FI79296C - Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). - Google Patents

Description

1 79296

Menetelmä 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyyli-etyyliamino)-propanoli-(2):n valmistamiseksi Förfarande för framställning av 1-(2,4-diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-/3 -fenyletylamino)-propanol-(2).

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen l-(2,4-di-kloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyliamino)-propa-noli-(2):n/ sen alempi alkyyliesterien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Yhdistettä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin.

Cl ^0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-^~~^ OCH3

Cl OH och3 (I>

Yhdiste salpaa selektiivisesti adrenergiset /3 i-reseptorit ja stimuloi samanaikaisesti (3 2_r©septoreja/ vaikuttaa verenpainetta alentavasti, antiarrytmisesti, kardioprotektiivieesti ja sillä on keskushermostollisia vaikutuksia. Tämän lisäksi sitä voidaan käyttää edullisesti angina pectoriksen, sydäninfarktin, verenpainetaudin, sydämen arrytmian, sydämen hyperkineet-tisen oireyhtymän, kilpirauhasen liikatoiminnan, migreenin, Parkinsonin taudin ym. hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Käyttöalue on farmaseuttinen teollisuus.

1-fenoksi-3-alkyyliamino-propanoleja-(2) on kuvattu useaan otteeseen (patenttijulkaisut DE-2 259 489 ja DE-2 213 044, DD-45 360, BE- 783 086, NE-6 813 616, GB-1 148 563, NE- 7 307 821, DD-93 349, GB-1 078 852, BE-746 107). Myös 1-(2,5-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyliamino)-propanoli-(2) on tunnettu (JP hakemusjulkaisu 52053 107); se poikkeaa kuitenkin vaikutustavaltaan keksinnön mukaisista 2,4-dikloori-yhdisteistä siinä, että siltä puuttuvat selvät verisuonien (3 2-reseptoreita stimuloivat vaikutukset, joilla 2 79296 on tärkeä merkitys terapeuttisessa käytössä.

Keksinnön tarkoituksena on tarjota farmaseuttiselle teollisuudelle sellainen ^-adrenolyyttinen fenoksipropanolamiini-tyyppinen vaikutusaine, jossa yhdistyy useita edullisia farmakologisia ominaisuuksia tähän mennessä tuntemattomana kombinaationa .

Keksintö perustuu siihen, että on kehitetty menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota ei ole tähän mennessä kuvattu, ja osoitetaan näillä olevan sellaisia erityisiä farmakologisia ominaisuuksia, jotka eroavat kvalitatiivisesti niistä ominaisuuksista, joita tähän mennessä tunnetuilla -reseptorien salpaajilla on. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: a) 1-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-kloori-propanoli-(2):n reaktio 3,4-dimetoksi-^-fenyylietyyliamiinin kanssa. Mahdollisimman täydellisen reaktion aikaansaamiseksi reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, edullisesti silloin, kun reaktioon osaa ottavaa 3,4-dimetoksi-/?>-fenyylietyyliamiinia on ylimäärin. Muutamia esimerkkejä sopivista emäksistä ovat alkalihydroksidit kuten kalium- ja natriumhydroksidi, alkalikarbonaatit kuten kalium- ja natriumkarbonaatti ja tertiääriset amiinit kuten trietyyliamiini ja tripropyyli-amiini. On tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuotinaineita ovat esimerkiksi alkanolit, kuten etanoli ja isopropanoli, eetterit kuten dioksaani, ketonit kuten asetoni ja metyyli-etyyliketoni, hiilivedyt, kuten kloroformi, tetrakloori-metaani ja tetrakloorietaani. Reaktioaikoja ja -lämpötiloja voidaan vaihdella laajasti. Reaktio suoritetaan tavallisesti 1...48 tunnin kuluessa 20...200 °C:n lämpötilassa. Reaktiotuote erotetaan sellaisenaan emäksenä tai happo-additiosuolana sen jälkeen, kun se on ensin käsitelty hapolla. Halogeenihydriini (1-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-kloori-propanoli-(2)) ja kaksinkertainen ainemäärä 3,4- 3 79296 dimetoksi- fb -fenyylietyyliamiinia liuotetaan edullisesti isopropanoliin, keitetään 16 tuntia palautusjäähdyttimessä ja isopropanoli tislataan pois alipainetta käyttäen. Tuotetta uutetaan orgaanisella liuotinaineella, esimerkiksi sellaisella, joka ei liuota muodostunutta 3,4-dimetoksi-^4-fenyylietyyliamiinihydrokloridia. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon asetoni ja etyyliasetaatti. Reaktio voi tapahtua myös orgaanisessa liuottimessa, joka sekoittuu vähän tai ei ollenkaan veden kanssa, kuten esim. kloroformissa, ja muodostunut 3,4-dimetoksi- -fenyyli-etyyliamiinihydrokloridi poistetaan reaktioseoksesta uuttamalla vedellä.

Reaktiotuote erotetaan reaktioseoksesta käsittelemällä sitä isopropanoli- tai eetteripitoisella suolahapolla tai se erotetaan hydrokloridina johtamalla reaktioseokseen kuivaa kloorivetyä.

b) 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaanin reaktio 3,4-dimetoksi-^'3 -fenyylietyyliamiinin kanssa. Reaktio tapahtuu mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja kohotetuissa lämpötiloissa. Reaktio suoritetaan yleensä 15 minuutin...48 tunnin kuluessa 15...150 °C:n lämpötilassa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, eetterit, kuten dioksaani, keto-nit, kuten asetoni ja metyyliketoni, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, tetrakloorimetaani ja tetrakloorietaani. Reagensseja käytetään yleensä yhtä suuret ainemäärät, joskin niitä voidaan käyttää myös kohtuullisesti ylimäärin.

c) 3-( 3,4-dimetoksi-^) -fenyylietyyli)-5-(2,4-dikloorifenoksi-metyyli)-oksatsolidoni-(2):n hydrolyysi. Oksatsolidonin hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alkalilipeäs-sä, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksidin vesiliuoksessa. Haluttaessa voidaan tässä reaktiossa käyttää lisäksi orgaanista liuotinta. Sopivia liuottimia ovat esim. alka nolit, kuten etanoli, ja metanoli.

4 79296 d) 2,4-dikloorifenolin reaktio 1,2-epoksi-3-(3,4-dimetoksi-fenyylietyyliamino)-propaanin tai l-halogeeni-3-(3,4-di-metoksi-/^-fenyylietyyliamino)-propanoli-(2):n, edullisesti 1 -kloori tai 1-bromi-3-(3,4-dimetoksi-^ - fenyylietyyliamino)-propanoli-(2 ): n kanssa. Reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen esim. kalium-tai natriumhydroksidin läsnäollessa. Toisaalta voidaan käyttää myös alkalifenolaattia lähtöaineena. Reaktio voi tapahtua mahdollisesti liuottimessa ja kohotetuissa lämpötiloissa, esim. liuottimen kiehumislämpötilassa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkanolit, kuten etanoli ja isopropanoli, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, tetra-kloorimetaani ja tetrakloorietaani.

e) 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-aminopropanoli-(2):n reaktio 3,4-dimetoksi- //2» -fenyylietyylikloridin kanssa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, esim. natriumhydroksidin tai natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa ja liuottimessa, esim. alkanolissa, kuten etanolissa, n-propanolissa ja isopropanolissa.

f) 2,4-dikloorifenolin reaktio 1-(3,4-dimetoksi~/^ -fenyyli-etyyli)-asetidinoli-(3):n kanssa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sulkemalla vesi ja happi pois emäksisen tai happaman katalyytin, kuten natrium-tai kalium-hydroksidin, trietyyliamiinin ja trifluorietikkahapon läsnäollessa. Reaktio voi mahdollisesti tapahtua kohotetussa lämpötilassa, edullisesti 120...250 °C:ssa ja liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esim. alkanolit, kuten bent-syylialkoholi ja klooratut hiilivedyt, kuten klooribent-seeni.

5 79296 g) kaavan I mukaisen yhdisteen sivuketjussa olevan hydroksi-ryhmän suojaaminen. Sopivia suojaryhmiä ovat esim. asyyli-ryhmät, kuten asetyyli-, bentsoyyli- ja heksanoyyliryhmä tai asetaaliryhmät, kuten tetrahydropyranyyliryhmä. Lohkaiseminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti lämmittämällä vesi-tai alkoholipitoisessa alkalilipeässä tai edullisesti ase-taaleja käsiteltäessä hapon, kuten esim. suolahapon avulla .

Menetelmien a...g suorittamisessa tarvittavat lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja, osittain niitä voidaan valmistaa tavallisten menetelmien mukaan. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on asymmetrinen hiiliatomi -CH(OH)-ryhmässä, joten se esiintyy rasemaattina kuten myös optisina antipodeina. Viimeksi mainittuja voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla sekä käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta, että myös hajottamalla rasemaatti happojen, kuten esim. viinihapon (+)-tai (-)-muodon, dibentsoyyliviinihapon, mantelihapon, 3-bromikam-feri-8-sulfonihapon ja kamferi-10-sulfonihapon avulla.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen ja alempi alkyyliestereikseen. Esimerkkejä sopivista hapoista, joita käytetään happoadditiosuolojen valmistuksessa, ovat suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikka-happo1, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, maitohappo, viini-happo, omenahappo ja maleiinihappo. Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen estereikseen voi tapahtua esim. antamalla sen reagoida asyylihalogenidin tai asyylihydridien, kuten esim. asetyylikloridin, asetanhydridin ja butyryylikloridin kanssa.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on yllättäen osoittautunut eläinkokeissa olevan ylivoimaisia farmakologisia ominaisuuksia verrattaessa tunnettuihin β -reseptorien salpaajiin proprano-loliin (ObsidanR), talinololiin (CordanumR), practololiin ja CI 775:een. Kaavan I mukaisessa yhdisteessä yhdistyvät esimerkiksi β-reseptorien salpaajille tähän mennessä tuntemat- 6 79296 tomana kombinaationa kaksi antianginöösiä vaikutusperiaatetta: - sydämen -reseptorien salpautumisen kautta laskee sydämen ravintoaineen tarve - adrenergisten /^"Reseptorien stimuloitumisen johdosta verisuonet laajentuvat, uloimpien verisuonten paine laskee ja sydämen kuormitus näin ollen vähenee.

Rotan sydäninfarktissa (annettaessa suun kautta yhdistettä I

3,6 ja 12 mg/kg 28 vuorokauden ajan ennen suonen A. coronaria sinistra sitomista, arvostelukriteerit: CPK, GOT, EKG-muutok-set, suhteellinen infarktipaino) kaavan I mukaisella yhdisteellä oli ennalta ehkäisevästi annettaessa kaksi kertaa voimakkaampi kardioprotektiivinen vaikutus kuin propranololilla. Kaavan I mukaisen yhdisteen /¾i-reseptoreita salpaava vaikutus riippuu spesieksestä (isoproterenoliantagonismi, propranolo-li=100):

Testaustapa yhdiste tallnololl

Rotta sydämen lyöntitiheys (koko eläin) 340 60 supistuskyky (eristetty etukäpälä) 24 21 lipolyysi (lisäkiveksen rasvakudos) 220 96

Marsu supistuskyky (eristetty etukäpälä) 76 80

Kaniini suolen peristaltiikka 100 35

Kissan ja koiran /^-reseptoreiden kohdalla (sydämen lyönti-tiheys ja supistumiskyky koko eläimellä) kaavan I mukainen yhdiste oli vain puoleksi niin tehokas kuin propranololi.

7 79296

Propranololi kumoaa isoproterenolin verenpainetta alentavaa vaikutusta kissalla ja -koiralla salpaamalla ^2_resePtoreita/ kun taas kaavan I mukainen yhdiste saa aikaan isoproterenoli-vaikutuksen vahvistumisen ^2_a^tenergisen stimuloinnin välityksellä. Kaavan I mukaisen yhdisteen /^-aclrenergisen vaikutuksen aikaansaama verisuonten laajentuminen johtaa tunnetuille -reseptorien salpaajille epätavallisen vahvaan, verenpainetta alentavaan vaikutukseen, joka on noin 10 kertaa voimakkaampi kuin propranololilla (spontaanisti hypertensii-vinen rotta). Myös keuhkoputkilihaksiston adrenergisten reseptorien stimuloimisella on suuri terapeuttinen merkitys. Stimuloituminen voidaan osoittaa sekä eristetyllä henkitorvi-lihaksella että koko eläimellä tehdyssä kokeessa. Näin ollen saadaan aikaan nukutetulla koiralla hengitysaikatilavuuden kohoaminen, samalla tavalla kuin isoproterenolilla, kun annetaan 0,1 mg/kg keksinnön mukaista yhdistettä, kun taas propranololi pienentää sitä hengitysteitä supistavan vaikutuksen johdosta. Hereillä olevassa marsussa 0,76 mg/kg saa aikaan sen että toleranssiaika astmaa aiheuttavaa histamiinia annettaessa kaksinkertaistuu (isoproterenoli: ED5q=0,04 mg/kg), kun taas 9,1 mg/kg propranololia alentaa toleranssiajän puoleen ilmauksena hengitysteitä supistavasta vaikutuksestaan. Tästä syystä ei-selektiivisesti vaikuttavien fb -reseptorien salpaajien käyttö on ristiriitaista potilailla, joilla on hengitystiesairauksia. Mutta myös niinsanottujen kardioselektiivisten ^/6-reseptorien salpaajien kuten esim. praktololin, talinololin ja CI 775:n käyttö, on näillä potilailla, kuten kliiniset kokemukset osoittavat, kyseenalaista, koska ne saattavat aiheuttaa vastaavanlaista annostusta käytettäessä potilaalle alttiutta hengenahdistukseen tai voivat saada aikaan astmakohtauksen. Koska kaavan I mukaisella yhdisteellä on ^2_a<*re" nergisiä vaikutuksia, sitä voidaan käyttää edullisesti ilman, että olisi vaaraa hengitysteiden aiheuttaman vastuksen kohoamisesta tai astmakohtauksien puhkeamisesta. Tämän ohella kaavan I mukaisella yhdisteellä on selviä ja terapeuttisesti merkityksellisiä antiarrytmisiä vaikutuksia, jotka ovat ylivoimaisia propranololiin, talinololiin, praktololiin ja tun- β 79296

nettuun antiarytmiseen aineeseen tachmaliiniin verrattuna (ED50, sähköisen värinäkynnyksen kohottaminen marsulla: Kaavan I mukainen yhdiste 0,22 mg/kg, propranololi=l,4 mg/kg, tali-nololi = 0,31 mg/kg, tachmaliini=0,71 mg/kg). Kaavan I mukaisen yhdisteen keskushermostoon kohdistuvat vaikutukset ovat niin ikään terapeuttisesti merkittäviä; niinpä sillä oli marsun nikotiinitärinään suurin piirtein samanlainen antiparkinson-vaikutus kuin triheksyylifenidyylillä (Parkopan R).Kaavan I mukaisen yhdisteen toksisuus on vähäisempi kuin propranololin ja talinololin (annettaessa i.p. hiirelle, LD50: kaavan I

mukainen yhdiste = 141 mg/kg, propranololi = 107 mg/kg, tali-nololi = 96 mg/kg).

Keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä I, jolla on i-sal-paavia ja ^2~jäijitteleviä vaikutuskomponentteja, kokeiltiin sen spontaanisesti hypertonisten ja munuaissyntyisesti hypertonisten rottien verenpainetta alentavan vaikutuksen suhteen, ja vaikutusta verrattiin propanololin, talinololin ja vastaavan 2,5-dikloorijohdannaisen vaikutuksiin. Yhdiste vaikuttaa verisuonia laajentavien ominaisuuksien johdosta kaikissa koemalleissa voimakkaammin verenpainetta alentavasti kuin ^-salpaajat propanololi, talinololi ja 2,5-dikloorijohdannainen (kts oheinen Kuvio 1). Nukutetuissa spontaanisesti hypertonisissa rotissa (veren painemittaus) 20 mmHg suuruisen keskimääräisen verenpaineen alennuksen saamiseksi, tehokas annos on 0,5 mg/kg i.v., kun sen sijaan propanololin tehokas annos on 4,7 mm/kg ja vastaavan 2,5 dikloorijohdannaisen tehokas annos on 10 mg/kg. Yhdisteen I vaikutus verenpaineeseen estyy propanololin esikäsittelyllä, mitä voidaan pitää todisteena jäljittelevästä verisuonivaikutuksesta in vivo (Kuvio 2).

Hereillä olevissa spontaanisesti hypertonisissa rotissa yhdiste I alentaa suun kautta annettaessa verenpainetta annoksesta riippuvaisesti. Annoksen kynnysarvo on noin 10 mg/kg ja aiheuttaa 15 mmHg alenemisen. 2,5-dikloorijohdannaisella, propanololilla ja talinololilla on selvästi heikompi vaikutus.

9 79296 -salpaajien I molekyylissä olevat β>2~jäijittelevät komponentit muodostavat edullisen edellytyksen tuloksekkaalle korkean verenpaineen terapialle myös sellaisissa potilaissa, joilla on ahtauttava hengitystien sairaus.

Kaavan I mukaisella yhdisteellä on samat hoitoalueet kuin jo tunnetuilla ^-reseptorien salpaajilla, mutta sillä on tähän mennessä uuden, samanaikaisesti β>j-reseptoreita salpaavan ja β> 2-reseptoreita stimuloivan kombinaation ansiosta voimakkaampia antianginöösejä, kardioprotektiivisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia ja sitä voidaan lisäksi käyttää myös sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on hengitystiesairauksia. Sitä voidaan käyttää tästä syystä edullisesti angina pectoriksen, sydäninfarktin, verenpainetaudin ja keskushermoston sairauksien, kuten esim. parkinsonismin, migreenin, huumausaineiden käytön ja psykoosien hoitoon.

Kaavan I mukaisen yhdisteen terapeuttinen yksittäisannos on laskimonsisäisesti annettuna 1...20 mg ja suun kautta annettuna 10... 100 mg.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan lisätä tavallisiin galee-nisiin valmisteisiin, kuten tabletteihin, kapseleihin, lää-kerakeisiin, pulvereihin, liuoksiin, emulsioihin ja kestomuo-toihin, jolloin niiden valmistuksessa voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia apuaineita, samoin kuin tavallisia valmistusmenetelmiä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää edullisesti yhdistelmänä muiden farmakodynaamisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Esimerkkejä yhdistelmään soveltuvista aineista ovat antianginöösit lääkeaineet, kuten propaanitrio-litrinitraatti, pentaerytrityylitetranitraatti ja dipyridamo-li, sydänglykosidit, kuten digitoksiini ja digoksiini, verenpainelääkkeet, kuten klonidiini ja dihydralatsiini, diureetit, kuten purosemidi ja hydroklooritiatsidi, ja keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet, kuten diatsepaami ja le-pinaali.

10 79296

Keksintöä valaistaan lähemmin muutamien valmistusesimerkkien avulla.

Esimerkki 1 5,1 g l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-klooripropanoli-(2) ja 7,2 g 3,4-dimetoksi- //6-fenyylietyyliamiinia liuotetaan 15 ml: aan etyyliasetaattia ja kuumennetaan 20 tuntia palautusjäähdytti-messä. Saostunut 3,4-dimetoksi- -fenyylietyyliamiini-hydro-kloridi imusuodatetaan, reaktioseosta uutetaan vedellä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa saatu jäännös liuotetaan ylimäärään isopropanolipitoista suolahappoa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös pestään eetterillä ja kiteytetään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Saadaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3-fenyylietyyliamino)-propanoli-(2):n hydrokloridia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 151-152 °C. Saanto 6,5 g (74% teor.).

Esimerkki 2 21,9 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia, liuokseen lisätään 18,1 g 3,4-dime-toksi-/6-fenyylietyyliamiinia 50 ml:ssa isopropanolia ja kuumennetaan 10 tuntia palautusjäähdyttimessä. Isopropanoli tislataan alipaineessa pois, jäännös otetaan eetteriin ja eetteripitoinen liuos pestään vedellä. Eetterliuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyylietyylimino)-propanoli-(2) värittömänä kiteisenä jäännöksenä, joka kiteytetään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Värittömän hienokitei-sen jauheen sulamispiste on 120-121 °C. Saanto 38 g (95% teor.).

“ 79296

Esimerkki 3 5 g 3-(3,4-dimetoksi-/S-fenyylietyyli)-5-(2,4-dikloorifenoksi-metyyli)-oksatsolidoni-(2) liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja kuumennetaan 20 mlrssa 50% natriumhydroksidiliuosta 3 tuntia palautusjäähdyttimessä. Metanoli tislataan pois ja tehdään happamaksi suolahapolla. Tämän jälkeen se uutetaan eetterillä ja vesipitoinen faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidi-liuoksella. Saostunut l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetok-si-/^-fenyylietyyliamino)-propanoli-(2) suodatetaan ja kitey-tään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Väritön, hienorakentei-nen jauhe sulaa 120-121 °C:ssa. Saanto 2,8 g (60% teor.).

Esimerkki 4 16.3 g 2,4-dikloorifenolia ja 4,0 g natriumhydroksidia liuotetaan 300 ml:aan etanolia, lisätään 28,5 g 1,2-epoksi-3-(3,4-dimetoksi-/5 -fenyylietyyliamino)propaania ja reaktioliuosta kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen seos haihdutetaan alipaineessa kuivaksi, jäännös otetaan 80 ml:aan kloroformia, uutetaan vedellä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Kun liuos on suodatettu, siihen lisätään kaksinkertainen määrä eetteriä ja johdetaan kuivaa kloorivetyä. Muodostunut saostuma imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään laimeasta etanolista. Saadaan 1-( 2,4-di kloori f enoksi) - 3-(3,4-dimetoksi-y'S - fenyylietyyliamino) -propanoli-(2): n hydrokloridia värittömänä, hienokiteisenä jauheena, jonka sulamispiste on 151-152 °C. Saanto 9,7 g (22% teor.).

Esimerkki 5 16.3 g 2,4-dikloorifenolia ja 8,0 g natriumhydroksidia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan vettä ja lisätään 32,9 g l-kloori-3-(3,4-dimetoksi--fenyylietyyliamino)propanoli- (2)-hydrokloridia. Seosta kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttimessä ja haihdutetaan alipaineessa kuivaksi. l-(2,4-di- i2 79296 kloori fenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/S-fenyylietyyliamino)propano-li-(2):n saamiseksi jäännöstä käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 11,2 g (28% teor.).

Esimerkki 6

Seosta, jossa on 27,3 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-aminopro-panoli-(2), 16,8 g natriumvetykarbonaattia, 20,1 g 3,4-dime-toksi-/3-fenyylietyylikloridia ja 300 ml n-propanolia, kuumennetaan 18 tuntia palautusjäähdyttimessä, haihdutetaan tämän jälkeen alipaineessa kuivaksi ja jäännöstä käsitellään edelleen kuten esimerkissä 2 on kuvattu. Saanto 24,3 g (56% teor.).

Esimerkki 7

Seosta, jossa on 13,4 g 2,4-dikloorifenolla, 23,7 g l-(3,4-di-metoksi-/3-fenyylietyyliatsetidinoli-(3), 0,5 g kaliumhydrok-sidia 50 ml:ssa bentsyylialkoholia kuumennetaan sekoittaen typpivirrassa 15 tuntia 140 °C:ssa. Kun reaktioseos on jäähtynyt, lisätään 150 ml etyyliasetaattia, ravistellaan kolme kertaa 100 ml :11a 2 N suolahappoa ja vesipitoinen faasi pestään etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivatetaan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja siihen johdetaan kuivaa kloori-vetyä. Saostunut l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3-fenyylietyyliamino)propanoli-(2):n hydrokloridi suodatetaan ja kiteytetään etyyliasetaatti-etanoliseoksesta. Väritön, hieno-rakenteinen jauhe sulaa 151-152 °C:ssa. Saanto 12,4 g (36% teor.).

Esimerkki 8 3 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/3 -fenyylietyy-li)aminopropaani-tetrahydropyranyylieetterin oksalaattia (valmistettu viite-esimerkin 1 mukaisella tavalla) liuotetaan 25 ml:aan 2 N suolahappoa ja kuumennetaan 15 min. palautusjäähdyttimessä. Reaktioseosta uutetaan eetterillä ja vesipitoinen i3 79296 faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Erottunut öljy otetaan eetteriin, eetteripitoinen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Liuokseen johdetaan kuivaa kloorivetyä, jolloin muodostuu saostuma, joka suodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään vedestä. Saadaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- fb -fenyylietyy-liamino)propanoli-(2):n hydrokloridia värittömänä, hienokitei-senä jauheena, jonka sulamispiste on 151-152 °C. Saanto 1,7 g (62% teor. ) .

Esimerkki 9 3,9 g 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- (Q -fenyyli-etyyliamino)-propanoli-(2)-hydrokloridia saatetaan reagoimaan 10 ml: n kanssa etikkahappoa ja 2 ml: n kanssa etikkahappo-anhydridiä ja seoksen annetaan seistä 10 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos tehdään alkaliseksi lisäämällä ammoniumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta ja uutetaan eetterillä. Orgaanisen faasin kuivattua natriumsulfaatin avulla jäännös suodatetaan ja siihen johdetaan kuivaa kloorivetyä. Saostunut 1-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyliaminometyyli)-2-(2,4-dikloorifenoksi)etyyliasetaatin hydrokloridi suodatetaan ja kiteytetään uudellen etyyliasetaatti/eetteristä. Näin saadaan väritöntä hienokiteistä jauhetta, jonka sulamispiste on 85-87°C. Saanto 3,85 g (55 % teor).

Viite-esimerkki 1 l-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- /3 -fenyylietyyli)-aminopropaani-tetrahydropyranyylieetterin oksalaattia valmistetaan NL patenttijulkaisun 6817768 selittämällä tavalla 1-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-kloori-propanoli-(2):sta dihydropy-raanista ja 3,4-dimetoksi-/ö-fenyylietyyliamiinista kun läsnä on katalyyttisiä hivenmääriä p-tolueenisulfonihappoa.

i4 79296 Näin syntetisoidut välituotteet puhdistetaan etyyliasetaat-ti/etanolissa aktiivihiilen avulla ja käytetään tämän jälkeen edelleen.

i i

Claims (1)

1. i5 79296 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen l-(2,4-dikloori-fenoksi)-3-(3,4-dimetoksi- -fenyylietyyliamino)-propanoli- (2):n sekä sen happoadditiosuolojen ja alempien alkyylieste-reiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-klooripropanoli-(2):n reagoida 3,4-dimetoksi-^>-fenyylietyyliamiinin kanssa, tai että b) arinetaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaanin reagoida 3,4-dimetoksi-/h -fenyylietyyliamiinin kanssa, tai että c) hydrolysoidaan 3-(3,4-dimetoksi-/^ -fenyylietyyli)-5-(2,4-dikloorifenoksimetyyli)oksatsolidoni-(2), tai että d) annetaan 2,4-dikloorifenolin reagoida 1,2-epoksi-3-(3,4-dimetoksi-/i’-fenyylietyyliainino)propaanin kanssa, tai että e) annetaan 2,4-dikloorifenolin reagoida l-halogeeni-3-(3,4-dimetoksi-^/2>-fenyylietyyliamino)propanoli-(2) :n kanssa tai että f) annetaan 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-aminopropanoli-(2):n reagoida 3,4-dimetoksi-^/'^-fenyylietyylikloridin kanssa tai että g) annetaan 2,4-dikloorifenolin reagoida l-(3,4-dimetoksi-^/5-fenyylietyyli)atsetidinoli-(3) :n kanssa, tai että h) 1-(2,4-dikloorifenoksi)-3-(3,4-dimetoksi-/^-fenyylietyyliamino) -propanoli-2-yhdisteen sivuketjussa olevan hydroksi-ryhmän suojaryhmä, erityisesti asyyliryhmä, kuten asetyy-li-, bentsoyyli- tai heksanoyyliryhmä tai asetaaliryhmä, kuten tetrahydropyranyyliryhmä, lohkaistaan pois lämmittämällä vesipitoisen alkoholisen alkalihydroksidin tai ase-taalien yhteydessä edullisesti hapon kanssa, ja että kohtien a...h mukaan saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen tai esterikseen sinänsä tunnetulla tavalla.