FI79296C - Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). Download PDFInfo
- Publication number
- FI79296C FI79296C FI823563A FI823563A FI79296C FI 79296 C FI79296 C FI 79296C FI 823563 A FI823563 A FI 823563A FI 823563 A FI823563 A FI 823563A FI 79296 C FI79296 C FI 79296C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethoxy
- dichlorophenoxy
- propanol
- phenylethylamino
- compound
- Prior art date
Links
- -1 2,4-dichlorophenoxy Chemical group 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- XGESKKLOWXUUSB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCC(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XGESKKLOWXUUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVEWGDKQJROEAZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound ClC1=C(OC(CCN)O)C=CC(=C1)Cl RVEWGDKQJROEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LHWFDNGVDKNZDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHWFDNGVDKNZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 6
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WIOOTMZLCZPTDW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1OC WIOOTMZLCZPTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 1pon08459r Chemical compound CN([C@H]1[C@@]2(C[C@@]3([H])[C@@H]([C@@H](O)N42)CC)[H])C2=CC=CC=C2[C@]11C[C@@]4([H])[C@H]3[C@H]1O CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 0.000 description 2
- NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSJNTYWUWCJROD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound ClCCC(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl YSJNTYWUWCJROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 2
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYNMECJMKOBIG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(oxiran-2-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC1OC1 FYYNMECJMKOBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- MDFYJMQMMKMAJO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)CCNCCC(O)Cl)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)CCNCCC(O)Cl)OC MDFYJMQMMKMAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000330845 Marssonina coronariae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- MRKUCTIZSSVGGR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxy-2-phenylethanamine Chemical compound CON(OC)CCC1=CC=CC=C1 MRKUCTIZSSVGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 79296
Menetelmä 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyyli-etyyliamino)-propanoli-(2):n valmistamiseksi Förfarande för framställning av 1-(2,4-diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-/3 -fenyletylamino)-propanol-(2).
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen l-(2,4-di-kloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyliamino)-propa-noli-(2):n/ sen alempi alkyyliesterien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Yhdistettä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin.
Cl ^0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-^~~^ OCH3
Cl OH och3 (I>
Yhdiste salpaa selektiivisesti adrenergiset /3 i-reseptorit ja stimuloi samanaikaisesti (3 2_r©septoreja/ vaikuttaa verenpainetta alentavasti, antiarrytmisesti, kardioprotektiivieesti ja sillä on keskushermostollisia vaikutuksia. Tämän lisäksi sitä voidaan käyttää edullisesti angina pectoriksen, sydäninfarktin, verenpainetaudin, sydämen arrytmian, sydämen hyperkineet-tisen oireyhtymän, kilpirauhasen liikatoiminnan, migreenin, Parkinsonin taudin ym. hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Käyttöalue on farmaseuttinen teollisuus.
1-fenoksi-3-alkyyliamino-propanoleja-(2) on kuvattu useaan otteeseen (patenttijulkaisut DE-2 259 489 ja DE-2 213 044, DD-45 360, BE- 783 086, NE-6 813 616, GB-1 148 563, NE- 7 307 821, DD-93 349, GB-1 078 852, BE-746 107). Myös 1-(2,5-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyliamino)-propanoli-(2) on tunnettu (JP hakemusjulkaisu 52053 107); se poikkeaa kuitenkin vaikutustavaltaan keksinnön mukaisista 2,4-dikloori-yhdisteistä siinä, että siltä puuttuvat selvät verisuonien (3 2-reseptoreita stimuloivat vaikutukset, joilla 2 79296 on tärkeä merkitys terapeuttisessa käytössä.
Keksinnön tarkoituksena on tarjota farmaseuttiselle teollisuudelle sellainen ^-adrenolyyttinen fenoksipropanolamiini-tyyppinen vaikutusaine, jossa yhdistyy useita edullisia farmakologisia ominaisuuksia tähän mennessä tuntemattomana kombinaationa .
Keksintö perustuu siihen, että on kehitetty menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota ei ole tähän mennessä kuvattu, ja osoitetaan näillä olevan sellaisia erityisiä farmakologisia ominaisuuksia, jotka eroavat kvalitatiivisesti niistä ominaisuuksista, joita tähän mennessä tunnetuilla -reseptorien salpaajilla on. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: a) 1-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-kloori-propanoli-(2):n reaktio 3,4-dimetoksi-^-fenyylietyyliamiinin kanssa. Mahdollisimman täydellisen reaktion aikaansaamiseksi reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, edullisesti silloin, kun reaktioon osaa ottavaa 3,4-dimetoksi-/?>-fenyylietyyliamiinia on ylimäärin. Muutamia esimerkkejä sopivista emäksistä ovat alkalihydroksidit kuten kalium- ja natriumhydroksidi, alkalikarbonaatit kuten kalium- ja natriumkarbonaatti ja tertiääriset amiinit kuten trietyyliamiini ja tripropyyli-amiini. On tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuotinaineita ovat esimerkiksi alkanolit, kuten etanoli ja isopropanoli, eetterit kuten dioksaani, ketonit kuten asetoni ja metyyli-etyyliketoni, hiilivedyt, kuten kloroformi, tetrakloori-metaani ja tetrakloorietaani. Reaktioaikoja ja -lämpötiloja voidaan vaihdella laajasti. Reaktio suoritetaan tavallisesti 1...48 tunnin kuluessa 20...200 °C:n lämpötilassa. Reaktiotuote erotetaan sellaisenaan emäksenä tai happo-additiosuolana sen jälkeen, kun se on ensin käsitelty hapolla. Halogeenihydriini (1-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-kloori-propanoli-(2)) ja kaksinkertainen ainemäärä 3,4- 3 79296 dimetoksi- fb -fenyylietyyliamiinia liuotetaan edullisesti isopropanoliin, keitetään 16 tuntia palautusjäähdyttimessä ja isopropanoli tislataan pois alipainetta käyttäen. Tuotetta uutetaan orgaanisella liuotinaineella, esimerkiksi sellaisella, joka ei liuota muodostunutta 3,4-dimetoksi-^4-fenyylietyyliamiinihydrokloridia. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon asetoni ja etyyliasetaatti. Reaktio voi tapahtua myös orgaanisessa liuottimessa, joka sekoittuu vähän tai ei ollenkaan veden kanssa, kuten esim. kloroformissa, ja muodostunut 3,4-dimetoksi- -fenyyli-etyyliamiinihydrokloridi poistetaan reaktioseoksesta uuttamalla vedellä.
Reaktiotuote erotetaan reaktioseoksesta käsittelemällä sitä isopropanoli- tai eetteripitoisella suolahapolla tai se erotetaan hydrokloridina johtamalla reaktioseokseen kuivaa kloorivetyä.
b) 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaanin reaktio 3,4-dimetoksi-^'3 -fenyylietyyliamiinin kanssa. Reaktio tapahtuu mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja kohotetuissa lämpötiloissa. Reaktio suoritetaan yleensä 15 minuutin...48 tunnin kuluessa 15...150 °C:n lämpötilassa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, eetterit, kuten dioksaani, keto-nit, kuten asetoni ja metyyliketoni, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, tetrakloorimetaani ja tetrakloorietaani. Reagensseja käytetään yleensä yhtä suuret ainemäärät, joskin niitä voidaan käyttää myös kohtuullisesti ylimäärin.
c) 3-( 3,4-dimetoksi-^) -fenyylietyyli)-5-(2,4-dikloorifenoksi-metyyli)-oksatsolidoni-(2):n hydrolyysi. Oksatsolidonin hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alkalilipeäs-sä, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksidin vesiliuoksessa. Haluttaessa voidaan tässä reaktiossa käyttää lisäksi orgaanista liuotinta. Sopivia liuottimia ovat esim. alka nolit, kuten etanoli, ja metanoli.
4 79296 d) 2,4-dikloorifenolin reaktio 1,2-epoksi-3-(3,4-dimetoksi-fenyylietyyliamino)-propaanin tai l-halogeeni-3-(3,4-di-metoksi-/^-fenyylietyyliamino)-propanoli-(2):n, edullisesti 1 -kloori tai 1-bromi-3-(3,4-dimetoksi-^ - fenyylietyyliamino)-propanoli-(2 ): n kanssa. Reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen esim. kalium-tai natriumhydroksidin läsnäollessa. Toisaalta voidaan käyttää myös alkalifenolaattia lähtöaineena. Reaktio voi tapahtua mahdollisesti liuottimessa ja kohotetuissa lämpötiloissa, esim. liuottimen kiehumislämpötilassa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkanolit, kuten etanoli ja isopropanoli, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, tetra-kloorimetaani ja tetrakloorietaani.
e) 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-aminopropanoli-(2):n reaktio 3,4-dimetoksi- //2» -fenyylietyylikloridin kanssa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, esim. natriumhydroksidin tai natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa ja liuottimessa, esim. alkanolissa, kuten etanolissa, n-propanolissa ja isopropanolissa.
f) 2,4-dikloorifenolin reaktio 1-(3,4-dimetoksi~/^ -fenyyli-etyyli)-asetidinoli-(3):n kanssa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sulkemalla vesi ja happi pois emäksisen tai happaman katalyytin, kuten natrium-tai kalium-hydroksidin, trietyyliamiinin ja trifluorietikkahapon läsnäollessa. Reaktio voi mahdollisesti tapahtua kohotetussa lämpötilassa, edullisesti 120...250 °C:ssa ja liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esim. alkanolit, kuten bent-syylialkoholi ja klooratut hiilivedyt, kuten klooribent-seeni.
5 79296 g) kaavan I mukaisen yhdisteen sivuketjussa olevan hydroksi-ryhmän suojaaminen. Sopivia suojaryhmiä ovat esim. asyyli-ryhmät, kuten asetyyli-, bentsoyyli- ja heksanoyyliryhmä tai asetaaliryhmät, kuten tetrahydropyranyyliryhmä. Lohkaiseminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti lämmittämällä vesi-tai alkoholipitoisessa alkalilipeässä tai edullisesti ase-taaleja käsiteltäessä hapon, kuten esim. suolahapon avulla .
Menetelmien a...g suorittamisessa tarvittavat lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja, osittain niitä voidaan valmistaa tavallisten menetelmien mukaan. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on asymmetrinen hiiliatomi -CH(OH)-ryhmässä, joten se esiintyy rasemaattina kuten myös optisina antipodeina. Viimeksi mainittuja voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla sekä käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta, että myös hajottamalla rasemaatti happojen, kuten esim. viinihapon (+)-tai (-)-muodon, dibentsoyyliviinihapon, mantelihapon, 3-bromikam-feri-8-sulfonihapon ja kamferi-10-sulfonihapon avulla.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen ja alempi alkyyliestereikseen. Esimerkkejä sopivista hapoista, joita käytetään happoadditiosuolojen valmistuksessa, ovat suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikka-happo1, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, maitohappo, viini-happo, omenahappo ja maleiinihappo. Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen estereikseen voi tapahtua esim. antamalla sen reagoida asyylihalogenidin tai asyylihydridien, kuten esim. asetyylikloridin, asetanhydridin ja butyryylikloridin kanssa.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on yllättäen osoittautunut eläinkokeissa olevan ylivoimaisia farmakologisia ominaisuuksia verrattaessa tunnettuihin β -reseptorien salpaajiin proprano-loliin (ObsidanR), talinololiin (CordanumR), practololiin ja CI 775:een. Kaavan I mukaisessa yhdisteessä yhdistyvät esimerkiksi β-reseptorien salpaajille tähän mennessä tuntemat- 6 79296 tomana kombinaationa kaksi antianginöösiä vaikutusperiaatetta: - sydämen -reseptorien salpautumisen kautta laskee sydämen ravintoaineen tarve - adrenergisten /^"Reseptorien stimuloitumisen johdosta verisuonet laajentuvat, uloimpien verisuonten paine laskee ja sydämen kuormitus näin ollen vähenee.
Rotan sydäninfarktissa (annettaessa suun kautta yhdistettä I
3,6 ja 12 mg/kg 28 vuorokauden ajan ennen suonen A. coronaria sinistra sitomista, arvostelukriteerit: CPK, GOT, EKG-muutok-set, suhteellinen infarktipaino) kaavan I mukaisella yhdisteellä oli ennalta ehkäisevästi annettaessa kaksi kertaa voimakkaampi kardioprotektiivinen vaikutus kuin propranololilla. Kaavan I mukaisen yhdisteen /¾i-reseptoreita salpaava vaikutus riippuu spesieksestä (isoproterenoliantagonismi, propranolo-li=100):
Testaustapa yhdiste tallnololl
Rotta sydämen lyöntitiheys (koko eläin) 340 60 supistuskyky (eristetty etukäpälä) 24 21 lipolyysi (lisäkiveksen rasvakudos) 220 96
Marsu supistuskyky (eristetty etukäpälä) 76 80
Kaniini suolen peristaltiikka 100 35
Kissan ja koiran /^-reseptoreiden kohdalla (sydämen lyönti-tiheys ja supistumiskyky koko eläimellä) kaavan I mukainen yhdiste oli vain puoleksi niin tehokas kuin propranololi.
7 79296
Propranololi kumoaa isoproterenolin verenpainetta alentavaa vaikutusta kissalla ja -koiralla salpaamalla ^2_resePtoreita/ kun taas kaavan I mukainen yhdiste saa aikaan isoproterenoli-vaikutuksen vahvistumisen ^2_a^tenergisen stimuloinnin välityksellä. Kaavan I mukaisen yhdisteen /^-aclrenergisen vaikutuksen aikaansaama verisuonten laajentuminen johtaa tunnetuille -reseptorien salpaajille epätavallisen vahvaan, verenpainetta alentavaan vaikutukseen, joka on noin 10 kertaa voimakkaampi kuin propranololilla (spontaanisti hypertensii-vinen rotta). Myös keuhkoputkilihaksiston adrenergisten reseptorien stimuloimisella on suuri terapeuttinen merkitys. Stimuloituminen voidaan osoittaa sekä eristetyllä henkitorvi-lihaksella että koko eläimellä tehdyssä kokeessa. Näin ollen saadaan aikaan nukutetulla koiralla hengitysaikatilavuuden kohoaminen, samalla tavalla kuin isoproterenolilla, kun annetaan 0,1 mg/kg keksinnön mukaista yhdistettä, kun taas propranololi pienentää sitä hengitysteitä supistavan vaikutuksen johdosta. Hereillä olevassa marsussa 0,76 mg/kg saa aikaan sen että toleranssiaika astmaa aiheuttavaa histamiinia annettaessa kaksinkertaistuu (isoproterenoli: ED5q=0,04 mg/kg), kun taas 9,1 mg/kg propranololia alentaa toleranssiajän puoleen ilmauksena hengitysteitä supistavasta vaikutuksestaan. Tästä syystä ei-selektiivisesti vaikuttavien fb -reseptorien salpaajien käyttö on ristiriitaista potilailla, joilla on hengitystiesairauksia. Mutta myös niinsanottujen kardioselektiivisten ^/6-reseptorien salpaajien kuten esim. praktololin, talinololin ja CI 775:n käyttö, on näillä potilailla, kuten kliiniset kokemukset osoittavat, kyseenalaista, koska ne saattavat aiheuttaa vastaavanlaista annostusta käytettäessä potilaalle alttiutta hengenahdistukseen tai voivat saada aikaan astmakohtauksen. Koska kaavan I mukaisella yhdisteellä on ^2_a<*re" nergisiä vaikutuksia, sitä voidaan käyttää edullisesti ilman, että olisi vaaraa hengitysteiden aiheuttaman vastuksen kohoamisesta tai astmakohtauksien puhkeamisesta. Tämän ohella kaavan I mukaisella yhdisteellä on selviä ja terapeuttisesti merkityksellisiä antiarrytmisiä vaikutuksia, jotka ovat ylivoimaisia propranololiin, talinololiin, praktololiin ja tun- β 79296
nettuun antiarytmiseen aineeseen tachmaliiniin verrattuna (ED50, sähköisen värinäkynnyksen kohottaminen marsulla: Kaavan I mukainen yhdiste 0,22 mg/kg, propranololi=l,4 mg/kg, tali-nololi = 0,31 mg/kg, tachmaliini=0,71 mg/kg). Kaavan I mukaisen yhdisteen keskushermostoon kohdistuvat vaikutukset ovat niin ikään terapeuttisesti merkittäviä; niinpä sillä oli marsun nikotiinitärinään suurin piirtein samanlainen antiparkinson-vaikutus kuin triheksyylifenidyylillä (Parkopan R).Kaavan I mukaisen yhdisteen toksisuus on vähäisempi kuin propranololin ja talinololin (annettaessa i.p. hiirelle, LD50: kaavan I
mukainen yhdiste = 141 mg/kg, propranololi = 107 mg/kg, tali-nololi = 96 mg/kg).
Keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä I, jolla on i-sal-paavia ja ^2~jäijitteleviä vaikutuskomponentteja, kokeiltiin sen spontaanisesti hypertonisten ja munuaissyntyisesti hypertonisten rottien verenpainetta alentavan vaikutuksen suhteen, ja vaikutusta verrattiin propanololin, talinololin ja vastaavan 2,5-dikloorijohdannaisen vaikutuksiin. Yhdiste vaikuttaa verisuonia laajentavien ominaisuuksien johdosta kaikissa koemalleissa voimakkaammin verenpainetta alentavasti kuin ^-salpaajat propanololi, talinololi ja 2,5-dikloorijohdannainen (kts oheinen Kuvio 1). Nukutetuissa spontaanisesti hypertonisissa rotissa (veren painemittaus) 20 mmHg suuruisen keskimääräisen verenpaineen alennuksen saamiseksi, tehokas annos on 0,5 mg/kg i.v., kun sen sijaan propanololin tehokas annos on 4,7 mm/kg ja vastaavan 2,5 dikloorijohdannaisen tehokas annos on 10 mg/kg. Yhdisteen I vaikutus verenpaineeseen estyy propanololin esikäsittelyllä, mitä voidaan pitää todisteena jäljittelevästä verisuonivaikutuksesta in vivo (Kuvio 2).
Hereillä olevissa spontaanisesti hypertonisissa rotissa yhdiste I alentaa suun kautta annettaessa verenpainetta annoksesta riippuvaisesti. Annoksen kynnysarvo on noin 10 mg/kg ja aiheuttaa 15 mmHg alenemisen. 2,5-dikloorijohdannaisella, propanololilla ja talinololilla on selvästi heikompi vaikutus.
9 79296 -salpaajien I molekyylissä olevat β>2~jäijittelevät komponentit muodostavat edullisen edellytyksen tuloksekkaalle korkean verenpaineen terapialle myös sellaisissa potilaissa, joilla on ahtauttava hengitystien sairaus.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on samat hoitoalueet kuin jo tunnetuilla ^-reseptorien salpaajilla, mutta sillä on tähän mennessä uuden, samanaikaisesti β>j-reseptoreita salpaavan ja β> 2-reseptoreita stimuloivan kombinaation ansiosta voimakkaampia antianginöösejä, kardioprotektiivisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia ja sitä voidaan lisäksi käyttää myös sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on hengitystiesairauksia. Sitä voidaan käyttää tästä syystä edullisesti angina pectoriksen, sydäninfarktin, verenpainetaudin ja keskushermoston sairauksien, kuten esim. parkinsonismin, migreenin, huumausaineiden käytön ja psykoosien hoitoon.
Kaavan I mukaisen yhdisteen terapeuttinen yksittäisannos on laskimonsisäisesti annettuna 1...20 mg ja suun kautta annettuna 10... 100 mg.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan lisätä tavallisiin galee-nisiin valmisteisiin, kuten tabletteihin, kapseleihin, lää-kerakeisiin, pulvereihin, liuoksiin, emulsioihin ja kestomuo-toihin, jolloin niiden valmistuksessa voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia apuaineita, samoin kuin tavallisia valmistusmenetelmiä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää edullisesti yhdistelmänä muiden farmakodynaamisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Esimerkkejä yhdistelmään soveltuvista aineista ovat antianginöösit lääkeaineet, kuten propaanitrio-litrinitraatti, pentaerytrityylitetranitraatti ja dipyridamo-li, sydänglykosidit, kuten digitoksiini ja digoksiini, verenpainelääkkeet, kuten klonidiini ja dihydralatsiini, diureetit, kuten purosemidi ja hydroklooritiatsidi, ja keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet, kuten diatsepaami ja le-pinaali.
10 79296
Keksintöä valaistaan lähemmin muutamien valmistusesimerkkien avulla.
Esimerkki 1 5,1 g l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-klooripropanoli-(2) ja 7,2 g 3,4-dimetoksi- //6-fenyylietyyliamiinia liuotetaan 15 ml: aan etyyliasetaattia ja kuumennetaan 20 tuntia palautusjäähdytti-messä. Saostunut 3,4-dimetoksi- -fenyylietyyliamiini-hydro-kloridi imusuodatetaan, reaktioseosta uutetaan vedellä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa saatu jäännös liuotetaan ylimäärään isopropanolipitoista suolahappoa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös pestään eetterillä ja kiteytetään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Saadaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3-fenyylietyyliamino)-propanoli-(2):n hydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 151-152 °C. Saanto 6,5 g (74% teor.).
Esimerkki 2 21,9 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia, liuokseen lisätään 18,1 g 3,4-dime-toksi-/6-fenyylietyyliamiinia 50 ml:ssa isopropanolia ja kuumennetaan 10 tuntia palautusjäähdyttimessä. Isopropanoli tislataan alipaineessa pois, jäännös otetaan eetteriin ja eetteripitoinen liuos pestään vedellä. Eetterliuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyylietyylimino)-propanoli-(2) värittömänä kiteisenä jäännöksenä, joka kiteytetään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Värittömän hienokitei-sen jauheen sulamispiste on 120-121 °C. Saanto 38 g (95% teor.).
“ 79296
Esimerkki 3 5 g 3-(3,4-dimetoksi-/S-fenyylietyyli)-5-(2,4-dikloorifenoksi-metyyli)-oksatsolidoni-(2) liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja kuumennetaan 20 mlrssa 50% natriumhydroksidiliuosta 3 tuntia palautusjäähdyttimessä. Metanoli tislataan pois ja tehdään happamaksi suolahapolla. Tämän jälkeen se uutetaan eetterillä ja vesipitoinen faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidi-liuoksella. Saostunut l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetok-si-/^-fenyylietyyliamino)-propanoli-(2) suodatetaan ja kitey-tään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Väritön, hienorakentei-nen jauhe sulaa 120-121 °C:ssa. Saanto 2,8 g (60% teor.).
Esimerkki 4 16.3 g 2,4-dikloorifenolia ja 4,0 g natriumhydroksidia liuotetaan 300 ml:aan etanolia, lisätään 28,5 g 1,2-epoksi-3-(3,4-dimetoksi-/5 -fenyylietyyliamino)propaania ja reaktioliuosta kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen seos haihdutetaan alipaineessa kuivaksi, jäännös otetaan 80 ml:aan kloroformia, uutetaan vedellä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Kun liuos on suodatettu, siihen lisätään kaksinkertainen määrä eetteriä ja johdetaan kuivaa kloorivetyä. Muodostunut saostuma imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään laimeasta etanolista. Saadaan 1-( 2,4-di kloori f enoksi) - 3-(3,4-dimetoksi-y'S - fenyylietyyliamino) -propanoli-(2): n hydrokloridia värittömänä, hienokiteisenä jauheena, jonka sulamispiste on 151-152 °C. Saanto 9,7 g (22% teor.).
Esimerkki 5 16.3 g 2,4-dikloorifenolia ja 8,0 g natriumhydroksidia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan vettä ja lisätään 32,9 g l-kloori-3-(3,4-dimetoksi--fenyylietyyliamino)propanoli- (2)-hydrokloridia. Seosta kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttimessä ja haihdutetaan alipaineessa kuivaksi. l-(2,4-di- i2 79296 kloori fenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/S-fenyylietyyliamino)propano-li-(2):n saamiseksi jäännöstä käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 11,2 g (28% teor.).
Esimerkki 6
Seosta, jossa on 27,3 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-aminopro-panoli-(2), 16,8 g natriumvetykarbonaattia, 20,1 g 3,4-dime-toksi-/3-fenyylietyylikloridia ja 300 ml n-propanolia, kuumennetaan 18 tuntia palautusjäähdyttimessä, haihdutetaan tämän jälkeen alipaineessa kuivaksi ja jäännöstä käsitellään edelleen kuten esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 24,3 g (56% teor.).
Esimerkki 7
Seosta, jossa on 13,4 g 2,4-dikloorifenolla, 23,7 g l-(3,4-di-metoksi-/3-fenyylietyyliatsetidinoli-(3), 0,5 g kaliumhydrok-sidia 50 ml:ssa bentsyylialkoholia kuumennetaan sekoittaen typpivirrassa 15 tuntia 140 °C:ssa. Kun reaktioseos on jäähtynyt, lisätään 150 ml etyyliasetaattia, ravistellaan kolme kertaa 100 ml :11a 2 N suolahappoa ja vesipitoinen faasi pestään etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivatetaan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja siihen johdetaan kuivaa kloori-vetyä. Saostunut l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3-fenyylietyyliamino)propanoli-(2):n hydrokloridi suodatetaan ja kiteytetään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Väritön, hieno-rakenteinen jauhe sulaa 151-152 °C:ssa. Saanto 12,4 g (36% teor.).
Esimerkki 8 3 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyylietyy-li)aminopropaani-tetrahydropyranyylieetterin oksalaattia (valmistettu viite-esimerkin 1 mukaisella tavalla) liuotetaan 25 ml:aan 2 N suolahappoa ja kuumennetaan 15 min. palautusjäähdyttimessä. Reaktioseosta uutetaan eetterillä ja vesipitoinen i3 79296 faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Erottunut öljy otetaan eetteriin, eetteripitoinen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Liuokseen johdetaan kuivaa kloorivetyä, jolloin muodostuu saostuma, joka suodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään vedestä. Saadaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- fb -fenyylietyy-liamino)propanoli-(2):n hydrokloridia värittömänä, hienokitei-senä jauheena, jonka sulamispiste on 151-152 °C. Saanto 1,7 g (62% teor. ) .
Esimerkki 9 3,9 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- (Q -fenyyli-etyyliamino)-propanoli-(2)-hydrokloridia saatetaan reagoimaan 10 ml: n kanssa etikkahappoa ja 2 ml: n kanssa etikkahappo-anhydridiä ja seoksen annetaan seistä 10 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos tehdään alkaliseksi lisäämällä ammoniumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta ja uutetaan eetterillä. Orgaanisen faasin kuivattua natriumsulfaatin avulla jäännös suodatetaan ja siihen johdetaan kuivaa kloorivetyä. Saostunut 1-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyliaminometyyli)-2-(2,4-dikloorifenoksi)etyyliasetaatin hydrokloridi suodatetaan ja kiteytetään uudellen etyyliasetaatti/eetteristä. Näin saadaan väritöntä hienokiteistä jauhetta, jonka sulamispiste on 85-87°C. Saanto 3,85 g (55 % teor).
Viite-esimerkki 1 l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyli)-aminopropaani-tetrahydropyranyylieetterin oksalaattia valmistetaan NL patenttijulkaisun 6817768 selittämällä tavalla 1-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-kloori-propanoli-(2):sta dihydropy-raanista ja 3,4-dimetoksi-/ö-fenyylietyyliamiinista kun läsnä on katalyyttisiä hivenmääriä p-tolueenisulfonihappoa.
i4 79296 Näin syntetisoidut välituotteet puhdistetaan etyyliasetaat-ti/etanolissa aktiivihiilen avulla ja käytetään tämän jälkeen edelleen.
i i
Claims (1)
- i5 79296 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen l-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- -fenyylietyyliamino)-propanoli- (2):n sekä sen happoadditiosuolojen ja alempien alkyylieste-reiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-klooripropanoli-(2):n reagoida 3,4-dimetoksi-^>-fenyylietyyliamiinin kanssa, tai että b) arinetaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaanin reagoida 3,4-dimetoksi-/h -fenyylietyyliamiinin kanssa, tai että c) hydrolysoidaan 3-(3,4-dimetoksi-/^ -fenyylietyyli)-5-(2,4-dikloorifenoksimetyyli)oksatsolidoni-(2), tai että d) annetaan 2,4-dikloorifenolin reagoida 1,2-epoksi-3-(3,4-dimetoksi-/i’-fenyylietyyliainino)propaanin kanssa, tai että e) annetaan 2,4-dikloorifenolin reagoida l-halogeeni-3-(3,4-dimetoksi-^/2>-fenyylietyyliamino)propanoli-(2) :n kanssa tai että f) annetaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-aminopropanoli-(2):n reagoida 3,4-dimetoksi-^/'^-fenyylietyylikloridin kanssa tai että g) annetaan 2,4-dikloorifenolin reagoida l-(3,4-dimetoksi-^/5-fenyylietyyli)atsetidinoli-(3) :n kanssa, tai että h) 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/^-fenyylietyyliamino) -propanoli-2-yhdisteen sivuketjussa olevan hydroksi-ryhmän suojaryhmä, erityisesti asyyliryhmä, kuten asetyy-li-, bentsoyyli- tai heksanoyyliryhmä tai asetaaliryhmä, kuten tetrahydropyranyyliryhmä, lohkaistaan pois lämmittämällä vesipitoisen alkoholisen alkalihydroksidin tai ase-taalien yhteydessä edullisesti hapon kanssa, ja että kohtien a...h mukaan saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen tai esterikseen sinänsä tunnetulla tavalla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD81234259A DD204248A1 (de) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Verfahren zur herstellung von 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3 (3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) |
| DD23425981 | 1981-10-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823563A0 FI823563A0 (fi) | 1982-10-18 |
| FI823563L FI823563L (fi) | 1983-04-22 |
| FI79296B FI79296B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79296C true FI79296C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=5534243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823563A FI79296C (fi) | 1981-10-21 | 1982-10-18 | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0086256B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58131946A (fi) |
| AT (1) | ATE15031T1 (fi) |
| BG (1) | BG40396A1 (fi) |
| CS (1) | CS247552B1 (fi) |
| DD (1) | DD204248A1 (fi) |
| DE (1) | DE3265640D1 (fi) |
| DK (1) | DK154209C (fi) |
| ES (3) | ES8403855A1 (fi) |
| FI (1) | FI79296C (fi) |
| HU (1) | HU190994B (fi) |
| NO (1) | NO155052C (fi) |
| SU (1) | SU1507763A1 (fi) |
| YU (3) | YU43530B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
-
1981
- 1981-10-21 DD DD81234259A patent/DD204248A1/de unknown
-
1982
- 1982-10-18 DE DE8282109607T patent/DE3265640D1/de not_active Expired
- 1982-10-18 FI FI823563A patent/FI79296C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 EP EP82109607A patent/EP0086256B1/de not_active Expired
- 1982-10-18 AT AT82109607T patent/ATE15031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-19 NO NO823477A patent/NO155052C/no unknown
- 1982-10-20 YU YU2356/82A patent/YU43530B/xx unknown
- 1982-10-20 DK DK464982A patent/DK154209C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 BG BG8258364A patent/BG40396A1/xx unknown
- 1982-10-21 HU HU823371A patent/HU190994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 SU SU823506785A patent/SU1507763A1/ru active
- 1982-10-21 CS CS827489A patent/CS247552B1/cs unknown
- 1982-10-21 ES ES516723A patent/ES8403855A1/es not_active Expired
- 1982-10-21 JP JP57185341A patent/JPS58131946A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-26 ES ES529192A patent/ES8407317A1/es not_active Expired
- 1984-01-26 ES ES529193A patent/ES529193A0/es active Granted
-
1985
- 1985-04-22 YU YU00667/85A patent/YU66785A/xx unknown
- 1985-04-22 YU YU00666/85A patent/YU66685A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3265640D1 (en) | 1985-09-26 |
| FI823563L (fi) | 1983-04-22 |
| YU43530B (en) | 1989-08-31 |
| JPS6311347B2 (fi) | 1988-03-14 |
| DK464982A (da) | 1983-04-22 |
| DD204248A1 (de) | 1983-11-23 |
| EP0086256A1 (de) | 1983-08-24 |
| ATE15031T1 (de) | 1985-09-15 |
| YU66685A (en) | 1985-10-31 |
| ES529192A0 (es) | 1984-10-01 |
| ES8407317A1 (es) | 1984-10-01 |
| BG40396A1 (en) | 1986-12-15 |
| JPS58131946A (ja) | 1983-08-06 |
| EP0086256B1 (de) | 1985-08-21 |
| YU235682A (en) | 1985-08-31 |
| NO155052B (no) | 1986-10-27 |
| ES8500617A1 (es) | 1984-11-16 |
| SU1507763A1 (ru) | 1989-09-15 |
| FI79296B (fi) | 1989-08-31 |
| ES516723A0 (es) | 1984-05-01 |
| ES529193A0 (es) | 1984-11-16 |
| DK154209B (da) | 1988-10-24 |
| NO823477L (no) | 1983-04-22 |
| CS247552B1 (en) | 1987-01-15 |
| FI823563A0 (fi) | 1982-10-18 |
| NO155052C (no) | 1987-02-04 |
| HU190994B (en) | 1986-12-28 |
| DK154209C (da) | 1989-03-20 |
| ES8403855A1 (es) | 1984-05-01 |
| YU66785A (en) | 1985-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001539B1 (ko) | 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 | |
| US3712927A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPS5919090B2 (ja) | アルカノ−ルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法 | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| US4391821A (en) | 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof | |
| DK142750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JPS6340784B2 (fi) | ||
| NZ196086A (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI79296C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| AU618171B2 (en) | New bronchospasmolytic compounds and process for their preparation | |
| HU192589B (en) | Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof | |
| CA2109224A1 (en) | Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections | |
| US3947584A (en) | Novel indolyl alkyl amines, method of producing same, and their use as anorectic agents | |
| GB2065645A (en) | Novel derivatives of 2-aminoethanol | |
| KR800001288B1 (ko) | 치환된 아릴알킬아민의 제조방법 | |
| KR900005021B1 (ko) | 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법 | |
| KR820001447B1 (ko) | 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법 | |
| KR810001893B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| IE891907L (en) | (+) 1-£(3,4,5-TRIMETHOXY)¹-BENZYLOXYMETHYL|-1-PHENYL-N,N-DIMETHYL-n-PROPYLAMINE, ITS¹PROCESS OF PREPARATION AND ITS THERAPEUTIC USE | |
| KR810001887B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001888B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: VEB ARZNEIMITTELWERK DRESDEN |