JPS61165323A - パ−キンソン疾患治療剤 - Google Patents
パ−キンソン疾患治療剤Info
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- JPS61165323A JPS61165323A JP60272370A JP27237085A JPS61165323A JP S61165323 A JPS61165323 A JP S61165323A JP 60272370 A JP60272370 A JP 60272370A JP 27237085 A JP27237085 A JP 27237085A JP S61165323 A JPS61165323 A JP S61165323A
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- JP
- Japan
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- formula
- compound
- tetrahydronaphthalene
- acid
- dipropylamino
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式二
（式中、ホルミルアミノ基は５位または７位に位置する
） で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の化合物
またはその塩を必須成分とするパーキンソン疾患治療剤
に関する。
） で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の化合物
またはその塩を必須成分とするパーキンソン疾患治療剤
に関する。
本発明に係る治療剤に使用される化合物は、出発化合物
として式： で示される市販の６−メドキンー１．２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン−２−オンを用いて製造し得る。即
ち、式（Ｕ）の化合物をベンジルアミンまたは式： ％式％［） で示されるジプロピルアミンと反応させ、式：Ｒ＋ し式中、Ｒ１およびＲ１は共に水素原子であるかまたは
共にプロピル基を表わす］ で示される２−アミノ−６−メドキシー３．４−ジヒド
ロナフタレンを製造する。これを加圧下に水素添加する
と式： ［式中、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義である］で示さ
れる２−アミノ−６−メドキシーテトラヒドロナフタレ
ンが得られる。
として式： で示される市販の６−メドキンー１．２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン−２−オンを用いて製造し得る。即
ち、式（Ｕ）の化合物をベンジルアミンまたは式： ％式％［） で示されるジプロピルアミンと反応させ、式：Ｒ＋ し式中、Ｒ１およびＲ１は共に水素原子であるかまたは
共にプロピル基を表わす］ で示される２−アミノ−６−メドキシー３．４−ジヒド
ロナフタレンを製造する。これを加圧下に水素添加する
と式： ［式中、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義である］で示さ
れる２−アミノ−６−メドキシーテトラヒドロナフタレ
ンが得られる。
Ｒ′およびＲ１が共にプロピル基を表わす式（Ｖ）の化
合物は、Ｒ１およびＲ１が共に水素である対応する式（
Ｖ）の化合物をプロピル化することによっても製造する
ことができる。このプロピル化は、既知の方法で、例え
ば１級アミン（Ｖ）の塩の懸濁液に、例えば炭酸カリウ
ムの様な塩基の存在下で、ハロゲン化プロパン、好まし
くは沃化プロパンを反応させることにより行うことがで
きる。この製造法は、式（１）の化合物の単一のエナン
チオマーだけを製造しようとする場合に好ましい。事実
、一般式（Ｖ）の１級アミン（即ち、−ＮＲ’Ｒ’が−
ＮＨ，である）のエナンチオマーを分離することは、最
終化合物のエナンチオマーの場合よりも容易である。
合物は、Ｒ１およびＲ１が共に水素である対応する式（
Ｖ）の化合物をプロピル化することによっても製造する
ことができる。このプロピル化は、既知の方法で、例え
ば１級アミン（Ｖ）の塩の懸濁液に、例えば炭酸カリウ
ムの様な塩基の存在下で、ハロゲン化プロパン、好まし
くは沃化プロパンを反応させることにより行うことがで
きる。この製造法は、式（１）の化合物の単一のエナン
チオマーだけを製造しようとする場合に好ましい。事実
、一般式（Ｖ）の１級アミン（即ち、−ＮＲ’Ｒ’が−
ＮＨ，である）のエナンチオマーを分離することは、最
終化合物のエナンチオマーの場合よりも容易である。
ついで、Ｒ１およびＲ’が共にプロピル基である式（Ｖ
）のアミノ化合物をニトロ化する。これにより、それぞ
れ５位および７位がニトロ化された２つの異性体の混合
物が得られる。これらは以下の式（Ｖｌ）で表わされる
： 所望により、このニトロ誘導体の１つを、その異性体か
ら分離した後、脱メチル化すると、以下の式（■）で示
される６−ヒドロキシ−２−アミノテトラヒドロナフタ
レンが得られる： （■） 式（■）のニトロ基を接触還元（パラジウム、ラニーニ
ッケル）すると、式： で示されるジアミンが得られ、これを、義肢でＮ−ホル
ミル化すると、式（１）の化合物が得られる。
）のアミノ化合物をニトロ化する。これにより、それぞ
れ５位および７位がニトロ化された２つの異性体の混合
物が得られる。これらは以下の式（Ｖｌ）で表わされる
： 所望により、このニトロ誘導体の１つを、その異性体か
ら分離した後、脱メチル化すると、以下の式（■）で示
される６−ヒドロキシ−２−アミノテトラヒドロナフタ
レンが得られる： （■） 式（■）のニトロ基を接触還元（パラジウム、ラニーニ
ッケル）すると、式： で示されるジアミンが得られ、これを、義肢でＮ−ホル
ミル化すると、式（１）の化合物が得られる。
ベンジルアミンまたは式（ｍ＞のジプロピルアミンと式
（ｎ）のテトラヒドロナフタレノンとの縮合反応は、ベ
ンゼンの様な非極性溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸の
樺な酸の存在下で、熱をかけることにより行なわれる。
（ｎ）のテトラヒドロナフタレノンとの縮合反応は、ベ
ンゼンの様な非極性溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸の
樺な酸の存在下で、熱をかけることにより行なわれる。
次いで得られた化合物の水素添加は同じ容器中、水素添
加触媒の存在下、加圧下で行なわれる。
加触媒の存在下、加圧下で行なわれる。
式（Ｖンの２−アミノテトラヒドロナフタレンのニトロ
化は自体既知の方法で行なうことができる。
化は自体既知の方法で行なうことができる。
式（Ｖｌ）の２個のニトロ異性体は、既知の方法、例え
ばカラムクロマトグラフィーで分離する。
ばカラムクロマトグラフィーで分離する。
異性体から分離した式（Ｖｌ）のニトロ化合物の脱メチ
ル化は、例えば、臭化水素酸と反応さけるか、あるいは
三臭化硼素と反応させた後塩化（塩析）（ｓａｌｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ）することにより行なうことができる。
ル化は、例えば、臭化水素酸と反応さけるか、あるいは
三臭化硼素と反応させた後塩化（塩析）（ｓａｌｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ）することにより行なうことができる。
次いで式（■）の化合物のニトロ基を例えばパラノウム
／炭素の如き触媒の存在下、加圧下で水素で還元する。
／炭素の如き触媒の存在下、加圧下で水素で還元する。
最後に、式（１）の目的化合物を製造するための式（■
）の化合物のホルミル化反応は、既知の方法で、即ち無
水酢酸の存在下義肢を用いて行なうことができる。
）の化合物のホルミル化反応は、既知の方法で、即ち無
水酢酸の存在下義肢を用いて行なうことができる。
単一のエナンチオマーの形の式（＋）の化合物を得たい
場合は、式（Ｖ）の１級アミンのエナンチオマーの分離
工程をこの製造方法に導入する（この場合、式（【）の
化合物は、式（ｍ）のジプロピルアミノと式（ｎ）のケ
トンとの反応によるのではなく、式（Ｖ）の１級アミン
の分離したエナンチオマーを直接アルキル化することに
より製造する）。
場合は、式（Ｖ）の１級アミンのエナンチオマーの分離
工程をこの製造方法に導入する（この場合、式（【）の
化合物は、式（ｍ）のジプロピルアミノと式（ｎ）のケ
トンとの反応によるのではなく、式（Ｖ）の１級アミン
の分離したエナンチオマーを直接アルキル化することに
より製造する）。
分割は、酒石酸、マンデル酸、カンファースルホノ酸お
よび好ましくはジヘンゾイル酒石酸の様な光学活性な酸
（キラー酸）とノアステレオマ−塩を形成させることに
よって行なうことができる。
よび好ましくはジヘンゾイル酒石酸の様な光学活性な酸
（キラー酸）とノアステレオマ−塩を形成させることに
よって行なうことができる。
塩化は、塩基の形の式（Ｖ）の１級アミンのエナンチオ
マーの混合物、例えば式（ｎ）のケトンから得たラセミ
体を適当な溶媒、例えばアルコール、好ましくはエタノ
ールに溶解して行なう。次いで得られた２個のジアステ
レオマー塩を分別結晶に上り分離する。
マーの混合物、例えば式（ｎ）のケトンから得たラセミ
体を適当な溶媒、例えばアルコール、好ましくはエタノ
ールに溶解して行なう。次いで得られた２個のジアステ
レオマー塩を分別結晶に上り分離する。
分離後、ジアステレオマー塩は光学活性の酸から分離す
る。即ち、塩基に再変換し、池の酸との酸付加塩に変換
する。
る。即ち、塩基に再変換し、池の酸との酸付加塩に変換
する。
式（Ｖ）のエナンチオマーは、例えば、ジアステレオマ
ー塩の混合物の再結晶の際の母液から得られる、一方的
にこのエナンチオマーに富んでいる塩基から得ることも
できる。この様な、このエナンチオマーに富んだ混合物
の分離に使用されるキラー酸は、この混合物を得るのに
使用したもののアンチボード（対掌体）である。
ー塩の混合物の再結晶の際の母液から得られる、一方的
にこのエナンチオマーに富んでいる塩基から得ることも
できる。この様な、このエナンチオマーに富んだ混合物
の分離に使用されるキラー酸は、この混合物を得るのに
使用したもののアンチボード（対掌体）である。
式（ｒ）のテトラヒドロナフタレン誘導体の塩、特に薬
学的に許容し得る塩、例えばメタンスルホン酸塩、マン
デル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ク
エン酸塩、臭化水素酸塩、および塩酸塩は自体既知の方
法、例えばアルカノールまたはエーテル、あるいはその
混合物の様な溶媒中、テトラヒドロナフタレン塩基を適
当な酸で処理することにより製造することができる。
学的に許容し得る塩、例えばメタンスルホン酸塩、マン
デル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ク
エン酸塩、臭化水素酸塩、および塩酸塩は自体既知の方
法、例えばアルカノールまたはエーテル、あるいはその
混合物の様な溶媒中、テトラヒドロナフタレン塩基を適
当な酸で処理することにより製造することができる。
本明細書において自体既知の方法とは、以前から用いら
れている方法または文献に記載されている方法を意味す
る。
れている方法または文献に記載されている方法を意味す
る。
以下に式ＣＡ”）の化合物の製造例を挙げる。化合物の
構造は元素分析、！Ｒ１お上びＮＭＨにより確認した。
構造は元素分析、！Ｒ１お上びＮＭＨにより確認した。
製造例１
２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの臭
化水素酸塩 ａ） ２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−！。
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの臭
化水素酸塩 ａ） ２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−！。
２−３．４−テトラヒドロナフタレン
窒素＝聞慣下で−ベンゼン３００■０に６−メドキシテ
トラヒドロナフタレンー２−オン２０９、ジプロピルア
ミン２０ｍＱおよびｐ−）ルエンスルホン酸２００ｍ９
を加える。黒色を呈するこの混合物を、共沸蒸留により
縮合水を除去しながら１２時間加熱還流する。化合物（
ＩＶ）を含有する溶液を約１００−になるまで濃縮する
。水素添加するためにこれにエタノール１５０−および
ｐｔｏ、３゜Ｏ−９を加え、約０ 、３ Ｍ Ｐ ａの
圧力下で吸収が止むまで水素添加する。触媒を除去した
後溶媒を減圧下で留去し、黒色残留油をトルエンにとり
、！規定塩酸で抽出する。次いでこの塩酸溶液をアルカ
リで中和し、トルエンで抽出し、この有機層を乾燥し、
中性アルミナ２００２に通し、塩化メチレンで完全に溶
出する。溶出液を濃縮すると実質的に無色の油が得られ
る。
トラヒドロナフタレンー２−オン２０９、ジプロピルア
ミン２０ｍＱおよびｐ−）ルエンスルホン酸２００ｍ９
を加える。黒色を呈するこの混合物を、共沸蒸留により
縮合水を除去しながら１２時間加熱還流する。化合物（
ＩＶ）を含有する溶液を約１００−になるまで濃縮する
。水素添加するためにこれにエタノール１５０−および
ｐｔｏ、３゜Ｏ−９を加え、約０ 、３ Ｍ Ｐ ａの
圧力下で吸収が止むまで水素添加する。触媒を除去した
後溶媒を減圧下で留去し、黒色残留油をトルエンにとり
、！規定塩酸で抽出する。次いでこの塩酸溶液をアルカ
リで中和し、トルエンで抽出し、この有機層を乾燥し、
中性アルミナ２００２に通し、塩化メチレンで完全に溶
出する。溶出液を濃縮すると実質的に無色の油が得られ
る。
ｂ）２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−５および７
−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン トリフルオロ酢酸６０ｍ＆に２−ジプロピルアミノ−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロたフタレン
２１？を絶えず冷却しながら添加する。
−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン トリフルオロ酢酸６０ｍ＆に２−ジプロピルアミノ−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロたフタレン
２１？を絶えず冷却しながら添加する。
次いて温度を約０℃に保ちながら硝酸（ｄ＝ ２ 、４
２）７−を滴下する。この混合物を約１０分間攪拌した
復水に注ぎ、不溶物を塩化メチレンで抽出する。この有
機相を炭酸カリウム溶液と共にかきまぜた後水洗する。
２）７−を滴下する。この混合物を約１０分間攪拌した
復水に注ぎ、不溶物を塩化メチレンで抽出する。この有
機相を炭酸カリウム溶液と共にかきまぜた後水洗する。
乾燥、蒸発した後、得られた褐色ゴム状物質を中性アル
ミナ（８００ｙ）カラムに入れてクロマトグラフィーす
る（溶出液＝トルエン）。極性の低い化合物は５−ニト
ロ異性体である。異性体各々９ｇを得る。５−ニトロ化
合物の融点は１９８〜２２０℃、７−二トロ化合物の融
点は１５８〜１６０℃（塩酸塩）である。
ミナ（８００ｙ）カラムに入れてクロマトグラフィーす
る（溶出液＝トルエン）。極性の低い化合物は５−ニト
ロ異性体である。異性体各々９ｇを得る。５−ニトロ化
合物の融点は１９８〜２２０℃、７−二トロ化合物の融
点は１５８〜１６０℃（塩酸塩）である。
ｃ） ２−ノプロビルアミノ−６−ヒドロキシ＝５−
二トロー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン臭化
水素酸塩 ２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−５−二トロー１
．２，３．４−テトラヒドロナフタレン ９９を４８％
臭化水素酸１００ｍＣに入れ、２時間加熱還流する。−
次いで減圧下で酸を除去し、残留物を３回水にとり、１
回づつ水を蒸発させて全ての酸のｉｌｌ！跡を除去する
。得られた固形物を水から再結晶すると１水和物が得ら
れる。融点２３６°Ｃ（分解） ｄ） ２−ジプロピルアミノ−５−アミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの臭
化水素酸塩 ２−ジプロピルアミノ−６−ヒドロキシ−５−二トロー
１，２，３．４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩
７９をエタノール２５０！ｌ（に懸濁し、約０．３ＭＰ
ａの圧力下、５％バラノウム／炭素の存在下で、周囲温
度で水素添加する。次いで溶媒を留去し、残留物にエー
テルを加えてこする。得られた生成物の融点は２１５〜
２１８℃（分解）である。
二トロー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン臭化
水素酸塩 ２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−５−二トロー１
．２，３．４−テトラヒドロナフタレン ９９を４８％
臭化水素酸１００ｍＣに入れ、２時間加熱還流する。−
次いで減圧下で酸を除去し、残留物を３回水にとり、１
回づつ水を蒸発させて全ての酸のｉｌｌ！跡を除去する
。得られた固形物を水から再結晶すると１水和物が得ら
れる。融点２３６°Ｃ（分解） ｄ） ２−ジプロピルアミノ−５−アミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの臭
化水素酸塩 ２−ジプロピルアミノ−６−ヒドロキシ−５−二トロー
１，２，３．４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩
７９をエタノール２５０！ｌ（に懸濁し、約０．３ＭＰ
ａの圧力下、５％バラノウム／炭素の存在下で、周囲温
度で水素添加する。次いで溶媒を留去し、残留物にエー
テルを加えてこする。得られた生成物の融点は２１５〜
２１８℃（分解）である。
ｅ） ２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンの臭化水素酸塩 ０℃に保った９８％義酸義肢＆に、無水酢酸０゜４２１
を１度に添加し、１５分間θ℃に保つ。次いで水浴に入
れたままで、２−ジプロピルアミノ−５−アミノ−６−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の臭化水素酸塩１．３４９をスパーチルを使って添加し
、０℃で１時間攪拌する。エーテルを加え、固形物を濾
過した後、最少量のエタノールから再結晶すると融点１
９９℃の化合物が得られる。
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンの臭化水素酸塩 ０℃に保った９８％義酸義肢＆に、無水酢酸０゜４２１
を１度に添加し、１５分間θ℃に保つ。次いで水浴に入
れたままで、２−ジプロピルアミノ−５−アミノ−６−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の臭化水素酸塩１．３４９をスパーチルを使って添加し
、０℃で１時間攪拌する。エーテルを加え、固形物を濾
過した後、最少量のエタノールから再結晶すると融点１
９９℃の化合物が得られる。
製造例２
２−ジブａビルアミノ−７−ホルミルアミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの臭
化水素酸塩（Ｒ’＝ＣＨ０１Ｒ＊＝ Ｒ２＝Ｃｓ Ｈ７
、Ｒ’＝ＯＨ） ａ） ２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
− 製造例１ｂ）で得た２−ジプロピルアミノ−６−メトキ
シ−７−二トロー１．２，３．４−テトラヒドロナフタ
レン９ｇおよびラニーニッケル！２をエタノール２００
ｓＱに入れる。吸収が止むまで加圧下、周囲温度で水素
添加する。溶媒を留去すると述１１Ｉ４詫５＋１−柄？
１カ細出プ砧ル七柄め＋■、ｂ） ２−ノプロピルア
ミノ−７−アミノー６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの三臭化水素酸塩 上で得た化合物を４８％臭化水素酸１ＯＯ−に入れ、１
０時間加熱還流する。次いで減圧下で酸を除去し、更に
ロータリーエバポレーター中、トルエンとエタノールの
混合物と共に蒸発させて完全に除去する。イソプロピル
アルコールから再結晶した三臭化水素酸塩の融点は２０
５℃（分解）である。
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの臭
化水素酸塩（Ｒ’＝ＣＨ０１Ｒ＊＝ Ｒ２＝Ｃｓ Ｈ７
、Ｒ’＝ＯＨ） ａ） ２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
− 製造例１ｂ）で得た２−ジプロピルアミノ−６−メトキ
シ−７−二トロー１．２，３．４−テトラヒドロナフタ
レン９ｇおよびラニーニッケル！２をエタノール２００
ｓＱに入れる。吸収が止むまで加圧下、周囲温度で水素
添加する。溶媒を留去すると述１１Ｉ４詫５＋１−柄？
１カ細出プ砧ル七柄め＋■、ｂ） ２−ノプロピルア
ミノ−７−アミノー６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの三臭化水素酸塩 上で得た化合物を４８％臭化水素酸１ＯＯ−に入れ、１
０時間加熱還流する。次いで減圧下で酸を除去し、更に
ロータリーエバポレーター中、トルエンとエタノールの
混合物と共に蒸発させて完全に除去する。イソプロピル
アルコールから再結晶した三臭化水素酸塩の融点は２０
５℃（分解）である。
ｅ） ２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・モ
ノ臭化水素酸塩 水５０ｍ＆に溶解した三臭化水素酸塩３ｇの溶液に、ア
ンバーライト樹脂（ＬＡ２）５−を石油エーテル５０−
にいれたものを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し、
水相を分離し、蒸発乾固して粗製の、無晶形の着色した
ー臭化水素酸塩を分離する。これはそのままホルミル化
に使用する。
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・モ
ノ臭化水素酸塩 水５０ｍ＆に溶解した三臭化水素酸塩３ｇの溶液に、ア
ンバーライト樹脂（ＬＡ２）５−を石油エーテル５０−
にいれたものを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し、
水相を分離し、蒸発乾固して粗製の、無晶形の着色した
ー臭化水素酸塩を分離する。これはそのままホルミル化
に使用する。
ｄ） ２−ジプロピルアミノ−７−ホルミルアミノー
６−ヒドロキラー１．２．３．４−テトラヒドロナフタ
レンの臭化水素酸塩 ９８％義酸義肢（ｌを０℃に保ち、無水酢酸０．７悶Ｑ
を加え、この混合物を１５分間Ｏ℃に保つ。次いでこれ
に２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸
塩２．２９を加え、更に１時間Ｏ℃で攪拌する。エーテ
ル５０−ｅを加え、固形物を濾過し、この固形物をメタ
ノール／酢酸エチル（５０１５０）混合物から再結晶す
る。この様にして目的化合物Ｉ９が得られる。融点２１
３℃（分解）製造例３ ２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭化
水素酸塩のエナンチオマーａ） ２−アミノ−６−メ
ドキシー１，２，３．４−テトラヒドロナフタレンの塩
酸塩 ベンゼン１５Ｇｍｆｆ中の６−メドキシテトラヒドロナ
フタレンー２−オンｌＯｇとベンジルアミン５ 、９
ｔｒＱの混合物を、窒素雰囲気下、パラトルエンスルホ
ン酸１０（１＋９と共に２時間加熱還流する。
６−ヒドロキラー１．２．３．４−テトラヒドロナフタ
レンの臭化水素酸塩 ９８％義酸義肢（ｌを０℃に保ち、無水酢酸０．７悶Ｑ
を加え、この混合物を１５分間Ｏ℃に保つ。次いでこれ
に２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸
塩２．２９を加え、更に１時間Ｏ℃で攪拌する。エーテ
ル５０−ｅを加え、固形物を濾過し、この固形物をメタ
ノール／酢酸エチル（５０１５０）混合物から再結晶す
る。この様にして目的化合物Ｉ９が得られる。融点２１
３℃（分解）製造例３ ２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン臭化
水素酸塩のエナンチオマーａ） ２−アミノ−６−メ
ドキシー１，２，３．４−テトラヒドロナフタレンの塩
酸塩 ベンゼン１５Ｇｍｆｆ中の６−メドキシテトラヒドロナ
フタレンー２−オンｌＯｇとベンジルアミン５ 、９
ｔｒＱの混合物を、窒素雰囲気下、パラトルエンスルホ
ン酸１０（１＋９と共に２時間加熱還流する。
縮合した水は共沸蒸留により除去する。この混合物を容
量１００ｍ１２まで濃縮し、これを周囲温度、０ 、３
Ｍ Ｐ ａの圧力で、ＰｔＯｔｌＯＯｍ９の存在下で
接触水素添加する。触媒をｒ去し、１２Ｎ塩酸４゜７ｓ
＆を炉液に加える。
量１００ｍ１２まで濃縮し、これを周囲温度、０ 、３
Ｍ Ｐ ａの圧力で、ＰｔＯｔｌＯＯｍ９の存在下で
接触水素添加する。触媒をｒ去し、１２Ｎ塩酸４゜７ｓ
＆を炉液に加える。
次いで０．３５ＭＰａの圧力、約６０℃の温度で、パラ
ジウム／炭素１ｇの存在下で第２次水素添加を行う。触
媒を除き、減圧下で溶媒を留去し、得られた生成物をイ
ソプロピルアルコールから再結晶する。融点２５４℃ ｂ） ２−アミノ−６−メドキンー１．２．３．４−
テトラヒドロナフタレン ２−アミノ−６−メドキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロナフタレンの塩酸塩を、既知の方法、例えばこの塩
酸塩を入れたメチレンクロリド、水および水酸化ナトリ
ウムの混合物から有機相を蒸発させることにより、塩基
に変換する。
ジウム／炭素１ｇの存在下で第２次水素添加を行う。触
媒を除き、減圧下で溶媒を留去し、得られた生成物をイ
ソプロピルアルコールから再結晶する。融点２５４℃ ｂ） ２−アミノ−６−メドキンー１．２．３．４−
テトラヒドロナフタレン ２−アミノ−６−メドキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロナフタレンの塩酸塩を、既知の方法、例えばこの塩
酸塩を入れたメチレンクロリド、水および水酸化ナトリ
ウムの混合物から有機相を蒸発させることにより、塩基
に変換する。
ｃ） ２−アミノ−６−メドキシー１，２．３．４−
テトラヒドロナフタレンのエナンチオマーの分エタノー
ル１００ｓ（ｌこＬ（−）−ジベンゾイル酒石酸６９を
入れた溶液を、上記の方法で得たラセミ体のアミン（塩
基）５．５９をエタノール１００ｍ１２に入れた溶液に
すばやく添加する。この様にして得た不均一な媒質を減
圧下で濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルにとり、？過
乾燥して１／２モルのＬ（−）−ジベンゾイル酒石酸を
含む塩ｆｌｙを得る。この塩を３０％の水を含むエタノ
ールから２回再結晶する。得られた生成物の融点２２０
〜２２１℃。これを塩酸塩に変換することにより、光学
活性な塩が得られる。融点２５４℃（分解）。
テトラヒドロナフタレンのエナンチオマーの分エタノー
ル１００ｓ（ｌこＬ（−）−ジベンゾイル酒石酸６９を
入れた溶液を、上記の方法で得たラセミ体のアミン（塩
基）５．５９をエタノール１００ｍ１２に入れた溶液に
すばやく添加する。この様にして得た不均一な媒質を減
圧下で濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルにとり、？過
乾燥して１／２モルのＬ（−）−ジベンゾイル酒石酸を
含む塩ｆｌｙを得る。この塩を３０％の水を含むエタノ
ールから２回再結晶する。得られた生成物の融点２２０
〜２２１℃。これを塩酸塩に変換することにより、光学
活性な塩が得られる。融点２５４℃（分解）。
［α］２５＝ 、°（ｃ＝ ｌ、 ＭｅＯＨ）もう１
つのエナンチオマーを分離するために、Ｌ（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸の再結晶からのエタノール性母液を濃縮
し、塩基杉のアミンを再生させ、これを抽出した後、Ｄ
（＋）−ジベンゾイル酒石酸を加えて相当する酒石酸塩
を沈澱させる。再結晶後のＤ（＋）−ジベンゾイル酒石
酸塩の融点２２０〜２２１℃。これを塩酸塩に変換して
光学活性な塩を得る。
つのエナンチオマーを分離するために、Ｌ（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸の再結晶からのエタノール性母液を濃縮
し、塩基杉のアミンを再生させ、これを抽出した後、Ｄ
（＋）−ジベンゾイル酒石酸を加えて相当する酒石酸塩
を沈澱させる。再結晶後のＤ（＋）−ジベンゾイル酒石
酸塩の融点２２０〜２２１℃。これを塩酸塩に変換して
光学活性な塩を得る。
［ａ］２” ＝＋ ７３°（。＝１．ＭｅＯＨ）。
ｄ） （−）−２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 上で得た左施性塩酸塩ｉ、９９をベンゼン２０ａｉ２に
懸濁した液に、飽和炭酸カリウム溶液１５ｍ（、次いで
沃化プロパン９ｓＱを加える。この混合物を還流温度で
７２時間攪拌する。次いで有機相をジエチルエーテルで
希釈し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液を加えて塩
酸塩を形成させ、常法により分離する。融点１５４℃。
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 上で得た左施性塩酸塩ｉ、９９をベンゼン２０ａｉ２に
懸濁した液に、飽和炭酸カリウム溶液１５ｍ（、次いで
沃化プロパン９ｓＱを加える。この混合物を還流温度で
７２時間攪拌する。次いで有機相をジエチルエーテルで
希釈し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液を加えて塩
酸塩を形成させ、常法により分離する。融点１５４℃。
［αｌ ＝−２，２°（ｃ＝Ｌ、ＭｅＯＨ）。
ｅ） （−）−２−ジプロピルアミノ−５−ホルミル
アミノ−６−ヒトロキシテトラヒドロナフタレン臭化水
素酸塩 ラセミ体混合物の代わりに上記のエナンチオマーを用い
て製造例１ｂ）、Ｃ）、ｄ）およびｅ）の方法を実施す
る。５位および７位がニトロ化された中間体の塩酸塩は
それぞれ以下の施光度を有する。
アミノ−６−ヒトロキシテトラヒドロナフタレン臭化水
素酸塩 ラセミ体混合物の代わりに上記のエナンチオマーを用い
て製造例１ｂ）、Ｃ）、ｄ）およびｅ）の方法を実施す
る。５位および７位がニトロ化された中間体の塩酸塩は
それぞれ以下の施光度を有する。
還元された中間体の臭化水素酸塩（５位がＮＨ，）の施
光度は一３２°である。
光度は一３２°である。
製造例１に従って製造した化合物の左施性エナンチオマ
ーの臭化水素酸塩の施光度は ハロペリドールによって惹起されるカタレプシーに対す
るアンタゴニストについての試験により、本発明化合物
が抗パーキンソン活性を有することがわかった。
ーの臭化水素酸塩の施光度は ハロペリドールによって惹起されるカタレプシーに対す
るアンタゴニストについての試験により、本発明化合物
が抗パーキンソン活性を有することがわかった。
ラットにおいて、ある種の神経弛緩剤が、錐体外路系の
ドパミンリセプターをブロックする結果であると考えら
れているカタレプシー状態を惹起することは知られてい
る。例えばハロペリドールの場合、そのカタレプシー効
果はドパミンアゴニスト、例えばアポモルフインまたは
アンフエタミ／、三環式抑うつ剤および抗コリン作動薬
によって拮抗される。
ドパミンリセプターをブロックする結果であると考えら
れているカタレプシー状態を惹起することは知られてい
る。例えばハロペリドールの場合、そのカタレプシー効
果はドパミンアゴニスト、例えばアポモルフインまたは
アンフエタミ／、三環式抑うつ剤および抗コリン作動薬
によって拮抗される。
このケースで使用される方法はＴｅｄｅｓｃｈｉら（Ａ
ｒｃｈ、 Ｉ ｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、（１９
５９）１２２，１２９）によって記載された方法の改良
法である。
ｒｃｈ、 Ｉ ｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、（１９
５９）１２２，１２９）によって記載された方法の改良
法である。
ハロペリドールは、Ｉ ｚｙ／に９（体重）、ｌｘ（！
／１００９（体重）の割合でラットに腹腔的投与する。
／１００９（体重）の割合でラットに腹腔的投与する。
この注射３０分後に、被験化合物を１投与量当たり６匹
のラットに投与する（被験化合物当たり、３種の投与量
で行なう）。
のラットに投与する（被験化合物当たり、３種の投与量
で行なう）。
動物のカタレプシーは、被験化合物を投与してから３０
分後（腹腔的投与の場合）または６０分後（経口投与の
場合）に、それから３時間の間（腹腔的投与の場合）ま
たは４時間の間（ｌＩ口投与の場合）３０分毎に測定す
る。これを行なう為に、動物は、それぞれの足が高さ２
５ｕ１直径＋２３１３１のストッパーに置かれる様な位
置に置く。この位置に動物が少なくともｌＯ秒間留どま
れば動物はカタレプシーを起こしているとみなす。
分後（腹腔的投与の場合）または６０分後（経口投与の
場合）に、それから３時間の間（腹腔的投与の場合）ま
たは４時間の間（ｌＩ口投与の場合）３０分毎に測定す
る。これを行なう為に、動物は、それぞれの足が高さ２
５ｕ１直径＋２３１３１のストッパーに置かれる様な位
置に置く。この位置に動物が少なくともｌＯ秒間留どま
れば動物はカタレプシーを起こしているとみなす。
各被験化合物および各投与量について、カタレプシー動
物の平均％および対照動物に対するこの％の減少度を計
算する。Ａ Ｄ ｓ ｏ、即ちハロペリドールのカタレ
プシー効果に５０％゛拮抗する投与量を図式法により求
めた。
物の平均％および対照動物に対するこの％の減少度を計
算する。Ａ Ｄ ｓ ｏ、即ちハロペリドールのカタレ
プシー効果に５０％゛拮抗する投与量を図式法により求
めた。
製造例Ｉｇの化合物のＡ Ｄ ｓ。は、腹腔的投与の場
合６ 、ｍ９／ｋｙ（体重）であり、経口投与の場合８
ｘｇ／＆ｙ（体重）であった。また製造例２ｄの化合
物のＡＤ、。は腹腔的投与の場合７Ｒ９７ｋｇ（体重）
であった。
合６ 、ｍ９／ｋｙ（体重）であり、経口投与の場合８
ｘｇ／＆ｙ（体重）であった。また製造例２ｄの化合
物のＡＤ、。は腹腔的投与の場合７Ｒ９７ｋｇ（体重）
であった。
マウスに於ける急性毒性は、静脈投与の場合９０ ｍ９
／ｋｙ（体重）であり、経口投与の場合は１５０！９／
＆ｙ（体重）である。
／ｋｙ（体重）であり、経口投与の場合は１５０！９／
＆ｙ（体重）である。
以上のことから、本発明に係る化合物はパーキンソン病
の治療に在効であることがわかった。本発明化合物は、
例えば活性物質１〜１ＱＱｚｙを含有している単位量で
、１日１〜５００ｚｙの投与量で経口、直腸または非経
口投与することができる。
の治療に在効であることがわかった。本発明化合物は、
例えば活性物質１〜１ＱＱｚｙを含有している単位量で
、１日１〜５００ｚｙの投与量で経口、直腸または非経
口投与することができる。
本発明は、経口、直腸または非経口投与に適した賦形剤
と共に、活性物質として式（１）で示されるラセミ体ま
たはエナンチオマーの形の化合物、またはその塩を含有
してなる医薬組成物を提供するものである。この医薬組
成物は、式（１）で示されるラセミ体またはエナンチオ
マーの影の化合物またはその塩と薬学的におよび治療学
的に許容し得る池の医薬物質を含んでいてもよい。
と共に、活性物質として式（１）で示されるラセミ体ま
たはエナンチオマーの形の化合物、またはその塩を含有
してなる医薬組成物を提供するものである。この医薬組
成物は、式（１）で示されるラセミ体またはエナンチオ
マーの影の化合物またはその塩と薬学的におよび治療学
的に許容し得る池の医薬物質を含んでいてもよい。
経口投与には、この投与方法に適したあらゆる医薬剤形
、即ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセル、カ
シェ−剤および経口投与用の溶液および懸濁液を使用す
ることができる。直腸内投与には坐剤が用いられる。非
経口投与には予め調製された、あるいは用時凋製の減菌
し、緩衝化した注射溶液が用いられる。
、即ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセル、カ
シェ−剤および経口投与用の溶液および懸濁液を使用す
ることができる。直腸内投与には坐剤が用いられる。非
経口投与には予め調製された、あるいは用時凋製の減菌
し、緩衝化した注射溶液が用いられる。
艮五匹上
製造例！ｅの化合物 １０１９ラクト
ース ９１Ｘ９微結晶セルロ
ース １２ｘｇヒドロキシプロピル
メチルセルロース ２．５１カルボキシメチルスター
チナトリウム ３ 、８ ｘｇステアリン酸マグネシ
ウム ０ 、７ ｘｇ計１２０２９ 上記成分を表示した割合でよく混合して打錠し、ヒドロ
キンプロピルメチル−セルロース、ポリオキシエチレン
グリコールおよびＴｉ１ｔ（４１２９）を用いて常法に
よりコーチングし、１錠１２４巧の錠剤を得る。
ース ９１Ｘ９微結晶セルロ
ース １２ｘｇヒドロキシプロピル
メチルセルロース ２．５１カルボキシメチルスター
チナトリウム ３ 、８ ｘｇステアリン酸マグネシ
ウム ０ 、７ ｘｇ計１２０２９ 上記成分を表示した割合でよく混合して打錠し、ヒドロ
キンプロピルメチル−セルロース、ポリオキシエチレン
グリコールおよびＴｉ１ｔ（４１２９）を用いて常法に
よりコーチングし、１錠１２４巧の錠剤を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ホルミルアミノ基は５位または７位に位置する
） で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の化合物
またはその塩を必須成分とするパーキンソン疾患治療剤
。 ２、化合物が２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミ
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレンのラセミ体またはエナンチオマー、またはその
塩である第１項に記載の治療剤。 ３、化合物が２−ジプロピルアミノ−７−ホルミルアミ
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレンのラセミ体またはエナンチオマー、またはその
塩である第１項に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8117454 | 1981-09-16 | ||
| FR8117454A FR2512814A1 (fr) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61165323A true JPS61165323A (ja) | 1986-07-26 |
Family
ID=9262178
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57160766A Granted JPS5862141A (ja) | 1981-09-16 | 1982-09-14 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| JP60272370A Pending JPS61165323A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | パ−キンソン疾患治療剤 |
| JP60272369A Pending JPS61165324A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | 心臓脈管系疾患治療剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57160766A Granted JPS5862141A (ja) | 1981-09-16 | 1982-09-14 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60272369A Pending JPS61165324A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | 心臓脈管系疾患治療剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442126A (ja) |
| EP (1) | EP0074903B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5862141A (ja) |
| AT (1) | ATE23328T1 (ja) |
| AU (1) | AU551898B2 (ja) |
| CA (1) | CA1224491A (ja) |
| DE (1) | DE3274105D1 (ja) |
| DK (1) | DK163055C (ja) |
| ES (2) | ES515744A0 (ja) |
| FI (1) | FI77650C (ja) |
| FR (1) | FR2512814A1 (ja) |
| GR (1) | GR77000B (ja) |
| HU (1) | HU187789B (ja) |
| IE (1) | IE53756B1 (ja) |
| IL (1) | IL66804A (ja) |
| MX (1) | MX158073A (ja) |
| NO (1) | NO154391C (ja) |
| NZ (1) | NZ201919A (ja) |
| PT (1) | PT75567B (ja) |
| ZA (1) | ZA826770B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5970653A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 眼圧低下剤 |
| US4588747A (en) * | 1984-08-27 | 1986-05-13 | Synthelabo | 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives used as antiglaucoma agents |
| DE3832571A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-05-31 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1335106C (en) * | 1989-02-27 | 1995-04-04 | John Mehnert Schaus | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| DE3919624A1 (de) * | 1989-06-15 | 1990-12-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| JPH03113240U (ja) * | 1990-03-08 | 1991-11-19 | ||
| WO1997045403A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991207A (en) * | 1971-03-18 | 1976-11-09 | Pfizer Inc. | Combination therapy for Parkinson's disease |
| DK254975A (da) * | 1974-06-12 | 1975-12-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser |
| JPS5346947A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetraol compounds and their preparation |
| JPS545959A (en) * | 1977-06-14 | 1979-01-17 | Funai Yaihin Kogyo | Production of novel cyclic aminoalcohol and salt thereof |
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4320148A (en) * | 1980-11-24 | 1982-03-16 | Smithkline Corporation | 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity |
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- 1981-09-16 FR FR8117454A patent/FR2512814A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-10 DE DE8282401654T patent/DE3274105D1/de not_active Expired
- 1982-09-10 EP EP82401654A patent/EP0074903B1/fr not_active Expired
- 1982-09-10 AT AT82401654T patent/ATE23328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-14 JP JP57160766A patent/JPS5862141A/ja active Granted
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- 1982-09-15 FI FI823194A patent/FI77650C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1982-09-15 NZ NZ201919A patent/NZ201919A/en unknown
- 1982-09-15 DK DK412082A patent/DK163055C/da not_active IP Right Cessation
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- 1982-09-15 CA CA000411496A patent/CA1224491A/en not_active Expired
- 1982-09-15 PT PT75567A patent/PT75567B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 IL IL66804A patent/IL66804A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1985-12-02 JP JP60272369A patent/JPS61165324A/ja active Pending
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