåede forbindelse med formel (I) til et farmakologisk acceptabelt syread-5 ditionsalt deraf.
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen ses i krav 2 og krav 3.
Som nævnt kan forbindelsen (V), hvori be tegner dipropylamino, også vindes ved propylering af 10 den tilsvarende forbindelse (V), hvor 1*2 er hydrogen.
Propyleringen kan foregå på kendt måde, f.eks. på en suspension af et salt af den primære amin (V), med et egnet propylhalogenid, fortrinsvis iodidet, i nærværelse af en base, såsom kaliumcarbonat. Denne fremstil-15 lingsmetode er at foretrække, når der ønskes fremstillet en enkelt enantiomer af en forbindelse med formlen I.
Det er i virkeligheden lettere at adskille de enantiome-re af den primære amin med formlen V (-NI^I^^Hj) end de enantiomere af slutforbindelsen. Aminen (V) underkastes 20 derefter nitrering. Herved vindes en blanding af to isomere nitreret i henholdsvis 5- og 7-stilling, når gruppen CH^O er i 6-stilling, eller i 6- og 8-stilling, når gruppen CH^O er i 7-stilling, ifølge formlen (VI): 25 o,n-u y i <vi)
De nitrerede derivater med formlen (VI) er i øvrigt hidtil ukendte.
Kondensationen af dipropylamin med 6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenon kan foregå i varmen, i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom benzen, i nær-værelse af en syre, såsom p-toluensulfonsyre. Derefter foretages en hydrogenering i samme reaktionsbeholder i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator og under tryk.
4
DK 163055 B
Nitreringen af 2-amino-tetrahydronaphthalenen (V) kan foregå på kendt måde. Når aminogruppen ikke er propy-leret (R2=H), er det hensigtsmæssigt forud at beskytte nitrogenet ved acylering, for eksempel ved hjælp af ed-5 dikesyreanhydrid, og påny fjerne acetylgruppen efter endt fremstilling.
Derefter adskilles de to nitrerede isomere (VI) på kendt måde, for eksempel ved søjlechromatografi. Demethy-leringen af det nitrerede derivat, der er adskilt fra 10 dets isomere, foregår for eksempel ved indvirkning af hydrogenbromidsyre eller ved indvirkning af bortribromid efterfulgt af en saltdannelse.
Nitrogruppen i forbindelsen med formlen (VII) reduceres derefter med hydrogen i nærværelse af en kataly-15 sator, såsom palladium på en carbonbærer, og ligeledes under tryk. Endelig kan acyleringen, der tilvejebringer slutforbindelsen (I), gennemføres på kendt måde, i kulden med myresyre i nærværelse af eddikesyreanhydrid.
Når der ønskes fremstillet en forbindelse med 20 formlen (I) i form af en enkelt enantiomer, indføres i processen et separationstrin for de enantiomere af den primære amin med formlen (V) (i dette tilfælde fremstilles slutforbindelserne ikke ved indvirkning af en dipropylamin på ketonen med formlen (II), men ved direk-25 te propylering af den fraskilte enantiomere af den primære amin med formlen (V)).
Opdelingen kan foregå ved dannelse af diastereo-isomere salte ud fra chirale syrer, såsom vinsyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre og som nævnt fortrinsvis di-30 benzoylvinsyre.
Saltdannelsen foregår ud fra en blanding af enantiomere af den primære amin med formlen (V), for eksempel ud fra det ud fra ketonen (II) vundne racemat, i form af base, opløst i et egnet opløsningsmiddel, såsom 35 en alkohol, fortrinsvis ethanol.
De herved vundne diastereoisomere salte adskilles derefter ved fraktioneret krystallisation.
5
DK 163055 B
Efter adskillelsen kan de skilles fra den chirale syre, dvs. atter bringes i baseform, og derefter i form af syreadditionssalt med en anden syre.
En enantiomer med formlen (V) kan også vindes ud 5 fra en base, der er partielt beriget med denne enantio-mere, stammende for eksempel fra modervæskerne fra omkrystallisation af en blanding af diastereoisomere salte.
Den til opdeling af en sådan beriget blanding anvendte chirale syre er da antipode til den, der har gjort det 10 muligt at vinde den berigede blanding.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Analyser og IR- og NMR-spektre bekræfter forbindelsernes struktur.
15
Eksempel 1
Hydrobromid af 2-dipropylamino-5-formylamino-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
a) 2-Dipropylamino-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-naphtha-20 len.
I 300 ml benzen under nitrogenatmosfære indførtes 20 g 6-methoxy-tetrahydronaphthalen-2-on, 20 ml dipropyl-amin og 200 mg p-toluensulfonsyre. Blandingen, der var blevet sort, blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 ti-25 mer, idet kondensationsvandet blev fjernet azeotropisk. Derefter blev opløsningen indeholdende forbindelsen (IV) koncentreret til et volumen på ca. 100 ml. Til hydrogenering blev der tilsat 150 ml ethanol og 300 mg PtC^, og der gennemførtes en hydrogenering ved et tryk på ca. 0,3 30 MPa, indtil endt absorption.
Efter fjernelse af katalysatoren blev opløsningsmidlerne fjernet ved reduceret tryk, og den som inddamp-ningsrest vundne sorte olie blev optaget i toluen og ekstraheret med IN saltsyre. Derefter blev saltsyreop-35 løsningen neutraliseret med et alkali, ekstraheret med toluen, og den organiske fase blev tørret, filtreret
DK 163055B
6 over 200 g neutralt aluminiumoxid, og eluering blev foretaget med methylenchlorid.
Ved koncentrering vandtes en praktisk taget farveløs olie.
5 b) 2-Dipropylamino-6-methoxy-5- og -7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
Under afkøling af blandingen blev der til 60 ml trifluoreddikesyre sat 21 g 2-dipropylamino-6-methoxy-tetrahydronaphthalen. Derefter blev der, under oprethol-10 delse af en temperatur på ca. 0°C, dråbevis tilsat 7 ml salpetersyre (vægtfylde 2,42) . Der blev omrørt i yderligere 10 minutter, og hele blandingen blev hældt i vand, og det uopløselige materiale blev ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev omrørt med en opløs- 15 ning af kaliumcarbonat, og der blev vasket med vand.
Efter tørring og inddampning blev den som inddamp- ningsrest vundne brune gummi underkastet chromatografi på en neutral aluminiumoxidsøjle (800 g), idet der blev elueret med toluen. Den mindst polære forbindelse var 20 den i 5-stilling nitrerede isomere. Der vandtes 9 g af hver af de isomere. Den i 5-stilling nitrerede forbindelse havde smp. 198-200°C, mens den i 7-stilling nitrerede forbindelse havde smp. 158-160°C (i form af hydrochlori-der).
25 c) Hydrobromid af 2-dipropylamino-6-hydroxy-5-nitro- 1.2.3.4- tetrahydro-naphthalen.
I 100 ml 48% hydrogenbromidsyre indførtes 9 g 2-di-propylamino-6-methoxy-5-nitro-tetrahydronaphthalen, og der blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Deref-30 ter blev syren fjernet under reduceret tryk, og inddamp-ningsresten blev optaget tre gange i vand, der blev fordampet for at fjerne ethvert spor af syre. Det vundne faste stof, omkrystalliseret af vand, var et monohydrat med smp. 236°C (dek.).
35 d) Hydrobromid af 2-dipropylamino-5-amino-6-hydroxy- 1.2.3.4- tetrahydro-naphthalen.
7 g Hydrobromid af 2-_dipropylamino-6-hydroxy-5-nitro-tetrahydronaphthalen blev suspenderet i 250 ml ethanol, 7
DK 163055 B
og der blev foretaget hydrogenering ved stuetemperatur i nærværelse af 1 g 5% palladium-på-kul ved et tryk på ca.
0,3 MPa. Derefter blev opløsningsmidlet fordampet, og inddampningsresten blev udrevet i ether. Det vundne 5 produkt havde smp. 215-218°C (dek.).
e) Hydrobromid af 2-dipropylamino-5-formylamino-6-hydro-xy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
Til 2 ml 98% myresyre, holdt ved 0°C, blev der på én gang sat 0,42 ml eddikesyreanhydrid, og der blev hen-10 stillet ved 0°C i 15 minutter. Derefter blev der, stadig i isbad, med spatel indført 1,34 g hydrobromid af 2-di-propylamino-5-amino-6-hydroxy-tetrahydronaphthalen, og der blev omrørt i en time ved 0°C.
Efter tilsætning af ether og frafiltrering af det 15 faste stof blev dette omkrystalliseret af et minimum af ethanol. Der vandtes forbindelsen, der havde smp. 199°C.
Eksempel 2
Hydrobromid af 2-dipropylamino-7-formylamino-6-hydroxy-20 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
a) 2-Dipropylamino-7-amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
9 g 2-Dipropylamino-6-methoxy-7-nitro-tetrahydro-naphthalen, vundet ifølge Eksempel lb), indførtes i 200 25 ml ethanol sammen med 1 g Raney-nikkel. Ved stuetemperatur gennemførtes en hydrogenering under tryk indtil endt absorption. Efter fordampning af opløsningsmidlet vandtes en olie, der viste sig temmelig oxiderbar i atmosfærisk luft.
30 b) Dihydrobromid af 2-dipropylamino-7-amino-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
Det ovenfor vundne produkt indførtes i 10O ml 48% hydrogenbromidsyre, og der blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer, hvorefter syren blev fjernet under 35 reduceret tryk og derefter elimineret fuldstændigt i rotationsfordamper ved medrivning med en toluen/ethanol-blanding. Efter omkrystallisation af isopropylalkohol 8
DK 163055 B
havde dihydrobromidet snip. 205°C (dek.). c) Monohydrobromid af 2-dipropylamino-7-am±no-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
Til 3 g dihydrobromid opløst i 50 ml vand blev der 5 sat 5 ml af harpiksen Amberiit^LA2 opløst i 50 ml petro-leumsether. Der blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur, den vandige fase blev fraskilt og inddampet til tørhed for at isolere det rå monohydrobromid i amorf og farvet tilstand, hvilket produkt anvendtes som sådant 10 til formyleringen.
dl Hydrobromid af 2-dipropylamino-7-formylamino-6-hydro-xy-'-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
Til 3 ml 98% myresyre holdt ved 0°C blev der sat 0,7 ml eddikesyreanhydrid, og der blev henstillet 15 mi-15 nutter ved 0°C. Derefter blev der tilsat 2,2 g hydrobromid af 2-dipropylamino-7-amino-6-hydroxy-tetrahydronaph-thalen og derefter omrørt en time ved 0°C. Efter tilsætning af 50 ml ether og frafiltrering af det faste stof blev sidstnævnte omkrystalliseret af en 50/50-blanding 20 af methanol/ethylacetat. Der vandtes 1 g slutprodukt med smp. 213°C (dek.).
Eksempel 3
Enantiomere af hydrobromid af 2-dipropylamino-5-formyl-25 amino-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
a) 2-Amino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
En blanding af 10 g 6-methoxy-tetrahydronaphthalen- 2-on i 150 ml benzen og 5,9 ml benzylamin sammen med 100 mg p-toluensulfonsyre blev under nitrogenatmosfære op-30 varmet under tilbagesvaling i to timer. Kondensationsvandet blev fjernet azeotropisk. Blandingen blev koncentreret til et volumen på 100 ml og underkastet katalytisk hydrogenering i nærværelse af 100 mg PtC^ ved et tryk på 0,3 MPa og stuetemperatur. Katalysatoren blev 35 frafiltreret, og der blev til filtratet sat 4,7 ml 12N saltsyre.
9
DK 163055 B
Derefter blev der foretaget en anden hydrogenering i nærværelse af 1 g palladium-på-kul ved ca. 60°C og ved et tryk på af størrelsesordenen 0,35 MPa.
Katalysatoren blev fjernet, opløsningsmidlerne g blev fordampet under reduceret tryk, og det dannede produkt blev omkrystalliseret af isopropylalkohol og havde smp. 254°C.
H ydrochloridet blev bragt i baseform på kendt måde, for eksempel ved at inddampe den organiske fase af en blan-10 ding af methylenchlorid, vand og natriumhydroxid, hvori hydrochloridet var indført.
b) Adskillelse af enantiomere af 2-amino-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
Til 5,5 g racemisk amin (base), vundet som ovenfor 15 anført og opløst i 100 ml ethanol, blev der hurtigt sat 6 g L(-)-dibenzoylvinsyre opløst i 100 ml ethanol. Den således vundne heterogene blanding blev koncentreret under tryk, inddampningsresten blev optaget i ether, og efter filtrering og tørring vandtes 11 g salt indeholden-2Q de 1/2 mol L(-)-dibenzoylvinsyre. Dette blev omkrystalliseret to gange af ethanol indeholdende 30% vand. Det vundne produkt havde smp. 220-221°C. Ved at bringe det i hydrochlorid-form vandtes et optisk aktivt salt med smp.
254°C (dek.) og en rotationsevne [a]^= -73° (c=l ,CH3CH).
25 Til isolering af den anden enantiomere blev etha- nol-modervæskerne fra omkrystallisationen af L(-)-dibenz-oyltartratet koncentreret, aminen blev efter at være ekstraheret bragt i baseform, og af denne blev der fældet D(+)-dibenzoyltartratet ved tilsætning af den tilsvaren-3Q de syre. Efter omkrystallisation havde D(+)-dibenzoyltartratet smp. 220-221°C. Ved dannelse af hydrochloridet 25 vandtes et optisk aktivt salt med en rotationsevne [a]D = +73° (c = 1, CH3OH).
c) Hydrochlorid af (-)-2-dipropylamino-6-methoxy-3 5 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen.
10
DK 163055 B
Til 1/9 g venstredrejende hydrochlorid som ovenfor omtalt, suspenderet i 20 ml benzen, blev der sat 15 ml af en mættet opløsning af kaliumcarbonat og derefter 9 ml iodpropan. Blandingen blev omrørt ved tilbagesvalings-5 temperatur i 72 timer. Derefter blev den organiske fase fortyndet med ether, hydrochloridet blev dannet ved tilsætning af etherisk saltsyre og isoleret på sædvanlig måde. Det havde smp. 154°C og viste en rotationsevne [a]^5= -2,2° (c = 1, CH30H).
10 d) Hydrobromid af (-) -2-dipropylamino-5-formylamino-6-hydroxy-tetrahydronaphthalen.
Der anvendtes fremgangsmåden fra Eksempel 1 b) , c) , d) og e), idet der anvendtes den enantiomere fremstillet som ovenfor anført i stedet for den racemiske blanding.
15 Hydrochloriderne af de i 5- og 7-stillingen nitre- rede mellemproduktforbindelser har rotationsevne på henholdsvis [a]p5= -140° og [α]^5= -76° (c = 1, CH30H).
Det reducerede hydrobromid-mellemprodukt (N^ i 5-stilling) har en rotationsevne på -32° (c=l, CH^OH).
2o Hydrobromidet af slutforbindelsen, venstredrejende enantiomer af forbindelsen fremstillet ifølge Eksempel 1, har en rotationsevne på [ct]^= -48° (c - 1, CH^OH) .
I nedenstående Tabel I ses struktur og fysiske egenskaber for omhandlede forbindelser.
25
Tabel I
°ch‘nhOO"Vc5H7 (11 11
DK 163055 B
Eksem- Γ Stilling af ΓSmp.(°C) . Salt(*)
pel -NH-CHO
1 e) 5 199 HBr 5 ------ 2d) 7 213 HBr 3 5 [a]£5 = HBr -48° 10 — 7 [a]« = HBr -68° (*) HBR : hydrobromid 15 De omhandlede forbindelser har været underkastet farmakologiske prøver, der har vist forbindelsernes anti-hypertensive aktivitet og antiparkinson-aktivitet.
Det er således konstateret på rotte og hund bedøvet med natriumpentobarbital, at den arterielle spænding 20 formindskes tydeligt efter injektioner på 10 til 100 ug/ kg intravenøst.
Indgivet på hund ad intravenøs eller intraduodenal vej hæmmer forbindelserne endvidere respons på elektriske stimulationer af blinkhinden og hjertet, idet forbin-25 delsernes aktivitet i dette tilfælde er ca. 20 gange større end virkningen af et kendt dopaminergicum, N,N-dipropyldopamin.
Virkningerne af de omhandlede forbindelser blokeres ved indvirkning af sulpirid, en kendt antagonist for 30 dopamin.
Den antihypertensive virkning af forbindelserne fremstillet ifølge Eks. 1 og 2 blev sammenlignet med virkningen af den strukturelt mest nærliggende kendte forbindelse, nemlig forbindelsen fra Eks. 37 i 35 DE-A-2 803 582. Herved benyttede man spontant hypertensive rotter, og benyttede metoden ifølge F. Lefévre-Borg og I. Cavero (Clinical Science, 59 (1980) 291-294).
12
DK 163055 B
I omstående Tabel II angives variationer i det systoliske blodtryk efter indgivelse af omtalte tre forbindelser i doser på 1 mg/kg ved oral indgivelse og på 0,3 mg/kg ved intraperitoneal indgivelse.
5 Det ses, at kontrolforbindelsen, hvilket er en ulempe ved denne, ikke er aktiv p.o., hvorimod de omhandlede forbindelser og især forbindelsen fra Eks. 2 er aktive.
Ved intraperitoneal indgivelse er kontrolforbin-10 delsen aktiv, men den fremkalder diarréer ca. 1 time efter indgivelsen, hvilket kan tydes som et tegn på en vis toxicitet.
Ved et yderligere sammenligningsforsøg undersøgtes virkningen af de tre nævnte forbindelser på det systo-15 liske blodtryk og på blodstrømmen gennem nyrerne hos bedøvede hunde, ved følgende metode:
Hundene anvendt ved forsøget blev bedøvet ved intravenøs indsprøjtning af 35 mg/kg nembutal, og bedøvelsen blev under forsøget opretholdt ved infusion ad 20 samme rute af 6 mg/kg/time nembutal. Under forsøget ventileres dyrene kunstigt med stueluft. Blodtrykket blev bestemt ved hjælp af et kateter indført i aorta via en lårarterie, og blodstrømmen gennem nyrerne blev målt via en sonde i venstre nyrearterie.
25 Efter stabilisering af blodtrykket er opnået, indsprøjter man prøve/kontrolforbindelser i lårarterien via et kateter, med 25 eller 50 yg/kg/min i 5 minutter.
Resultaterne ses i omstående Tabel III. Det ses, at prøveforbindelserne er aktive, men at kontrolforbin-30 delsen selv ved i.v. indgivelse ikke er aktiv.
13
DK 163055 B
Tabel II
Dosis Tid Placebo DE-A-2803582 Forbindelse Forbindelse 5 (rute) (timer) Forb. nr. 37 ^ølf ^ølf 1 mg/kg 2 -8+10 +1+6 -10+5 -24+6 (p.o.) 4 +15+5 +10+10 -21+14 -16+8 10 0,3 mg/kg 1 -2+9 -29+9(*) -12+6 -30+12 (i.p.) 3 +22+8 -25+5 -13+6 -20+6 24 +4+10 +5+13 +11+10 +9+9 (*) : forekomst af diarréer.
15
Tabel III
20 DE-A-2803582 Forbindelse Forbindelse
Forb. nr. 37 “ølf Øts. 1 E3cs. 2
Dosis (pgAg/min, i.v., i løbet af 5 min) 25 25 50
A Γ~Β A B~ A B
25
Systolisk blodtryk «85 0 -295 -355 +205 -385
Nyrebiodstrøm +135 0 +185 +285 -165 -105 30 A : i injektionsøjeblikket ; B : 20 minutter senere 14
DK 163055 B
Antiparkinson-virkningen af de omhandlede forbindelser er demonstreret ved prøven vedrørende antagonisme over for katalepsi induceret af haloperidol.
Det er kendt, at et vist antal neuroleptica hos 5 rotte inducerer en kataleptisk tilstand, der betragtes som tegn på en blokering af dopaminergicum-receptorer på niveuaet for det ekstrapyramidale system. Dette er tilfældet med haloperidol, hvis kataleptigene virkning modvirkes af de dopaminergiske agonister, såsom apomorphin 10 eller amphetamin, af de tricycliske antidepressive og af anticholinergica.
Den her anvendte metode er en modifikation af den, der er beskrevet af Tedeschi et al., Arch.Int.Pharma. codyn. (1959), 122, 129.
15 Rotterne fik haloperidol intraperitonealt i en do sis på 1 mg/kg i et volumen på 1 ml/100 g legemsvægt.
Tredive minutter efter denne injektion blev forsøgsforbindelserne indgivet, 6 rotter pr.dosis og 3 doser pr.forsøgsforbindelse.
20 Dyrenes katalepsi blev vurderet 30 minutter (i.p.- vej) eller 60 minutter (per os) efter indgiften af forsøgsforbindelsen, og derefter hver 30 minutter gennem 3 timer (intraperitoneal vej) eller 4 timer (per os). Hertil blev hvert dyr anbragt i en sådan stilling, at hver 25 pote hvilede på en "prop" med en højde på 25 mm og en diameter på 12 mm.
Dyret blev betragtet som kataleptisk, hvis det forblev i denne stilling i mindst 10 sekunder.
For hver dosis og hvert produkt blev beregnet gen-30 nemsnitsprocenten af kataleptiske dyr, og derefter den procentvise formindskelse i forhold til kontroldyrene.
AD50, der er den dosis, der med 50% modvirker den kataleptiske virkning af haloperidol, bestemtes grafisk.
På denne måde er fundet, at AD50 for de omhandlede 35 forbindelser er af størrelsesordenen 7 mg/kg, såvel ad intraperitoneal vej som ad oral vej.
DK 163055B
15
Endelig er forbindelsernes toxicitet på mus af størrelsesordenen 90 mg/kg ad intravenøs vej og 150 mg/ kg ad oral vej.
De omhandlede forbindelser er på grund af deres 5 egenskaber anvendelige til behandling af cardiovasculære sygdomme, navnlig til behandling af hypertension, samt til behandling af Parkinson's sygdom. De kan anvendes i daglige doser på 1 til 500 mg, med enhedsdoser indeholdende for eksempel 1 til 100 mg aktiv forbindelse, ad 10 oral, rectal eller parenteral vej.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-di-propylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen med den almene formel I: 5 /«A 37 10. form af enantiomer eller racemat, hvor -NH-CHO-gruppen er o-stillet til OH-gruppen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man lader 6-methoxy-1,2,3,4-naphthalen-2-on reagere med benzylamin eller med dipropylamin, hvor-15 efter man lader den opnåede forbindelse med formlen (IV) 20 hvori R2 er hydrogen eller propyl , hydrogenere til dannelse af en forbindelse med formlen V: hvoraf, hvis -NR2R2er en primær aminogruppe, de enantio-30 mere eventuelt adskilles, fortrinsvis ved fremstilling af de diastereomere af de salte, den primære amin danner med dibenzoylvinsyre og adskillelse af disse diastereomere, og om ønsket nævnte primære aminogruppe i den ene af de enantiomere eller i racematet dipropyleres, hvor-35 efter man underkaster den. således vundne forbindelse med formlen (V) en nitrering og derefter en adskillelse af isomere til opnåelse af en forbindelse med formlen (VI): //7 17 DK 163055 B 5 ch3or hvori -N02-gruppen er o-stillet til -0CH3-gruppen, hvorefter man foretager en demethylering af den vundne forbindelse til dannelse af en forbindelse med formlen (VII): ..... Ί5 og derefter underkaster forbindelsen med formlen (VII) en katalytisk reduktion med hydrogen til dannelse af en forbindelse med formlen (VIII): ΛΗ7 j/ (VIII) ';^CO der derefter N-formyleres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvorefter man, om ønsket, ved i og for 25 sig kendt teknik omdanner den således opnåede forbindelse med formel (I) til et farmakologisk acceptabelt syreadditionsalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-dipropylamino-5-formyl- 30 amino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen eller et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-dipropylamino-6-hydroxy- 7-formylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen , eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8117454A FR2512814A1 (fr) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8117454 | 1981-09-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK412082A DK412082A (da) | 1983-03-17 |
| DK163055B true DK163055B (da) | 1992-01-13 |
| DK163055C DK163055C (da) | 1992-06-15 |
Family
ID=9262178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK412082A DK163055C (da) | 1981-09-16 | 1982-09-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442126A (da) |
| EP (1) | EP0074903B1 (da) |
| JP (3) | JPS5862141A (da) |
| AT (1) | ATE23328T1 (da) |
| AU (1) | AU551898B2 (da) |
| CA (1) | CA1224491A (da) |
| DE (1) | DE3274105D1 (da) |
| DK (1) | DK163055C (da) |
| ES (2) | ES8400396A1 (da) |
| FI (1) | FI77650C (da) |
| FR (1) | FR2512814A1 (da) |
| GR (1) | GR77000B (da) |
| HU (1) | HU187789B (da) |
| IE (1) | IE53756B1 (da) |
| IL (1) | IL66804A (da) |
| MX (1) | MX158073A (da) |
| NO (1) | NO154391C (da) |
| NZ (1) | NZ201919A (da) |
| PT (1) | PT75567B (da) |
| ZA (1) | ZA826770B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5970653A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 眼圧低下剤 |
| US4588747A (en) * | 1984-08-27 | 1986-05-13 | Synthelabo | 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives used as antiglaucoma agents |
| DE3832571A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-05-31 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1335106C (en) * | 1989-02-27 | 1995-04-04 | John Mehnert Schaus | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| DE3919624A1 (de) * | 1989-06-15 | 1990-12-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| JPH03113240U (da) * | 1990-03-08 | 1991-11-19 | ||
| AU720414B2 (en) * | 1996-05-31 | 2000-06-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine D3 ligands |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991207A (en) * | 1971-03-18 | 1976-11-09 | Pfizer Inc. | Combination therapy for Parkinson's disease |
| DK254975A (da) * | 1974-06-12 | 1975-12-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser |
| JPS5346947A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetraol compounds and their preparation |
| JPS545959A (en) * | 1977-06-14 | 1979-01-17 | Funai Yaihin Kogyo | Production of novel cyclic aminoalcohol and salt thereof |
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4320148A (en) * | 1980-11-24 | 1982-03-16 | Smithkline Corporation | 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity |
-
1981
- 1981-09-16 FR FR8117454A patent/FR2512814A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-10 DE DE8282401654T patent/DE3274105D1/de not_active Expired
- 1982-09-10 EP EP82401654A patent/EP0074903B1/fr not_active Expired
- 1982-09-10 AT AT82401654T patent/ATE23328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-14 JP JP57160766A patent/JPS5862141A/ja active Granted
- 1982-09-15 HU HU822939A patent/HU187789B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 GR GR69284A patent/GR77000B/el unknown
- 1982-09-15 CA CA000411496A patent/CA1224491A/en not_active Expired
- 1982-09-15 NZ NZ201919A patent/NZ201919A/en unknown
- 1982-09-15 ES ES515744A patent/ES8400396A1/es not_active Expired
- 1982-09-15 AU AU88430/82A patent/AU551898B2/en not_active Ceased
- 1982-09-15 DK DK412082A patent/DK163055C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 PT PT75567A patent/PT75567B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 IE IE2249/82A patent/IE53756B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 FI FI823194A patent/FI77650C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 US US06/418,265 patent/US4442126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-15 ZA ZA826770A patent/ZA826770B/xx unknown
- 1982-09-15 IL IL66804A patent/IL66804A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 NO NO823125A patent/NO154391C/no unknown
- 1982-09-15 MX MX194427A patent/MX158073A/es unknown
-
1983
- 1983-07-01 ES ES523775A patent/ES8403857A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-02 JP JP60272370A patent/JPS61165323A/ja active Pending
- 1985-12-02 JP JP60272369A patent/JPS61165324A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| FI82930C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva oktahydrobentso (f) kinolinderivat. | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| MAY et al. | Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan | |
| CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
| DK163055B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| PL199351B1 (pl) | Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| Pierson et al. | Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents | |
| HU186042B (en) | Process for producing benzamide derivatives | |
| JPS6123790B2 (da) | ||
| US4598084A (en) | Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics | |
| Baldwin et al. | Use of (S)-(trifloxymethyl) oxirane in the synthesis of a chiral. beta.-adrenoceptor antagonist,(R)-and (S)-9-[[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropyl] oximino] fluorene | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| FI62051B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxihalogenbensylaminderivat med hostlindrande sekretolytisk och bildning av ytaktiva aemnen underlaettande verkan | |
| JPH0635436B2 (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| Glennon et al. | 2, 3-Dihydro and carbocyclic analogs of tryptamines: interaction with serotonin receptors | |
| Walter et al. | Derivatives of 3-piperidinol as central stimulants | |
| NO173542B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminotetrahydronaftalenderivater | |
| FI64368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade kinolizidin- och indolizidinderivat | |
| SU1095878A3 (ru) | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |