DK142750B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK142750B DK142750B DK196773A DK196773A DK142750B DK 142750 B DK142750 B DK 142750B DK 196773 A DK196773 A DK 196773A DK 196773 A DK196773 A DK 196773A DK 142750 B DK142750 B DK 142750B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- acid
- methyl
- amine
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 14
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- -1 dimethoxyphenyl-propylamine Chemical compound 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1OC UMYZWICEDUEWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIRLSMKURCRARB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)but-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C=CC)C=C1 HIRLSMKURCRARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCBSXBYCASFXTM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-Methoxyphenyl)-2-butanone Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)=O)C=C1 PCBSXBYCASFXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSRGADMGIRTXAF-UHFFFAOYSA-N a-Methyldopamine Chemical class CC(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 KSRGADMGIRTXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical class CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- WRRZKDVBPZBNJN-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(4-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(C)=O)C=C1 WRRZKDVBPZBNJN-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NTPMFTZPWOZVGD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-1-phenylpropan-2-one Chemical compound COC(OC)(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 NTPMFTZPWOZVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISAIUHOJQKVHK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCCBr)=C1 LISAIUHOJQKVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical class CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NPEOZIJSINXXDN-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCCNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 NPEOZIJSINXXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPDJPHJUHRPAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-(4-methoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(C)NCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 MQPDJPHJUHRPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical class BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHAKVPFYWWNOW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCC(C)N)C=C1 JMHAKVPFYWWNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYZFGBSNJMTAO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(3-hydroxyphenyl)propylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=CC(CCCNCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 HEYZFGBSNJMTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUZMVHCMDWJRA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(3-hydroxyphenyl)propylamino]ethyl]benzene-1,2-diol hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(CCCNCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 NWUZMVHCMDWJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-2-amine Chemical class CC(N)CCC1=CC=CC=C1 WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293841 Antirrhinum cyathiferum Species 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAJPWCFAKADKHY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)CC=CC(=O)C=CCC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC=CC(=O)C=CCC1=CC=C(C=C1)OC JAJPWCFAKADKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004266 Cynoglossum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 240000004487 Cynoglossum officinale Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WDOZNWXGJADJAJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CCCNCCC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 WDOZNWXGJADJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-MICDWDOJSA-N O-(deuteriomethyl)hydroxylamine Chemical compound C(ON)[2H] GMPKIPWJBDOURN-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001654 dobutamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XQBYLOYJNLQCLU-UHFFFAOYSA-N hepta-2,5-dien-4-one Chemical compound CC=CC(=O)C=CC XQBYLOYJNLQCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJMDYSVLCJWQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(C)NCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 FRJMDYSVLCJWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDHIIVUCMAZNW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)butan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CCC(C)NCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LNDHIIVUCMAZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FBEMUtGGELSESSKRIFT 1^2750 ^£3^ DANMARK (51) lnt C|3 c 07 c 91/32 «(21) Anseening nr. 1 9^7/73 (22) Indleveret den 11. apr. 1973 (24) Løbedag 11. apr. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesekriftet offentliggjort den 12. Jan. 1 9^1
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begaeret fra den
12. apr. 1972, 243466, US
(71) ELI LILLY AND COMPANY, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indian na, US.
(72) Opfinder: Ronald Ralph Tuttle, 4115 Marrison Place, Indianapolis, In* diana, US: Jack Mills, T902 Tlmberhill Drive, Indianapolis, Indiana, us.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hoftnan-Bang & Bout ard.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk ak* tive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil likendte racemiske eller optisk aktive dopaminderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf med mineralsyrer. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Det kliniske syndrom shock fremkommer som følge af en lang række årsager; imidlertid er depression af hjertets sammentrækningsevne hyppigt en medvirkende faktor. Shock på grund af utilstrækkelig hjertesammentrækningsevne kaldes et cardiogent shock og er en førende årsag til døden. Et middel til behandling af cardiogene shock skal have en kraftig inotropisk virkning, således at det 2 142750 fuldstændigt kan genoprette den normale hjertesammentrækning.
De sympathomimetiske midler norepinephrin og isoproterenol, der sædvanligvis anvendes for at genvinde sammentrækningsevnen efter cardiogene shock, har bivirkninger, der er livsfarlige.
Norepinephrin forårsager en vasosammentrækning, der kan formindske blodtilførselen til vitale organer, og som abnormt kan forøge det aortiske tryk, hvorved hjertets arbejdskrav og oxygenkrav forøges. Derimod forårsager isoproterenol en vasodilation i skeletmusklerne, hvorved blodstrømmen dirigeres til den region på bekostning af blod til de vitale organer. Både norepinephrin og isoproterenol kan inducere fatale arrhythmier.
Et andet sympathomimetisk middel, dopamin (5,4-dihydroxyphenethyl-amin), har også været anvendt klinisk til behandling af akut nedsat hjertesammentrækning og shock. Denne medicin forårsager imidlertid frigørelse af det endogene norepinephrin og udsætter patienten for livsfarlige hjerte-arrhythmier.
Det har nu overraskende vist sig, at N-substitution af dopamin eller a-methyldopamin ved hjælp af en mono- eller dihydroxyphenylalkyl-gruppe tilvejebringer forbindelser, der er direkte virkende β-agonister, dvs. forbindelser, der forøger hjertesammentrækningsevnen uden at frigøre norepinephrin. Med samme dosis, som frembringer en ækvivalent forøgelse i sammentrækningsevnen, er faren for arrhythmia betydelig mindre end med norepinephrin, isoproterenol eller dopamin.
De hjertestimulerende aminer, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse viser en positiv inotropisk virkning på hjertemusklen uden en signifikant forøgelse af hjertehastigheden. Med ækvivalente doser er forøgelsen af hjertehastigheden mindre end den, der frembringes ved hjælp af isoproterenol.
Forbindelserne med den almene formel I i form af et farmaceutisk acceptabelt salt, f.eks. hydrogenchloridsaltet, indgives i en mængde på 0,5 - 10 pig/kg/min. ved intravenøs infusion til en patient, der lider af akut nedsat hjertesammentrækningsevne. De således indgivne forbindelser viser en positiv inotropisk virkning uden at inducere arrhythmia og med minimal virkning på blodtrykket.
3 162750
Forbindelserne fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud fra de tilsvarende methyletherderivater ved omsætning af disse med kQ% hydrogenbromidsyre. Methyletherforstadierne kan fremstilles ved en lang række syntesemetoder. For eksempel fremstilles forbindelserne med formel I, hvori R ar methyl, ved reduktiv alkylering af en mono- eller dimethoxyphenylethylamin eller dimethoxyphenyl-propylamin med dimethoxyphenylacetone. Forbindelserne, hvori er methyl, fremstilles ved reduktiv alkylering af 3,4-^dimethoxyethyl-amin med en mono- eller dimethoxyleret phenylbutan-3-on eller an mono- eller dimethoxyleret phenylacetone. Alternativt fremstilles methyletherderivaterne af forbindelserne med formlen I, hvori R^ er hydrogen eller methyl, ved kondensation af 3,4-dimethpxyphenyl-eddikesyre med en mono- eller dimethoxyleret phenylethylamin eller phenylpropylamin eller med en mono- eller dimethoxyleret phenyl- 2-aminopropan eller en methoxyleret phenyl-3-aminobutan. Amidkondensationsproduktet af syren og aminen reduceres dernæst med boran til opnåelse af den methoxylerede sekundære amin.
Methoxy(sekundær amin)-forstadier fremstillet ved ovennævnte procedure omsættes ifølge opfindelsen med 48 % hydrogenbromidsyre til opnåelse af den phenoliske sekundære amin.
Forbindelserne med formlen I udviser, når de indgives som nævnt ovenfor, en positiv inotropisk virkning på hjertet uden risiko for at inducere arrhythmia. De forøger h jertenrusklens sammentrækningsevne uden at forøge hjertets bankehastighed demonstreret ved et højt forhold mellem sammentrækningskraften og hjertehastigheden. Derudover forhindrer forbindelserne ikke blodtilførsel til vitale organer, og de påvirker ej heller det centrale nervesystem. De er stærke β-agonister, der virker direkte på hjertemuskelen med en umiddelbar begyndelse af virkningen, og de inaktiveres hurtigt. Forbindelserne virker direkte på hjertemuskelen, dvs. de er ikke afhængige af frigørelse af norepinephrin for at kunne virke.
De foregående egenskaber og den inotropiske specificitet af de omhandlede forbindelser gør det muligt præcist at regulere hjertesammentrækningen ved omhyggelig indstilling af den intravenøse infusionsmængde.
Visse af forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig nyttige, idet de udviser en relativt ringe 4 142750 hypotensiv aktivitet. Disse foretrukne forbindelser er sådanne med den almene formel I hvori: R R1 n R2 R3
HH IH OH HH 1 OH H
HH 2 OH OH
H CH3 2 H OH
CH-. H 2 OH OH
5_,___
Forbindelserne med den almene formel I, hvori enten R eller R^ er methyl, er asymmetriske og kan opløses i optiske antipoder som beskrevet nedenfor. Det er velkendt, at når et asymmetrisk centrum eksisterer i en sympathomimetisk medicin, kan adskillelsen af den racemiske blanding give optiske isomere med forskellige farmakologiske egenskaber.
Methyletherforstadieme kan fremstilles ved en lang række metoder. Forbindelserne med formlen II, hvori R er methyl, og R1 er hydrogen, kan fremstilles véd reduktiv alkylering af en methoxyleret phenethylamin eller en methoxyleret phenylpropylamin med 3Λ-dimethoxyphenylacetone. Den reduktive alkylering udføres ved at ækvivalente mængder af aminen og ketonen opløses i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, methanol eller ethylacetat, og derefter hydrogeneres ved et hydrogentryk på 172 - 1720 kPa i nærvær af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. 3 % palladium på carbon eller Raney-nikkel. Den reduktive alkylering kan udføres ved eller over stuetemperatur, når der anvendes 5 % palladium på carbon som katalysator eller ved temperaturer op til 150° C, hvis Raney-nikkel anvendes som katalysator. Mængden af katalysator der anvendes ved reaktionen,. er ikke kritisk og ligger normalt mellem ca. 5 og ca. 20 % af aminens vægt. Reduktionen stoppes, når en ækvivalent mængde hydrogen er absorberet. Katalysatoren frafil-treres, og filtratet inddampes. Koncentratet opløses dernæst i ether, og etheropløsningen mættes med vandfrit hydrogenchlorid til udfældelse af det methoxylerede sekundære aminreaktionspro-dukt som hydrogenchloridsaltet.
Ifølge en anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, hvori R er methyl, og R^ er hydrogen, omsættes 3,4-dimethoxyphenyl- 5 142750 acetone med en methoxyleret phenethylamin eller en methoxyleret phenylpropylamin i nærvær af p-toluensulfonsyre til dannelse af iminen. Iminen reduceres derefter til den sekundære amin. Ved denne fremgangsmåde opløses aminen og ketonen i ækvimolære mængder i toluen eller benzen, og der tilsættes en lille mængde p-toluensulfonsyre. Opløsningen opvarmes dernæst til kogning med tilbagesvaling, medens vandet fra reaktionen opsamles i en Dean-Stark-vandfælde. Kondensationen resulterer i dannelse af iminen på ca. 4 timer som angivet ved den opsamlede mængde vand. Reaktionsblandingen hældes over i en rustfri stålhydrogeneringsbeholder, og der tilsættes 5 % palladium på carbon til blandingen. Opløsningen hydrogeneres dernæst under et hydrogentryk på 172 - 1320 kPa ved en temperatur på 35 - 55° C. Når reduktionen er tilendebragt, indikeret ved den absorberede hydrogenmængde, frafiltreres katalysatoren, og filtratet mættes med vandfrit hydrogenchlorid. Reaktionsproduktet udfældes som hydrogenchloridsaltet.
Forbindelsemej med formlen II, hvori R er hydrogen, og R^ er methyl, kan fremstilles ved reduktiv alkylering af 3>4-dimethoxyphenethyl-amin med den ønskede mono- eller dimethoxylerede phenylbutan-3-on (n=2) eller mono- eller dimethoxylerede phenylacetone (n=l). Den reduktive alkylering udføres ifølge den ovenfor beskrevne metode til fremstilling af forbindelserne, hvori R er methyl. Ifølge en alternativ fremgangsmåde fremstilles forbindelserne, hvori R er hydrogen, og R^ er methyl, ved kondensation af 3>4-dimethoxyphe-nyleddikesyre med en methoxyleret l-phenyl-3-aminobutan (n=2) eller med en methoxyleret l-phenyl-2-aminopropan (n=l) til dannelse af det methoxylerede amid som mellemprodukt. Ved denne fremgangsmåde kondenseres aminen og syren til dannelse af amidet ved omrøring af blandingen af de to forbindelser ved en temperatur på ca. 200° C. Amidreaktionsproduktet reduceres derefter under nitrogen med boran til opnåelse af den sekundære amin. Boranreduktionen udføres ved tilsætning af en opløsning af boran i tetrahydrofuran indeholdende et overskud af boran til en opløsning af det methoxylerede amid i tetrahydrofuran. Reaktionen udføres først ved en temperatur på 0 - 5° C. Reaktionsblandingen holdes på reaktionstemperaturen i 3 timer, hvorefter den opvarmes til kogning med tilbagesvaling i ca. 4 timer. Reduktionsproduktet, den methoxylerede sekundære amin, isoleres som hydrogenchloridsaltet på følgende måde: Reduktionsblandingen afkøles i et isbad, og der sættes 3N saltsyre til opløsningen. Den sure reaktionsblanding inddampes dernæst til
6 1A 2 7 5 O
opnåelse af hydrogenchloridsaltet af reduktionsproduktet som remanens. Denne omkrystalliseres til opnåelse af det rene hydrochlo-ridsalt.
Methyletherforstadierne, hvori R og R^ begge er hydrogen, fremstilles ved alkylering af 3,4-dimethoxyphenethylamin med et methoxy-leret phenyl-n-propylbromid (n=2) eller med et methoxyleret phen-ethylbromid (n=l). Alkyleringen udføres ved opvarmning af en blanding af aminen og bromidet på dampbad i 8 - 18 timer. Aminen anvendes i overskud, og der anvendes normalt et overskud på 4 - 5 mol.
Den sekundære amin isoleres ved behandling af reaktionsproduktet med en base og ekstrahering af den basiske amin i ether. Etheren og overskud af primær amin destilleres af i vakuum, og den sekundære amin opsamles som hydrogenchloridsaltet, der yderligere renses ved omkrystallisation fra ethanol/ether.
Den methoxylerede sekundære amin med formlen II, fremstillet som ovenfor, omdannes ifølge opfindelsen til den phenoliske sekundære amin med formlen I ved omsætning af methyletherforbindelsen som hy-drochloridsalt eller som fri amin med 48 % hydrogenbromidsyre. Etherspaltningsreaktionen udføres ved at opløse den frie base eller hydrogenchloridsaltet i iseddike indeholdende overskud af 48% hydro-genbromidsyre. Reaktionsblandingen opvarmes dernæst til kogning med tilbagesvaling i 3 - 6 timer. Reaktionsproduktet inddampes i vakuum til fjernelse af flygtige syrer og til opnåelse af reduktionsproduktet som en rå remanens. Denne omkrystalliseres til opnåelse af den phenoliske sekundære amin som hydrogenbromidsalt.
Det således opnåede hydrogenbromidsalt kan omdannes til den frie amin på konventionel måde, og denne kan dernæst omdannes til det ønskede salt, f.eks. hydrochloridet eller sulfatet.
En særlig anvendelig reduktiv alkyleringsmetode til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvori R er hydrogen, R^ er methyl, R er hydrogen, og R er hydroxy, nemlig forbindelsen 3>4-dihydro-xy-N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -β-phenethylamin, består i at omsætte 4-methoxyphenylpropenylketon med 3,4-dimethoxyphenethylamin efterfulgt af reduktion af aminoketonmellemproduk-tet til den methoxylerede sekundære amin. Denne omsættes derpå med 48 % hydrogenbromidsyre som beskrevet ovenfor til opnåelse af den ønskede forbindelse. Fremstillingen af aminoketon-mellempro-duktet udføres ved dråbevis tilsætning af propenylketonen til en opløsning af homoveratrylamin i toluen. Tilsætningen udføres ved en temperatur på fra omkring 0 til omkring 5° C. Reaktionsblandin- 7 142750 gen får derpå lov at stå ved stuetemperatur 1 ca. 2 dage. Herefter afkøles reaktionsblandingen i et is-vand-bad og gøres sur med IN saltsyre. Reaktionsprcduktet, 3- (3»4-dimethoxyphenethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)butan-l-on, udfældes herved fra reaktionsblandingen som hydrogchloridsaltet. Aminoketon-hydrochloridet reduceres dernæst katalytisk til opnåelse af den sekundære amin. Hydrogeneringen udføres ved at opløse aminoketon-hydrochloridet i ethanol indeholdende svovlsyre. Der tilsættes 5 % palladium på carbon til opløsningen, og denne hydrogeneres under et hydrogentryk på ca. 345 kPa. Reduktionen foregår ved en temperatur på ca.
60° C, indtil den beregnede mængde hydrogen er absorberet. Det hydrogenerede produkt isoleres ved filtrering og inddampning af filtratet i vakuum til opnåelse af reduktionsproduktblandingen som en tiloversbleven fast masse. Denne krystalliseres fortrinsvis fra methanol til opnåelse af et oprenset produkt, 3,4-dimethoxy-N- [ 3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl ] - β -phenethylamin-hydro-chlorid.
Nogle af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har et a-symmetricentrum. Hver af de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af disse forbindelser frembringer dl-racemater af forbindelserne. De asymmetriske forbindelser kan adskilles i deres respektive optisk aktive d- og 1-isomere. Selv om forbindelserne kan adskilles direkte, foretrækkes det at adskille de methoxylerede sekundære aminer og derefter underkaste de adskilte d- og 1-isomere metho-xylspaltning med 489é hydrogenbromidsyre. Særlig anvendelige adskillelsesmidler for de methoxylerede sekundære aminer ar dibenzoyl-d- og 1-vinsyre. For eksempel opløses dl-3,4-dimethoxy-N-£3-(4-me-thoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl] phenethylamin i benzen, og opløsningen blandes med en opløsning af adskillelsesmidlet, dibenzoyl-d-vinsyre i benzen. Blandingen får lov at stå natten over ved omkring stuetemperatur, hvorunder et krystallinsk bundfald udfældes, hvilket bundfald er saltet af d-aminen. Dette oprenses ved omkrystallisation fra 95% ethanol, indtil der opnås et konstant smeltepunkt.
Den frie d-amin opnås fra saltet ved at opløse dette i vand og tilsætte en egnet base, såsom 5 % natriumhydroxid. Den frie base ekstraheres fra den vandig alkaliske opløsning. Ekstrakten tørres og inddampes til opnåelse af d-aminen, d-3,4-dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propylJphenethylamin.
Den oprindelige modervæske, indeholdende saltet af 1-amin-d-syren, inddampes i vakuum, og remanensen opløses i vand. Den vandige fase 8 142750 gøres basisk ved tilsætning af 5 % natriumhydroxid. 1-Ami-nen udfældes som en olie og ekstraheres med diethylether. Ether-ekstrakten tørres, hvorefter der inddampes til tørhed til opnåelse af 1-aminen som en olieagtig remanens. 1-Aminen opløses i henzen, og opløsningen blandes med en benzenopløsning af dibenzoyl-1-vinsyre til opnåelse af et krystallinsk bundfald af 1-amin-l-syre-saltet. Saltet filtreres fra og omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, såsom 95 % ethanol, indtil der opnås et konstant smeltepunkt. Herefter opnås 1-aminen ved en procedure, der svarer til den, der er omtalt ovenfor.
De adskilte d- og 1-aminer omsættes dernæst individuelt med 48% hydrogenbromidsyre ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til opnåelse af d- og 1-phenolamineme med formlen I.
De adskilte optisk aktive forbindelser kan omdannes til ønskede syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre og svovlsyre. De foretrukne farmaceutisk acceptable salte er hydrochlorider og hydrobro-mider.
De ifølge opfindelsen fremstillede hydroxyphenylalkyl-dopaminderi-vater indgives intravenøst i form af et salt, såsom hydrochloridet eller hydrobromidet. Præparationer af saltet, der er egnede til intravenøs infusion, er for eksempel en 5% glucoseopløsning indeholdende en ønsket klinisk koncentration af forbindelsen på saltform. Sådan en opløsning holdes fortrinsvis på et surt niveau.
Forbindelsen indgives i en mængde på 0,5-10 pg/kg/min., indtil hjertemusklens sammentrækningsevne er genoprettet. Så snart patienten reagerer på infusionen, kan infusionshastigheden nedsættes eller infusionen afbrydes. I visse tilfælde kan en bestemt patient kræve kontinuerlig indgivelse i længere tider, f.eks. nogle få dage, medens hos andre patienter en enkelt infusion af kort varighed er tilstrækkelig til at frembringe den ønskede genoprettelse af sammentrækningsevnen.
De omhandlede forbindelser er relativt ugiftige med et højt terapeutisk indeks. For eksempel har dl-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-n-propyl]-p-phenethylamin-hydrochlorid en LD^q på 73,19 - 3,68 mg/kg.
9 142750 Følgende tabel I viser den inotropiske aktivitet for et antal forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Som nævnt forud er det velkendt, at når der eksisterer et asymmetrisk centrum i en medicin, kan adskillelse af den racemiske blanding give optiske antipoder med forskellig farmakologisk virkning.
Et eksempel herpå fås i det foreliggende tilfælde ved adskillelse af dl-3,4-dihydroxy-N-^3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl-n-propyl]phen-ethylamin. Den inotropiske virkning af dl-racematet og de adskilte d- og 1-isomere af denne forbindelse er vist i den efterfølgende tabel II.
De i tabel I og II anførte data blev .opnået under anvendelse af bastardhunde af begge køn med en vægt på 7-14 kg. Ved de fleste forsøg blev der frembragt bedøvelse med natriumthiopental (15 mg/ kg, i.v.), og den blev opretholdt med natriumphenobarbital (100 mg/kg, i.v.). Vagus-nerverne blev overskåret ved larynx' niveau.
En trykpumpe anvendtes til at ventilere hundene gennem et endotra-chealt rør (18 slag/minut, 20 ml/kg/slag), og en varmepude holdt kropsternperaturen ved 37-38°C. En strain gauge bue fastsyet til hjertets højre ventrikel målte hjertesammentrækningsevnen. 1 tabel I, 5. spalte er under ED^q angivet den dosis i jig/kg/min., som kræves for at forøge hjertesammentrækningsspændingen med 50#. Tallene er gennemsnit plus/minus statistisk usikkerhed. På tilsvarende måde er i 6. spalte under ED-^qq angivet den dosis, som kræves for at forøge hjertesammentrækningsspændingen med 100#. De to spalter under overskriften "Forøgelse af hjertets bankehastighed ved effektiv dosis" angiver forøgelsen af hjertehastigheden i slag/ min. ved de respektive sammentrækningseffektive doser ED^q og ED-^qq, og de to spalter under overskriften "Blodtryk-ændring ved effektiv dosis" angiver den positive eller negative ændring i blodtrykket i mmHg ved de respektive sammentrækningseffektive doser ED^q og EDioq. Tilsvarende værdier er angivet i tabel II.
10 U|750 •Η
S
* $ •ti 5 fl I ^
3 bO
Ί g», o - 4 in m cn ** * § 2¾ 9 ,. +1 +1 +' +' 3 λ -§ cq oH +' +l h ^ t u s^-h Θ -t- -¾ <y V S h £ © s ©« cn^-ii S ft -P > O__;________ _______ Φ s ">> bo 1 ’ .g •h £ ® > o cm co ^ rn n cm ft
ΪΗ ΰ c ί +1 +1 +1 ti <D
ø *ϋ S -P Q k , "^T j-i j-ι $Lj ·§ ° H CUCU T1 ^ >ω O o ' cm cm CX) Η β
•H 0 ”” ——— ....... “ W
1 I ·Η Tj -H O CO CO CO O . 0 * ’d §, <h β © © Η Η Η ^ ^ δ
0 10 g *5} > ° g +1 +1 +1 +1 +1 +1 TJ
2 «<!«: __L s . 1 3 mH-IS o m ^ m to « W ® tf QfccObØ© in .1 +1 +1 +1 , , h sft-gsa g d ^ 3 m % fe
g* M © H H H . · tH
05 -' co
Λ m O CO H
ft 2 . - Cd
1 c o CO CO OC CMO-P
^ Q -f-| tø * « . o CM +1 +1 +| +1 +1 g) ° tf > PH ^ CT\ ·Η ΰ .5 ' H o σ\ σ\ ω ·» s
£“» r-ι CM ιΗ CM rH Η bO
fi S . mmmmmm —— ............. mmmmmm mmmmmmmmd ·Η
Η I z! & r< m H
I U g. 5 Q g t—ϊ i -U ej in © Ξ © tdr O CM CM CM H »g
9! -5 gjj? R +· ° I
H 1 h K Θ « +l +l +l +l æ <D 5 2? * ·» ^ ^c! CCift. O C~- CO VQ O©
tQ H W
0 ri © ....... ""'l' S
<h ^ -d in o w , <t- if
^ -g S CM Η H
*h 5 3
© ^ IIIH M·.·.···. II — I IM.II.I—, - -I· H
O) u fi g. S- B ·*
•d w a JL 9v -H
1 . Π. 0 Ό $ I g_=e -« a a g~ gw 3
II S-« B* ^ # g" S
h O-« S 8-8 g g k fit n i ^
bO O
° ri « » « « « w * : ! s I « g »IB B 1“ g § * u 142750
TABEL II
Hjerte- og blodtryksvirkninger af dl-, d- og 1-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl-n-propyl]-3-phenethylamin hos hunde.
Forøgelse af Blodtryksændring hjerteslag/min. i mm Hg ved ef-Forbin- Sammentrækningsevne ved effektiv fektiv dosis delse pg/kg/min. i v. dosis ED50 ED100 ^50 ED100 ED50 ^100 dl- 3 ±1 10 ±3 13-4 30 Ϊ4 3-5 6 ± 6 d- 2,8 ί 0,3 6,1 ± 0,4 11 ± 3 28 i 7 8 - 2 6 - 3 1- 9 - 2 25 ί 5 8 ί 5 28 ί 9 39 ±3 63 ±4
Selv om 1-isomeren, som det fremgår af tabel II, har noget mindre virkning end både d-isomeren og dl-racematet ]åå sammentrækningsevnen, gør dens betydelige pressor-virkning den særlig anvendelig ved behandling af akut nedsat hjertesammentrækningsevnp kompliceret ved betydelig hypotension.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan også indgives sublingualt. Der udførtes et eksperiment til bestemmelse af, om 3,4-dihydroxy-N-£3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl-n-propyl| -β-phenethyl-amin, herefter kaldet dobutamin, indgivet sublingualt til en anæs-thetiseret hund, ville forøge hjertesammentrækningsevnen. Anæsthe-sia frembragtes hos hunden ved intravenøs indgivelse af thiopental-natrium, 15 mg/kg, og blev vedligeholdt ved intravenøs indgivelse af phenobarbitalnatrium, 100 mg/kg. Vagusnerverne blev overskåret ved larynx. Der anbragtes et kateter i hunden, og der blev holdt et positivt respirationstryk, hvorefter brystet åbnedes, og der syedes en strain gauge bue på overfladen af den højre ventrikel til måling af hjertesammentrækningen.
100 mg dobutamin-hydrochlorid-pulver anbragtes under hundens tunge.
I løbet af 10 minutter begyndte hjertesammentrækningshastigheden at stige og fortsatte med at stige i den næste time og 50 minutter.
22 142750
Forøgelse i hjertesammentrækningsspændingen i forhold til spændingen ved indgivelsen
Minutter efter indgivelse 10 20 40 60 70 90 110 120 ./. Ændring i spænding 2 6 17 27 32 36 38 36 Når den tiloversblevne dobutamin blev vasket ud af hundens mund 150 minutter efter indgivelsen, faldt hjertesammentrækningsstyrken hurtigt.
Nedgang i hjertesammentrækningsspændingen efter vask-ning 150 minutter efter indgivelsen
Minutter efter vaskning 10 20 30 40 ./. Ændring i spænding 25 14 12 7
Størrelsen af forøgelsen i hjertesammentrækningen var sammenlignelig med den forøgelse, man kunne vente fra en intravenøs infusion af dobutamin med en dosis på 2 - 5 /Ug/kg/min. Eksperimentet viste helt klart, at dobutamin blev absorberet og frembragte en væsent-•lig forøgelse af hjertesammentrækningen.
Følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet eksemplerne 2, 3 og 4 viser alternative fremstillingsmåder for methylether-udgangsforbindelsen i eksempel 1.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-l-methyl-n-__propyl ]-f3-ghenethylamin________________ I en rustfri stål-hydrogeneringsbeholder anbragtes 17»6 g (0,1 mol) 4-(p-methoxyphenyl)-3-buten-2-on, 80 ml ethylacetat og 1 g Raney-nikkel-katalysator. Beholderen blev forbundet med et Parr-lavtryks-hydrogeneringsapparat,og opløsningen hydrogeneredes under et begyndelsestryk på 345 kPa. Hydrogeneringen udførtes ved stuetemperatur, og efter 12 timer var der absorberet et ækvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreredes, og der tilsattes 18,1 g (0,1 mol) homovera- 13 142750 trylamin. Reduktionsblandingen tilsattes dernæst 3,5 g 5 % palla-dium-på-carbon-katalysator, og blandingen hydrogeneredes under et hydrogentryk på 345 kPa ved stuetemperatur i 12 timer. Katalysatoren-fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes til et lille volumen. Det koncentrerede filtrat opløstes i diethylether, og ether-opløsningen mættedes med vandfrit hydrogenchlorid. Reduktionsproduktet , 3,4-dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-phenethylamin, udfældedes som hydrogenchloridsaltet. Dette blev frafiltreret og omkrystalliseret fra ethanol, og havde et smeltepunkt på 147 - 149°C.
Grundstofanalyse beregnet for C2iH30N03C1:
Teoretisk: C 66,39 - H 7,96 - N 3,69.
Fundet: C 66,36 - H 8,07 - N 3,78.
Til en opløsning af 101,2 g trimethoxy-sekundær-amin opnået som beskrevet ovenfor i 3060 ml iseddike tilsattes 1225 rol 4896 hydrogen-bromidsyre, og reaktionsblandingen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og inddampedes til et lille volumen. Den dannede krystallinske remanens blev frafiltreret og tørret i vakuum. Den tørre krystallinske remanens blev udrevet med ethylacetat og tørret igen til opnåelse af 97,3 g råt krystallinsk materiale. Det rå produkt opløstes i 970 ml varmt vand til opnåelse af en gul opløsning. Denne tilsattes successivt dråbevis 75 ml IN og 75 ml saltsyre. Herefter henstod opløsningen under omrøring og isafkøling. De urenheder, der udfældedes, blev fjernet ved filtrering igennem et gazefilter. Der tilsattes derefter koncentreret saltsyre dråbevis. Når der var tilsat 50-75 ml koncentreret syre, udfældedes en lysegul olie sammen med et hvidt fast stof. Den kolde opløsning omrørtes stadigvæk, og den lysegule olie krystalliserede. Den kolde opløsning henstod natten over, og alt krystallinsk materiale filtreredes igennem et sinterglasfilter. Filtratet behandledes med yderligere 300 ml koncentreret saltsyre til opnåelse af et tungt hvidt bundfald. Bundfaldet filtreredes, tørredes og kombineredes med det oprindelige bundfald som beskrevet ovenfor. Produktet, 3,4-dihydroxy-N-£3- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-n-propyl] -βτ-phen-ethylamin-hydrochlorid, havde et smeltepunkt på 184-186°C efter omkrystallisation fra kogende 4N saltsyre.
14 142750
Grundstofanalyse beregnet for C18H24C1N03: C 63,99 - H 7,16 - N 4,15 - Cl 10,49.
Fundet: C 63,79 - H 7,06 - N 4,42 - Cl 10,55.
EKSEMPEL 2 I en rundbundet trehalset kolbe, forsynet med en tilbagesvaler, en omrører og en Dean-Stark-vandseparator, anbragtes 100 g l-(4-methoxyphenyl)-3-butanon, 1 g p-toluensulfonsyre, 110 g homovera-trylamin og 400 ml toluen. Opløsningen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 3 timer. Herunder opnåedes det teoretiske udbytte af vand i vandfælden. Reaktionsblandingen omrørtes natten over. Reaktionsblandingen hældtes dernæst i en rustfri hydrogeneringsbeholder, og der tilsattes 20 g 5 % palladium-på-carbon-katalysator. Reaktionsblandingen hydrogeneredes ved en temperatur på ca. 50° C under et nitrogentryk på 345 kPa. Reduktionen fortsatte i 16 timer, hvorunder der observeredes det teoretiske forbrug af hydrogen. Katalysatoren filtreredes fra, og vandfrit hydrogenchlorid sendtes igennem filtratet,indtil mætningspunktet var nået. Det sure filtrat afkøledes, og reduktionsproduktet begyndte at udfælde som hy-drogenchloridsaltet Tilsætning af ether til det sure filtrat lettede udfældningen af produktet. Det krystallinske bundfald filtre-redes fra til opnåelse af 148,3 g af reduktionsproduktet, dl-3,4-dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-P-phenethyl-amin-hydrochlorid.
EKSEMPEL 3
En blanding af 143,4 g 3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-n-propylamin og 157,0 g 3,4-dimethoxyphenyleddikesyre omrørtes og opvarmedes til en temperatur på ca. 200°C. Opvarmningen fortsattes ved denne temperatur i 4 timer, og der blev opnået en mørk opløsning, som derefter hældtes i et bæger og henstod til afkøling. Det afkølede reaktionsprodukt opløstes i 3 1 ethylacetat, og opløsningen blev derefter vasket med en liter vand, en liter IN saltsyre, en liter vand, en liter IN natriumhydroxidopløsning og endelig med en liter mættet opløsning af natriumchlorid. Ethylacetatopløsningen af reaktionsproduktet blev dernæst tørret og inddampet til en lille mængde. Koncentra- 15 142750 tet opløstes i petroleumsether, og ved afkøling opnåedes 236,2 g af reaktionsproduktet 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl- l-methyl-n-propyl)acetamid, hvilket produkt havde et smeltepunkt på 93-95°C.
En opløsning af 232,5 g af amidet fremstillet som beskrevet ovenfor i en liter tetrahydrofuran tilsattes under nitrogen ved dråbevis tilsætning under omrøring til en 1 molær opløsning af boran i 1,3 liter koldt tetrahydrofuran. Reaktionen og tilsætningen udførtes ved en temperatur på O--5°C. Tilsætningen krævede ca. 3 timer.
Herefter opvarmedes reaktionsblandingen til kogetemperatur i 4 timer. Derpå afkøledes til stuetemperatur, og blandingen henstod natten over. Reaktionsblandingen afkøledes i et isbad til 10°C, og der tilsattes dråbevis 420 ml 3N saltsyre. Den sure opløsning inddampedes til opnåelse af en gummiagtig remanens. Denne opløstes i en lille mængde ethanol, og ethanol-opløsningen fortyndedes med diethylether under afkøling. Bundfaldet, der dannedes, blev frafiltreret og vasket med ethylacetat og dernæst med diethylether.
Det udfældede produkt, dl-3,4-dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-n-propyl]-P-phenethylamin-hydrochlorid, omkrystalliseredes fra ethanol til opnåelse af 10,30 g med et smeltepunkt på 148-150°C.
EKSEMPEL 4 I en rundbundet, trehalset kolbe, forsynet med en omrører, en tilbagesvaler og en tildrypningstragt, anbragtes 583 g anisol, 720 g aluminiumchlorid og 2,37 liter carbondisulfid. Reaktionsblandingen omrørtes, og der tilsattes 565 g crotonylchlorid ved dråbevis tilsætning med en sådan hastighed, at der opretholdtes kontinuerlig tilbagesvaling. Da reaktionsblandingen blev mere viskøs, tilsattes yderligere 2,37 liter carbondisulfid. Den fremkomne reaktionsblanding, der havde konsistens som en opslæmning, kogtes med tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter den udhældtes i en blanding af 9 kg is, 2 liter vand og 900 ml koncentreret saltsyre. Carbondisulfidet fjernedes fra den fortyndede sure reaktionsblanding: under vacuum.
Den vandige remanens ekstraheredes effektivt med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand, tørredes og derefter inddampet i vacuum til opnåelse af kondensationsproduktet, p-methoxyphenyl-propenylketon som en olie med et kogepunkt på 135°C (0,5 mm).
En opløsning af 90 g homoveratrylamin i 300 ml toluen holdt ved en 16 142750 temperatur på -5°C sattes dråbevis til 88 g p-methoxyphenylpropenyl-keton. Reaktionsblandingen henstod ved stuetemperatur i 3 dage. Reaktionsblandingen afkøledes dernæst i et isbad, og der tilsattes tre 100 ml portioner IN saltsyre. Der udfeldedes 158 g af reaktions-tionsproduktet, 3- (3,4-dimethoxyphenylethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)-butan-1-on, som hydrogenchloridsalt. Det krystallinske hydrogenchlo-ridsalt omkrystalliseredes fra en blanding af methanol og ethyl-acetat.
Grundstofanalyse beregnet for ^-jIL^CINO^: C 63,87 - H 7,40 - Cl 8,98 - N 3,55 - 0 16,20.
Pundet: C 63,76 - H 7,67 - Cl 9,25 - N 3,53 - 0 16,44.
En opløsning af 39,3 g af den således opnåede aminoketon i 700 ml ethanol indeholdende 3,5 ml koncentreret svovlsyre og 10 g 5 % palladium-på-carbon-katalysator hydrogeneredes i en rustfri beholder under et begyndelseshydrogentryk på 345 kPa. Hydrogeneringen udførtes ved en temperatur på 60°C i 2 timer, hvorunder to ækvivalenter hydrogen absorberedes„ Katalysatoren blev frafiltreret, filtratet inddampet i vakuum, og remanensen opløst i ethanol. Ethanol-opløs-ningen filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum. Der tilsattes vand, og den vandige opløsning blev gjort basisk med kalium-carbonat og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev tørret og derpå mættet med vandig saltsyre til udfældning af 32 g krystallinsk produkt, dl-3,4-dimethoxy-N- [ 3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl ] -β-phenethylamin-hydrochlorid, der smeltede ved ca. 147°C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af 3,4-dihydroxy-N-[3-(3-hydroxyphenyl)-n-propyl] - β -phenethylamin_________________________________________
En blanding af 50 g 3,4-dimethoxyphenethylamin og 15 g 3-(3-methoxy-phenyl)-n-propylbromid opvarmedes natten over på dampbad. Medens blandingen endnu var varm, hældtes den i en 10 % natriumhydroxidopløsning under omrøring. Den basiske opløsning ekstraheredes to gange med ether, og ekstrakterne blev blandet, vasket med vand og tørret. Den tørrede ekstrakt inddampedes til opnåelse af en delvis krystallinsk remanens. Ureageret primær amin destilleredes 17 142750 fra remanensen i vakuum (0,3 mm), og remanensen opløstes 1 ether. Etheropløsningen mættedes med hydrogenchlorid til udfældning af 3.4- dimethoxy-N- [ 3- (3-methoxyphenyl) -n-propyl ] - β-phenethylamln-hydrochlorid. Saltet omkrystalliseredes en gang fra acetone/ether og tre gange fra ethanol/ether til opnåelse af 12 g renset salt med et smeltepunkt på 117 - 124°C. NMR-spektret af hydrogenchlo-ridsaltet stemte med strukturen af reaktionsproduktet.
12 g af reaktionsproduktet opløstes i en blanding af 175 ml 48 # hydrogenbromidsyre og 470 ml iseddike, og opløsningen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og inddampedes i en rotationsinddampep. Remanensen tørredes med ethanol/benzen (80:20), og opløsningsmidlerne dekanteredes fra den olieagtige remanens. Denne opløstes i ethyl-acetat, og opløsningen ekstraheredes en gang med 40 ml vand og en gang med 20 ml vand. De brune, vandige ekstrakter blev blandet og titreret successivt ved dråbevis tilsætning af 30 ml IN saltsyre og 30 ml 2N saltsyre. Der udfældedes en brun olie, og modervæsken dekanteredes fra. Under omrøring tilsattes 18 ml koncentreret saltsyre til modervæsken, og reaktionsproduktet, 3,4-dihydroxy-N-[3-(3-hydroxyphenyl)-n-propyl]-β-phenethylamin-hydrochlorid, dannedes som en lysegul olie. Blandingen afkøledes, og den ovenstående væske dekanteredes fra produktet. Dette opløstes i ethanol, og opløsningen inddampedes til tørhed. Produktet, der forelå som en gul olie, blev vasket gentagne gange med en blanding af alkohol og benzen, tørret grundigt og derpå krystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået et produkt med et smeltepunkt på 142 - 144°C. NMR-spekteret af det krystallinske produkt stemte med produktets struktur.
EKSEMPEL 6 3.4- dimethoxyphenethylamin omsattes med β-(3»4^1πιβ1]Ί0Χ5φ}ιβ^1)-propionsyre, og reaktionsproduktet N-(3»4-dimethoxyphenylethyl)- 3.4- dimethoxyphenylpropionamid reduceredes under nitrogen med boran i vandfrit tetrahydrofuran. Det sekundære amin-reduktionsprodukt, 3.4- dimethoxy-N- [ 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -n-propyl ] - β-phenethylamin, omsattes med 48 % hydrogenbromidsyre i iseddike ved opvarmning til kogepunktet i 3 timer til opnåelse af 3,4-dihydroxy-N-[3-(3,4-di-hydroxyphenyl) -n-propyl ]^-phenethylamin-hydrobromid med et smeltepunkt på 176 - 178°C.
18 142750
Grundstofanalyse beregnet for C-jyHppBrNO^: C 53,14 - H 5,77 - N 3,65.
Fundet: C 52,96 - H 5,56 - N 3,42.
EKSEMPEL 7
Optisk adskillelse af 3,4-dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-
SiEESEZlJlålE^SESi&ZlSSiS___________________________________________
Til en opløsning af 448 g (1,19 mol) dibenzoyl-d-vinsyre-monohydrat i 50Q ml varmt 90 % ethanol sattes 409,8 g (1,19 mol) 3,4-dimethoxy-N- [ 3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl ] - β-phenethylamin. Ved afkøling dannedes et krystallinsk bundfald af d-amin-d-syresaltet.
Saltet blev frafiltreret, vasket to gange med 1500 ml portioner ethylacetat, og derpå tørret til opnåelse af 245,8 g med et smeltepunkt på 169 - 171°C.
Modervæsken blev inddampet til tørhed, og remanensen suspenderet i en blanding af vand og ethanol. Suspensionen blev gjort stærkt basisk ved tilsætning af natriumhydroxid, og den fri amin, der dannedes, blev ekstraheret med ether. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat og inddampes til tørhed til opnåelse af 236,4 g fri sekundær amin.
Hele mængden af fri amin sattes til en opløsning af 258 g dibenzoyl- 1-vinsyre-monohydrat i 3 1 90 % ethanol. Det krystallinske salt af 1-amin-l-syren udfældedes og filtreredes fra. Stoffet omkrystalliseredes seks gange fra ca. 11 liter alkohol til opnåelse af 189,5 g med et smeltepunkt på 177°C.
1- 3,4—d imethoxy-N- [3- ( 4-methoxyphenyl) -1-methyl-n-propyl ] - β-phene-thylamin-dibenzoyl-l-vinsyresalt fremsetillet som beskrevet ovenfor, opløstes i en blanding af vand og ethanol, og opløsningen blev gjort stærkt basisk ved tilsætning af natriumhydroxid. Den fri 1-amir ekstraheredes med ether, og ekstrakten tørredes og inddampedes til opnåelse af 121,3 g af den fri amin.
Denne opløstes i en blanding af 1455 ml 48 % hydrogenbromidsyre og 3639 ml iseddike, og blandingen blev opvarmet til tilbage svalings-temperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev vasket fire gange med ethanol/- lg 142750 benzen og derpå tørret til opnåelse af 1-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamin-hydrobromld.
Den phenoliske amin som hydrogenbromidsalt oprensedes og omdannedes til hydrogenchloridsaltet ved omkrystallisation fra kogende 4N saltsyre. Hydrogenbromidsaltet opløstes i kogende 4N saltsyre, og der tilsattes aktivkul til opløsningen. Efter omrøring frafiltre-redes aktivkullet, og det varme filtrat opvarmedes igen til kogepunktet for at genopløse bundfaldet. Efter afkøling opnåedes 123,5 g 1-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-β-phenethylamin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 197 - 198°C efter tørring.
Grundstofanalyse beregnet for C18H23N03*HCl! C 63,99 - H 7,16 - N 4,15 - Cl 10,49.
Fundet: C 63,69 - H 7,12 - N 4,09 - Cl 10,55.
Specifik drejning: [^355 -39,4° (08,8154 mg pr. 1 methanol).
d-Amin-d-syresaltet opnået som beskrevet ovenfor omdannedes til methoxy-d-aminen med base efter den ovenfor beskrevne fremgangsmåde for l-isomeren. Den frie amin opløstes i ether og omdannedes til hydrochloridet med hydrogenchlorid. Hydrochloridsaltet filtreredes fra og omkrystalliseredes fire gange fra ethanol/ether til opnåelse af oprenset d-3,4-dimethoxy-N-[3-(4-methoxyphenyl)-l-methyl-n-propyl]-β-phenylethylamin-hydro chlorid, der havde et smeltepunkt på 147 - 148°C.
Grundstofanalyse for C21H29N03*HC1:
Beregnet: C 66,39 - H 7,96 - N 3,69.
Fundet: C 66,52 - H 7,70 - N 3,84.
d-Methoxyaminen omdannedes til phenolaminen med hydrogenbromid-syre i iseddike, og opnåedes som rent hydrogenchlorisalt ved omkrystallisation fra kogende 4N saltsyre ifølge fremgangsmåden beskrevet ovenfor for l-isomeren. Det krystallinske hydrochlorid-salt af d-isomeren smeltede ved 197 - 197°C og havde en specifik drejning [a]^ på +38,4°.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK527178A DK142076B (da) | 1972-04-12 | 1978-11-27 | Sekundære 3,4-dimethoxyphenethylamin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af dopaminderivater. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24346672A | 1972-04-12 | 1972-04-12 | |
| US24346672 | 1972-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142750B true DK142750B (da) | 1981-01-12 |
| DK142750C DK142750C (da) | 1981-08-17 |
Family
ID=22918877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK196773A DK142750C (da) | 1972-04-12 | 1973-04-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5825656B2 (da) |
| KR (1) | KR790000113B1 (da) |
| AR (1) | AR203822A1 (da) |
| AT (1) | AT323719B (da) |
| AU (1) | AU472734B2 (da) |
| BE (1) | BE798051A (da) |
| BG (1) | BG23001A3 (da) |
| CA (1) | CA1018188A (da) |
| CH (2) | CH580563A5 (da) |
| CS (2) | CS190448B2 (da) |
| CY (1) | CY963A (da) |
| DD (1) | DD107670B3 (da) |
| DE (1) | DE2317710C2 (da) |
| DK (1) | DK142750C (da) |
| ES (1) | ES413639A1 (da) |
| FR (1) | FR2182947B1 (da) |
| GB (1) | GB1392674A (da) |
| HK (1) | HK50178A (da) |
| HU (2) | HU166213B (da) |
| IE (1) | IE37511B1 (da) |
| IL (1) | IL42016A (da) |
| KE (1) | KE2870A (da) |
| MY (1) | MY7800381A (da) |
| NL (1) | NL174459C (da) |
| PH (1) | PH11041A (da) |
| PL (2) | PL94207B1 (da) |
| RO (2) | RO65105A (da) |
| SE (1) | SE399064B (da) |
| SU (1) | SU496719A3 (da) |
| YU (2) | YU36483B (da) |
| ZA (1) | ZA732136B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH585693A5 (da) * | 1974-02-08 | 1977-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4342692A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyrrolidines |
| ZA825227B (en) * | 1981-07-22 | 1984-03-28 | Syntex Inc | Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators antihypertensives |
| JPS6061523A (ja) * | 1983-09-16 | 1985-04-09 | Shionogi & Co Ltd | 経口用ドブタミン製剤 |
| ZA881076B (en) * | 1987-02-24 | 1989-10-25 | Lilly Co Eli | Dobutamine salts |
| JPH0383364U (da) * | 1989-12-18 | 1991-08-23 | ||
| WO1992020645A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Tsumura & Co. | Phellodendrine analogs and allergy type iv suppressor containing the same as active ingredient |
| DE69404063T2 (de) * | 1993-04-13 | 1998-01-22 | Duphar Int Res | Herstellung von Dobutamin Verbindungen |
| EP0620208B1 (en) * | 1993-04-13 | 1997-07-09 | Duphar International Research B.V | Production of dobutamine compounds |
| ES2535975T3 (es) | 2002-10-03 | 2015-05-19 | Novaremed Ltd. | Compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunoalérgicas y rechazo de trasplantes de órganos o tejidos |
| US7674829B2 (en) | 2004-03-26 | 2010-03-09 | Novaremed Limited | Compounds for the treatment of AIDS and other viral diseases |
| GB0804213D0 (en) | 2008-03-06 | 2008-04-16 | New Era Biotech Ltd | A method of printing or preventing pain |
| BR112012002246A2 (pt) | 2009-07-31 | 2019-09-24 | Cognition Therapeutics Inc | composto, composto ou sal farmaceutico aceitavel deste, composição farmaceutica, metodo para inibir, tratar e/ou reduzir o declinio cognitivol e/ou doença de akzhmer em um paciente |
| US8802734B2 (en) | 2009-09-09 | 2014-08-12 | Novaremed Limited | Method of treating or preventing pain |
| CA2846604A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Cognition Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| DK3099296T3 (da) | 2014-01-31 | 2019-04-15 | Cognition Therapeutics Inc | Isoindolinderivat, sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerativ sygdom |
| IL270251B2 (en) | 2017-05-15 | 2025-01-01 | Cognition Therapeutics Inc | 1-Phenyl-1,1-dimethyl-2-(piperidinyl/pyrrolidinyl/piperazinyl)ethane derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| CN114524734B (zh) * | 2021-12-27 | 2024-04-26 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法 |
| CN117326958B (zh) * | 2023-09-21 | 2025-07-11 | 锦州奥鸿药业有限责任公司 | 一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2276619A (en) * | 1942-03-17 | N-phentlaliphatic-dihtoroxyphentnl |
-
1973
- 1973-03-28 ZA ZA732136A patent/ZA732136B/xx unknown
- 1973-04-09 CY CY963A patent/CY963A/xx unknown
- 1973-04-09 DE DE2317710A patent/DE2317710C2/de not_active Expired
- 1973-04-09 GB GB1683573A patent/GB1392674A/en not_active Expired
- 1973-04-10 FR FR7312845A patent/FR2182947B1/fr not_active Expired
- 1973-04-10 SE SE7305032A patent/SE399064B/xx unknown
- 1973-04-10 IE IE563/73A patent/IE37511B1/xx unknown
- 1973-04-11 SU SU1908277A patent/SU496719A3/ru active
- 1973-04-11 AT AT318773A patent/AT323719B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 BG BG023268A patent/BG23001A3/xx unknown
- 1973-04-11 CH CH1112475A patent/CH580563A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 CA CA168,428A patent/CA1018188A/en not_active Expired
- 1973-04-11 DK DK196773A patent/DK142750C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 AU AU54385/73A patent/AU472734B2/en not_active Expired
- 1973-04-11 KR KR7300573A patent/KR790000113B1/ko not_active Expired
- 1973-04-11 BE BE1004956A patent/BE798051A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 YU YU00976/73A patent/YU36483B/xx unknown
- 1973-04-11 CH CH517473A patent/CH569691A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 NL NLAANVRAGE7305097,A patent/NL174459C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-12 PL PL1973183808A patent/PL94207B1/pl unknown
- 1973-04-12 PH PH14508A patent/PH11041A/en unknown
- 1973-04-12 IL IL42016A patent/IL42016A/en unknown
- 1973-04-12 CS CS77171A patent/CS190448B2/cs unknown
- 1973-04-12 CS CS732601A patent/CS190406B2/cs unknown
- 1973-04-12 HU HUEI469A patent/HU166213B/hu unknown
- 1973-04-12 JP JP48041750A patent/JPS5825656B2/ja not_active Expired
- 1973-04-12 HU HUEI552A patent/HU167597B/hu unknown
- 1973-04-12 AR AR247523A patent/AR203822A1/es active
- 1973-04-12 ES ES413639A patent/ES413639A1/es not_active Expired
- 1973-04-12 PL PL1973161874A patent/PL90695B1/pl unknown
- 1973-04-12 RO RO7374457A patent/RO65105A/ro unknown
- 1973-04-12 RO RO7383749A patent/RO70892A/ro unknown
- 1973-04-12 DD DD73170118A patent/DD107670B3/de unknown
-
1978
- 1978-08-10 KE KE2870A patent/KE2870A/xx unknown
- 1978-09-07 HK HK501/78A patent/HK50178A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY381/78A patent/MY7800381A/xx unknown
-
1979
- 1979-12-28 YU YU3212/79A patent/YU37113B/xx unknown
-
1982
- 1982-08-27 JP JP57149025A patent/JPS58131945A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US3987200A (en) | Method for increasing cardiac contractility | |
| US4772631A (en) | Phenyl ethers | |
| US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
| FI79841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4289787A (en) | Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs | |
| US4391821A (en) | 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof | |
| US4374149A (en) | α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols | |
| US4277501A (en) | Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions | |
| US6399660B1 (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| EP0002604B1 (en) | Quaternary ammonium salts, and their formulations and preparation | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| DK142076B (da) | Sekundære 3,4-dimethoxyphenethylamin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af dopaminderivater. | |
| PT93576B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de fenilaminoetanol com actividade broncospasmolitica e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CA1331994C (en) | (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| RU2051901C1 (ru) | Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность | |
| US4395410A (en) | Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs | |
| DK144299B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| FI79296C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). | |
| IL45813A (en) | Substituted 2-amino-3-phenyl-1-propanol derivatives their production and pharmaceutical compositions containing the | |
| KR790001909B1 (ko) | 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알키닐아미노프로판의 제조방법 | |
| KR830001683B1 (ko) | 4급 암모늄 부정맥 치료제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |