JPS5825656B2 - ドパミンユウドウタイ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、急激に低下した心臓収縮性を処理するのに有
用な新規なドパミン誘導体の製造法に関する。

これらの誘導体は、次式■ （ここでＲは水素、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２
及びＲ３は水素又はヒドロキシであり、そしてＲ２又は
Ｒ３の少なくとも一方はヒドロキシであり、 ｎは１又は２である） を有し、そしてそれらの鉱酸との製薬上受けいれられる
酸付加塩を包含する。

本発明は、次式■ （ここでＲは水素、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２
Ａ及びＲ３Ａは水素又はメトキシであり、そしてＲ２Ａ
又はＲ３Ａの少なくとも一方はメトキシであり、 ｎは１又は２である） の化合物を臭化水素酸と反応させ、所望ならば製薬上受
けいれられる塩に変換することからなる式Ｉの誘導体の
製造法を提供する。

臨床症候群ショックは各種の原因に由来する。

しかしながら、心臓の収縮性の低下がしばしばその原因
となる。

不適切な心臓収縮性に帰因するショックは心臓帰因性シ
ョックといわれ、死亡の主たる原因である。

心臓帰因性ショックを処理するための薬剤は、心臓の収
縮性低下を完全に逆にすることができるように強力な筋
収縮力増加作用を有するべきである。

心臓帰因性ショックにおける収縮性を回復させるために
一般に使用されている交換神経刺激剤のノルエピネフリ
ン及びイソプロテレノールは、寿命を脅す副作用を有す
る。

ノルエピネフリンは脈管収縮を引き起こし、これは生命
器管への血液の流れを減少させ且つ大動脈の圧力を過度
に上昇させ、しかして心臓の仕事と酸素要求量を増大さ
せることになる。

これとは対照的に、イソプロテレノールは骨格筋におい
て過度の血管拡張を引き起こし、しかして生命器官への
血液の流れを少なくして骨格筋部分へ血液を流すように
なる。

ノルエピネフリンとイソプロテレノールの両者とも致命
的な不整脈を誘発させる。

別の交換神経刺激剤のドパミン（即ち、３・４−ジヒド
ロキシフェニルエチルアミン）も急激に低下した心臓収
縮性及びショックを処理するために臨床的に使用されて
きた。

しかしながら、この医薬は、内因性のノルエピネフリン
の放出を引き起こし、そして寿命を脅す心臓不整脈を患
者に与える。

驚いたことに、モノ又はジヒドロキシフェニルアルキル
基でドパミン又はα−メチルドパミンをＮ−置換するこ
とにより直接作用性のβ−拮抗剤である化合物、即ちノ
ルエピネフリンを放出させることなく心臓収縮性を増加
させる化合物が得られた。

さらに、同等の収縮性増加を生ずる薬用量においては、
不整脈の恐れはノルエピネフリン、イソプロテレノール
又はドパンと比較して非常に少ない。

本発明の心臓刺激性アミンは、心室収縮率をそれほど増
大させることなく、心筋に対して筋収縮力増加作用を及
ぼす。

同等の薬用量では心室収縮率の増大は、イソプロテレノ
ールにより生じた心室収縮率よりも小さい。

前記の式■により表わされた製薬上受けいれられる塩の
形の化合物、例えば塩酸は、急激に低下した心臓収縮性
を病んでいる患者に対して、静脈内注入によって約０．
５〜１０μ９／ｋｇ／分の割合で投与される。

このようにして投与された前記式の化合物は、不整脈を
誘発させることなく、最小の血圧効果でもって筋収縮力
増加作用を及ぼす。

本発明の化合物は、対応するメトキシエーテル化合物に
４８％臭化水素酸を反応させることによって製造される
。

このメチルエーテル前駆体は、各種の合成法によって製
造される。

例えばＲ１がメチルである化合物は、３・４−ジメトキ
シフェニルエチルアミンとモノ若しくはジメトキシ化フ
ェニルブタン−３−オン又はモノ若しくはジメトキシ化
フェニルアセトンとの還元的アルキル化によって製造さ
れる。

別法として、Ｒ１が水酸又はメチルである前記式の化合
物のメチルエーテル誘導体ハ、３・４−ジメトキシフェ
ニル酢酸とモノ若しくはジメトキシル化フェニルエチル
アミン又はフェニルプロピルアミンとの縮合、或いは３
・４−ジメトキシフェニル酢酸とモノ若しくはジメトキ
シル化フェニルー２−アミノプロパン又はメトキシル化
フェニル−３−アミノブタンとの縮合によって製造され
る。

この酸とアミンとのアミド縮合生成物は次いでボランに
よって還元されて中間体のメトキシル化第ニアミンを与
よる。

前記の方法によって製造されたメトキシ第ニアミン前１
駆体は、４８％臭化水素酸と反応せしめられて本発明の
フェノール性第ニアミンを与える。

式■により表わされる化合物は、本法に従って投与する
と、不整脈を誘発する恐れなく、心臓に対して筋収縮力
増加作用を及ぼす。

それらは、収縮力対心室収縮率の高い比率（ＣＦ／ＨＲ
比）により立証されるように、心室収縮率を増大させる
ことなく心筋の筋収縮力を増加させる。

さらに、式■の化合物は生命器官への血液の流れを制限
しないし、また中枢神経系に影響を及ぼさない。

それらは直ちに作用し始めて心筋に対して直接作用する
強力なβ−拮抗剤であり、またそれらは急速に不活性化
される。

本発明の化合物は心筋に直接作用する。

即ち、それからはその活性のためにノルエピネフリンの
放出を当てにしない。

本発明の化合物の前述の性質及び筋収縮特異性は、静脈
内注入量を注意深く調節することによって心臓収縮性の
正確な調整を可能にする。

前記式の化合物のある種のものは、それらが低血圧活性
を比較的示さないという点で本法において特に有用であ
る。

これらの好ましい化合物は、次式 （ここでＲは水素Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２及
びＲ３は水素又はヒドロキシであり、そしテＲ２又はＲ
３の少なくとも一方はヒドロキシであり、 ｎは１又は２であり、 そしてｎが２であり、Ｒ２が水素であり且つＲ３がヒド
ロキシのときは、Ｒは水素であり、Ｒ１はメチルであり
、さらにｎが２であり且つＲ２及びＲ３の両方ともヒド
ロキシであるときはＲ１は水素であり、またｎが１であ
り、Ｒ２が水素であり且つＲ３がヒドロキシであるとき
はＲ及びＲ□の両方とも水素である）によって表わされ
る化合物並びにそれら鉱酸との製薬上受けいれられる酸
付加塩である。

本発明の化合物の例は下記の通りである。

３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−Ｃ２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルシーβ−フェネチルアミン ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−Ｃ２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）エチル〕−β−７エネチルアミン ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３・４−ジヒドロ
キシフェニル）フロビル〕−β−フェネチルアミン ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−ｎ−プロピルクーβ−フェネチ
ルアミンそして 鉱酸によって形成したこれらの製薬上受けいれられる酸
付加塩。

Ｒ１がメチルである式Ｉによって表わされる化合物は不
整化合物であって、以下に記載するように光学的対掌体
に分割することができる。

不整中心が交換神経刺激剤に存在するときは、ラセミ混
合物の分割によって異なった薬理学的性質を有する光学
異性体を与え得ることは周知である。

好ましい化合物は次の通りである。

３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕、−β−フェネ
チルアミンそして このラセミ化合物、光学的対掌体並びに鉱酸によって形
成されたこれらの製薬上受けいれられる酸付加塩。

本発明のフェノール性アミンは、対応するメチルエーテ
ル誘導体に４８％臭化水素酸を反応させることによって
製造される。

このメチルエーテル前駆体は各種の方法によって製造さ
れる。

Ｒが水素であり且つＲ１がメチルである化合物は、３・
４−ジメトキシフェニルエチルアミンと所望のモノ若し
くはジメトキシル化フェニルブタン・３・オン（ｎ＝２
）又はモノ若しくはジメトキシル化フェニルアセトン
（ｎ＝１）との還元的アルキル化によって製造される。

この還元的アルキル化は、この還元的アルキル化は、等
量のアミンとケトンを好適な溶媒、例えばエタノール、
メタノール又は酢酸エチルに溶解し、水素化用触媒、例
えば５％パラジウム担持炭又はラネーニッケルの存在下
に約２５〜２５０ ｐｓｉの水素圧で水素化することに
よって行なわれる。

還元的アルキル化は、５％パラジウム担持炭が触媒のと
きは室温付近で、またラネーニッケルが触媒として使用
されるときは１５０℃までの高められた温度で具合よく
行なうことができる。

この反応に使用される触媒の量は臨界的ではなく、一般
に使用されるアミンの重量について約５％〜２０％が具
合のよい量である。

還元は等量の水素が吸収されたときに中臓される。

触媒は瀝過され、そしてｐ液は蒸発により濃縮される。

次いでその濃縮液はエーテルに溶解され、そしてそのエ
ーテル溶液に無水塩化水素を飽和させてメトキシル化第
ニアミン反応生成物を塩酸塩として沈澱させる。

別法として、Ｒが水素であり且つＲ１がメチルである前
記式の化合物は、３・４・ジメトキシフェニル酢酸とメ
トキシル化トフェニル・３・アミノブタン（ｎ＝２）又
はメトキシル化トフェニル・２・アミノプロパン（ｎ＝
１）とを縮合させて中間体としてメトキシル化アミドな
形成することによって製造される。

この方法に例えば、アミンと酸は、この２個の化合物の
混合物を約２００°Ｃの温度で攪拌することによって縮
合せしめられアミドな形成する。

このようにして得られたアミド反応生成物は次いで窒素
下でボランによって還元されて第二アミンを与える。

このボラン還元は、メトキシル化アミドのテトラヒドロ
フラン溶液に、過剰のボランな含有するボランのテトラ
ヒドロフラン溶液を添加することによって行なわれる。

この反応は約０〜５℃の間の温度で最初行なわれる。

反応混合物はこの反応温度で約３時間保持され、しかる
後還流温度で約４時間加熱される。

反応生成物のメトキシル化第ニアミンは下記の方法で塩
酸塩として単離される。

還元混合物は一般に水浴で冷却され、そしてこの溶液に
３Ｎ塩酸が添加される。

酸性化されたこの反応混合物を蒸発させて反応生成物の
塩酸塩を残留物として生成させる。

その残留物を再結晶して精製されたメトキシル化第ニア
ミン塩酸塩を得る。

Ｒ及びＲ□が両方とも水素である式Ｉの化合物のメチル
エーテル前駆体は、３・４−ジメトキシフェニルエチル
アミンをメトキシル化フェニル−ｎ−プロピルプロミド
（ｎ＝２）又はメトキシル化フェニルエチルプロミド（
ｎ＝１ ）でアルキル化することによって製造される。

このアルキル化は、アミンとプロミドとの混合物を水蒸
気浴温度で約８〜１８時間加熱することによって行なわ
れる。

アミンは過剰量で使用され、一般に４〜５モル過剰量が
使用される。

第ニアミン反応生成物は、反応生成物混合物をアルカリ
で処理し、塩基性アミンをエーテルで抽出することによ
って単離される。

エーテルと過剰の第二アミンを真空中で留去し、そして
第二アミン生成物はその粗残留物から塩酸塩として回収
され、これはさらにエタノール−エーテルから再結する
ことによって精製される。

前記のようにして製造されたメトキシル化第ニアミン中
間体は、塩酸塩又は遊離アミンとしてのこのメトキシ第
二アミンを４８％臭化水素酸で処理することによって本
発明のフェノール性第ニアミン化合物に変換される。

このエーテル解裂反応は、過剰の４８％臭化水素酸を含
有する氷酢酸に、遊離塩基又は塩酸塩としてのメトキシ
ル化第ニアミン溶解することによって行なわれる。

次いでこの反応混合物は還流温度で約３〜約６時間加熱
される。

反応混合物を真空蒸発させて揮発性の酸を除去し、そし
て還元反応生成物を粗残留物として得る。

その残留物を再結晶してフェノール性第二アミンが臭化
水素酸塩として得られる。

このようにして得られた臭化水素酸塩は、周知の方法に
従って遊離アミンに変換することができ、そしてこの遊
離アミンは所望の塩、例えば塩酸塩又は流酸塩に変換す
ることができる。

ＲＩＪ″−Ｈであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素
であり且つＲ３がヒドロキシである前記式の化合物、即
ち３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−、ｆ：３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−１チル−ｎ −プロピル〕−β−
フェネチルアミンの特に有効な製造法は、４−メトキシ
フェニルプロペニルケトンと３・４−ジメトキシフェネ
チルアミンとを反応させ、続いてアミノケトン中間体を
メトキシル化第ニアミンへ還元することからなる。

次いでこの第二アミンを前記のように４８％臭化水素酸
と反応させて本発明の化合物が得られる。

中間体アミノケトンの製造は、プロペニルケトンをホモ
ベラトリルアミンのトルエン溶液に滴下することによっ
て行なわれる。

この添加は約０〜−５℃ノ温度で行なわれる。

次いでこの反応混合物を室温でほぼ２日間放置させる。

しかる後、その反応混合物を氷−水浴中で冷却し、ＩＮ
塩酸で酸性化させる。

反応生成物の３−（３・４−ジメトキシフェネチルアミ
ン）−１−（４−メト−ジフェニル）ブタン−１−オン
が反応混合物から塩酸塩として沈澱する。

次いでこのアミノケトン塩酸塩を接触還元してトリメチ
ルエーテル第二アミンを生成させる。

この水素化は、硫酸を含有するエタノールにアミ７ケト
ン塩酸塩を溶解することによって行なすれる。

次いでこの溶液に５％パラジウム担持炭を添加し、そし
てその溶液は約５０ ｐｓｉの水素圧で水素化される。

この還元は、計算量の水素が吸収されるまで約６０℃の
温度で進められるまで約６０℃の温度で進められる。

水添分解生成物は、触媒を瀝過し、そのＰ液を真空下に
蒸発させて還元生成物混合物を残留固体として形成させ
ることに単離される。

その残留物は好ましくはメタノールから結晶して精製さ
れた生成物の３・４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピルターβ−
フェネチルアミン塩酸塩を生成する。

本発明の化合物の前記の製造法は、以下の実施例で詳細
に例示する。

本発明の方法により提供された化合物のい（つかは不整
中心を有する。

これらの化合物の前記の製造法のそれぞれはそのｄｌ
−ラセミ混合物を提供する。

この不整化合物はそれぞれの光学活性のｄ−異性体と１
−異性体とに分割することができる。

本発明の化合物は直接分割することができるが、中間体
のメトキシル化第ニアミンを分割し、しかる後分割され
たｄ−及びｌ−異性体のメトキシルを４８％臭化水素酸
で解裂させることが好ましい。

メトキシル化第ニアミンのための特に有用な分割剤は、
ジベンゾイル−ｄ−酒石酸及びジベンゾイル−１−酒石
酸である。

例えばｄｌ −３・４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−
メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕フェ
ネチルアミンをベンゼンに溶解し、この溶液を分割試剤
、例えばジベンゾイル−ｄ−酒石酸のベンゼン溶液と混
合させる。

この分割混合物をほぼ室温で終夜放置するとその間にｄ
−アミンｄ−酸の塩の結晶性沈殿が生成する。

この塩は、一定の融点が得られるまで９５％エタノール
から繰り返し再結晶することによって精製される。

遊離ｄ−アミンは、この塩を水に溶解し、適当な塩基、
例えば５％水酸化ナトリウムを添加して遊離アミンを形
成することにより得られる。

次いで遊離塩基は水性アルカリ混合物から抽出される。

この抽出液を乾燥し、蒸発させてｄ−アミンであるｄ−
３・４−ジメトキシ−Ｎ−（３−’（４−メトキシフェ
ニル）−１−メｆルーｎ−プロピル〕フエネチルアミン
カ得られる。

■−アミンｄ−酸の塩を溶液状で含有する元の母液は真
空下に蒸発され、そしてその残留物は水に溶解する。

この水溶液を５％水酸化ナトリウムの添加により塩基性
にする。

■−アミンは溶液から油状物として現われるからジエチ
ルエーテルで抽出する。

そのエーテル抽出物を乾燥し、しかる後蒸発乾燥してｌ
−アミンを油状残留物として得る。

このｌ−アミンをベンゼンに溶解し、その溶液をジベン
ゾイル−■−酒石酸のベンゼン溶液と混合して１−アミ
ン１−酸の塩の結晶性沈殿を生成させる。

この塩を瀝過し、そして一定の融点となるまで適当な溶
媒、例えば９５％エタノールから繰り返し再結晶する。

しかる後、■−アミンは、前記のｄ−アミン製造に使用
した方法と類似の方法に従って得られる。

次いで、分割されたｄ−及びｌ−アミンは前記の方法に
従って４８％臭化水素酸とそれぞれ反応させてｄ−及び
ｌ−フェノール性アミンを得る。

分割された本発明の化合物は、製薬上受けいれられる鉱
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸などによっ
て、所望の酸付加塩に変換することができる。

好ましい製薬上受けいれられる塩は塩酸塩及び臭化水素
酸塩である。

拳法に有用なヒドロキシアルキルドパミン誘導体は、塩
酸塩又は臭化水素酸塩のような塩の形で静脈内注入する
ことによって投与される。

静脈内注入に好適な塩の調合物は、塩の形の化合物を望
ましい臨床濃度を含有する５％グルコース溶液である。

このような溶液は望ましくは酸性ｐＨに保持される。

この化合物は、前述の０．５〜１０μ？／ｋｇ１分の割
合で心筋の収縮力が回復するまで投与される。

宿主に応じて注入量を減少させ又は全く臓めてもよい。

ある場合には特別の宿主は長期間、例えば数日間の連続
投与を必要とするが、他の宿主については短期間の一回
の注入で所望の収縮性を回復させるのに十分であろう。

本発明の化合物は高い治療指数を有する比較的非毒性の
物質である。

例えば、ｄｌ −３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（
４−ヒドロキシフェニル）−１−メｆルーｎ−プロピル
〕フェネチルアミン塩酸塩は７３．１９±３．６５７７
１ｐ／ｋｙのＬＤ５ｏを有する。

以下の表１は、本発明により提供された多くの化合物の
筋収縮性を示す。

前述のように、不整中心が医薬に存在するときはラセミ
混合物の分割が異なった薬理学的活性を有する光学的対
掌体を生じる得ることは周知である。

この場合の例はｄｉ −３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−
（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ｎ−
プロピル〕フェネチルアミンの分割によって与えられる
。

下記の表■は、ｄｌ −ラセミ混合物並びにその分割さ
れたｄ−及びｉ−異性体の筋収縮力活性を１示す。

上記の表のデータによって示されるように、■−異性体
は収縮力についてｄ−異性体又はｄｉ −ラセミ混合物
よりも多少低い活性であるが、その顕著な血圧上昇活性
は著しい低血圧を併発している急激に低下した心臓収縮
性の処置に特に有用ならしめるものである。

以下の例は本発明をさらに例示するものである。

例１ ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−ｎ−プロピルローβ−フェネチ
ルアミンの製造 ステンレス鋼製の水素化用びんに１７．６ｆ（０，１モ
ル）の４−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ブテン−２
−オン、８０ｒｒＬｌの酢酸エチル及び１ｔのラネーニ
ッケル触媒を入れた。

この水素化用びんなパール式低圧水素化用装置に取りつ
け、そしてその溶液を５０ ｐｓｉの初期水素圧下に水
素化した。

この水素化は室温で行ない、そして約１２時間後に１当
量の水素が吸収された。

触媒を還元混合物から沢別し、そしてこの還元混合物に
１８．１１（０，１モル）のホモベラトリルアミンを添
加した。

次いで、その還元混合物に３．５ｆ！の５％パラジウム
担持炭触媒を加え、この混合物を５０ ｐｓｉの水素圧
下に室温で１２時間水素化した。

触媒を沢別し、そしてその涙液を蒸発させて小容積とし
た。

濃縮されたｒ液をジエチルエーテルに溶解し、そしてこ
のエーテル性溶液に無水塩化水素を飽和させた。

還元生成物の３・４−ジメトキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕フェネ
チルアミンが塩酸塩として沈殿した。

その塩を瀝過し、エタノールから再結晶するとそれは約
１４７〜１４９℃で融解した。

元酸分析：Ｃ２、Ｈ３ｏＣ１として計算 理論値： Ｃ６６，３９； Ｈ７，９６；Ｎ３．６９実
測値：Ｃ６６，３６；Ｈ８，０７；Ｎ３．７８前記のよ
うにして得られた１０１．２Ｐのトリメトキシ第ニアミ
ンを３０６０ｍ１の氷酢酸に溶解してなる溶液に１２２
５ｍ１の４８％臭化水素酸を添加し、そしてその反応混
合物を還流温度で４時間加熱した。

次いで、この反応混合物を冷却し、蒸発して小容積とし
た。

生成した結晶性残留物を瀝過し、そして真空乾燥した。

次いで、この乾燥された結晶性残留物を酢酸エチルです
り砕き、再乾燥すると９７．３ｆの粗結晶性物質を生成
した。

その粗生成物を９７０ｒｒＬｌの温水に溶解して黄色溶
液を得た。

この溶液に７５ｒｄのＩＮ塩酸、そして７５ｍ１の２Ｎ
塩酸を順次滴下した。

この添加に続いて、その溶液を氷冷しながら攪拌させた
。

沈殿した不純物をガーゼフィルターを介して沢別した。

次いで濃塩酸を滴下した。

水浴で冷却しながらほぼ５０〜７５ｒｒＬｌの濃塩酸を
添加したときに、淡黄色油状物が白色固体沈殿と共に再
沈殿した。

冷溶液の攪拌を続けると淡黄色油状物が結晶化した。

次いで、その冷溶液を終夜放置させ、そして全ての結晶
性物質を焼結ガラスフィルターを通して涙過した。

その涙液を追加の３０ＯｒＩ′Ｌｌの濃塩酸で処理して
重い白色沈殿を生じさせた。

その沈殿を瀝過し、乾燥し、そして前記のように得られ
た最初の沈殿と一緒にした。

一緒にされた沈殿生成物の３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−
（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ｎ−
プロピルローβ−フェネチルアミン塩酸塩は、沸騰して
いる４Ｎ塩酸から再結晶した後では約１８４〜１８６℃
の融点を有した。

元素分析：Ｃ、ｓ Ｈ２４ＣＩ Ｎｏ ａとして計算理
論値：Ｃ６３，９９；Ｈ７，１６；Ｎ４．１５；Ｃ１１
０，４９ 実測値：Ｃ６３，７９；Ｈ７，０６；Ｎ４．４２ ；Ｃ
１１０，５５ 例 ２（参考例） 還流凝縮器、攪拌機及びシーンスターク水分離器を備え
た三日丸底フラスコに１００１の１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ブタノン、１グのｐ−トルエンスルホン
酸、１１０７のホモヘラトリルアミン及び４００ｒｕｌ
のトルエンを入れた。

得られた溶液を還流温度で３時間加熱した。

この時間内に理論収量の水が水トラツプ内に捕集された
。

次いで、この反応混合物を終夜攪拌させた。この反応混
合物をステンレス鋼製水素化用びんに装入し、そして２
０７０５％パラジウム担持炭触媒を添加した。

その反応混合物を５０ ｐｓｉの水素圧下に約５０℃の
温度で水素化させた。

この還元を１６時間連続させたが、その間に水素の理論
的な吸収が認められた。

触媒を瀝過し、そしてそのｐ液に無水塩化水素を飽和点
になるまで通じた。

次いで、この酸性化された涙液を冷却すると還元生成物
は塩酸塩として沈殿し始めた。

酸性化された涙液にエーテルを添加することにより生成
物の沈殿が容易となった。

結晶質沈殿を瀝過して１４８．３Ｐの還元生成物である
ｄｉ−３・４−ジメトキシ−Ｎ −（３−（４−メトキ
シフェニル）−１−メｆルーｎ−プロピル〕−β−フェ
ネチルアミン塩酸塩を得た。

例 ３（参考例） １４３．４ｆの３−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チル−ｎ−プロピルアミンと１５７．０？の３・４−ジ
メトキシフェニル酢酸との混合物を２００°Ｃの温度で
攪拌加熱した。

加熱をこの温度で４時間続け、そして得られた暗色溶液
をビーカーに注入し、冷却させた。

冷却された反応生成物混合物を３１の酢酸エチルに溶解
し、そしてこの溶液を１１の水、１１のＩＮ塩酸、１１
の水、１１のＩＮ水酸化ナトリウム、そして最後に１１
の塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。

次いで、反応生成物の酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発さ
せて小容積にした。

その濃縮液を軽質石油エーテルに溶解し、そして冷却す
ると２３６．２？の反応生成物の２−（３・４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル−１−メ
チル−ｎ−プロピル）アセトアミドが約９３〜９５℃で
融解する結晶性固体として得られた。

前記のようにして製造された２３２．５？のアミドを１
１のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を、１．３
１の冷テトラヒドロフランに溶解したボランの１モル溶
液に窒素下に攪拌しながら滴下した。

この反応と添加は約０〜−５℃の間の温度で行なった。

添加にはほぼ３時間を要した。添加が完了したならばそ
の反応混合物を還流温度で４時間加熱した。

しかる後、この反応混合物を室温に冷却し、終夜放置さ
せた。

次いで、反応混合物を水浴で１０℃に冷却し、その溶液
に４２０ｍ１の３Ｎ塩酸を滴下した。

酸性化された溶液を蒸発させてゴム状残留物を生成させ
た。

このゴム状残留物を最小量のエタノールに溶解し、この
エタノール溶液を冷却しなからジエチルエーテルで希釈
した。

生成した沈殿を瀝過し、そして酢酸エチルで洗浄し、次
いでジエチルエーテルで洗浄した。

沈殿した生成物のｄｌ −３・４−ジメトキシ−Ｎ−（
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロ
ピルローβ−フェネチルアミン塩酸塩をエタノールから
再結晶して約１４８〜１５０℃で融解する１０３．１’
の収量で得た。

例 ４（参考例） 攪拌機、還流凝縮器及び滴下ロートを備えた三日丸底フ
ラスコに５８３１のアニソール、７２０７の塩化アルミ
ニウム及び２．３７１：の二硫化炭素を入れた。

この反応溶液を攪拌し、そして５６５１の塩化クロトニ
ルを接続した還流を保持するような速度で滴下により添
加した。

反応混合物が濃化したときに追加の２．３７１の二硫化
炭素を添加した。

スラリー状粘稠度を有する得られた反応混合物を４時間
還流し、しかる後、９ｋｇの氷、２１の水及び９００ｍ
１の濃塩酸の混合物中に注入した。

二硫化炭素を酸性化された希反応混合物から真空下に除
去した。

次いで、水性残留物をジクロルメタンにより十分に抽出
した。

この抽出液を水洗し、乾燥し、次いで真空下に蒸発させ
て縮合生成物のｐ−メトキシフェニルプロペニルケトン
ヲ約１３５℃（０，５ｍｍ）の沸点を有する油状物とし
て得た。

９０グのホモベラトリルアミンを３００ｍ１のトルエン
に溶解し、−５℃の温度に保持してなる溶１Ｋ８８′ｆ
！のｐ−メトキシフェニルプロペニルケトンを滴下によ
り添加した。

次いで、この反応混合物を室温で約３日間放置させた。

次いでその混合物を氷水浴で冷却し、そしてＩＮ塩酸を
１００ＴＬｌづつ３回添加した。

反応生成物である１５８１の３−（３・４−ジメトキシ
フェニルエチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル
）ブタン−１−オンが塩酸塩として沈殿した。

この結晶性塩酸塩をメタノールと酢酸エチルとの混合物
から再結晶した。

元素分析：Ｃ２１Ｈ２９ＣＩＮＯ４として計算理論値：
Ｃ６３−８７；Ｎ７．４０ ；Ｃ１８，９８；Ｎ３．５
５ ；０１６．２０ 実測値：Ｃ６３，７６；Ｎ７．６７ ；Ｃ１９，２５；
Ｎ３．５３；０１６．４４ このようにして得られた３９．１’のアミノケトンを、
３．５ ｒｎｌの濃硫酸と１０７の５％パラジウム炭触
媒を含む７００ｒｒｔｌのエタノールに溶解してなる溶
液をステンレス鋼製びんで５０ ｐｓｉの初期水素圧下
に水素化した。

水素化は６０℃の温度で２時間行なったが、その間に２
当量の水素が吸収された。

触媒を濾過し、その涙液を真空下に蒸発させ、そしてそ
の残留物をエタノールに溶解した。

このエタノール溶液を瀝過し、その涙液な真空下に濃縮
した。

この濃縮液に水を添加し、そしてその水溶液を炭酸カリ
ウムで塩基性となし、エーテルで抽出した。

その抽出液を乾燥し、次いで無水塩酸を飽和させて、約
１４７℃で融解する３２７の結晶性生成物であるｄｌ
−３・４−ジメトキシ−Ｎ−Ｃ３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチル−ｎ−プロピルクーβ−フェネチル
アミン塩酸塩を沈殿させた。

例５ ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−ｎ−７”ロピル〕−β−フェネチルアミンの
製造 ５０７の３・４−ジメトキシフェネチルアミンと１５１
の３−（３−メトキシフェニル）−ｎ−プロビルブロミ
ドとの混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱した。

まだ熱いうちにこの反応混合物を１０％水酸化ナトリウ
ム中へ攪拌しながら注入した。

そのアルカリ性混合物をエーテルで２回抽出し、そして
その抽出液を一緒にし、水洗し、乾燥した。

乾燥抽出液を蒸発して部分結晶性残留物を生成させた。

未反応の第一アミンをこの残留物から真空（０，３ｍｍ
）蒸留し、そして残った残留物をエーテルに溶解した。

そのエーテル溶液に塩化水素を飽和させて３・４−ジメ
トキシ−Ｎ−Ｃ３−（３−メトキシフェニル）−ｎ−７
”ロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を沈殿させた
。

この塩をアセトン−エーテルから１回、そしてエタノー
ル−エーテルから３回再結晶して、約１１７〜１２４℃
で融解する１２７の精製された塩を得た。

この塩酸塩の核磁気共鳴スペクトルは反応生成物の構造
と一致した。

１２１のこの反応生成物を１７５ｒｒＬｌめ４８％臭化
水素酸と４７０ｗＬｌの氷酢酸との混合物に溶解し、そ
してこの溶液を還流温度で３時間加熱した。

この反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発器内で蒸発さ
せた。

その残留物をエタノール／ベンゼン（８０：２０）で乾
燥し、そして溶媒を油状残留物からデカンテーションし
た。

この残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてその溶液を４
０ＴＬｌの水で１回、そして２０ｍ１の水で１回抽出し
た。

褐色の水性抽出液を一緒にし、そして３０ｍ１のＩＮ塩
酸及び３０ｒｒＬｌの２Ｎ塩酸で順次滴下することによ
り滴定した。

褐色油状物が沈殿したので母液をデカンテーションした
。

この母液に攪拌しながら１８ｍ１の濃塩酸を添加したと
ころ、反応生成物の３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−
（３−ヒドロキシフェニル） −ｎ−７”ロピル〕−β
−フェネチルアミン塩酸塩が淡黄色油状物として生成し
た。

この混合物を冷蔵し、そしてその上澄液を生成物からデ
カンテーションした。

その生成物をエタノールに溶解し、この溶液を蒸発乾固
させた。

黄色油状物としての残留生成物をアルコールとベンゼン
との混合物で繰り返して洗い、十分に乾燥し、次いでア
セトンから結晶化した。

約１４２〜１４４℃を有した。

この結晶性物質の核磁気共鳴スペクトルは生成物の構造
と一致した。

例６ ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（３・４−ジヒドロ
キシフェニル）−ｎ−プロピルクーβ−フェネチルアミ
ンの製造 ３・４−ジメトキシフェネチルアミンをβ−（３・４−
ジメトキシフェニル）プロピオン酸と反応させ、そして
この反応生成物であるＮ−（３・４−ジメトキシフェニ
ルエチル）−３・４−ジメトキシフェニルプロピオンア
ミドを窒素下に無水テトラヒドロフラン中でボランによ
り還元した。

第二アミン還元生成物の３・４丁ジメトキシ−Ｎ−Ｃ３
−（３・４−ジメトキシフェニル）−ｎ−プロピルクー
β−フェネチルアミンを氷酢酸中で４８％臭化水素酸と
還流温度で３時間加熱することによって反応させて、約
１７６〜１７８℃で融解する３・４−ジヒドロキシ−Ｎ
−（３−（３・４−ジヒドロキシフェニル）−ｎ−プロ
ピル〕−β−フェネチルアミン臭化水素酸塩とした。

元素分析：Ｃ１７Ｈ２□ＢｒＮＯ４として計算理論値：
Ｃ５３，１４；Ｎ５．７７ ；Ｎ３．６５実測値：Ｃ
５２，９６；Ｎ５．５６ ；Ｎ３．４２例７ ３・４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−ｎ−プロピルクーβ−フェネチルア
ミンの製造 ４４１’（１，１９モル）のジベンゾイル−ｄ−酒石酸
一水相物を５００ｍ１の９０％熱エタノールに溶解して
なる溶液に４０９．８？（１，１９モル）の３・４−ジ
メトキシ−Ｎ−〔３−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−ｎ−プロピルクーβ−フェネチルアミンを添加
した。

冷却するとｄ−アミンｄ−酸の塩の結晶性沈殿が生成し
た。

その塩を瀝過し、１５００ｒｒＬｌづつの酢酸エチルで
２回洗浄し、次いで乾燥して、約１６９〜１７１℃で融
解する２４５．８１の生成物を得た。

上記の沈殿の母液を蒸発乾燥させ、そしてその残留物を
水とエタノールとの混合物に懸濁させた。

この懸濁液を水酸化ナトリウムの添加により強塩−基性
となし、そして生成した遊離アミンをエーテルで抽出し
た。

その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾燥
して２３６．４ｆの遊離第二アミンを与えた。

次いで２５８７のベンゾイル−■−酒石酸−水和物を３
１の９０％エタノールに溶解してなる溶液に遊離アミン
の全量を添加した。

■−アミンｌ−酸の結晶性の塩が沈殿として生成し、こ
れを瀝過した。

この物質をほぼ１１１のアルコールで６回再結晶して、
約１７７℃で融解する１８９．５５’の生成物を得た。

上記のように製造したｌ−３・４−ジメトキシ−Ｎ−（
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロ
ピル〕−β−７エネチルアミンシベンゾイルー１−酒石
酸塩を水とエタノールとの混合物に溶解し、そしてこの
溶液を水酸化ナトリウムの添加により強塩基性とした。

遊離ｌ−アミンをエーテルで抽出し、その抽出液を乾燥
し、蒸発させて１２１．３Ｓ’の遊離アミンを得た。

この遊離アミンを１４５５ｍ１の４８％臭化水素酸と３
６３９ｍ１の氷酢酸との混合物に溶解し、そしてこの混
合物を還流温度で５時間加熱した。

その反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、その残留物を
エタノール−ベンゼンで４回洗浄し、次いで乾燥して１
−３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチル−ｎ−プロビル〕−β−フェネ
チルアミン臭化水素酸塩を得た。

臭化水素酸塩としてのフェノール性アミンを４Ｎ沸騰塩
酸から再結晶することによって精製し塩酸塩に変換した
。

まず、臭化水素酸塩を沸騰している４Ｎ塩酸に溶解し、
この溶液に炭を添加した。

攪拌した後、炭を瀝過し、そして熱い涙液を沸点まで再
加熱して沈殿している塩を再溶解した。

冷却すると、乾燥後に１９７〜１９８℃で融解する１２
３．５？の１−３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔３−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕
−β−フェネチルアミン塩酸塩を得た。

元素分析：Ｃｔ ａ Ｎ２３ ＮＯ３・ＨＣＩとして計
算理論値：Ｃ６３，９９；Ｎ７．１６ ；Ｎ４．１５
；Ｃ１；１０．４９ 実測値： Ｃ６３，６９；）Ｉ７．１２ ；Ｎ４．０９
；Ｃ１１０，５５ 比旋光度化ｘ’）ｇｇ５−３９．４ （Ｃ−ｓ、ｓ １
５４ｒＩＬｌ／ｌメタノール） 上記のように得られたｄ−アミンｄ−酸の塩を■−異性
体について前記した方法に従って塩基によりメトキシｄ
−アミンに変換した。

その遊離アミンをエーテルに溶解し、塩化水素により塩
酸塩に変換した。

塩酸塩を瀝過し、そしてエタノール−エーテルから４回
再結晶して、約１４７〜１４８℃で融解する精製された
ｄ−３・４−ジメトキシ−Ｎ −（３−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フェネ
チルアミン塩酸塩を得た。

元素分析：Ｃ２□Ｈ２９Ｎ０３・ＨＣＩ 理論値：Ｃ６６，３９；Ｈ７，９６；Ｎ３．６９実測値
： Ｃ６６，５２：Ｈ７，７０；Ｎ３．８４このｄ−メ
トキシアミンを氷酢酸中で臭化水素酸によりフェノール
性アミンに変換し、そしてｌ−異性体について前記した
方法に従って、沸騰している４Ｎ塩酸から再結晶するこ
とにより精製された塩酸塩として得た。

このようにして得られたｄ−異性体の結晶性塩酸塩は約
１９７〜１９８℃で融解し、０α；ｇ５−＋ ３８．４
０比旋光度を有した。

例８ ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル）−β−フェネチルアミン臭化水素酸塩
の製造 ７．２９の３・４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−メト
キシフェニル）エチル）−β−フェネチルアミン臭化水
素酸塩、７５．６ｒｎｌの氷酢酸および４３．２ｗＬｌ
の４８％臭化水素酸の混合物を還流温度で４時間加熱し
た。

反応後反応混合物を減圧下蒸発乾固させ、反応生成物の
残留物をエチルアルコールとベンゼンの８０：２０の混
合物で共沸蒸留して乾燥させた。

この乾燥生成物をアセトンで粉砕し、次いでエチルアル
コールおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶させ
た。

約１５０．５℃〜約１５２°Ｃの融点を有する生成物、
即ち、３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル）−β−フェネチルアミン臭化水
素酸塩を約５．８１得た。

再結晶生成物の元素分析の結果は以下の通りであった。

理論値：Ｃ５４，２４；Ｈ５，６９；Ｎ３．９５実測値
： Ｃ５４，０８； Ｈ５，９３；Ｎ３．８６例９ ３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３・４一ジヒドロ
キシフエ冊ル）エチル）−β−フェネチルアミン臭化水
素酸塩の製造 １００７の３・４−ジメトキシフェニルアミンと２０１
の３・４−ジメトキシフェネチル臭化物との混合物を水
蒸気浴温度で終夜加熱した。

まだ熱いうちにこの反応混合物を１０％水酸化ナトリウ
ム中へ攪拌しながら注入した。

そのアルカリ性混合物をエーテルで２回抽出し、そして
その抽出液を一緒にし、水洗し、乾燥した。

乾燥抽出液を蒸発して部分結晶性残留物を生成させた。

未反応の第一アミンをこの残留物から真空（０，３ｍｍ
）蒸留し、そして残った残留物をエーテルに溶解した。

そのエーテル溶液に塩化水素を飽和させてメトキシ塩酸
塩を沈殿させた。

次いで５０７の上記のメトキシ塩酸塩を７５０罰の氷酢
酸と３００ｍ１の４８％臭化水素酸に溶解してなる溶液
を還流温度で４時間加熱した。

次いで、この反応混合物を真空下に蒸発させ、その残留
物をエタノール・ベンゼンの４対１混合物に溶解した。

揮発性の酸を除去するためにこの溶液を蒸発乾固した。

エタノール−ベンゼンへの情熱、次いで蒸発を３回繰り
返して、酸を実質上官まない粗反応生成物を生成させた
。

この粗製残留物をエタノール−エーテルから再度結晶化
して融点１２１〜１２７℃（分解）を有する３・４−ジ
ヒドロキシ−Ｎ−（２−（３・４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル）−β−フェネチルアミン臭化水素酸塩を得
た。

このものの元素分析の結果は以下の通りであった。

理論値： Ｃ５１，９０；Ｈ５，４４；Ｎ３．７８実測
値：Ｃ５１，７１；Ｈ６，２５；Ｈ４，１４例 １０（
参考例） 本発明により提供された加合物は舌下経路で投与するこ
ともできる。

しかして、麻酔させた犬に舌下経路で投与された３・４
−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−メチル−ｎ−プロピルシーβ−フェネチルアミ
ン（以下、ドブタミンと呼ぶ）が心臓収縮性を増大させ
るかどうかを決定するために実験を行なった。

麻酔は、犬に１５〜／ｋｇのチオベンタールナトリウム
を静脈注射することによって誘発させ、そして１００■
／ｋｊｌｊ＋のフエノバルピタールを静脈注射で投与す
ることによって維持した。

迷走神経を喉頭部のところで切断した。

犬の喉頭に管を挿入し、正圧呼吸を維持させ、胸部を開
き、そしてひずみ計の弓状物を心臓収縮性を測定するた
めに右心室の表面に縫い合せた。

１００ｍｇのドブタミン塩酸塩を犬の舌の下部に入れた
。

１０分内に心臓収縮が増加し始め、そしてその後１時間
５０分にわたって増加し続けた。

最初の投与から１５０分後に犬の口から残留ドブタミン
を洗い落すと、心臓収縮力は急に下向した。

収縮性増加の量は、２〜５μ７４シ方の間のドブタミン
の静脈注入から期待できる増加に匹敵し得た。

この実験は、ドブタミンが吸収され、そして心臓収縮性
をかなり増大させることを疑いもなく示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式■ （；ＣコテＲハ水素、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ
   ２Ａ及びＲ３Ａは水素又はメトキシであり、そしてＲ２
   Ａ又はＲ３Ａの少なくとも一方はメトキシであり、ｎは
   １又は２である） の化合物を臭化水素酸と反応させ、所望ならば製薬上受
   けいれられる塩に変換することを特徴とする、次式■ （ここでＲは水素、Ｒ７は水素又はメチルであり、Ｒ２
   及びＲ３は水素又はヒドロキシであり、そしてＲ２又は
   Ｒ３の少なくとも一方はヒドロキシであり、ｎは１又は
   ２である） の新規なドパミン誘導体化合物並びにそれらの鉱酸との
   製薬上受けいれられる酸付加塩の製造法。