FI77650C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. - Google Patents

Description

1 77650

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä 2-amino-5 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden yleinen kaava on (I)

CoH7 » , / 10 H (I) OCH-NH—-- f ^3H7 UI J3 HO ^4 15 jossa ryhmä -NH-CHO on orto-asemassa ryhmään -OH nähden, jolloin yhdisteet ovat vapaiden emästen tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa.

Koska keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät molekyylissään asymmetrisen hiiliatomin (asema 2), niitä voi- 20 daan käyttää rasemaattien tai enantiomeerien muodossa.

DE-hakemusjulkaisusta 2 803 582 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille rakenteeltaan läheisiä 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenijohdannaisia, jotka kuitenkin eroavat uusista yhdisteistä siinä, että niiden 25 naftaleenirenkaassa ei ole formyyliaminosubstituenttia.

Lisäksi tunnettujen yhdisteiden terapeuttinen aktiiviteet-ti on huonompi kuin uusien yhdisteiden vastaava aktiviteetti kuten jäljempänä esitetyissä farmakologisissa vertailu-kokeissa on osoitettu.

30 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 6- metoksi-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onista, joka on kaupallinen tuote ja jonka kaava on 35 OCt° ui’ 2 77650 ja joka saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin tai kaavan (III) mukaisen dipropyyliamiinin kanssa h7c3-nh-c3h7 (III) 5 jotta saataisiin 2-amino-6-metoksi-3,4-dihydronaftaleeni, jonka kaava on - JOO"'·· - jossa 1*2 ja R3 tarkoittavat vetyä (primäärinen aminoryhmä) 15 tai propyyliä (dipropyyliaminoryhmä).

Hydrogenoimalla paineen alaisena saadaan 2-amino-tetrahydronaftaleeni, jonka kaava on : “ .jxr< .

25 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jonka R2 ja R3 merkitsevät identtisiä propyyliryhmiä, voidaan saada myös propyloi-malla kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät kukin vetyä. Propylointi voidaan tehdä tunne-30 tulla tavalla, esimerkiksi propyloimalla suspensiossa pri-. . määrinen amiini (V) sopivan propyylihalogenidin kanssa, edullisesti propyylijodidin kanssa, jonkin emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Tämä valmistusmenetelmä on edullisin silloin, kun halutaan valmistaa kaavan I mukaisen : ; 35 yhdisteen yksi ainoa enantiomeeri.

3 77650

On helpompaa erottaa kaavan V mukaiset (-NR2R3=NH2) primäärisen amiinin enantiomeeri kuin lopullisen yhdisteen enantiomeerit. Sen jälkeen amiini (V) nitrataan. Tämän tuloksena on kahden isomeerin seos, jotka isomeerit on nitrat-5 tu asemassa 5 tai 7 ja joiden kaava on (VI) ^C3H7

Kaavan (VI) mukaiset nitratut johdannaiset ovat uusia. Reaktiota jatketaan haluttaessa toisen kaavan (VI) 15 mukainen nitrattu johdannainen, sitten kun se on erotettu asemaisomeeristään, demetyloimalla, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen 6-hydroksi-2-aminotetrahydronaftaleenisuola.

^C3H7 o9n-^ C,H7 JJL \ Λ ' (vh) 25 Pelkistämällä katalyyttisesti kaavan (VII) mukaisen yhdisteen nitroryhmä (Raney-Pd tai -Ni) päädytään kaavan (VIII) mukaiseen diamiiniin ΛΗ7 30

HoN-f— I C3H7 (VIII) 35 joka lopuksi N-formyloidaan jollakin formyloivalla johdan naisella, jotta saataisiin kaavan (I) mukainen yhdiste.

4 77650

Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen valmistus kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä voidaan suorittaa myös siten, että ensin pelkistetään kaavan (VI) mukainen yhdiste, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (VII1) 5 h H2N-- c3”7 10 <VII‘> ja joka sen jälkeen demetyloidaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Diamiinin (III) kondensointi tetrahydronaftalenonin 15 kanssa (II) voidaan tehdä kuumentamalla ei-polaarisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tai jonkin hapon, kuten paratolueenisulfonin läsnäollessa. Sen jälkeen hydrogenoin-ti suoritetaan samassa reaktioastiassa hydrogenointikata-lysaattorin läsnäollessa vetypaineen alaisena.

20 2-aminotetrahydronaftaleenin (V) nitraus voidaan suo rittaa tunnetulla tavalla, kolonnissa.

Sen jälkeen kaksi nitrattua isomeeriä (VI) erotetaan tunnetulla tavalla esimerkiksi pylväskromatografoimalla. Isomeeristään erotetun nitratun johdannaisen demetylointi 25 tapahtuu esimerkiksi bromivetyhapolla tai booritribromidil-la, minkä jälkeen suoritetaan suolan muodostus.

Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen nitroryhmä pelkistetään sitten vedyllä jonkin hiilikantajalla olevan katalysaattorin kuten palladiumin läsnäollessa ja paineen alaise-30 na. Lopullisen yhdisteen (I) tuottava formylointi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, kylmänä, muurahaishapolla, etikkahappoanhydridin läsnäollessa.

Haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste yhden ainoan enantiomeerin muodossa lisätään menetelmään kaa-35 van (V) mukainen primäärisen amiinin enantiomeerin erotus-vaihe (tässä tapauksessa kaavan (I) mukaisia lopullisia 5 77650 yhdisteitä, jossa kaavassa -NR2R3 on dipropyyliaminoryhmä, ei valmisteta saattamalla dipropyyliamino reagoimaan kaavan (II) mukaisen ketonin kanssa, vaan kaavan V mukaisen primäärisen amiinin erotetun enantiomeerin suoralla propyloin-5 nilla).

Resoluutio voidaan suorittaa muodostamalla diastereo-isomeerisuoloja lähtien optisesti aktiivisista hapoista kuten viinihappo, mantelihappo, kamfosulfonihappo edullisesti dibentsoyyliviinihappo.

10 Suolan muodostaminen suoritetaan lähtien kaavan (V) mukaisen primäärisen amiinin enantiomeeriseoksesta esimerkiksi rasemaatista, joka on saatu ketonista (II) emäksen muodossa, joka on liuotettu sopivaan liuottimeen, kuten alkoholiin, edullisesti etanoliin.

15 Siten saadut kaksi diastereoisomeerisuolaa erotetaan sen jälkeen fraktiokiteyttämällä.

Erotuksen jälkeen ne voidaan saattaa uudelleen emäksen muotoon, sitten toisen happoadditiosuolan muotoon.

Kaavan V mukainen enantiomeeri voidaan samoin saada 20 lähtien emäksestä, johon on osittain rikastunut tätä enan-tiomeeria, ja joka on peräisin esimerkiksi diastereoisomee-risuolojen seoksen uudelleenkiteytysemäliuoksista. Sellaisen rikastetun seoksen erottamiseen käytetty optisesti aktiivinen happo on siis sen hapon antipodi joka on mahdol- 25 listanut rikastetun yhdistetyn syntymisen.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä.

Analyysit ja spektrit IR ja NMR vahvistetut yhdisteiden rakenteen.

30 Esimerkki 1 2-dipropyyliamino-5-formyyliamino-6-hydroksi- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenihydrobromidi a) 2-dipropyyliamino-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naftaleeni 35 300 mlraan bentseeniä, typpikehässä lisätään 20 g 6-metoksitetrahydronaftalen-2-onia, 20 ml dipropyyliamiinia 6 77650 ja 200 mg paratolueenisulfonihappoa. Mustaksi tullutta seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia, kondensaa-tiovesi poistetaan atseotrooppisella tislauksella. Sen jälkeen liuos konsentroidaan, noin 100 ml:n tilavuuteen. Liuos 5 sisältää yhdisteen (IV). Hydrogenointia varten siihen lisätään 150 ml etanolia, 300 mg PtC>2 ja hydrogenointi suoritetaan noin 0,3 MPa:n paineessa, kunnes absorptio lakkaa.

Katalysaattorin poistamisen jälkeen liuottimet poistetaan alennetussa paineessa ja musta jäännösöljy otetaan 10 tolueeniin, minkä jälkeen se uutetaan 1-normaalisella suolahapolla. Sen jälkeen kloorivetyliuos neutraloidaan alkaa-lilla, uutetaan tolueenilla ja orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan 200 g: 11a neutraalia alumiinioksidia ja eluoi-daan metyleenikloridilla.

15 b) 2-dipropyyliamino-6-metoksi-5- ja 7-nitro-l,2,3,4- tetrahydronaftaleeni

Samanaikaisesti kun seosta jäähdytetään lisätään 21 g 2-dipropyyliamino-6-metoksitetrahydronaftaleenia 60 ml:aan trifluorietikkahappoa. Sen jälkeen pitäen lämpötila noin 20 0°C:ssa lisätään tipoittain 7 ml typpihappoa (d=2,42). Sen jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia ja kaadetaan kaikki veteen ja liukenematon osa uutetaan metyleenikloridilla. Orgaanista faasia sekoitetaan kaliumkarbonaattiliuokseen ja pestään vedellä.

25 Kuivauksen ja haihduttamisen jälkeen saatu ruskea hartsi kromatografoidaan pylväässä, jossa on neutraalia alumiinioksidia (800 g) eluoimalla tolueenin kanssa. Vähiten polaarinen yhdiste on asemassa 5 nitrattu isomeeri. Kutakin isomeeriä saadaan 9 g. Asemassa 5 nitrattu yhdiste 30 sulaa 198-200°C:ssa, asemassa 7 nitrattu yhdiste sulaa 158-160°C:ssa (hydrokloridin muodossa).

c) 2-dipropyyliamino-6-hydroksi-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin hydrobromidi Lisätään 9 g 2-dipropyyliamino-6-metoksi-5-nitro-35 tetrahydronaftaleenia 100 ml:aan 48-%:sta bromivetyhappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Sen jäi- 7 77650 keen happo poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan kolme kertaa veden kanssa, joka vesi haihdutetaan, jotta kaikki hapon jäljet poistuvat. Saatu kiinteä aine, joka on uudelleen kiteytetty vedestä, muodostuu monohydraa-5 tin, joka sulaa 236°C:ssa (hajoten), d) 2-dipropyyliamino-5-amino-6-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin hydrobromidi Suspendoidaan 7 g 2-dipropyyliamino-6-hydroksi-5-nitro-tetrahydronaftaleenin hydrobromidia 250 ml:aan eta-10 nolia ja suoritetaan hydrogenointi huoneen lämpötilassa 5 %:sella hiilellä olevan palladiumin (1 g) läsnäollessa noin 0,3 MPa:n paineessa. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jännös hienonnetaan eetteriin. Saatu yhdiste sulaa 215-218°C:ssa (hajoten).

15 e) 2-dipropyyliamino-5-formyyliamino-6-hydroksi- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenin hydrobromidi 2 ml:aan 98-%:ista muurahaishappoa, joka on pidetty 0°C:ssa lisätään yhdellä kertaa 0,42 ml etikkahappoanhyd-ridiä ja annetaan seistä 0°C:ssa 15 min. Sen jälkeen, yhä 20 jääkylvyssä, siihen lisätään lastalla 1,34 g 2-dipropyyli-amino-5-amino-6-hydroksitetrahydronaftaleenin hydrobromidia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa. Kun eetteri on lisätty ja kiinteä aine suodatettu, jälkimmäinen uudelleen kiteytetään minimimäärästä etanolia. Saadaan yhdiste, joka 25 sulaa 199°C:ssa.

Esimerkki 2 2-dipropyyliamino-7-formyyliamino-6-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin hydrobromidi a) 2-dipropyyliamino-7-amino-6-metoksi-l,2,3,4-tetra-30 hydronaftaleeni 9 g 2-dipropyyliamino-6-metoksi-7-nitro-tetrahydro-naftaleenia, joka on saatu esimerkin Ib) mukaan lisätään 200 ml:aan etanolia kuten myös 1 g Raney-nikkeliä. Hydrogenointi suoritetaan paineen alaisena huoneen lämpötilassa, 35 kunnes absorptio lakkaa. Liuottimen haihtumisen jälkeen jää jäljelle öljy, joka hapettuu ilmassa melkoisesti.

8 77650 b) 2-dipropyyliamino-7-amino-6-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin dihydrobromidi Edellä saatu yhdiste lisätään 100 ml:aan 48-%:sta bromivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 tunnin 5 ajan, minkä jälkeen happo poistetaan alennetussa paineessa poistamalla se sitten täydellisesti tislaamalla tolueeni/-etanoli-seoksella pyörivässä haihduttajassa. Uudelleenki-teytyksen jälkeen isopropyylialkoholista dihydrobromidi sulaa 205°C:ssa (hajoten).

10 c) 2-dipropyyliamino-7-amino-6-hydroksi-l,2,3,4- tetrahydronaftaleenin monohydrobromidi 3 g:aan dihydrobromidia, joka on liuotettu 50 ml:aan vettä, lisätään 5 ml "Amberlite LA2"-hartsia, joka on liuotettu 50 ml:aan petrolieetteriä. Sekoitetaan 15 min.

15 ajan huoneen lämpötilassa, vesifaasi erotetaan ja se haihdutetaan kuiviin, jotta raaka monohydrobromidi saadaan eristetyksi, amorfisessa ja värillisessä muodossa, jolloin sitä käytetään sellaisenaan formyyliryhmän liittämiseen, d) 2-dipropyyliamino-7-formyyliamino-6-hydroksi-20 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenin hydrobromidi 3 ml:aan 98-%:ista muurahaishappoa, joka on pidetty 0°C:ssa lisätään 0,7 ml etikkahappoanhydridiä ja seoksen annetaan seistä 15 minuuttia 0°C:ssa. Sen jälkeen lisätään 2,2 g 2-dipropyyliamino-7-amino-6-hydroksi-tetrahydronafta-25 leenin hydrobromidia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa. Sen jälkeen, kun on lisätty 50 ml eetteriä ja kiinteä aine on suodatettu, viimeksi mainittu uudelleenki-teytetään seoksesta, jossa on 50/50 metanolia/etyyliase-taattia. Saadaan 1 g lopullista yhdistettä, joka sulaa 30 213°C:ssa (hajoten).

Esimerkki 3 2-dipropyyliamino-5-formyyliamino-6-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni hydrobromidin enantiomeerit a) Seuraavassa kuvataan primäärisen amiinin, nim.

35 2-amino-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin hydrokloridin valmistus 9 77650

Seosta, jossa on 10 g 6-metoksitetrahydronaftalen-2-onia(II) 150 mltssa bentseeniä ja 5,9 ml bentsyyliamiinia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 h ajan 100 mg:n kanssa paratolueenisulfonihappoa typpikehässä. Kondensaatiovesi 5 poistetaan atseotrooppisella tislauksella. Seos haihdutetaan 100 ml;n tilavuuteen ja hydrogenoidaan kun läsnä on 100 mg Pt02 paineessa 0,3 MPa huoneen lämpötilassa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 4,7 ml 12N suolahappoa.

10 Jatketaan toisella hydrogenoinnilla kun läsnä on 1 g palladiumia hiilikantajalla noin 60°C:n lämpötilassa ja paineessa noin 0,35 MPa.

Katalysaattori poistetaan ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saatu tuote kiteytetään 15 uudelleen isopropyylialkoholista. Saatu yhdiste sulaa 254°C:ssa.

b) 2-amino-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni

Muutetaan hydrokloridi emäksen muotoon tunnetulla tavalla esimerkiksi haihduttamalla orgaaninen faasi metylee- 20 nikloridin, veden ja soodan seoksesta, johon hydrokloridi on lisätty.

c) 2-amino-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin enantiomeerien erottaminen 5,5 g:aan rasemaattista amiinia (emäs), joka on saatu 25 kuten edellä ja joka on liuotettu 100 mlraan etanolia, lisätään nopeasti 6 g L(-)-dibentsoyyliviinihappoa, joka on liuotettu 100 ml saan etanolia. Siten saatu heterogeeninen seos konsentroidaan alennetussa paineessa otetaan eetteriin ja suodatuksen ja kuivauksen jälkeen, saadaan talteen 11 g 30 suolaa, joka sisältää 1/2 moolia L(-)-dibentsoyyliviinihappoa, joka kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etanolista, jossa on 30 % vettä. Saatu tuote sulaa 220-221°C:ssa. Kun siitä muodostetaan hydrokloridi, saadaan optisesti aktiivinen suola, joka sulaa 254°C:ssa (hajoten) ja jonka kierto-25 o 35 kyky on IcC] = -73 (c=l, MeOH) . Toisen enantiomeerin eristämiseksi konsentroidaan L(-)-dibentsoyyliviinihapon 10 77650 uudelleenkiteytyksen etanolipitoiset emäliuokset, palautetaan amiiniemäksen muotoon sen jälkeen kun se on uutettu, D(+)-dibentsoyyliviinihappo saostetaan lisäämällä vastaavaa happoa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen D(+)-dibentsoyyli-5 viinihappoa sulaa 220-221°C:ssa. Hydrokloridin muodostamisella saadaan optisesti aktiivinen suola, jonka kiertokyky on ZÖ(7d5 = +73° (c=l, MeOH) .

d) (-)-2-dipropyyliamino-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro- naftaleenin hydrokloridi 10 1,9 g vasemmalle kiertävää hydrokloridia, joka on saatu kuten edellä, suspendoidaan 20 ml:aan bentseeniä, lisätään 15 ml kaliumkarbonaatin kyllästettyä liuosta, sen jälkeen 9 ml jodipropaania. Seosta sekoitetaan palautus-jäähdytys lämpötilassa 72 tunnin ajan. Orgaaninen faasi lai-15 mennetaan eetterillä, hydrokloridi muodostetaan lisäämällä eetterihydrokloridia ja eristetään tunnetulla tavalla. Yhdiste sulaa 154°C:ssa ja sen kiertokyky on = -2,2° (c=l, MeOH).

e) (-)-2-dipropyyliamino-5-formyyliamino- tai 7- 20 formyyliamino-6-hydroksi-tetrahydronaftaleenin hydro- bromidi

Suoritetaan esimerkkien Ib), c), d) ja e) mukainen menetelmä rasemaattisen seoksen asemesta enantiomeeria, joka on valmistettu kuten edellä. Asemissa 5 ja 7 nitrattujen 25 välituoteyhdisteiden hydroklorideilla on kullakin kierto-kyky Ζ37ρ5 = -140° ja ZÄ7d5 = -76° (c=l, MeOH). Pelkistetyn välituotebromihydridin (NH2 asemassa 5) kiertokyky on -32° (c=l, MeOH).

Lopullisin yhdisteen hydrobromidin, esimerkin 1 mu-30 kaisen vasemmalle kiertävän enantiomeerin kiertokyky on Cd7β5 = -48° (c=l, MeOH).

Farmakologiset ominaisuudet

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytettiin farmakolo-gisissa kokeissa, jotka osoittivat niiden verenpainetta 35 alentavan ja Parkinsonin-tautia ehkäisevän vaikutuksen. Todettiin, että rotalla ja koiralla, jotka oli nukutettu soo- 11 11 7765 0 dapentobarbitaalilla valtimopaine vähensi selvästi suonensisäisen ruiskeen 10-100 yug/kg jälkeen. Toisaalta suonen tai pohjukaissuolen kautta annettuina keksinnön mukaiset yhdisteet estivät sydämen ja niktiinikalvon reagoinnit säh-5 köisiin ärsytyksiin ja niiden aktiivisuus oli tässä tapauksessa 20 kertaa korkeampi kuin tunnetun doparminergisen yhdisteen Ν,Ν-dipropyylidopamiinin vaikutus.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset estää sulpiridi, joka on dopamiinin tunnettu vasta-aine.

10 Keksinnön mukaisten yhdisteiden Parkinsonin tautia ehkäisevä aktiviteetti todistetaan kokeella, jolla osoitetaan haloperodilla aiheutetun katalepsian vastainen vaikutus.

Tiedetään, että tietyt neuroleptit aiheuttavat rotal-15 la kataleptisen tilan, jota pidetään dopaminergisten resep-toreiden salpautumisen merkkinä extrapyramidaalisella tasolla: Juuri näin vaikuttaa haloperidoli, jonka kataleptisen vaikutuksen estävät dopaminergiset aineet kuten apomor-fiini ja amfetamiini ja trisykliset antidepressiiviset ai-20 neet ja antikolinergiset aineet. Tässä käytetty menetelmä on muunnos Tedeschin et ai. kuvaamasta menetelmästä Arch. Int. Pharma, codyn, (1959), 122, 129. Rotat saavat halope-ridolia vatsakalvon kautta 1 mg/kg annoksina tilavuudeltaan 1 ml/100 g kehon painoa. 30 minuuttia tämän ruiskeen jäl-25 keen annetaan tutkittavia yhdisteitä 6 rotalle/annos ja 3 annosta/tutkittava yhdiste. Eläimen katalepsia arvioidaan 30 min. (intraperoneaalinen annos) tai 60 min. (oraalinen annos) sen jälkeen kun on eläimelle annettu yhdistettä, sitten joka 30 min., kolmen tunnin ajan tai 4 tunnin ajan 30 (oraalinen annos). Tätä tutkimusta varten kukin eläin asetetaan sellaiseen asentoon, että kukin jalka lepää 25 mm korkean ja 12 mm halkaisijaltaan olevan korkin päällä.

Eläintä pidetään kataleptisenä, jos se pysyy tässä asennossa vähintään 10 sekuntia. Kutakin annosta ja tuotet-35 ta kohti lasketaan kataleptisten eläinten keskimääräinen - - prosentti, sen jälkeen heikkenemisprosentti suhteessa tark- kailueläimiin.

12 77650 DA50-annos, jolla on 50 % vasta-ainevaikutus halope-ridolin kataleptiseen vaikutukseen, määritetään graafisesti. Siten on todettu, että keksinnön mukaisten yhdisteiden DA50-annos on 7 mg/kg yhtä hyvin intraperitoneaalisesti 5 kuin oraalisesti tapahtuvassa annostuksessa. Niiden akuutti toksisuus hiirellä on 90 mg/kg intravenöösisesti ja 150 ml/kg oraalisesti tapahtuvassa annostuksessa.

Ottaen huomioon keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuudet voidaan yhdisteitä käyttää sydän- ja verisuoni-10 tautien hoitoon, erityisesti korkean verenpaineen hoidossa samoin kuin Parkinsonin taudin hoidossa. Päivittäisen annoksen suuruus voi olla enintään 1-500 mg otettu yksikkö, joka sisältää esimerkiksi 1-100 mg aktiivista ainetta annettuna oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti.

15 Farmakologiset vertailukokeet

Tutkitut yhdisteet olivat esimerkkien 1 ja 2 keksinnön mukaiset yhdisteet. Vertailuyhdisteenä käytettiin DE-hakemusjulkaisun 2 803 582 tunnettua yhdistettä nro 37.

Mainitun kolmen yhdisteen vaikutus rottiin, joilla 20 oli spontaaninen korkea verenpaine, tutkittiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa F. Lefevre-Borg et ai., Clinical Science (1980), J59 p. 291-294. Tulokset on esitetty taulukossa I systolisen verenpaineen muutoksena.

Suoritettiin toinen tutkimus yhdisteiden vaikutukses-25 ta systoliseen verenpaineeseen ja munuaisverenkiertoon nukutetulla koiralla seuraavalla menetelmällä:

Koirat nukutettiin antamalla niille laskimonsisäise-nä ruiskeena 35 mg/kg "Nembutal":ia (natriumpentobarbitoo-li) ja sen jälkeen vielä 6 mg/kg/h samalla antotavalla, 30 jolloin koirien hengitys varmistettiin keinotekoisesti ilmalla. Aorttaan pantiin katetri reisivaltimon kautta verenpaineen määrittämistä varten. Vasempaan munuaisvaltimoon pantiin sondi verivirtauksen määrittämistä varten. Sen jälkeen kun verenpaine oli stabiloitunut annettiin tutkitta-35 via yhdisteitä reisilaskimoon katetrilla 25 tai 50 yu/kg/min 5 minuutin ajan. Tulokset on esitetty taulukossa II.

Taulukko I

13 77650

Annos \ika Placebo DE-A-2803582 Uusi yhdiste Uusi yh- (anto- (h) Yhdiste nro esimerkki 1 diste esi- tapa) 37 merkki 2 5------ 1 mg/kg 2 -8±10 +1±6 -10±5 -24+6 (p.o) 4 +15+5 +10±10 -21+14 -16+8 _ mg/kg 1 -2+9 -29±9(*) -12+6 -30+12 (i.p) 3 +22+8 -25+5 -13+6 -20+6 10 24 +4+10 +5±13 +11+10 +9+9 (*): aiheutti diarreaa

Taulukko II

15 -- DE-A-2803582 Uusi yhdiste Uusi yh-Yhdiste nro esimerkki 1 diste esi-_ 37___merkki 2

Annos (;ug/kg/min, i.v., 5 min ajan) 25 25 50

20 Systolinen verenpaine A B A B AB

-8 % 0 -29 % -35 % +20 % -38 %

Munuaisverenkierto +20 % 0 +18 % +28 % -16 % -10 % 25 A: ruisketta annettaessa; B: 20 min myöhemmin

Taulukko I tuloksista ilmenee, että vertailuyhdiste on tehoton oraalisesti annettuna, kun taas uudet yhdisteet, erikoisesti esimerkin 2 yhdiste on aktiivinen. Interperito-30 neaalisesti annettuna on tunnettu yhdiste aktiivinen, mutta aiheuttaa diarreaa, mikä ilmeisesti johtuu yhdisteen toksisuudesta.

Taulukon II tuloksista ilmenee, että tunnettu yhdiste on tehoton myös intravenoosisesti annettuna.

Claims (4)

1. 77650 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka 5 ovat enantiomeerien tai rasemaatin muodossa ja joiden kaava on (I) ^C3H7 OCH-NH--I Xs'C3H7 (ι)
2. 10 J HO jossa ryhmä -NH-CHO on orto-asemassa ryhmään -OH nähden, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 15 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 6-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-oni, jonka kaava on (II)
3. 20 J (II) ch3o saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin tai dipropyyliamiinin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 25 I R3 (IV) 30 jossa -NR2R3 on primäärinen amino- tai dipropyyliaminoryh-mä, minkä jälkeen yhdiste (IV) hydrogenoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) II 77650 (V) 7 if [ ^r3 5 jolloin, kun -NR2R3 on primäärinen amino, enantiomeerit tarvittaessa erotetaan kiraalisilla hapoilla suolan muodostuksella, minkä jälkeen enantiomeerin tai rasemaatin primääri-10 nen aminoryhmä dipropyloidaan, näin saatu yhdiste (V) nit-rataan ja asemaisomeerit erotetaan dipropyyliaminoyhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI) xC3H7 °2n--- I c3h7 (vi) ch3o jossa ryhmä -NO2 on orto-asemassa ryhmään -OCH3 nähden, 20 minkä jälkeen a) yhdiste (VI) demetyloidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VII) /C3H7 (VII) 25 °2N--I C3H7 ja joka pelkistetään katalyyttisesti vedyllä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) 30 ^C3H7 r^\/sv"N\ (VIII) H2N—f jf T Xc3h7
4. 35 H0 ja joka N-formuloidaan, tai 16 77650 b) yhdiste (VI) pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VII') /CH3H7 ch3o 10 ja joka demetyloidaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka N-formuloidaan, ja että näin saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola haluttaessa muutetaan vapaaksi emäkseksi. 77650 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat i form av enantio-5 merer eller racemat och med formeln (I) ^/C3h7 OCH-NH--| NV'C3H7 (I) 10 väri gruppen -NH-CHO föreligger i orto-ställningen med hän-seende tili gruppen -OH, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 15 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-on med formeln (II) „ ,X0 omsätts med bensylamin eller dipropylamin för erhällande av en förening med formeln (IV) 25 ^R3 (IV) 30 väri -NR2R3 är en primär amino- eller dipropylaminogrupp, varefter föreningen (IV) hydrogeneras för erhällande av en förening med formeln (V) 77650 nrr< , „*AÄJ 1 varvid, dä -NR2R3 ar primär amino, enantiomererna vid behov separeras med chirala syror under saltbildning, varefter den primära aminogruppen i enantiomeren eller racematet di-10 propyleras, den sälunda erhällna föreningen (V) nitreras och ställningsisomererna separeras för erhällande av en di-propylaminoförening med formeln (VI) ^C3H7 02N--I C3H7 <VI> CH3O väri gruppen -N02 föreligger i ortoställning med hänseende 20 tili gruppen -OCH3, varefter a) föreningen (VI) demetyleras för erhällande av en förening, vilken har formeln (VII) /C3H7 25 02N--I N"C3H7 (VII) HO och vilken redueras katalytiskt med väte för erhällande av en förening, vilken har formeln (VIII) 30 ^c3h7 h2n^Y^V (VIII) och vilken N-formuleras, eller 35