DK154209B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154209B DK154209B DK464982A DK464982A DK154209B DK 154209 B DK154209 B DK 154209B DK 464982 A DK464982 A DK 464982A DK 464982 A DK464982 A DK 464982A DK 154209 B DK154209 B DK 154209B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethoxy
- propanol
- phenethylamino
- dichlorophenoxy
- reacting
- Prior art date
Links
- -1 2,4-DICHLORPHENOXY Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 NTMMJCXPHYKNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YSJNTYWUWCJROD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound ClCCC(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl YSJNTYWUWCJROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- OEXPONUZUWEXLJ-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC(CCN([CH-]OC1COC(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)C1=O)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC(CCN([CH-]OC1COC(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)C1=O)=C1)=C1OC OEXPONUZUWEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHWFDNGVDKNZDS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHWFDNGVDKNZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 5
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 1pon08459r Chemical compound CN([C@H]1[C@@]2(C[C@@]3([H])[C@@H]([C@@H](O)N42)CC)[H])C2=CC=CC=C2[C@]11C[C@@]4([H])[C@H]3[C@H]1O CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- CPLWKNRPZVNELG-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CPLWKNRPZVNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- RVEWGDKQJROEAZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound ClC1=C(OC(CCN)O)C=CC(=C1)Cl RVEWGDKQJROEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFOKFAXUQTOR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)Cl)C=C1OC ORTFOKFAXUQTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010058177 Hyperkinetic heart syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000330845 Marssonina coronariae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- 1 -
DK 154209 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-g-phenethyl-amino)-propanol-(2) ifølge formel Is ci V0H-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2 -6 V0CH3 i vy i
Cl OCH3 eller syreadditionsalte deraf.
5 Forbindelsen blokerer selektivt de adrenerge 31-receptorer med samtidig stimulering af 32~reptorerne, virker antihypertensivt, antiarytmisk/ kardio-protektivt og har centrale effekter. Den kan derfor med fordel anvendes terapeutisk og profylaktisk ved angina pectoris, myocardieinfarkt, hypertoni, kardiale arytmier, hyperkinetisk hjertesyndrom, hypertyreose, migræne, par-10 kinsons syndrom o.lign. Anvendelsesområdet er den farmaceutiske industri.
1-phenoxy-3-alkylamino-propanol-(2) er beskrevet mange gange (DE-pa-tentskrift 22 59 489, DE-patentskrift 22 13 044, DD-AP 45 360, BE-patent-skrift 783 086, NE-patentskrift 68 13 616, GB-patentskrift 1 148 563, NE-pa-tentskrift 7 307 821, DD-AP 93 349, GB-patentskrift 1 078 852, BE-patent-15 skrift 746 107). 1-(2,5-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-3-phenethylamino)*- propanol-(2) er kendt (JA-offentliggørelsesskrift 52 053 829). Det adskiller sig imidlertid i sin virkning i forhold til 2,4-dichlor-forbindelsen ifølge opfindelsen ved, at den mangler den udprægede stimulerende effekt på 32-re-ceptorerne i karrene, der har en stor betydning for den terapeutiske anven-20 delse.
Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en analogifremgangsmåde til fremstilling af et β-adrenolytisk virkestof af phenoxy-propanolamin-typen til den farmaceutiske industri, der forener flere fordelagtige pharma-kologiske egenskaber i en hidtil ukendt kombination.
25 Opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter 1-(2,4-dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanol-(2) med 3,4-di-methoxy-3-phenethylamin, eller at man b) omsætter 1-(2,4-dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan med 3,4-dimethoxy- 30 β-phenethylamin eller at man - 2 -
DK 154209 B
c) hydrolyserer 3-(3,4-dimethoxy-g-phenethyl)-5-(2,4-dichlorphen- oxymethyl) -oxazolidon-(2), eller at man d) omsætter 2,4-dichlorphenol med 1,2-epoxy-3- (3,4-dimethoxy-f3-phen-ethylamino)-propan, eller at man 5 e) omsætter 2,4-dichlorphenol med en 3-(3,4-dimethoxy-β-phenethylami- no)-propanol-(2), eller at man f) omsætter 1—(2,4-dichlorphenoxy)-3-aminopropanol-(2) med 3,4-di-methoxy-β-phenethylchlorid, eller at man g) omsætter 2,4-dichlorphenol med 1-(3,4-dimethoxy-f3-phenethyl)-aze- 10 tidinol-(3), eller at man h) fraspalter beskyttelsesgruppen, fra en tilsvarende forbindelse, der er beskyttet ved den alkoholiske hydroxylgruppe på sidekæden.
og at man derpå evt. overfører den ifølge a til h vundne forbindelse ved om-15 sætning med egnede hjælpesyrer til deres diastereomere salte og udskiller de optisk aktive forbindelser. Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan tilvejebringes ved: a) omsætning af 1-(2,4-dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanol-(2) med 3,4-dime-thoxy-$-phenethylamin. For at opnå den bedst mulige omsætning gennemfø-20 res reaktionen under tilstedeværelsen af en base, fortrinvis under til stedeværelsen af et overskud af reaktionsdeltageren 3,4-dimethoxy-$-phenethylamin. Eksempler på egnede baser er alkalihydroxider, som fx. kalium- og natriumhydroxid, alkalicarbonater, som fx. kalium- og natri-umcarbonat og tertiære aminer, som fx. triethylamin og tripropylamin.
25 Omsætningen mellem reaktionsdeltagerne gennemføres hensigtsmæssigt un der tilstedeværelsen af et organisk opløsningsmiddel.
Eksempler på egnede egnede opløsningsmidler er alkanoler, som fx. ethanol og isopropanol, ethere, som fx. dioxan, ketoner, som fx. aceton og methylethylketon, kulbrinter, som fx. benzin, toluen og xy-30 len, og chlorerede kulbrinter, som fx. chloroform, tetrachlormethan og tetrachlorethan. Reaktionstiderne og -temperaturerne kan varieres vidtgående. Omsætningen gennemføres i almindelighed indenfor mellem 1 til 0 0 48 timer ved temperaturer fra 20 c til 200 c.
Reaktionsproduktet isoleres direkte som fri base eller efter 35 behandling med en syre som syreadditionssalt. Fortrinsvis opløses halo-
DK 154209 B
- 3 - genhydrin med den dobbelte a&vimolare mængde 3,4-dimethoxy-j3-phenethyl-amin i isopropanol, koges i 16 timer under tilbageløb, og isopropanolet afdestilleres i vakuum. Produktet ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis med et sådant, som ikke opløser det dannede 5 3,4-dimethoxy-3-phenethylaminhydrochlorid. Eksempler på egnede opløs ningsmidler er acetone og ethylacetat. Omsætningen kan også finde sted i et organisk opløsningsmiddel, som ikke er blandbart med vand eller kun lidt blandbart med vand, som fx. chloroform, og det dannede 3,4-di-methoxy-p-phenethylaminhydrochlorid fjernes ved ekstraktion med vand 10 fra reaktionsblandingen.
Slutproduktet isoleres fra reaktionsblandingen ved behandling med isopropanolisk eller etherisk saltsyre eller ved indførsel af vandfrit chlorbrinte som fx. hydrochlorid.
15 b) Omsætning af 1-(2,4-dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan med 3,4-dimethoxy- S-phenethylamin. Reaktionen sker evt. i et opløsningsmiddel og ved forhøjet temperatur. I almindelighed gennemføres omsætningen på mellem 15 0 0 minutter til 48 timer ved en temperatur fra 15 til 150 C. Eksempler på egnede opløsningsmidler er alkanoler, som fx. ethanol og isopropanol, 20 ethere, som fx. dioxan, ketoner, som fx. acetone og methylethylketon, kulbrinter, som fx. benzin, toluen og xylen, og klorerede kulbrinter, som fx. chloroform, tetrachlormethan og tetrachlorethan. Reagenserne omsættes i almindelighed i ækvimolære mængder, selvom de også kan omsættes i moderat overskud.
25 c) Hydrolyse af 3-(3,4-dimethoxy-0-phenethyl)-5-{2,4-dichlorphenoxy-methyl)-oxazolidon-(2).
Hydrolysen af oxazolidon gennemfører man hensigtsmæssigt med en alkalilud, som fx. vandige opløsninger af natrium- eller kaliumhy-30 droxid. Ved denne omsætning kan der også evt. anvendes et organisk op løsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er fx. alkanoler, som ethanol og methanol.
d) Omsætning af 2,4-dichlorphenol med 1,2-epoxy-3-(3,4-dimethoxy-3-phen- 35 ethylamino)-propan eller en 1-halogen-3-(3,4-dimethoxy-3-phenethylami-
DK 154209B
- 4 - no)-propanol-(2), fortrinsvis 1-chlor- eller 1-brom-3-(3,4-dimethoxy-5~ phenethylamino)-propanol-(2).
Omsætningen kan hensigtsmæssigt gennemføres under tilstedeværelsen af et syrebindende middel# som fx. kalium eller natriumhydroxid. På den 5 anden side kan et alkaliphenolat anvendes som udgangsstof. Omsætningen kan evt. ske i et opløsningsmiddel og ved forhøjet temperatur, fx. opløsningsmidlets kogepunkt. Eksempler på egnede opløsningsmidler er al-kanoler# som fx. ethanol og isopropanol# ethere# som fx. dioxan# ketoner# som fx. acetone og methylethylketon# kulbrinter, som fx. benzin# 10 toluen og xylen# og klorerede kulbrinter# som fx. chloroform# tetrachlormethan og tetrachlorethan.
e) Omsætning af 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-aminopropanol-(2) med 3,4-dime-thoxy-β-phenethylchlorid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt under 15 tilstedeværelsen af et syrebindende middel, som fx. natriumhydroxid el ler natriumhydrogencarbonat. Omsætningen kan evt. ske ved forhøjet temperatur og i et opløsningemiddel# som fx. en alkanol# som fx. ethanol# n-propanol og isopropanol.
20 f) Omsætning af 2#4-dichlorphenol med 1-(3,4-dimethoxy-0-phenethyl)-azeti- dinol-(3). Man gennemfører hensigtsmæssigt reaktionen tinder udelukkelse af vand samt ilt og under tilstedeværelse af en basisk eller sur katalysator# som fx. natrium- eller kaliumhydroxid# triethylamin og tri- fluoreddikesyre. Omsætningen kan evt. finde sted ved forhøjet tempera- 0 0 25 tur, fortrinsvis ved 120 C til 250 C og i et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er fx. alkanoler# som benzylalkohol og chlorerede kulbrinter# som chlorbenzen.
g) Fraspaltning af en beskyttelsesgruppe# som befinder sig ved den alkoho-30 liske hydroxylgruppe i sidekæden af I. Egnede beskyttelsesgrupper er fx. acetylgrupper, som acetyl-, benzoyl- og hexanoylgruppen eller acet-algruppen# som tetrahydropyranylgruppen. Fraspaltningen sker hensigtsmæssigt ved opvarmning med vandigt eller alkoholisk alkalilud eller fortrinsvis ved acetaler med en syre# som fx. saltsyre.
35 - 5 -
DK 154209 B
De til udøvelse af analogifremgangsmåden a til g nødvendige udgangssubstanser er allerede kendt, og for tiden kan de fremstilles efter gængse fremgangsmåder. Forbindelsen ifølge opfindelsen har et asymmetrisk kulstofatom ved -CH(OH)-gruppen og fremtræder følgelig som racemat samt i form af 5 den optiske antipode. Sidstnævnte kan også fremskaffes på i og for sig kendt måde ud over ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale også ved racematspaltning med gængse hjælpesyrer, som fx. (+)- eller (-)-formen af vinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, 3-bromkamfer-8-sulfonsyre og kamfer-10-sulfonsyre.
10 Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan på kendt måde overføres til sine fysiologisk tålelige syreadditionssalte. Eksempler på egnede syrer til udvindeisen af syreadditionsaltene er saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, fosforsyre, eddikesyre, oxalsyre, methansulfonsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre og maleinsyre.
15 Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen udviser i dyreforsøg i for- p hold til kendte β-receptorblokkere propranolol (obsidan ), talinolol p (Cordanum ), practolol og Cl 775 overlegne pharmakologiske egenskaber. Fx. forener I i en for β-receptorblokkere hidtil ukendt kombination to antiangi-nøs e virkningsprincipper: 20 - ved blokade af kardiale (31-receptorer sænkes iltforbruget i hjertet - ved stimulation af de adrenerge fø-receptorer dilateres karrene, den peri-fære karmodstand sænkes og hjertet aflastes således.
Ved myokardinfarktmodellen af rotten (oral applikation af 3, 6 og 12 25 mg/kg I over 28 dage før ligatur af a. coronaria sinistra, vurderingskrite rier: CPK (CreatininPhosphoKinase), GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase), EKG-forandringer, relativ infarktvægt) viste I efter profylaktisk indgivelse en næsten dobbel så stærk kardioprotektiv virkning som propanolol. Styrken af βi-receptorblokaden af I er artsafhængig (isoproterenolantagonisme, pro-30 pranolol = 100): - 6 -
DK 154209 B
Testmodel I Talinolol
Rotte hjertefrekvens (helkrop) 340 60 kontraktilitet (isol.Vorhof) 24 21 lipolyse (epiditymalfedt) 220 96
Marsvin kontraktilitet (isol.Vorhof) 76 80
Kaniner tarmperistaltik 100 35
Ved Pi-receptorerne på katte og hunde (hjertefrekvens og kontraktilitet ved helkrop) var I kun halvt så virksom som propranolol. Medens propa-nolol ophæver den blodtrykssænkende effekt af isoproteranol i katte og hunde ved blokade af 32“Receptorerne i karrene, fremkommer der efter indgivelse 5 af I en forstærkning af isoproterenolvirkningen ved hjælp af den 32~adrener- ge stimulering. Den ved hjælp af den 32~adrenerge virkning af forbindelsen ifølge opfindelsen betingede vasodilatation fører til en, for de kendte p-receptorblokkere usædvanlig stærk, antihypertensitiv effekt, som er omtrent 10 gange stærkere end ved propranolol (spondan hypertensitiv rotte). Af stor 10 therapeutisk betydning er også stimuleringen af de adrenerge 02-receptorer i bronchialmuskulaturen, som både kan påvises ved en isoleret trachealmuskel samt i helkropsforsøg. Således fører indgivelse af 0,1 mgAg af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen ved en narkotiseret hund til en isoprotere-nollignende forstørrelse af åndetidsvolumenet medens propranolol formindsker 15 dette ved sin bronchokonstriktoriske effekt. Ved vågne marsvin bevirker 0,76 mgAg en fordobling af tolerancetiden overfor det astmaudløsende histamin (isoproterenol: ED^q = 0,04 mgAg)/ medens 9,1 mgAg propranolol sænker denne som udtryk for den bronchokonstriktoriske virkning med halvdelen. Af denne grund er anvendelsen af ikke selektivt virkende 3-receptorblokkere ved 20 patienter med obstruktive luftvejssygdomme kontraindikerede. Også anvendel sen af de såkaldte kardioselektive β-receptorblokkere, fx. practolol, tali-nolol og C1775, er imidlertid betænkelig ved disse patienter, hvilket de
DK 154209B
- 7 - kliniske erfaringer viser, da de ved passende dosering eller disposition hos patienten kan føre til dyspnoe eller udløse et astmaanfald. Da I har de 02“ adrenerge virkninger, kan det hensigtsmæssigt anvendes uden risiko for en forøgelse af luftvejsmodstanden eller udløsning af astmaanfald. Derudover 5 har I udpræget og therapeutisk betydelige antiaarytmiske effekter, som over går de for propanolol, talinolol, practolol og det kendte antiarrythmikum tachmalin (ED , forøgelse af den elektriske flimmertærskel ved marsvin: 50 I - 0,22 mg/kg, propanolol = 1,4 mg/kg, talinolol = 0,31 mg/kg, tachmalin = 0,71 mg/kg). Også de centrale virkninger af I er terapeutisk betydelige. Så-10 ledes udviste I ved nikotintremor hos marsvin omtrent den samme antiparkin- sonvirkning som trihexylphenidyl (parkopan R ). Toxiteten af I er mindre end propanolols og talinolols (i.p. applikation ved mus, LD50: I = 141 mg/kg, propanolol =107 mg/kg, talinolol = 96 mg/kg).
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen har de samme indikationsom-15 råder som de allerede kendte β-receptorblokkere, men har imidlertid på grund af den hidtil nye kombination af β1-receptorblokade med samtidig β2“Stimulering stærkere antianginøse, kardioprotektive og antihypertensitive effekter og kan yderligere også anvendes ved patienter med obstruktive luftvejssygdomme. Forbindelsen kan følgelig fordelagtigt anvendes ved behandling af an-20 gina pectoris, myokardieinfarkt, hypertonie og ved terapi af centralnervøse sygdomme, som fx. parkinsons syge, migræne, abstinenser og psykoser.
Den terapeutiske enkeltdosis af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen ligger ved intravenøs applikation mellem 1 og 20 mg, ved oral indgift mellem 10 og 100 mg.
25 Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan bringes på gængse gale- niske anvendelsesformål, som tabletter, kapsler, drageer, pulver, opløsninger, emulsioner og depotformer, hvorhos der til deres fremstilling kan benyttes de gængse pharmaceutiske hjælpemidler samt de gængse fremstillingsmetoder. Forbindelser ifølge opfindelsen kan fordelagtigt anvendes i kombina-30 tion med andre pharmakodynamisk virksomme stoffer. Eksempler på stoffer, som er egnet til kombination, er antianginøse pharmaka, som propantrioltrini-trat, penta-erythrityltetranitrat og dipyridamol, hjerteglykocider, som digi toxin og digoxin, antihypertensiva, som clonidin og dihydralacin, diure-tica, som purosemid og hydrochlorthiacid, og centralt virksomme pharmaka, 35 som diazepam og lepinal.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.
- 8 -
DK 154209B
Eksempel 1.
5,1 g 1-(2,4-dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanol-(2) og 7,2 g 3,4-dimethoxy- β -phenethylamin opløses i 15 ml ethylacetat og opvarmes 20 timer tinder til- 5 bageløb. Det udfældede 3,4-dimethoxy-8-phenethylamin-hydrochlorid suges vask, reaktionsblandingen ékstraheres med vand og den organiske fase tørres over natriumsulfat. Den udvundne rest bliver efter inddampning opløst i overskud af isopropanolisk saltsyre. Reaktionsblandingen inddampes, resten vaskes med ether og omkrystalliseres fra ethylacetat/ethanol. Man får hydrochloridet af 10 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-f-phenethylamino)-propanol-(2) som 0 farveløse krystaller med smeltepunkt 151 til 152 C. Udbyttet er 6,5 g (74% d. Th.).
15 Eksempel 2.
21,9 g 1-(2,4-dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan opløses i 50 ml isopropanol, blandes med 18,1 g 3,4-dimethoxy-β-phenethylamin i 50 ml isopropanol og opvarmes 10 timer under tilbageløb. Man destillerer isopropanolen af i vakuum, 20 opløser resten i ether og udvasker den etheriske opløsning med vand. Den etheriske opløsning tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Man får 1-(2,4dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-β-phenethylamino)-propanol-(2) som farveløs, krystallinsk rest, som omkrystalliseres fra ethylacetat/ ethanol. Farveløst, finkrystallinsk pulver med smeltepunkt på 120 til 121^C. Ud-25 byttet er 38 g (95% d. Th.).
Eksempel 3.
30 5 g 3-(3,4-dimethoxy-β-phenethyl)-5-(2,4-dichlorphenoxymethyl)-oxazolidon- (2) opløses i 20 ml methanol og opvarmes med 20 ml 50% natronlud i 3 timer under tilbageløb. Methanolen afdestilleres og tilsættes saltsyre. Derpå eks-traheres med eter og den vandige fase alkaliseres med natronlud. Det udfældede 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-p-phenethylamino)-propanol-(2) 35 suges væk og omkrystalliseres af ethylacetat/ethanol. Farveløst, finkrystal- 0 linsk pulver med smeltepunkt på 120 til 121 C. Udbyttet er 2,8 g (60% d.Th).
- 9 -
Eksempel 4.
16.3 g 2,4-dichlorphenol og 4,0 g natriumhydroxid opløses i 300 ml ethanol, 28,5 g 1,2-epoxy-3-( 3,4-dimethoxy-3-phenethylamino) -propan tilsættes og re- 5 aktionsblandingen opvarmes i 4 timer under tilbageløb. Derpå inddampes blan dingen i vakuum til tørke, resten opløses i 80 ml chloroform, ekstraheres med vand og den organiske fase tørres over natriumsulfat. Efter frafiltre-ring tilsættes eter i en mængde, som er dobbelt så stor som opløsningen, og tør chlorbrinte ledes ind. Det dannede bundfald suges vask, vaskes med eter 10 og omkrystalliseres fra fortyndet ethanol. Man får hydrochloridet af 1-(2,4- dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-3-phenethylamino)-propanol-(2) som et far- o 0 veløst, finkrystallinsk pulver med smeltepunkt pa 151 til 152 C. Udbyttet er 9,7 g (22% d.Th.).
15
Eksempel 5.
16.3 g 2,4 dichlorphenol og 8,0 g natriumhydroxid opløses i 100 ml ethanol og 20 ml vand og 32,9 g 3-(3,4-dimethoxy-f3-phenethylamino)-propanol-(2)hy- 20 drochlorid. Blandingen opvarmes i 4 timer under tilbageløb og inddampes un der vakuum til tørke. Til udvinding af 1 -(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dime-thoxy-3-phenethylamino)-propanol-(2) blev resten videreforarbejdet som under eksempel 2. Udbytte 11,2 g (28% d· Th.).
25
Eksempel 6
En blanding på 27,3 g 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-aminopropanol-(2), 16,8 g na-triumhydrogenkarbonat, 20,1 g 3,4-dimethoxy-£!-phenethylchlorid og 300 ml n-30 propanol opvarmes i 18 timer under tilbageløb, hvorpå den inddampes til tør ke under vakuum og resten oparbejdet, som beskrevet under eksempel 2. Udbyttet er 24,3 g (56% d. Th.).
Eksempel 7.
- 10 -
DK 154209B
En blanding af 13,4 g 2,4-dichlorphenol, 23,7 g 1-(3,4-dimethoxy-g-phen- ethyl)-azetidinol-(3), 0,5 g kaliumhydroxid i 50 ml benzylalkohol opvarmes 0 5 under omrøring i en kvælstof strøm i 15 timer til 140 C. Efter afkøling til sættes 150 ml ethylacetat, omrystes 3 gange med hver 100 ml 2 n saltsyre, og den vandige fase vaskes med ethylacetat. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat suges der bort og tørt chlorbrinte ledes ind. Det udfældede hydrochlorid af 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-f5-phenethy Ι- ΙΟ amino)-propanol-(2) suges væk og omkrystalliseres af ethylacetat/ethanol.
. 0
Farveløst, finkrystallinsk pulver med smeltepunkt pa 151 til 152 C. Udbyttet er 12,4 g (36% d. Th.).
15 Eksempel 8.
3 g 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-3-phenethyl)-amino-propan-tetra- -hydropyranylether-oxalat opløses i 25 ml 2 n saltsyre og opvarmes i 15 min.
under tilbageløb. Reaktionsblandingen ekstraheres med ether og den vandige 20 fase alkaliseres med natronlud. Den udskilte olie optages i ether, og den etheriske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, frafiltreres og reduceres til omtrent det halve. Efter indledning af tørt chlorbrinte danner der sig et bundfald, som suges bort, vaskes med ether og omkrystalli- seres fra vand. Man får hydrochloridet af 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-di- 25 methoxy-3-phenethylamino)-propanol-(2) som farveløst, finkrystallinsk pulver 0 med smeltepunkt 151 til 152 C.‘Udbytte 1,7 g (62% d. Th.).
30
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 1-(2,4-dichlorphenoxy )-3-(3,4-dimethoxy-0-phenethylamino)-propanol-(2) ifølge formel I: •Ot—O ' Cl och3 eller syreadditionsalte deraf kendetegnet ved, at man 5 a) omsætter 1-(2,4-dichlor-phenoxy)-3-chlor-propanol-(2) med 3,4-dimeth-oxy-Ø-phenethylamin, eller at man b) omsætter 1-(2,4-dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan med 3,4-dimethoxy-Ø-phenethylamin eller at man 10 c) hydrolyserer 3-(3,4-dimethoxy-Ø-phenethyl)-5-(2,4-dichlorphenoxymethyl) -oxazolidon-(2), eller at man d) omsætter 2,4-dichlorphenol med 1,2-epoxy-3-(3,4-dimethoxy-0-phenethy1-amino)-propan, eller at man e) omsætter 2,4-dichlorphenol med en 3-(3,4-dimethoxy-$-phenethylamino)- 15 propanol-(2), eller at man f) omsætter 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-aminopropanol-(2) med 3,4-dimethoxy-0-phenethylchlorid, eller at man g) omsætter 2,4-dichlorphenol med 1-(3,4-dimethoxy-Ø-phenethyl)-azetidi-nol-(3), eller at man 20 h) fraspalter beskyttelsesgruppen, fra en tilsvarende forbindelse, der er beskyttet ved den alkoholiske hydroxylgruppe på sidekæden· og at man derpå evt. overfører den ifølge a til h vundne forbindelse ved omsætning med egnede hjælpesyrer til deres diastereomere salte og udskiller de 25 optisk aktive forbindelser.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man går ud ud fra optisk aktive udgangsstoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD23425981 | 1981-10-21 | ||
| DD81234259A DD204248A1 (de) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Verfahren zur herstellung von 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3 (3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK464982A DK464982A (da) | 1983-04-22 |
| DK154209B true DK154209B (da) | 1988-10-24 |
| DK154209C DK154209C (da) | 1989-03-20 |
Family
ID=5534243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK464982A DK154209C (da) | 1981-10-21 | 1982-10-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0086256B1 (da) |
| JP (1) | JPS58131946A (da) |
| AT (1) | ATE15031T1 (da) |
| BG (1) | BG40396A1 (da) |
| CS (1) | CS247552B1 (da) |
| DD (1) | DD204248A1 (da) |
| DE (1) | DE3265640D1 (da) |
| DK (1) | DK154209C (da) |
| ES (3) | ES516723A0 (da) |
| FI (1) | FI79296C (da) |
| HU (1) | HU190994B (da) |
| NO (1) | NO155052C (da) |
| SU (1) | SU1507763A1 (da) |
| YU (3) | YU43530B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62156230A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-11 | Nippon Steel Corp | 帯状物の蛇行修正方法 |
-
1981
- 1981-10-21 DD DD81234259A patent/DD204248A1/de unknown
-
1982
- 1982-10-18 AT AT82109607T patent/ATE15031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 FI FI823563A patent/FI79296C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 EP EP82109607A patent/EP0086256B1/de not_active Expired
- 1982-10-18 DE DE8282109607T patent/DE3265640D1/de not_active Expired
- 1982-10-19 NO NO823477A patent/NO155052C/no unknown
- 1982-10-20 YU YU2356/82A patent/YU43530B/xx unknown
- 1982-10-20 DK DK464982A patent/DK154209C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 BG BG8258364A patent/BG40396A1/xx unknown
- 1982-10-21 JP JP57185341A patent/JPS58131946A/ja active Granted
- 1982-10-21 CS CS827489A patent/CS247552B1/cs unknown
- 1982-10-21 HU HU823371A patent/HU190994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 SU SU823506785A patent/SU1507763A1/ru active
- 1982-10-21 ES ES516723A patent/ES516723A0/es active Granted
-
1984
- 1984-01-26 ES ES529192A patent/ES529192A0/es active Granted
- 1984-01-26 ES ES529193A patent/ES529193A0/es active Granted
-
1985
- 1985-04-22 YU YU00667/85A patent/YU66785A/xx unknown
- 1985-04-22 YU YU00666/85A patent/YU66685A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58131946A (ja) | 1983-08-06 |
| JPS6311347B2 (da) | 1988-03-14 |
| ATE15031T1 (de) | 1985-09-15 |
| ES8407317A1 (es) | 1984-10-01 |
| YU43530B (en) | 1989-08-31 |
| ES8403855A1 (es) | 1984-05-01 |
| BG40396A1 (en) | 1986-12-15 |
| FI823563L (fi) | 1983-04-22 |
| DK464982A (da) | 1983-04-22 |
| DE3265640D1 (en) | 1985-09-26 |
| DK154209C (da) | 1989-03-20 |
| YU66685A (en) | 1985-10-31 |
| HU190994B (en) | 1986-12-28 |
| ES8500617A1 (es) | 1984-11-16 |
| YU66785A (en) | 1985-10-31 |
| FI823563A0 (fi) | 1982-10-18 |
| ES529193A0 (es) | 1984-11-16 |
| ES516723A0 (es) | 1984-05-01 |
| FI79296C (fi) | 1989-12-11 |
| NO155052B (no) | 1986-10-27 |
| NO155052C (no) | 1987-02-04 |
| DD204248A1 (de) | 1983-11-23 |
| EP0086256B1 (de) | 1985-08-21 |
| EP0086256A1 (de) | 1983-08-24 |
| FI79296B (fi) | 1989-08-31 |
| ES529192A0 (es) | 1984-10-01 |
| NO823477L (no) | 1983-04-22 |
| SU1507763A1 (ru) | 1989-09-15 |
| CS247552B1 (en) | 1987-01-15 |
| YU235682A (en) | 1985-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001539B1 (ko) | 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 | |
| CA1129421A (en) | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and processes for their preparation | |
| WO2014089296A2 (en) | Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection | |
| JPH02231486A (ja) | 新規β―アドレナリン作動剤 | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| JPS5988481A (ja) | 新規な４−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ−ル誘導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を含有する組成物 | |
| US9593118B2 (en) | Xanthine-substituted alkynyl carbamates/reverse carbamates as A2B antagonists | |
| DK143128B (da) | Analogifremgan&smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| DK142750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| CA1178597A (en) | Pharmacologically active cyclopropane derivatives | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| JPS6340784B2 (da) | ||
| NO115388B (da) | ||
| DK154209B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemisk eller optisk aktivt 1-(2,4-dichlorphenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propanol-(2) eller syreadditionssalte deraf | |
| NO144773B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| US7214698B2 (en) | Beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| FI62060B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat | |
| JP4014643B2 (ja) | アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途 | |
| CS239948B2 (en) | Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine | |
| JPH034073B2 (da) | ||
| GB2074576A (en) | 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0333938A1 (en) | 2-Hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
| NO141608B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| US4321398A (en) | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols | |
| NO792105L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-benzoyl-n2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |