CS247552B1 - 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-2-propanol and its additional salts with acids - Google Patents
1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-2-propanol and its additional salts with acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS247552B1 CS247552B1 CS827489A CS748982A CS247552B1 CS 247552 B1 CS247552 B1 CS 247552B1 CS 827489 A CS827489 A CS 827489A CS 748982 A CS748982 A CS 748982A CS 247552 B1 CS247552 B1 CS 247552B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- reaction
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- LHWFDNGVDKNZDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHWFDNGVDKNZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 2,4-Dichlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYTNGLYMKIMHKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,4-dichlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DYTNGLYMKIMHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 4
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SZCVUFMPIOKVRS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,4-dichlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SZCVUFMPIOKVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 101000804917 Homo sapiens Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058177 Hyperkinetic heart syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036974 Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N bevantolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[NH2+]CC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCO RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká racemického a opticky aktivního 1-(2f4-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-$-fenetylamino)-2-propanolu vzorce I a jeho adičních solí s kyselinami jakož i způsobů jeho výroby.
Sloučeninu podle vynálezu znázorňuje vzorec I
Cl
Cl
OH
OCH3
Tato sloučenina selektivně blokuje adrenergní/á ^-receptory za současné stimulace ^2_receptorů, působí antihypertensivně, antiarytmicky, kardioprotektivně a vykazuje účinky na centrální nervovou soustavu. Lze ji proto výhodně použít pro léčení a profylaxi angíny pectoris, infarktu myokkrdu, hypertonie, kardiálních arytmií, hyperkinetického srdečního syndromu, hyperthyreóz, migrény, parkinsonismu apod.
Oblaatí po^řití je farmaceutický průmysl.
l-fenoxy-3-alkylamino-2-proelnoly byly jii vícekrát popsány (německý patentový spis £. 2 259 489 1 č. 2 213 044, patentový spis DDR č. 45 360, belgický patentový spis č. 783 086, nizozemský patentový spis č. 6 813 616, britský patentový spis č. 1 148 563, nizozemský patentový spis č. 7 307 821, patentový spis DDR č. 93 349, britský patentový spis č. 1 078 852, belgický patentový spis č. 746 107). I 1-(2,5-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-Д- fenrtylabino)-propan-2-ol je znám (japonský patentový spis č. 52 053 829); jeho účinnost se však odlišuje od účinnooti 2,4-dichlorderivátu podle vynálezu tím, ie mu chybí výrazné stimulační účinky na/3 j-receptory cév, které maj velký význam pro terapeutické pooSití.
Účelem vynálezu je poskytnout farmaceutickému.průmyelu-adrenolytickou účinnou látku frnoxyer‘oplnoaamtnového typu, která v sobě sdružuje vícero výhodných farmakologických vlastností v dosud nepoznané kombiimi.
Podstata vynálezu spočívá v tom, ie byl vypracován způsob výroby ai dosud nepopsané sloučeniny vzorce I 1 ukázaly její obzvláštní farmakologické vlutnooti, které se ^аЫ^tivně liší od vlastností dosud . známých blokátOůyS -recepto^.
Sloučeninu podle vynálezu je možno připravit.
a) reakcí 1-(2,4-Sichlorfenlxy)-3-chllr-prop1o-2-llu s 3,4-Simrtoxy-J-feneУy1bπt0nem. Aby se dosáhlo co nejúeanёjšího zmgování, provádí se rekace v přítornnooti zásady, s výhodou v přítomniti nadbytku 3,4-Simetoxy-Z-lfrntyl1minu, použitého jako reakční sloika. Někooik příkladů vhodných zásad tvoří hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid draselný a hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný 1 uhličitan sodný, a terciární aminy, jako je У^сУу^^о 1 trppoopylamin.
Reakce se účelně provádí v prostředí organického rozeouUtědl1. Příklady vhodných rozpouštědel jsou ^kanoly, jako je etanol a ís^ipropanc^lL, étery, jako je dioxan, ketony jako je aceton 1 beryletylketoo, uhlovodíky, jako je benzen, toluen 1 xylen, 1 chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, ^г^]^^<^)11сггьг^1п i trtrlchaorrtln. Reakční doby 1 teploty je možno v široké míře mnnt:. Reakce se zpravidla provádí při teplotách v rozmezí 20 li 200 °C po dobu 1 ai 48 hodin.
Reakční produkt se isoluje přímo jako volná zásada nebo po zpracování kyselinou jako adiční sůl s O^!^<ratnlu. S výhodou se hlaogenhydriS rozpuutí s dvojnásobným ekvimolárním mmolstvím 3,4-Sibetoxy-/l-fenrtylabinu v propanolu, směs se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem 1 isleroeaool se'lddsrliaujr ia sníženého tlaku.
Vzniklý produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, výhodně takovým, v němž se vzniklý hydrochlorid 3,4-dimmtoxy-$-fenetylaminu nerozpooští. Příklady vhodných rozpouštědel jsou aceton a etylacetát. Reakci je možno provádět též v organickém rozpouUtědle nemísícím se s vodou nebo pouze v nepatrné'míře, jako je například chloroform, a vzniklý lydrochlorid 3,4-dimetoxynfifenetylaminu je možno odstrani-t z reakční směsi extrakcí vodou.
Konečný produkt se z reakční srnmsi isoluje jako ^госМойГ zpracováním reakční smmsi isopropanooovým nebo éterickým roztokem chlorovodíku popřípadě zaváděním suchého plynného chlorovodíku;
b) reakcí 1-(2,4-diillorfenoxy)-2,3-epoxypropanu s 3,4-dimetoxy--5-fenetylaminem. Reakce se popřípadě provádí v prostředí rozpouštědla a za zvýšené teploty. Zpravidla se reakce provádí při teplotě v rozmezí 15 až 150 °C po dobu 15 minut až 48 hodin. Příklady vhodných rozpouštědel jsou alkanoly, jako je metanol, etanol a iso^opano!, étery,.jako je dioxan, ketony, jako je aceton a metyletylktton, uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, a chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, tttrachOormttln a tttrlillorttln. Zp^vidla se reakčních složek používá v <^^ο^γο^1 moostvích, ačkoliv je možno pracovat i s mírným nadbytkem;
c) hydrolýzou 3-(3,4-dimeeooχ-/3--ftntyl) -5- (2,4-di^chl^o^jrf<^i^o^xymeej^J.) -oxazolid-2-onu. Hyydolýza uvedeného oxazolidonu se účelně provádí alCalickým louhem, například vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného. Popřípadě je možno při této reakci pouužt i organického rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkanoly jako je etanol a
d) reakcí 2,4-diillorfenolu s 1,2-eroxy-3-(3,4-dimetoxy--tf-fenetylmmnno)prppanem nebo l-lllogen-3-(3,4-dimetoxy-/3-feottyl·amioo)propao-2-olem, s výhodou 1-chlor- popř. l-brom-3- (3,4-dimetoxy-/3-fenetylamino) propan^-olem. Reakci je možno účelně provádět v přítomnosti látky vázziící kyselinu, jako je například hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Nappoti tomu je možno . jako výchozí látky použít fenolátu alkalického kovu. Reakci je popřípadě možno provést v prostředí rozpouštědla a za zvýšené teploty, například za teploty varu rozpouštědla. Příklady vhodných rozpouutědel jsou alkano^, jako je etano! a itrrrrpaool, uhlovodíky, jako je benzen, tol^uen a xylen, a chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, tetTecH-or metan a tetrachlorethan;
e) reakcí 1-(2,4-dicllrrfenoxy)-3-aminrrrrpan-2-olu s 3,4-dimetyxy-/-i-f e^ety-chloridem. Reakce se účelně provádí v přítomno^i látky vázzaící kyselinu, jako' je například hydroxid sodný nebo hydro^H-čitan sodný. Reakci je možno popřípadě provádět za zvýšené teploty a v prostředí rozpc^i^Ž^t^i^i^^a, například alkan^u, jako je etano!, n-propano! a ^^propano!;
, /
f) reakcí 2,4-diillrrftnrlu s 1-(3,4-rimeeoxχ--?-fetoet’l) -lzttirin-3-rlu. Účelně se reakce provádí v nepřítomno^i vody a kyslíku a v přítomnooti zásaditého nebo kyselého katalyzátoru, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, trietyaamin a kyselina triflurrritrvá. Reakci je možno popřípadě provádět za zvýšené teploty, s výhodou v rozm^:^:í 120 až 250 °C a v prostředí rozpouutědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkano^ly, jako je be^y^l^ho!, a chlorované uhlovodíky, jako je například chlor-benzen; ‘
g) odštěpením ochranné skupiny R na alkoholické hydroxyl^é skupině postranního řetězce sloučeniny vzorce II
O-CH2 - CH - CH2 — NH —CH2 — CÍ<2
OH /
ve kterém
R znamená ochrannou skupinu, například acylový zbytek, zejména acetylový, benzoylový nebo hexanoylový zbytek, nebo acetalovou Skupinu, jako je tetaahydropyranylová skupina, zahříváním při teplotě od teploty místnosti do 150 °C β vodným nebo alkohoHkkim roztokem alkalického hydroxidu, nebo u acetalových skupin zahříváním s kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou.
Výchozí látky, potřebné pro provedení postupů a) až g), jsou zčásti již známy, zčásti je možno je připravit obvyklými postupy. Sloučenina podle vynálezu má asymeerický atom uhlíku ve skupině -CH(OH) a přichází proto jako racemát nebo i v podobě optických antipodů. Tyto antipody je možno získat známým způsobem kromě použití opticky aktivních výchozích látek i rozštěpením racemátu pomocí obvyklých pomocných kyselin, jako je například (+) nebo (-) forma kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny 3-bromkafr-8-suioo-8-nové a kafr-10-sulfonové.
Sloučenina podle vynálezu může být obvyklým způsobem převedena ve své fysiologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami a ve své estery. Příklady vhodných kyselin k přípravě adičních solí s kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovvolíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina šEavelová, kyselina metansulfonová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná a kyselina maleinová. Převedení sloučeniny podle vynálezu v její estery, je možno dosáhnout například reakcí s acylhalogenidy nebo acylanhydridy, například s acetylchloridem, acetanhydridem a butyrylchloridem.
Sloučenina podle vynálezu se při pokusu na zvířeti překvapivě vyznačuje oproti známým ^okátoůtai/i -receptorů ^opranoloj.u (Oíeí^o R) , ^IÍooIoí-u (Cor^num R), Practol^u a Cl 775 nadřazenými farmakologickými vlastnostmi. Naaříklad sloučenina vzorce I v sobě * spojuje v kombinnai, ai dosud neznámé u ilskátorйl--eeepts-r, dva antianginosní účinné principy:
- blokováním kardiálních^--eeeeptorů se snižuje spotřeba kyslíku srdce ,
- stimulací ^rene^ních 2 2 ” receptorů dochází k dHa^ci cév, snižuje se periferní odpor cév a tím dochází k menšímu zatížení srdce.
Na moddlu infarktu myokardu krysy (orální aplikace 3, 6 a 12 mm/kg sloučeniny vzorce I po dobu 28 dnů před ligaturou A. ^rona^a sinLstra, hodnooící kritéria: CPK, GOT, změny EKG, relativní závažnost infarktu) prokázala sloučenina vzorce I po profylaktické aplikaci přibližně dvojnásobný kariisprotlkční účinek než Propranoool. Vveikost blokování ДL--eeepto-r sloučeninou vzorce I závisí na druhu (antagonismus vůči Isoproterenolu, Propranololu = 100):
| Mooel testu | Sloučenina vzorce I | TTlinolol |
| krysa | ||
| srdeční frekvence (celé zvíře) | 340 | 60 |
| kosOr-lttlitl (isolovaná předsíň) | 24 | 21 |
| lipolýza (epiditymální tuk) | 220 | 96 |
| morče | ||
| kosOr-lttiitl (isolovaná předsíň) | 76 | 80 |
| králík | ||
| peeistaltika střev | 100 | 35 |
Na fj-receptory kočky a psa (srdeční frekvence a kootraZkilita u celého zvířete) byla sloučenina vzorce I je zpola tak účinná jako Proprandol. Zatímco Propranolol u kočky a psa ruší účinek Isoproterenolu snižující krevní tlak blokováním ^“receptorů cév, dochází po aplikaci sloučeniny vzorce I $2~adreteagtí stimulací k zesílení účinku Isoproterenolu. Vaaooiiatace, podmíněnáβ 2-adrenergním působením sloučeniny podle vynálezu, vede k antihypeatensVvníπш účinku, neobvykle sinnému u známých blokátorů X-rrceptorů, který je přibližně lOkrát silnější než u Propranololu (spontánně hypertensivní krysa). Velký terapeutický význam má i stimulace adrenergních ^rreeceptorů bronchhálního svalstva, kterou lze dokázat jak na isooovaném tracheálním svalu, tak i při pokusu s celým zvířetem.
Vede tedy aplikace 0,1 mg/kg sloučeniny podle vynálezu nar^d^vnému psu ke zvětšení objemu doby dechu podobně jako aplikace Isoproterenolu, zatímco Propranolol to svým brotchokaotOriktorekkýí účinkem snižuje. U neuspaného moočete způsobuje aplikace 0,76 mg/kg zdvojnásobení doby otášentivooti oproti astma vyvolávajícímu histaminu (Isoproterenol: ED5q = 0,04 mm/кд), zatímco aplikace 9,1 mg/kg propra^lo^ tuto dobu následkem b^nchokonntriktorického účinku o polovinu zkracuje.
Z tohoto důvodu je pouští neseletoivně působících blokátorů ^-receptorů u pacient s obstruktivními onemocněními dýchacích cest kontraindikováno. Avšak i pouužtí tzv. kardioselektivních blokátorů^-receptorů, například Practololu, Talinololu a Cl 775, je u těchto pacientů na pováženou, jak to ukazují klinické zkuŠennosi, poněvadž tyto léky při příslušném dávkování popřípadě při dispozici pacienta vedou k dyspnoi popřípadě mohou vyvolat astmatický je výhodně záchvatů.
záchvat. Poněvadž sloučeniny vzorce I vykazuj 1^2“а^гепег9п! účinky, je možno aplikovat beu nebezpečí zvýšení odporu dýchacích cest nebo vyvolání astmatických
Kromě toho se sloučeniny vzorce I vyznač^í výraznými terapeuticky významnými antiarytmickými účinky, které předčí účinky Propanololu, TTainololu, Practololu a známého antiarytSika Tachmíainš (EIR^, zvýšení prahové hodnoty kmitání u moočete: sloučenina vzorce I 0,22 mg/kg, Propanolol 1,4 ^кд, TTlinolol 0,31 mggkg, Tachnmain 0,71 íj/]^c^). I centrální účinky sloučeniny vzorce I jsou terapeuticky významné; tak vykazuje sloučenina vzorce I na třasu vyvolaném nikotnnem u močete přibližně stejný antiparkinsový účinek jako triD hexylfetiikl (Parkopan ). Tooxcita sloučeniny vzorce I je nižší než toxicita Propanolulu a Talinololu (při itraapeaitoteální aplikaci na myyi je LD^g u sloučeniny vzorce I 141 mg/kg, u propanololu 107 mg/kg, u Tali^lo^ 96 í^/]^c^) .
Sloučenina podle vynálezu má stejné indikační oblasti jako již známé blokátory R-receptorů, vykazuje však vzhledem k nové kombinaci blokovcLánβ R-receptorů při současné ^roiiiπιulaei silnější attiatgitosní, kardioprotekční a antihkpertetsivtí účinky a lze ji navíc použít i u pacientů s obs^ak^vními otem^o^e^t^l^ííi dýchacích cest. Je ji proto možno výhodně ordinovat pro léčení angíny pectoris, infarku mmyokrdu, hypertonie a pro léčení oneí)o^nt^I^:í centrálního nervstva, jako je například p^^^onismus, migréna, náchylnost k užívání drog a psychózy.
Jednoolivá terapeutická dávka sloučeniny podle vynálezu je při itrravetootí aplikaci v rozmezí 1 až 20 mg, při orální aplikaci v rozmezí 10 až 100 mg.
Sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat do obvyklých galenických forem, jako jsou tablety, tobolky, dražé, prášky, roztoky, em^uze a depotní formy, přičemž k jejich výrobě je možno pouužt obvyklých farmaceutických pomocných látek jakož i běžných výrobních postupů. Sloučenin podle vynálezu lze výhodně pouužt v kombÍnaci s jinými farmakodynaíieky působícími látkami. Příkladem látek vhodných pro kombinování se sloučeninou vz^irce I jsou attiatgitootí farmaka, jako je tri^^át propaanriolu, ^tra^^át peetiaeathrirllš a'Dipyridamol, srdeční glykosidy, jako je Digitoxin a Digoxin, antihypertensiva, jako je Clonidin a DihhУiraazit, diuretika, jako je Feaooeíii a Hykiroelolrlthazii, a centrálně účinná farmaka, jako je Diazepam a Lepinal.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
5,1 g l-(2,4ddichlorennoxy)-3--chlor-propan-2-olu a 7,2 g 3,4-dimetoxy-jí-fenetyaminu se rozpustí v 15 ml etylacetátu a zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Vyloučený CydrochCorid 3,4-dimetoxy--J-fenetylaminu se odsaje, reakční směs se extrahuje vodu a organická fáze se vysuší síranem sodným. Zbytek po odpaření se rupnutí v nadbytku itnpropanol^ového roztoku chlorovodíku. Pak se reakční směs odpaaí, zbytek se promyje éterem a překrystaluje ze směsi etylacetátu s etanolem Získá se 6,5 g (výtěžek 74 % teorie) hydrochloridu 1-(2,4--dicClnrfenoxy)-3-(3,4-dimeeoxyy-?-fenetylamin) -propan^-olu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání v rozm^s^í 151 až 152 °C.
Příklad 2
21,9 g 1-(2,4-dicClnrrennyy)-2,3-epoyypropaáu se rozpuutí v 50 ml itnarnaanolu, ke vzniklému roztoku se přidá roztok 18,1 g 3,4-dimetoyy-j-fenetylaminu v 50 ml ΐsnarnpanolu a směs se zahřívá 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se iso^opano! odádetiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpuutí v éteru a éterický roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a orippaí. Jako zbytek se získá 1-(2,4-dichlnrfennyy)-3-(3,4-dimetoxχ-Д-fenetylamino)-prnaan-2-nl v podobě bezbarvých krystalů, které se ařekrystalují ze směsi etylacetátu s etanolem. Tím se získá bezbarvý jemně krystalický prášek o teplotě tání v rozmezí 120 až 121 °C. Výtěžek činí 38 g (95 % teorie).
Příklad 3 g 3- (3,4-dimeeoxy--/J-fnntyl)-5-(2,4-dicCll)rennoyymetyl)-oxazolid^-onu se rnzaustí ve 20 ml metanolu a vzniklý roztok se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem se 20 ml
50% louhu sodného. Pak se etanol ^cide^^je, zbytek se okysseí kyselinou chlorovodíkovo^, extrahuje éterem a vodná fáze se zalkalizuje louhem sodným. Vyloučený 1-(2,4“dichlnrrennxy) -3- (3,4-dimetoyy·-/зfenetslamino) -propan^-ol se odsaje a překrystaluje ze směsi etylacetátu s etanolem. Získá se 2,8 g (výtěžek 60 % teorie) bezbarvého jemně krystalického prášku o teplotě tání v rozmezí 120 až 121 °C.
Příklad 4
16,3 g 2,4-dicClnrfennlu ' a 4,0 g hydroxidu sodného se rozpuutí ve 300 ml etanolu, přidá se 28,5 g 1,2-epoyys3-(3,4-dimetnyy--/-renetslamino)-prnpanu a reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs odpaří k suchu za sníženého tlaku, zbytek se rozpuutí v 80 ml chloroformu, vzniklý roztok se extrahuje vodou a organická fáze se .vysuší síranem sodným. Po zfilmování se . k roztoku přidá dvojnásobném mnnožtví éteru a do směsi se uvádí suchý plynný chlorovodík.
Vzniklá sraženina se odsaje, promyje éterem a překrystaluje ze zředěného etanolu. Získá se 9,7 g hydrochloridu í-(2,4-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-$-fenetylamino)-propan-2-olu v podobě bezbarvého jemně krystalického prášku o teplotě tání v rozmezí 151 až 152 °C. Výtěžek 9,7 g odpovídá 22 % teorie.
Příklad 5
16,3 g 2,4-dichlorfenolu a 8,0 g hydroxidu sodného se rozpustí ve směsi 100 ml etanolu se 20 ml vody a k roztoku se přidá 32,9 g hydrochloridu l-chlor-3-(3,4-dimetoxy-0-fenetylamino)-propan-2-olu. Reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje podobně jako v příkladu 2, čímž se získá 11,2 g (výtěžek 28 % teorie) 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-X-fen- * etylamino) -propan-2-olu.
Příklad б
Směs 27,3 g 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-aminopropan-2-olu, 16,8 g hydrouhličitanu sodného,
20,1 g 3,4-dimetoxy-4-fenetylchloridu a 300 ml n-propanolu se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem, načež se reakční smés odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 2. Výtěžek činí 24,3 g (56 % teorie).
Příklad 7
Směs 13,4 g 2,4-dichlorfenolu, 23,7 g 1-(3,4-dimetoxy-^-fenetyl)-azetidin-3-olu a 0,5 g hydroxidu draselného v 50 ml benzylalkoholu se za míchání zahřívá 15 hodin při teplotě 140 °C v proudu dusíku. Po ochlazení se přidá 150 ml etylacetátu, směs se třikrát protřepe vždy 100 ml Z n kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se promyje etylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, načež se zfiltruje a zavádí se do ní suchý plynný chlorovodík. Vyloučený hydrochlorid 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-^-fenetylamino)propan-2-olu se odsaje a přefcrystatuje ze směsi etylacetátu s etanolem. Získá se 12,4 g (výtěžek 36 % teorie) bezbarvého jemně krystalového prášku o teplotě tání v rozmezí 151 až 152 °C.
Příklad 8 g šfatfelanu 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-^-fenetyl)aminopropantetrahydro pyranyléteru se rozpustí ve 25 ml 2 n kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se zahřívá 15 minut pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs extrahuje éterem a vodná fáze se zalkalizuje louhem sodným. Vyloučená olejovitá kapalina se vyjme éterem, éterický roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří asi na polovinu objemu. Do odpařeného roztoku se uvádí suchý plynný chlorovodík, čímž vznikne sraženina, která se odsaje, promyje éterem a překrystaluje z vody. Tím se získá 1,7 g (výtěžek 62 % teorie) hydrochloridu 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-(3,4-dimetoxy-^-fenetylamino)-propan-2-olu v podobě bezbarvého jemně krystalického prášku o teplotě tání v rozmezí 151 až 152 °C.
Claims (14)
1. 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-\3,4-dimetoxy-4-fenetylamino)-2-propanol vzorce I a jeho adiční soli s kyselinami.
2 ^-di^lo^eno! reagovat s 1- (3,4-dimetoxy-/Ззfenetyl) -azetidin-3-oeem a vzniklá s^u^nina vzorce I se popřípadě převede ve svou adičaí sůl reakcí s kyselinou.
2. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1 a jejích adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-chlor-2-propanol nechá reagovat s 3,4-dimetoxy-^-fenetylaminem, načež se vzniklý produkt popřípadě převede ve svou adiční sůl reakcí s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce 1-(2,4-dichlorfenoxy)-3-chlor-2-propanolu s 3,4-dimetoxy-/£-fenetylaminem provádí v organických rozpouštědlech, jako jsou alkanoly, étery, ketony, uhlovodíky nebo chlorované uhlovodíky, a v přítomnosti zásad, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo terciární aminy, při teplotě zpětného toku rozpouštědel.
4. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačující sé tím, že se 1-(2,4-dichlorfenoxy)-2,3-epoxypropan nechá reagovat s 3,4-dimetoxy-J-feneyylamanem a vzniklá sloučenina vzorce I se popřípadě převede ve svou adiUaí sůl reakcí s kyselinou.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí zahříváním pod zpětnýfa chladičem při teplotě 15 až 150 °C v přítomnosti organického rozpoiutědla, s výhodou alkoholu, jako je metanol nebo etaaol, éteru, jako je dioxan, nebo ketonu, jako je aceton, nebo aromatických uhlovodíků, jako je benzen nebo toluen, nebo chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform.
6. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolyzu— je 3-(3,4-dimeeoxχy--feeaeyl)-5-(2,4-dichlorfenoxymeeyl)-oxazolid-2-oa a vzniklá sloučenina vzorce I se popřípadě převede ve svou ediční sůl reakcí s kyselinou.
7. Způsob podle bodu 6, úící se tím, že se hydrolýza provádí zředěnými roztoky alkálií v alkoholu, výhodně vodnými roztoky hydroxidu draselného aebo hydroxidu sodného s přídavkem alkoholu, jako je etaaol aebo/a metanol.
8. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačuuící 'se tím, že se nechá 2,4-dichlorfeaol reagovat s 1,2-epoxy-3-(3,4-dimetoxy-/4-fenetyčamino)-propanem a vzniklá sloučenina vz^irce I se popřípadě převede ve svou adiční sůl reakcí s kyselinou.
9. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznač^ící se tím, že se 2,4-dichlor -dichlrrfearl nechá reagovat s l-halogen---(3,4-dimetoxy -3-fenetylamino)propan^-olem a vzniklá sloučenina vzorce I se popřípadě převede ve svou adičaí sůl reakcí s kyselinou.
10. Způsob podle bodů 8 nebo/a 9, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnooti činidla vázajícího kyselinu, jako je hydroxid draselný nebo sodný, popřípadě se jako výchozí sloučeniny pouuije feaolátu alkalického kovu a jako rozpouštědel se pouuije alkanolů, jako je etaaol nebo isopropanol, - uhlovodíků, jako je benzen, xylen nebo toluen, chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform, tetrachrormetčn nebo tetrachloretan, přičemž se s výhodou pracuje při teplotě varu použitého rozpouujtědla.
11. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačuuící se tím, ·že se nechá
12. Způsob podle bodu 11, vyznač^ící se tím, že se reakce provádí při teplotě 120 až 150 °C v aepřítomanoti vody a kyslíku a v přítomnooti katalyzátoru, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu . draselného, trietyčamlau nebo kyseliny ^^^©госЬс:^.
13. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačuuící se tím, že se . od sloučeniny obecného vzorce II
Cl
R (II) , ve kterém
R znamená ochrannou skupinu, zejména acylový zbytek, například acetylový, benzoylový nebo vý nebo hexanoy^vý zbytek, nebo acetalovou skupinu, například tetčahydroptrčntlrvou skupinu, tato ochranná skupina odštěpí a vzniklá sloučenina vzorce I se popřípadě převede ve svou adičaí sůl reakcí s kyselinou.
14. Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, že se odštěpí ochranné skupiny provádí při teplotě 15 až 150 °C ve vodném nebo alkoholickém roztoku hydroxidu alkalického kovu, nebo, když R znamená acetylovou skupinu, použitím kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD81234259A DD204248A1 (de) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Verfahren zur herstellung von 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3 (3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247552B1 true CS247552B1 (en) | 1987-01-15 |
Family
ID=5534243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827489A CS247552B1 (en) | 1981-10-21 | 1982-10-21 | 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-2-propanol and its additional salts with acids |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0086256B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58131946A (cs) |
| AT (1) | ATE15031T1 (cs) |
| BG (1) | BG40396A1 (cs) |
| CS (1) | CS247552B1 (cs) |
| DD (1) | DD204248A1 (cs) |
| DE (1) | DE3265640D1 (cs) |
| DK (1) | DK154209C (cs) |
| ES (3) | ES516723A0 (cs) |
| FI (1) | FI79296C (cs) |
| HU (1) | HU190994B (cs) |
| NO (1) | NO155052C (cs) |
| SU (1) | SU1507763A1 (cs) |
| YU (3) | YU43530B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
-
1981
- 1981-10-21 DD DD81234259A patent/DD204248A1/de unknown
-
1982
- 1982-10-18 EP EP82109607A patent/EP0086256B1/de not_active Expired
- 1982-10-18 DE DE8282109607T patent/DE3265640D1/de not_active Expired
- 1982-10-18 AT AT82109607T patent/ATE15031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 FI FI823563A patent/FI79296C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-19 NO NO823477A patent/NO155052C/no unknown
- 1982-10-20 YU YU2356/82A patent/YU43530B/xx unknown
- 1982-10-20 DK DK464982A patent/DK154209C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 JP JP57185341A patent/JPS58131946A/ja active Granted
- 1982-10-21 ES ES516723A patent/ES516723A0/es active Granted
- 1982-10-21 SU SU823506785A patent/SU1507763A1/ru active
- 1982-10-21 BG BG8258364A patent/BG40396A1/xx unknown
- 1982-10-21 HU HU823371A patent/HU190994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 CS CS827489A patent/CS247552B1/cs unknown
-
1984
- 1984-01-26 ES ES529192A patent/ES529192A0/es active Granted
- 1984-01-26 ES ES529193A patent/ES529193A0/es active Granted
-
1985
- 1985-04-22 YU YU00666/85A patent/YU66685A/xx unknown
- 1985-04-22 YU YU00667/85A patent/YU66785A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0086256A1 (de) | 1983-08-24 |
| YU66685A (en) | 1985-10-31 |
| SU1507763A1 (ru) | 1989-09-15 |
| ES8407317A1 (es) | 1984-10-01 |
| DE3265640D1 (en) | 1985-09-26 |
| ES8403855A1 (es) | 1984-05-01 |
| ES8500617A1 (es) | 1984-11-16 |
| DD204248A1 (de) | 1983-11-23 |
| JPS6311347B2 (cs) | 1988-03-14 |
| NO155052B (no) | 1986-10-27 |
| ATE15031T1 (de) | 1985-09-15 |
| DK154209B (da) | 1988-10-24 |
| FI823563L (fi) | 1983-04-22 |
| DK154209C (da) | 1989-03-20 |
| FI79296C (fi) | 1989-12-11 |
| ES529193A0 (es) | 1984-11-16 |
| JPS58131946A (ja) | 1983-08-06 |
| BG40396A1 (en) | 1986-12-15 |
| FI79296B (fi) | 1989-08-31 |
| YU235682A (en) | 1985-08-31 |
| FI823563A0 (fi) | 1982-10-18 |
| NO823477L (no) | 1983-04-22 |
| HU190994B (en) | 1986-12-28 |
| YU66785A (en) | 1985-10-31 |
| ES529192A0 (es) | 1984-10-01 |
| ES516723A0 (es) | 1984-05-01 |
| YU43530B (en) | 1989-08-31 |
| NO155052C (no) | 1987-02-04 |
| EP0086256B1 (de) | 1985-08-21 |
| DK464982A (da) | 1983-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NZ198889A (en) | Aminocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| EP0171702A1 (en) | Benzoxazinone derivatives, preparation and use | |
| JPS6340784B2 (cs) | ||
| US4593119A (en) | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| CH640227A5 (de) | Aminoalkoxyphenyl-derivate. | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| CS196357B2 (en) | Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine | |
| CS247552B1 (en) | 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-2-propanol and its additional salts with acids | |
| JP2001503753A (ja) | アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途 | |
| JPH034073B2 (cs) | ||
| KR900005021B1 (ko) | 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법 | |
| JPS6139305B2 (cs) | ||
| US4321398A (en) | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001886B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| JPS63188664A (ja) | 新規なｎ−（１ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド誘導体及びそれらの塩、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| HU196751B (en) | Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole | |
| KR800001281B1 (ko) | 치환된 아릴 알킬아민의 제조방법 | |
| KR820000197B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조방법 | |
| KR810001887B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001893B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR800001288B1 (ko) | 치환된 아릴알킬아민의 제조방법 |