NO792105L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-benzoyl-n2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-benzoyl-n2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler

Info

Publication number
NO792105L
NO792105L NO792105A NO792105A NO792105L NO 792105 L NO792105 L NO 792105L NO 792105 A NO792105 A NO 792105A NO 792105 A NO792105 A NO 792105A NO 792105 L NO792105 L NO 792105L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diaminopropan
hydroxy
formula
groups
compounds
Prior art date
Application number
NO792105A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Liepmann
Rolf Hueschens
Wolfgang Milkowski
Horst Zeugner
Henning Heinemann
Klaus-Ulrich Wolf
Insa Hell
Reinhard Hempel
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO792105L publication Critical patent/NO792105L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

__F.r-emgangsmåte ved fremstilling au N^-benzoyl-^-fenyl-l i,3-diaminopropan-2-oler
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye N1-benzoyl-N2~fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler og deres farmasøytisk godtagbare salter.
N -benzoyl-N„-feny1-1,3-diaminopropan-2-olene kommer under
1<2>y\ 29- <" i' Oi
den generelle formel II i DT-OS 2 221 558, men er ikke beskrevet der. Ifølge det nevnte patentskrift er de verdifulle mellom-produkter ved fremstilling av benzodiazepin- og benzodiazocin-derivater, som påvirker sentralnervesystemet og på grunn av deres egenskaper kan tjene som milde ataraxica , sedativer eller krampe-hemmende midler. En selvstendig farmakologisk virkning er ikke beskrevet for forbindelsene.
Det har overraskende vist seg at de nye N-^-benzoyl-^-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler med den generelle formel I har selvstendige verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper. De stabiliserer den gastro-intestinale slimhud mot forskjellige skadevirkninger og egner seg derfor for behandling av akutt og kronisk gastritis.
,N1-benzoyl-N2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-olene har formelen:
hvor R1, R2og kan være like eller forskjellige, og er hydroxy, benzyloxy, klorbenzyloxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer,
idet to nabogrupper kan danne en methylendioxy- eller ethylen-dioxygruppe, eller hvor to methoxygrupper kan være kombinert med
en allyloxy-, propargyloxy-, acetoxy- eller alkoxycarbonyloxy-gruppe hvor alkoxygruppen maksimalt har to carbonatomer, R^er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, (3-hydroxyethyl eller P-methoxyethyl,
R , R£og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, idet to nabogrupper kan danne en methylendioxy- eller ethylen-dioxygruppe, eller en av gruppene R ^, R^og R^er en trifluor-methyl- eller nitrogruppe, eller når R^ , R2 og R^sammen er 3>4>5-trimethoxy og R^ermethyl, er ikke mere enn to av substituentene R^, R^ og R^hydrogen, samt deres syreaddisjonssalter,
og når i forbindelsene med den generelle formel I minst én av substituentene R , R og R er hydroxy, salter av disse forbind-eiser med farmakologisk godtagbare kationer.
Som alkylgrupper i alkyl- og alkoxygruppene med 1-4 carbonatomer kommer rettkjedede og forgrenede alkylgrupper på tale, som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl. Som halogenatomer er fluor, klor, brom og jod egnet, særlig fluor, klor og brom.
f
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I.
De nye forbindelser fåes ved at man
a) omsetter en 1,3-diaminopropan-2-ol med formelen!
hvor R^, R^, Rg ogR^er som ovenfor angitt, med et benzoylderivat
med formelen:
hvor R R * og R ' er forethrede og/eller forestrede hydroxygrupper med den ovenfor nevnte betydning, og X er en reaksjonsdyktig syrerest, som halogen, en laveremolekylær alkoxygruppe eller 0-CO-Y, hvor Y er en laveremolekylær alkoxygruppe, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel ved normaltrykk eller under forhøyet trykk, til forbindelser med formel I hvor Rn, R_ og R„ er forethrede og/eller forestrede hydroxygrupper med den ovenfor angitte betydning, og R^, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, b) én eller flere av substituentene R^, R o og R^med betydningen benzyloxy eller klorbenzyloxy spaltes eventuelt hydrogenolytisk til de tilsvarende hydroxygrupper, c) eventuelt overføres forbindelsene hvor substituentene R^ , R2eller R^er acetoxy eller alkoxycarbonyloxy ved alkalisk hydrolyse
til de tilsvarende hydroxyforbindelser,
d) eventuelt overføres én eller flere av substituentene R^ , R2 og R 3med betydningen hydroxy til de ønskede alkoxy-, allyloxy-, propargyloxy- eller til de eventuelt substituerte benzyloxygrupper med ovenstående betydning, e) eventuelt overføres R^med betydningen hydrogen til R^med betydningen alkyl, f) de isolerte frie baser av forbindelsene med formel I over-føres til deres syreaddisjonssalter eller de frie baser frigjøres
fra deres syreaddisjonssalter, eller
g) eventuelt omsettes forbindelsene med formel I med farmakologisk godtagbare kationer til de tilsvarende metall-oxydoforbindelser, når minst én av substituentene R1, R2og R^ er hydroxy.
Fortrinnsvis utføres omsetningen av 1,3-diaminopropan-2-olene med formel II med benzoylderivatene med formel III i nærvær av et syrebindingsmiddel, som f.eks. kaliumcarbonat, nat rium-carbonat, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, triethylamin eller pyridin. Anvendt i overskudd kan de tertiære aminer også tjene som inert oppløsningsmiddel. Som inerte oppløsningsmidler er f.eks. methylenklorid, kloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen eller klorbenzen, egnet.
Ved fremstilling av N^benzo<y>l-T^-fen<y>l-l, 3-diaminopropan-2-olene med formel I, hvor én eller flere av substituentene R^, R^ 0 og R 3 er hydroxy, omsettes hensiktsmessig 1,3-diaminopropan-2-olene med formel II med benzoylderivatene med formel III i hvilke hydroxygruppen er forsynt med en beskyttelsesgruppe, som eksempelvis en benzyl-, acetyl- eller alkoxycarbonylgruppe, og senere avspaltes beskyttelsesgruppen. Dette lar seg gjøre ved at man f.eks. avspalter benzyloxygruppen hydrogenolytisk med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, som f.eks. palladiumkull, ved temperaturer mellom 15° og 50°C. Som oppløsningsmiddel kan herved anvendes lavere alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran eller ethylacetat. Ved spaltning av acetoxy- eller alkoxycarbonyloxy-gruppén kan en alkalisk hydrolyse med f.eks. natrium- eller kaliumhydroxyd eller vandig ammoniakkoppløsning ved temperaturer mellom 25°'og 80° C anvendes, idet man som oppløsningsmiddel anvender lavere alkoholer, eventuelt under inert gassatmosfære, som nitrogen eller hydrogen.
Av de således erholdte -hydroxybenzoyl -^-f enyl -1, 3-diaminopropan-2-oler med'formel I kan man eventuelt også frem-stille forbindelsene med formel I som har ethergrupper på benzoyl-gruppen, idet man omsetter alkalisaltene av -hydroxybenzoyl-forbindelsene i nærvær av lavere alkoholer ved 30° til 100°C med et halogenalkan, halogenalken, halogenalkyn eller halogenbenzyl, eventuelt i et lukket kar under beskyttelsesatmosfære.
Fremgangsmåteforbindelsene med formel I hvor R^er hydrogen, kan ved efterfølgende alkylering på i og for seg kjent vis over-føres til de tilsvarende N-alkylforbindelser, særlig N-methyl-eller N-ethylforbindelser. Dette skjer f.eks. ved den fra littera-turen kjente fremgangsmåte ved reduktiv carbonyl-aminering som Leuckart-Wallach- hhv. Eschweiler-reaksjonene (se H. Krauch,
W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), s. 126 og 131) eller ved alkylering med dialkylsulfater (se Houben-Weyl, Xl/l
(1957), s. 207 ff).
De fra reaksjonsblandingen isolerte frie baser med formel I kan eventuelt overføres til sine fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter ved i og for seg kjente metoder. Som egnede syrer har vist seg f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, orthofosforsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, amidosulfonsyre eller
p-toluensulfonsyre.
Til de farmaskologisk godtagbare metall-oxydoforbindelser I kommer man når man f.eks. omsetter med alkali- eller jordalkali-alkoholater under en beskyttelsesatmosfære i nærvær av en lavere ' alkohol eller med et metallacetat, hhv. et metallsalt, som metall-klorid eller metallsulfat, i iseddik/vann ved temperaturer på 30 - 80°C. Som farmakologisk godtagbare metallsalter kan f.eks. nevnes de av natrium, magnesium, zink, kobber, aluminium eller vismut.
1,3_diaminopropan-2-olene med formel II kan fremstilles på den av M. Chadwick et al. i J. Med. Chem. 9, 874 (1966) beskrevne måte.
Fremgangsmåteforbindelsene og deres salter oppviser nye farmakologiske virkninger. Av særlig interesse er deres evne til å stabilisere den gastro-intestinale ^limhud mot forskjellige skadevirkninger, som de opptrer f.eks. ved duodeno-gastrisk til-bakeløp, ved alkoholmisbruk eller som bivirkning i terapien med ikke-steroide antiflogistika såvel som steroider og kjemo-terapeutika. Problematikken ved en forstyrret slimbarriere er beskrevet f.eks. av W. F. Caspary i DMW 100 (1975), 1263-1268 og H. S. Murray et al. i Brit. Med. J. I, nr. 5896, s. 19-21 (1974).
En kausal medikamentbehandling av disse lidelser er for tiden umulig. Der anvendes derfor symptomatisk antacida.
Ved de spesielle farmakologiske egenskaper hos fremgangs-måt eforbindelsene muliggjøres for første gang en kausalterapi.
De egner seg for den kliniske anvendelse ved behandling av akutt og kronisk gastritis.
Den ovennevnte virkning lar seg underbygge ved den efter-følgende farmakologiske prøve.
Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelsesmetoder
I. Akutt toksisitet
Den akutte 7-dagers toksisitet bestemmes efter en gangs administrasjon pr. os på hvite, fastende NMRI-mus. Beregningen av LD^0-verdien skjer over EDV ved en probitanalyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe derBiometrie, s. 153 ff).
2. Mavecelletap
Narkotiserte hanrotter av stammen SIV 50 behandles oralt med forsøksforbindelsen før begynnelsen av forsøket. Derpå administreres åcetylsalicylsyre som irritant for å frembringe et pato-
logisk forhøyet epiteltap. For å bestemme det induserte total-celletap i rottemaven administreres åcetylsalicylsyre til dyrene uten forutgående administrasjon av beskyttelsesforbindelse. For preparering av dyrene for målingen blir trachea frilagt og
intubert. Der skjer en laparotomi i medianen, fremtagelse av maven og innbinding av et venekateter for uttagelse av mavesaft.
Ved det innbundne kateter taes mavesaft ut, sentrifugeres og bedømmes mikroskopisk.
Den prosentuale nedsettelse av det av åcetylsalicylsyre forårsakede celletap ved forutgående administrasjon av 3 ganger 300 mg/kg av forsøksforbindelsen, bestemmes.
Som forsøksforbindelse ble eksempelvis anvendt:
A) N-L"(3 ,4,5-trimethoxybenzoyl) -Ng-methyl-N2-(4-f luorf enyl) - .1,3-diaminopropan-2-q,l B) N-j^- (3 ,4 ,5-trimethoxybenzoyl) -N2-methyl-N2- (4-klorf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol C) N-^- (3 ,4 ,5-trimethoxybenzoyl) -N2-methyl-N2- (4~t rif luormethyl-fenyl)-1,3~diaminopropan-2-ol D) N-j^- (3 ,4 ,5-trimethoxybénzoyl) -N2-methyl-N2-(4-methylf enyl) -1 ,3-diaminopropan-2-ol E) N1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-N2~ethyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol F) ^-(3,4 ,5-trimethoxybenzoyl) -n2~ (2 ,4 , 6-trimethylf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol G) ^-(3,4,5-t riethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol H) N!_(4-methoxy-2,3-ethylendioxybenzoyl)-N2~methyl-N2-(4-fluor-fenyl)-l,3-diaminopropan-2-ol
I) N1-(4-butoxy-3,4-dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
Som standardforbindelse tjente:
S) Aluminiumfosfat i gelform.
Resultatene fremgår av den efterfølgende tabell.
Fremgangsmåteforbindelsene viser således eri fremragende stabilisering av maveslimhuden. På grunn av deres lave toksisitet har de dessuten en god terapeutisk bredde.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres .salter lar seg opparbeide på kjent vis i de vanlige farmasøytiske preparat-former, f.eks. i oppløsninger, stikkpiller, tabletter, kapsler eller dragéer. Enkeltdosen utgjør for voksne ved oral administrasjon 50 til 150 mg og dagsdosen er 150 til 450 mg.
EksempelI
Tabletter med 100 mg N^-(3,4}5-trimethoxybenzoyl)-N2~methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3~diaminopropan-2-ol som virkestoff.
1 tablett inneholder:
Fremstillingsmetode: Av gelatinet fremstilles i vann et 10%-ig slim. Virkestoff, lactose, maisstivelse og "Primojel" blandes og granuleres med det ovenfor fremstilte slim gjennom en sikt med maskevidde 1,5 mm. Granulatet tørres ved 40°C, føres igjen gjennom sikten, blandes med "Aerosil 200" og magnesium-stearat og presses til tabletter. Stempel 9 mm.
De efterfølgende eksempler tjener til å belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 32,7 g -methyl-N -(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol og 18jl g triethylamin i 400 ml kloroform tildryppes ved værelsetemperatur under omrøring 38 g 3,4,5-trimethoxybenzoylklorid i 50 ml kloroform. Reaksjonsoppløsningen tilsettes efter 16 timer vann, derpå vaskes den fraskilte organ-iske fase med vann og tørres over natriumsulfat. Det efter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum erholdte residuum krystalliseres fra aceton/petrolether. Man får 62,6 g N1~(3,4 »5-t rimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3" diaminopropan-2-ol med smp. 113-ll6°C.
Eksempel 2
5,1 g 3,4,5-trimethoxybenzoylklorid i 100 ml dioxan omrøres i 12 timer med 4,0 g N.-methyl-N,-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol og 2,8 g kaliumcarbonat. Den filtrerte oppløsning inndampes i vakuum og residuet i 50 ml methanol oppvarmes med 15 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning 1 time ved 6o°C. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Forbindelsen taes opp i kloroform og isoleres. Fra aceton/petrolether fåes 5,5 g krystallinsk -(3>4,5-trimethoxybenzoyl )-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp, 113-ll6°c.
E ksempel 3
4,0 g -methyl - N - (4-f luorf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp med 5,1 g 3,4,5-trimethoxybenzoylklorid i 100 ml benzen. Derpå blir efter tilsetning av 20 ml 20%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning blandet godt i
1,5 timer ved ca. 6o°c. Efter opparbeidelse og krystallisasjon fra aceton/petrolether får man 6,0 g N]L-(3 ,4 ,5-t rimethoxybenzoyl) -N2~ methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 113-ll6°C. Eksempel 4
5,3 g 3,4,5-trimethoxybenzoesyre oppløses i 40ml kloroform og 2,8 g triethylamin og tilsettes ved 0 - 5°C 3,0 g klormaursyre-ethylester. Efter 30 minutter avkjøles til -10°C, og en oppløsning
av 5,0 g N1-methyl-N1-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol i 50 ml kloroform tilsettes. Man lar temperaturen igjen stige til 0-5°C. Efter 2 timer opparbeides oppløsningen. Efter kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinnet II med kloroform/toluen får man ved krystallisasjon fra aceton/petrolether 7,8 g ^-(3,4, 5-t rimethoxybenzoyl-N2-met hyl-N2 (4-f luorf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol med smp. 113-ll6°C.
Eksempel 5
1,9 g N-^-methyl-N-L~ (4-f luorf enyl)-1, 3-diaminopropan-2-ol oppvarmes under tilbakeløp 1 time med 2,3 g 3,4,5-trimethoxybenzoesyre-methylester og 0,49pulverisert natriumhydroxyd i 50 ml xylen. Efter filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet får man 2,4 g -(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-N2~methyl-N2~(4-fluor-fenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol. Forbindelsen krystalliserer efter filtrering over aluminiumoxyd med aktivitetstrinn II med
■ toluen/methylenklorid fra acetoh/petrolether med et smp. på 113-ll6°C.
Eksempel 6
Tilsvarende eksemplene 1-3 får man av 4-methoxy-3,5-dibenzyloxy-benzoylklorid og -methyl-N^-(4-klorfenyl)-1,3~di-aminopropan-2-ol N-^-(4-methoxy-3,5-dibenzyloxybenzoyl) -N2~ methyl-N2-(4-klorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 155-158°C.
Eksempel 7
Omsettes under reaksjonsbetingelsene i eksempel 1 - 5 et 3,4,5-trimethoxybenzoylderivat med den generelle formel II med 1) N-fenyl-1,3-diaminopropan-2-ol
2) N-(2-fluorfenyl)-1,3~diaminopropan-2-ol
3) N-(3-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
4) N-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
5) N-(2-klorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
6) N-(2-raethylfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
7) N-(3-methylfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
8) N-(3,4-diklorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
9) N-(3-klor-2-methylfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
10) Nt(2 , 6-dimethylf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol
11) N1-methyl-N1-(4-klorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
12) N-^-methyl-N.^- (4 -bromf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol
13 ) N-^-methyl-N.^ - (4-methylf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol
14) -methyl-N^-(4-isopropylfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
-methyl-N.^-(4-t rif luormethylf enyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
16) -methyl-N.^ - (4-nit rof enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol
17) N^-methyl-N^-(3-methoxyfenyl)-1,3~diaminopropan-2-ol
18) N1-methyl-N1-(3,4-diklorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
19) -methyl-N^-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,3_diaminopropan-2-ol
20) N^-ethyl-N-j^-f enyl-1,3-diaminopropan-2-ol
21) N^-ethyl-N.^-(4-f luorf enyl)-1, 3-diaminopropan-2-ol
22) -pro<py>l-N^-f en<y>l-1, 3~diaminopropan-2-ol
23) N-^propyl-N.^- (4-klorf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol
24) N-^-isopropyl-N-^-f enyl-1, 3-diaminopropan-2-ol
25) - ((3-hydroxy et hyl) -N^ -f enyl-1, 3~diaminopropan-2-ol
26) - (|3-methoxyethyl)-N1- (4-klorf enyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
27) N-(2,4,6-trimethylf enyl)-1,3-diaminopropan-2-ol
28) N-j^-methyl-Ng- (4-ethylf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-ol får man:
Eksempel 8
Blir under betingelsene i eksempel 1-3
1) 2,3,4-t rimethoxybenzoylklorid,
2) 2,4>5-trimethoxybenzoylklorid,
3) 3>4j5-triethoxybenzoylklorid,
4) 4-methoxy-3,5-dibenzyloxybenzoylklorid,
5) 3»4»5-tribenzyloxybenzoylklorid,
6) 4-acetoxy-3,5-dimethoxybenzoylklorid,
7) 4-ethoxycarbonyloxy-3,5-dimethoxybenzoylklorid,
8) 2-methoxy-4,5-methylendioxybenzoylklorid,
9) 4-methoxy-2,3-ethylendioxybenzoylklorid,
10) 4-ethoxy-2,3-ethylendioxybenzoylklorid,
11) 3-methoxy-4,5-ethylendioxybenzoylklorid hhv.
12) 3-ethoxy-4,5-ethylendioxybenzoylklorid
omsatt med N.^-methyl-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol, får man:
Eksempel 9
2,1 g 2-methoxy-4,5-methylendioxybenzoesyre-ethylester oppvarmes i 2 timer med 130°C under nitrogen med 9,39N.^-methyl-N.^-(4-f luorf enyl) -1,3-diaminopropan-2-ol og 0,49pulverisert natriumhydroxyd. Reaksjonsblandingen taes opp i kloroform, uopp-løst materiale frafiltreres, og filtratet kromatograferes på aluminiumoxyd med aktivitetstrinn II med kloroform. Man får 1,2 g N^-(2-methoxy-4,5-methylendioxybenzoyl)-TNL,-methyl-N2~(4-fluor-f enyl)-1, 3~diaminopropan-;2-ol som en olje.
IR-spektrum (olje) cm"<1>: 3380 (NH/OH); l64o (NC=0).
Eksempel 10
1,99N1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorfenyl)-l,3-diaminopropan-2-ol oppvarmes i 3 timer på vannbad med 7,6 ml maur-syre og 2 ml 36%-ig vandig formalinoppløsning. Den derpå med is tilsatte reaksjonsoppløsning gjøres så alkalisk med fortynnet natriumhydroxydoppløsning, og forbindelsen isoleres fra kloroform. Efter kromatografi på aluminiumoxyd med aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform fåes efter omkrystallisasjon fra aceton/petrolether 1,1 g N^-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-N2~methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 113-ll6°C.
Eksempel 11
1,9 g N-L~( 3,4 ,5-trimethoxybenzoyl) -N2~ (4-f luorf enyl) -1,3-diaminopropan-2-ol oppløses i 30 ml dioxan, tilsettes 1,5 g nat-riumbicarbonat i 2,5 ml vann og oppvarmes i 1 time ved 6o°C efter tilsetning av 1,6 ml dimethylsulfat. Oppløsningen omrøres derpå med 10 ml 15%-ig nat riumhydroxydoppløsning, oppløsningsmidlet avdrives i vakuum, og forbindelsen isoleres fra kloroform. Man får
1,2 g N1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-N2-inGthyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol. Forbindelsen krystalliserer fra aceton/petrolether med et smp. på 113-ll6°C.
Eksempel 12
3,6 g N1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-N2~fenyl-1,3-diamino-propan-2-ol oppløses i 6o ml dioxan og tilsettes 3,0 g natrium-bicarbonat i 6 ml vann. Efter tilsetning av 4,4 ml diethylsulfat oppvarmes i 0,5 timer ved 6o°C. Derpå tilsettes 5 ml 15%-ig natriumhydroxydoppløsning, oppløsningsmidlet avdrives i vakuum, og forbindelsen isoleres fra kloroform. Efter kromatografi på aluminiumoxyd med aktivitetstrinn II med methylenklorid, fåes 2,5 g N^-(3,4,5-t rimethoxybenzoyl)-N2~ethyl-N2-fenyl-1,3-diamino-propan-2-ol. Den fra isopropanol krystalliserte forbindelse smelter ved ll4-H5°C.
Eksempel 13
24,8 g ^-(3,4,5-tribenzyloxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol oppløses i 1000 ml methanol og hydrogeneres ved normaltrykk i nærvær av 2 g 5%-ig palladium-
kull. Efter fraskillelse av katalysatoren og oppløsningsmidlet får man ved krystallisasjon fra ethylacetat/petrolether 13 g N.^-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diamino-propan-2-ol med smp. l67-l69°C.
Tilsvarende fåes av 10,5 g N-(4-methoxy-3,5-dibenzyloxybenzoyl)-N2~methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol,
6,3 g Nx-(4-methoxy-3,5-dihydroxybenzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluor-fenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 170-172°C, hhv. av Nx- (4-methoxy-3 ,5-dibenzyloxybenzoyl) -N2-methyl -N2~(4-klorf enyl) - 1,3-diaminopropan-2-ol, 1^-(4-methoxy-3,5-dihydroxybenzoyl)-N2"methyl-N2-(4-klorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol som olje.
IR (olje) cm"<1>: 3200-3400 (NH/OH); 1625 (NC=0).
Eksempel 14
77 g N1-(3,5-dimethoxy-4-acetoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol opplø ses i 400 ml aceton og
behandles ved 50°C med 8,4 g natriumhydroxyd i 300 ml vann. Oppløs-ningen surgjøres med fortynnet saltsyre, oppløsningsmidlet avdrives i vakuum, og det utfelte stoff frafiltreres. Man får ved krystalli-
sasjon fra isopropanol 55 g 1^-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. l6l-l64°C. Hydrokloridet smelter ved 220-223°C.
Eksempel 15
På tilsvarende måte får man av 2 g ^-(3,5-dimethoxy-4-ethoxycarbonyloxybenzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3-diamino-propan-2-ol med 5 ml vandig ammoniakkoppløsning i 50 ml methanol
ved 70°C i 2 timer N1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol. Den fra isopropanol krystalliserte forbindelse smeltet ved l6l-l64 C.
Eksempel 16
3,8 g N1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3~diaminopropan-2-ol oppvarmes i 16 timer under tilbakeløp med den ekvivalente mengde nat riummethylat (0,23 g natrium i 50 ml methanol) med 6,0 g n-but ylbromid. Reaksjons - produktet isoleres fra kloroform efter fordampning av oppløsnings-midlet i vakuum og renses ved filtrering over aluminiumoxyd med aktivitetstrinn II med kloroform. Man får 2,4 g fra ether/petroi-ether krystallisert -(4-butoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-N2~methyl-<N>2~(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 87-90°C.
På tilsvarende måte får man fra N^-(4~hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol og den ekvivalente mengde allylbromid, propargylbromid eller 4-klorbenzyl-klorid forbindelsene N^-(4-allyloxy~3,5-dimethoxybenzoyl)-N2~methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 100-103°C, N^-(4-propargyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2~(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 135-138°C og N -[4-(4-klorbenzyloxy)-3,5-dimethoxybenzoyl]-Ng-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diamino-propan-2-ol med smp. l40-l44 C.
Fra N1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-l,3-diaminopropan-2-ol og den ekvivalente mengde natriummethylat i methanol og overskudd av isopropylbromid fåes i autoklav ved 90-95°C ^-(4-isopropoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol med smp. 122-125°C.
Eksempel 17
Til 0,12 g natrium i 50 ml methanol tilsettes 1,99N^-(4-hydroxy-3,5-dimethox<y>benzo<y>l)-Ng-meth<y>l-Ng-(4-fluorfen<y>l) -1,3-diaminopropan-2-ol, og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Det efter avdampning av oppløsningsmidlet gjenvær-ende residuum krystalliserer fra isopropanol. Natrium-[N^-(4-oxydo-3,5-dimethoxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol] smelter over 250°C.
Eksempel 18
Til en oppløsning av 0,0799magnesium i 50 ml methanol tilsettes en oppløsning av 2,46 g N^-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoyl )-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol i 50 ml methanol og 0,12 ml vann. Efter 2 timers oppvarmning ved 65°C får man hydroxy-magnesium-[N^-(4-oxydo-3,5-dimethoxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-f luorf enyl)-1, 3~diaminopropan-2-ol] med smp. over 250°C.
Eksempel 19
1,39N^-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol suspenderes i 50 ml vann.
Efter tilsetning av fortynnet vandig natriumhydroxydoppløsning
inntil fullstendig oppløsning tilsettes en oppløsning av 0,89kobber(II)-sulfat-pentahydrat i 20 ml vann, og reaksjonsoppløs-ningen hensettes i 3 timer ved værelsetemperatur. Man får 1,5 g hydroxy-kobber(II)-[N^-(4-oxydo-3,5-dimethoxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol] med smp. over 250°C.
På tilsvarende måte fåes med zink(II)-sulfat-heptahydrat hydroxy-zink-[N1-(4-oxydo-3,5-dimethoxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-ol] med smp. over 200°C.
Eksempel 2Q
2,3 g basisk vismut(III)-nitrat og 4,0 g Nx-(3,4,5-tri-hydroxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diaminopropan-2-
01 i en blanding av 50 ml eddiksyre og 50 ml vann oppvarmes i 2 timer ved 65°C . Man får 3,8 g hydroxy-vismut (III)-[^ - (3 ,4-dioxydo-5-hydroxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-fluorfenyl)-1,3-diamino-propan-2-ol] med smp, over 200°C.
Pa tilsvarende måte fåes med aluminiumklorid-hexahydrat hydroxy-aluminium-[N^-(3,4-dioxydo-5-hydroxybenzoyl)-Ng-methyl-Ng-(4-f luorf enyl) -1, 3-diaminopropan-2-olJ med smp. over 200°C.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N -benzoyl-N„-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler med formelen:
12
hvor R , R_ og R er like eller forskjellige, og er hydroxy, benzyloxy, klorbenzyloxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, idet to nabogrupper kan danne en methylendioxy- eller ethylendioxy-gruppe, eller idet to methoxygrupper kan være kombinert med en allyloxy-, propargyloxy-, acetoxy- eller alkoxycarbonyloxy-gruppe- i hvilke alkoxygruppen maksimalt kan ha 2 carbonatomer, R^ er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, (3-hydroxyethyl eller (3-methoxyethyl, R^, R^ og Ry, som er liké eller forskjellige, er hydrogen eller halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, idet to nabogrupper kan danne en methylendioxy- eller ethylendioxy-gruppe, eller en av gruppene R^ , R^ og R^ er en tri-fluormethyl- eller en nitro-gruppe, eller når R^ , Rg og R^ sammen er 3?4 ,5-trimethoxy og R^ er methyl, kan ikke mere enn to av gruppene R^, R^ og R^ være hydrogen, og deres syreaddisjonssalter, eller når i forbindelsen med den generelle formel I minst én av substituentene R^ , R^ og R^ er hydroxy, salter av disse forbindelser med farmakologisk godtagbare kationer, karakterisert ved ata) en 1,3-diaminopropan-2-ol med formelen:
hvor R, , R-, R,- og R„ er som ovenfor angitt, omsettes med et 4 5 6 ^7 benzoylderivat med formelen:
hvor R *, R ' og R * er forethrede og/eller forestrede hydroxy-1^3 grupper som ovenfor angitt, og X er en reaksjonsdyktig syregruppe, som halogen, lavere alkoxy eller 0-CO-Y, hvor Y er lavere alkoxy, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk, under dannelse av en forbindelse med formel I hvor R,, R0 og R0 er forethrede og/eller forestrede hydroxygrupper som ovenfor angitt, og R^ , R^ , R^ og Ry er som ovenfor angitt, f b) én eller flere av substituentene R.., R„ og R0 med betyd- , J-evefituelt-J \ ningen benzyloxy eller klorbenzyloxy spaltes/hydrogenolytisk til de tilsvarende hydroxygrupper, c) forbindelser hvor substituentene R.., R0 eller R_ er acetoxy eller alkoxycarbonyloxy eventuelt overføres ved alkalisk hydrolyse til de tilsvarende hydroxyforbindelser, d) én eller flere av substituentene R^ , R2 og R^ med betydningen hydroxy eventuelt overføres til de ønskede alkoxy-, allyloxy-, propargyloxy- eller til den eventuelt substituerte i benzyloxygruppe med ovenstående betydning, e) R^ når den er hydrogen, eventuelt overføres til alkyl, f) de isolerte, frie baser av forbindelsene med formel I over-føres til deres syreaddis jpnssalt er, eller de frie baser frigjøres fra deres syreaddisjonssalter, eller g) forbindelsene med formel I eventuelt omsettes med farmakologisk godtagbare kationer til de tilsvarende metall-oxydoforbindelser, når minst én av substituentene R 1 R ^ og R3. er hydroxy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter 1,3-diamino-propan-2-olen med formel II med et benzoylderivat med formel III i nærvær av et syrebindende middel, nemlig kaliumcarbonat, natrium-■carbonat , nat r iumhydroxyd, kaliumhydroxyd , triethylamin eller pyridin, og eventuelt anvender det i overskudd anvendte tertiære amin som oppløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den hydrogenolytiske avspaltning av benzyloxygruppen med hydrogen utføres i nærvær av en edelmetallkatalysator.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3> karakterisert ved at der som edelmetallkatalysator anvendes palladiumkull, og at omsetningen utføres mellom 15° og 50°C i et inert oppløsningsmiddel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den alkaliske hydrolyse av acetoxy- eller alkoxycarbonyloxy-gruppene utføres i et inert oppløsningsmiddel mellom 25° og 80°C i en inert gassatmosfære.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert<*> ved at man for innføring av ethergrupper på benzoylringen omsetter et alkalisalt av N^ -hydroxy-benzoylforbindelsene med et halogenalkan, halogenalken, halogenalkyn eller halogenbenzyl i nærvær av et inert oppløsningsmiddel under en inert gassatmosfære.
NO792105A 1978-06-24 1979-06-22 Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-benzoyl-n2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler NO792105L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782827801 DE2827801A1 (de) 1978-06-24 1978-06-24 Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792105L true NO792105L (no) 1979-12-28

Family

ID=6042666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792105A NO792105L (no) 1978-06-24 1979-06-22 Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-benzoyl-n2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4271193A (no)
EP (1) EP0006458B1 (no)
JP (1) JPS554397A (no)
AT (1) ATE270T1 (no)
AU (1) AU4831279A (no)
DE (2) DE2827801A1 (no)
DK (1) DK263579A (no)
ES (1) ES481792A1 (no)
FI (1) FI791976A (no)
HU (1) HU179996B (no)
IL (1) IL57513A0 (no)
NO (1) NO792105L (no)
PT (1) PT69808A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198352A (en) 1978-11-29 1980-04-15 Shell Oil Company Internal olefin hydroformylation process
US4313955A (en) * 1980-10-14 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
EP1736465A4 (en) * 2004-03-31 2009-06-17 Ajinomoto Kk ANILINE DERIVATIVES

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
DE2720908A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt
DE2720968C2 (de) * 1977-05-10 1986-05-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N&darr;1&darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPS554397A (en) 1980-01-12
DE2827801A1 (de) 1980-01-10
ATE270T1 (de) 1981-10-15
JPS6245858B2 (no) 1987-09-29
DE2960927D1 (en) 1981-12-17
IL57513A0 (en) 1979-10-31
US4271193A (en) 1981-06-02
DK263579A (da) 1979-12-25
PT69808A (en) 1979-07-01
FI791976A (fi) 1979-12-25
HU179996B (en) 1983-01-28
AU4831279A (en) 1980-01-03
ES481792A1 (es) 1980-07-01
EP0006458A1 (de) 1980-01-09
EP0006458B1 (de) 1981-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3856967A (en) Novel indoles in the treatment of pain
US20020128483A1 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
US3586694A (en) 1-benzoylbenzimidazol-2-ylacetic acids
NO125723B (no)
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
NO166164B (no) Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode.
US3859294A (en) Piperidine thioethers
HU185422B (en) Process for producing phenyl-azacycloalkanes
US3135797A (en) Aromatic amino antispasmodic compounds
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
NO792105L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n1-benzoyl-n2-fenyl-1,3-diaminopropan-2-oler
US3139441A (en) Alpha (3, 4 dihidroxy phenyl)-beta-(nu-3, 14&#39;-methylenedioxy-phenyl)-alkylamino ethanols
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US3542807A (en) 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
JPS5936670A (ja) ベンゾチアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含有する摂食抑制剤
PT93677A (pt) Peocesso para a preparacao de derivados de tio-uracilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0083222B1 (en) New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPS6191172A (ja) ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
EP0113910A1 (en) Isocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO131698B (no)
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
JPH0155271B2 (no)
US4101579A (en) Phenethanolamine ethers