PT93677A - Peocesso para a preparacao de derivados de tio-uracilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Os compostos de acordo com a invenção possuem ume acção de inibição da secreção do ácido gástrico e efeitos citoprotectores e aio úteis no tra· tMento de úlceras do sistema gastrointestinal* A presente invenção refere-se a novos compostos derivados de tio-uracilo de fdrmula geral (I)

R2 — C ^ /*ε \ 3

N na qual ^ e R2 representara, independentemente um do outro, um átomo de bidrogéneo, ou um grupo alquilo em C.-C*· f anilo, fenil-alquilo em £L-C*t plridilo ou piridil-alquilo « C^; E significa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ouramifica-da, contendo 1 a 6 átomos de carbono; í3 representa um grupo fenilo substituído na posição orto por um grupo alcanoilamino e» C2-C5; N-alcanoilo em Cg-Gg-alquilo em C^-G^--amino ou di~( alquilo em C^-C^)-a«ino e opcionalraente substituído ainda por halogánao, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^ ou alcanoil-

oxi em C2~C5; ou um grupo piridilo opcionalaente mono·· substituído ou polisubstituido por halogáneo, alquilo em Cj-C4, alcoxi em C^-G^, alcanoiloxi em C2“cs ou fenil-alcoxi em C^-C^, assim como aos seus sais de adição de ácido e as composiçdes farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de fórmula geral (1) possuem propriedades farmacológicas valiosas, nomeadamente inibem a secreção de ácido gástrico e exercem um efeito citoprotector.

Num grupo preferido de compostos de fórmula geral (I), e R,; representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogóneo, um grupo metilo, etilo ou fenilo; Rg representa um grupo fenilo substituído na posição orto por um radical di--(alquilo em C^-C^)-amino, por exemplo dimetilamino ou die-tilamino; e E representa um grupo metileno.

Num outro grupo preferido de compostos de fórmula geral (I) e R2 representam independentemente um do outro, um átomo de hidrogóneo, um grupo metilo, etilo ou fenilo; e Rg significa um grupo 2-piridilo não substituído ou substituído na posição orto, meta e/ou para por um grupo metilo, etilo, meto xi ou etoxi.

Compostos particularmente preferidos de fórmula geral (I) são 2-(2-dimetilaminobenzil }-tio-S-metil-4(3H)-pirimidinona, 2-(2-dimetilamina benzil)-tio-5-etil-6-metil-4{3H)-pirimidi-nona a 2-(2-dimetilaminobenzil)~tio-4{3H)-pirimidinona.

Sabe-se que substâncias que inibam a secreção de ácido gástri co apresentam a maior importância no tratamento de ólceras gastrointestinais. ί ΐ

Um tipo destes compostos e representado por fármacos que bloqueiam oe receptores H-2 (histamina-2) (por exemplo, cimeti-dina ou ramitidina); um outro tipo envolve compostos que exei cem o eeu efeito através da inibição da enzima H+/K+-ATP~ase A maior parte das substâncias deste último tipo aio derivsdos de benzimidazol* Tais compostos foram descritos por exemplo, nos Pedidos de Patentes Europeias Publicadas N2a 0*005.123 e 0.204.215 bem como nas Mamárias Descritivas das Patentes Norte Americanas N*a 4,o45.564, 4.359,465 e 4.472*409. Um destes compostos, nomeadamente Dmeprazole (quimicamente 2||3,5-dime-til“4-metoxxpixidin-*2-il)*metil{-sulfinilJ“5-metoxi-lH-benzi-midazole) foi introduzido recentemente na terapia. Entre os compostos que apreaentam um efeito semelhante foram descritos derivados de imidazol condensados com vários grupos heterocí-clicos (por exemplo na Meméria Descritiva das Patentes Europeias N*e 0.234.485 e 0,262.845) bem como derivados de oxezol, tiazol, e imidazol substituídos (na Mamária Descritiva da Patente Europeia publicada com o MS 0.262.845) bem como compostos de imidazol, triazol, e tetrazol (na Heméria Descritiva do Pedido da Patente Japonesa publicada M* 62-207270). 0 objectivo da presente invenção é proporcionar novos compostos que atingam ou ultrapassem o efeito des substâncias até agora conhecidas que inibem e secreção de suco gástrico sem induzirem efeitos secundárias prejudiciais mas exercendo uma seção citoprotectiva significativa.

No decorrer das investigações efectuadas pala Requerente, descobriu-se qus os novos derivados de tio-uracilo de fármula geral (1) de acordo com a invenção que contêm uma estrutura química diferente da dos compostos conhecidos, iniba» excelenl-temente a secreção de ácido gástrico tanto provocada como espontânea em ensaios com animais e alguns deles apresentam

também um efeito citoprotector, enquanto os valores de toxicidade elo «ais vantajosos.

De acordo com um outro aspecto da invenção, proporciona-se um processo para a preparação de novos compostos de férnula geral (D na qual R^ e Rg representam independentemente ou do outro um átomo de hidrogéneo, um grupo alquilo em t fanilo, fenil- -alquilo em C^-C^, piridilo ou piridil-alquilo em C^C^j E representa uma cadeia hidrocarbonada saturada linear ou ramificada que contém 1 a 6 átomos de carbono;

Rg representa um grupo fenilo substituído na posição orto por um grupo alcanoilo am C2“C5_a*ino» N-alcanoil-Gg--Cg-N-alquilamino em C^-C^ ou dí-(alquilo em -amino a opcionalmente einda substituído por um halogé nao, um grupo alquilo em alcoxi em nu um grupo piridilo opcionalmente monossubstituído ou polis substituído por um átomo do halogéneo, um grupo alqui- alcoxi em C^-G^, alcanoiloxi em Gg-Cg, ou fenil-alcoxi em G^-G^ bem como dos seus sais de adição de ácido, que compreende: a) fazer-se reagir um composto de fdrmuls geral (11) 8

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N na qual e R2 são conto acima se definiu» com um composto de fórmula geral (XII)

R3 ~ E - X na qual Rg e E estão como se definiu acima e X significa um grupo de fácil eliminação» ou com um dos seu3 sais de adição de ácido; ou b) fazer-se reagir um composto da fórmula geral (11), na qual R^ e Rg aio como se definiu acima com um composto de fórmula geral (IXIa)

R3 - E - OH na qual Rg e E são como se definiu acima» num meio ácido e» se desejado» transformar-se uma base assim obtida no seu sa de adição de ácido mediante reacção com um ácido ou» inversamente» transformar-se um sal assim obtido na base correspondente . A expressão *grupo fácilmente eliminável" (grupo X) pretende--se que inclua grupos que» de acordo com a definição aceite na literatura (T.A.Seissman : Principies of OrganicCheraestry» 3* Edição» W.H. Freeman, Londres» 1968) são relativamente fáceis de eliminar sob a acção de um agente nucleofílico. Tais grupos fácilmente elimináveis são por exemplo: halogáneos» principalmente cloro» bromo e iodo; bem como grupos sulfoni-loxi tais como grupos alcanossulfoniloxi de baixo peso molecular e opcionalmente grupos de benzenossulfoniloxi substituídos Assim» de preferência» X significa cloro» o grupo metanossulfo niloxi ou 4-tolueno33ulfoniloxi.

De acordo com uma forma de realizaçõ preferida do processo a) de acordo com a invenção, um sal de adição de ácido do compos-to de fármula geral (III) é dissolvido num solvente aprdtico polar, de preferência, em N, N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, sulfÓxido de dimetilo ou acetonitrilo e os reagentes reagem numa solução homogénea, opcionalmente, em presença de um agente de ligação de ácido orgânico ou inorgânico, por exemplo, carbonato de potássio, piridina ou acetato de sddio» Pelo que respeita ao isolamento do produto, deve considerar--se que se forma 1 mole de ácido durante a reacçio que é adequadamente neutralizada quando não se usa agente ligante ácido. 0 produto final á separado a partir da mistura reacci-onal de uma forma conhecida per se a, se desejado, purificado por racrisfcalização.-

De acordo com uma outra forma de realização preferida do processo a) da invenção prepara-se o sal de um metal alcalino, adequadamente o sal de sádio ou de potássio do composto de fórmula geral (II), adicionando 1 equivalente molar de um hidróxido , carbonato ou alcdxido de metal alcalino, convani-entementa hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, ou etóxido de sódio. Neste caso, podem ser usados como solventes água, alcanóis de baixo peso molecular, por exemplo, etanol , metanol ou suas misturas com água. Após adicionar o composto de fórmula geral (III) h solução assim obtida, a mistura reaccional é aquecida atá ao ponto de ebulição da solução. E adequado adicionar-se à solução o composto de fórmula geral (XXI) sob a forma de um sal. Neste caso, são usados de preferência 2 equivalentes molares de um hidróxido, carbonato ou alcóxido de metal alcalino, de que 1 equivalente molar á necessário para transformar o composto de fórmula geral (III) in situ na base livre* Não obstante a reac-ção procede em presença de 1 equivalente molar alcalino, para, no entanto neste caso o tempo reaccional ser superior devido

- 9 !

a dificuldades da solubilização . 0 composto de fórmula geral (III) pode ser também usado de tal forma que seja previamen-ta libertado a partir do seu sal e adicionado como uma base à mistura reaccional.

Como alternativa, o processo a) de acordo com a invenção pode também ser levado a cabo dissolvendo ou suspendendo, respecti-vemente os compostos de fârmulas gerais (II) e (III) ou um sal deste último, respectivamente num solvente adequado, de preferência, etanol, benzeno, acetato de etilo, cloreto de meti-leno ou acetonitrilo e adicionando então pelo menos i equivalente molar, de preferência, 2 equivalentes molar de um hidróxido, carbonato ou alcóxido de metal alcalino, A reacção também prossegue sem se adicionar um agente alcalino ; neste caso, o produto final forma-se como ura sal a partir do qual se pode libertar a base de uraa forma conhecida, por exemplo, usando hidréxido de sódio.

De acordo com uma outra forma de realização preferida do processo a) da invenção, a reacção realiza-se num sistema heterogéneo, em presença de égua e tíe um solvente imiscivel em água tal como cloreto de metileno, dicloroetano ou clorofórmio, opcionalmente usando um catalizador de transferência de fase, adequadamente, cloreto de benziltrietilamónio ou cloreto de tetrabutilamónio* Neste caso, o composto de fórraila geral (II) é dissolvido em égua adicionando pelo menos ura equivalente molar, de preferência, 2 equivalentes molares, de um hidróxido ou carbonato de um metal alcalinoj o catalizador de transferência de fase é adicionado e depois de se adicionar uma solução ou uma suspensão de um sal do composto de fórmula geral (III) num solvente imiscivel com égua o sistema de duas fases é agitado vigorosamente I temperatura ambiente. Depois de terminar a reacção, o produto desejado é separado de forma conhecida a partir de fase orgânica*

Em alternativa, pode preparar-se um composto de fármula geral (III), na qual X representa um grupo metanossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi fazendo reagir cloreto de metanossulfoni-lo ou cloreto de toluenossulfonilo com ura composto de fórmula geral (Illa), na qual Rg e E são os acima definidos, num solvente aproopriado tal como um hidrocarboneto clorado, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio ou um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano em presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo, trietilamina; posteriormente sem que se isole o produto obtido, adiciona-se h mistura reaccional o catalizador de transferência de fase e o composto de fórmula geral (II) previamente dissolvido em égua adicionando pelo menos 1 equivalente molar, de preferência, 2 equivalentes molares do hidróxido ou carboneto do metal alcalino. A mistura obtida é processada de forma conhecida. A reacção do composto de fórmula geral (II) com o composto de fórmula geral (III) á levada a cabo entre 20°C e o ponto de ebulição de mistura reaccional. A temperatura reaccional óptima depende dos compostos de partido e do solvente usados.

Quando se usa um sistema de duas fases, os componentes recgcss, de preferência, à temperatura ambiente. 0 tempo reaccional depende das condiçães e dura entre 30 minutos e 36 horas.

Se se desejar, o produto final básico pode ser purificado por recristalização ou por cromatografia em coluna em gel de sílica. 0e acordo com o processo f>) da invenção, os compostos de fórmula geral (I) são de preferência preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) com uma substância de fórmula geral (Illa) num meio ácido contendo água ou num solvente miscível em água, por exemplo, alcanol de baixo peso molecular, cetona, ácido carboxílico ou suas misturas com água. * 11 —

Neste caso podem ser usados como ácidos haletos de hidrogáneo ácido sulfárieo ou fosfórico e de preferência ácido clorídrico .

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida desta reacção, 1 equivalente molar do composto de fórmula geral (IX) reage com um equivalente molar de fórmula geral (Illa) numa solução de ácido clorídrico concentrado a uma temperatura compreendida no intervalo entre 20°G e 80°C, ou numa solução aquosa de ácido clorídrico correspondente ã mistura azeotrápica no ponto de ebulição da mistura. No decorrer desta reacção, forma-se normalmente uma mistura reaccional heterogénea visto que a precipitação do produto final se inicia antes da dissolução total da quantidade final do derivado de tio-uracilo. 0 produto ê obtido sob a forma de, um sal que pode ser separado por filtração e posteriormente purificado. Quando se desejar obter o produto final sob a forma de uma base, então, depois da reacção terminar a mistura é alcaliniza-da, a base é extraída a, após a evaporação do solvente, á recristalizada. Se desejado, pode ser purificada por croraato-grafia ou opcionalmente transformada num sal,

As bases de fórmula geral (Σ), obtidas por utilização de qualquer dos processos de acordo com a invenção, podem ser transformadas nos seus sais de adição de ácido correspondentes usando para esse efeito um ácido orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido maleico ou ácido fumárico. Esta formação de sal realiza-se de forma conhecida, por exemplo, dissolvendo a base num solvente orgânico adequado e adicionando o ácido correspondente ou uma solução deste no solvente orgânico.0 sal obtido é separado por filtração ou evaporação do solvente sob pressão reduzida e, se desejado, purificado por recristaliza-ção. * 12

Uma parte dos compostos de fórmulas gerais (II), (III) e(IIIa) usados como compostos de partida no proceso de acordo com a invenção são conhecidos; os compostos novos podem ser preparados usando os processos descritos para os compostos conheci-dos ou por meio de processos análogos aos conhecidos. £ áfavio para os peritos no assunto que os compostos de fórmula geral (I) podem existir em formas tautoméricas. A proporção dos tautómeros individuais depende dos substituintes da molécula bem como do seu estado cristalino ou dissolvido. Pro-vou-se por meio do espectro de infravermelho que, por exemplo, o composto do exemplo 6 se apresenta sob a forma de 2-(2-dime-tilaminobenzil)-tio-6-fenil-4(3H)-pirimidinona quando está cristalizado; no entanto, de acordo com o espectro de ressonância magnética protónia apresenta-se como 2-(2-dimetilamino-benzil)-tio-4-fenil-6-hidroxipirimidina quando se encontra presente como solução. Assim, a invenção não se restringe a um dos possíveis tautómeros mas em cada Gaso, todas as estruturas tautoméricas estão incluídas quando uma delas é nomeada. .

Tal como se menciona na introdução, os compostos de acordo com a invenção possuem uma actividade inibidora de secreção do suco gástricoe efeitos cito protectivos significativos em conjunto com valores de toxicidade vantajosos. A acçio de inibirão da secreção do suco gástrico dos compostos de fórmula geral (I) foi avaliada usando para tal métodos de ensaio in vivo discutidos mais abaixo n'apresente memória. Como fármacojs de referência utilizaram-se 2-|(2-dimetilaminobenzil)-sulfonilj-lH--benzimidarol jDrugs of the Future 13, 188 (1988)J a partir Jequi denominado composto NG-1300 e omeprazole Pedido de Patente Europeia publicado No. 0.DOS.129), I. Efeito de inibição da secreção de ácido gástrico — 13

1« Investigação do efeito de inibição da secreção de ácido gástrico usando o método de Shay

Ratazanas OFA do sexo femenino pesando entre 130 g a 160 g, apds taram sido submetidas a jejum durante 24 horas, foram tratadas oralmente com os compostos a ensaiar. (Foram usados 15 animais por cada dose). Uma hora depois realizou-se a laparotomia e a ligadura do piloro sob anestesia com éter de acordo com Shay {Gastroenterology jã, 43 (1945J. Cinco horas depois, os animais foram mortos com uma dose excessiva de éter, os seus estômagos foram excisados e determinou-se o teor de ácido e o volume do suco gástrico. 0 ácido foi medido por titulação com NaOH 0,1N, usando para tal o indicador de Tõpfer. Os resultados são apresentados na Tabela 1. E dbvio a partir dos dados da Tabela 1, que reune o efeito inibidor dos novos derivados de tio-uracilo de acordo com a invenção sobre a secreção de ácido gástrico que, no ensaio anterior, os compostos dos Exemplos 1 e 10 são tão activos como o fármaco de referência NC- 1300 enquanto o composta do Exemplo 5 se revelou roais activo qualquer dos fármaeos de referência. 2. Inibição da secreção de ácido gástrico provocada em ratazanas . Hétodo

Tatazanas OFA do sexo masculino pesando entre 250 e 320 g foram anestesiadas com uretano a 40¾ (0,5rol/100g) apds terem sido submetidos a jejum durante 24 horas. Posteriormente, a traqueia e a veia jugular foram canuladas (utilizaram-se lô anisais para cada dose). Foi inserida uma cânula de vidro no estô-nago em direcção ao piloro. 0 estômago foi lavado com água té->ida e purificado através de uma corrente de ar, A secreção do Scido gástrico foi provocada por uma infusão de histamina - 14 -

(5mg/Kg/h) ou pentagastrina (0,05mg/Kg/h) ou carbacol { 0,01/ /Kg/h) respectivamente. Os compostos a ser ensaiados foram administrados por via intraperitoneal (i.p.) trinta minutos antes do inicio da experiência durante 5 horas. Os resultados são apresentados nas Tabelas 2 a 4. 15 —

Tabela 1Efeito de inibição da secreção de ácido gástrico de acordo com o método de Shay Q. 05o uP 9 o a m o·«ofe (D •P S*λ H i-4 (0C w*« O O t> O o HU β 4·* (4 « -P tD O) O iS •D O •Η P O <P ** = o o

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Tabela 4 Inibição da secreção de ácido gástrico por cobacol eia ratos u o

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A partir dos dados das Tabelas 2 a 4, poda concluir-se que os compostos inibiram a secreção de ácido gástrico provocada pelos vários agentes empregados de uma maneira dependente de dosagem; a sua acção foi igual à do fármaco de referência nos dois primeiros casos o aproximada da desse fármaco no terceiro caso. 3. Inibição da secreção de ácido gástrico provocada em cass Método Cães Beagle de ambos os sexos pesando entre 6,3 a 11,9 Kg. foram anestesiados com pentobarbital de sódio (3omg/Kg, i.v.) após terem sido submetidos a jejum durante 24 horas. Canularam-•se as veias femural e a traqueia. Após a laparotomia o piloro Joi ligado, colocou-se uma cânula de vidro na zona anterior do estômago e fixou-se por meio de linha de sutura a parede do estômago, à parede abdominal e a pele abdominal. Uma borracha ensaio foi introduzida no estômago através da boca. 0 animal assim preparado foi colocado numa cerca de Pavlov'3. 0 estado de adormecimento foi assegurado por meio de uma in -fusão de pentobarbital de sódio (5mg/Kg/h). 0 estômago foi lavado com água tépida e esvaziado. Os agentes de indução da secreção (histamina, pentagastrina, carbacol) foram administrados com um caudal de 12/h durante 2 horas nas dosagens que se seguem mg/Kg/hora 0,1 0,03 0,02

Histamina

Pentagastrina

Carbacol

Duas horas depois da infusão ter terminado, mediu-se o volume - 21 -

de suco gástrico produzido e o seu teor de ácido foi determinado por meio de titulação com NaQH 0,1N usando para tal o indicador de tõpfer, 0 composto do Exemplo 1 foi administrado caní uma dose de 25 mg/kg i.p* aos animais antes do inicio da infusão TABELA 5 Inibição de secreção de ácido gástrico provocado por histamina em cães Composto do 1 HQ de Suco gástrico Acido gástrico Exemplo Animais Volume Alteração Volume Alteração ml/£íg/2h % ml/kg/2h % Histamina 5 12,53*1,04 15,84+1,57 0,1 mg/kg/h 1. 25 mg/kg i.p * + 5 3,05+1,55 -83 3,90+1,87 -75

Histamina 0,1 mg/kg/h

TABELA &

Inibição da secração de ácido gástrico provocada por pentagastrina em cães

Composto do Exemplo MS “P—Hs— Animais ; Suco gástrico Volume Alteração Acido gádstríco Volume Alteração ml/kg/2h % ml/kg/2h ¾ Pentagastrina 0,03 mg/kg/h 5 6,2?+G,98 5,93+ 1,36 I. 25 mg/kg/i.p. + 5 2,00+0,48 -54 1,43+0,77 -76 Pentagastrina 0,03 mg/kg/h TABELA ^7 Inibição da secreção de ácido provocada por carbacol em gástrico cães Composto do TÍ2 de Suco gástrico Acido gástrico Exemplo n2 animais Volume Alteração al/kg/2h % Volume Alteração ml/kg/2h % Carbacol 4 3,31+ 1,30 9,23+ 2,31 0,02 mg/kg/h i. 25 mg/kg i.p. + 5 2,53+0,79 -09 1,84 + 0,74 -30 Carbacol 0,02 mg/kg/h - 23

Pode afirmar-se que o composto do Exemplo 1 inibe a secreção de ácido gástrico provocada por qualquer dos três agentes (secretogénicos) que provocara a secreção, coo* a mesma eficácia tanto em ratazanas como cães. II· Efeito citroprotector Método

Utilizou—sq o ensaio de Robert |Oastroenterology 17 , 761 (1973)j, modificado. 0 agente de nacrotização (lOQmi de etanol absoluto contendo 2 ml de ácido clorídrico concentrado) foi administrado oralmente num volume 0,5ml/lQ0g, 30 minutos após a administração do composto a ensaiar (fora® usados 12 animais para cada dose). Uma hora depois os animais foram mortos com átar a fora® avaliadas as hemorragias da parte glandular do seu estômago. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

TABELA 8 Efeito citoproteetor Composto do dose ! Hemorragias (mm) DE5Qp.o. Exemplo n9 p.o. mg/kg Controlo Tratado Alteração mg/kg 10 lai, 2 82,0 -33,7 14,5 1. 20 97,8 42,1 -58,9 (10,9-19,3) 40 102,35 10,9 -33, C

TABELA 3 (continuação)

Composto do Exemplo N2 Oose p.o» rag/kg Hemorragias Controlo Tratado 0Eg0P Alteração .0. mg/kg 5 99,7 73,S -26,3 5 10 99,7 47,8 -52,3 (6,9-14,3) 20 8b,3 24,3 -81,7 NC-13J0 5 107,75 84,4 -21,7 8,6 Fármaso da 10 107,75 42,25 -60,8 (8,8-10,9) referência 20 88,0 11,85 -88,0 Omoprazole 5 04,3 61,3 -27,1 10,o Fármaco de Í0 r\A o us·. CJ» 46,0 -45,8 (7,7-13,0) reierênoia 20 37,9 14,2 f>ÇJ Q "ϋύ|ϋ A partir dos dados da Tabela 8 pode concluir -se que o composto da presente invenção ê capaz de proteger da necrose provocada pelo etanol que contém ácido clorídrico logo : possui ura efei- co citoprotectivo substancial, ΪΪΙ. Efeito de inibição de úlcera gástrica 1. Efeito de inibição de úlcera gástrica em ratazanas operadas de acordo com o método Shay Método - 25 -

Usaram-se ratazanas OFA do sexo feminino pesando entre 150 a 160g após tarem sido submetidas a jejum durante 24 horas, (Permitiu-se que os animais bebesses água ad libitum). Os animais foram tratados por via oral som a substância a ensaiar s uma hora depois realizou-se a laparotomia e a ligação do piloro de acordo com o método de Shay j Gastroenterology jj , 43 (1945)j sob anestesia com éter.

Dezoito horas depois foram examinados ao microscópio o tamanho a o número de Ulceras formadas na parte membranosa tío estômago , A avaliação foi feita em relação ao grupo de controlo e determinaram-se os valores de BEgg* Os tamanhos das úlceras foram expressos como valores de uma classificação que vão de 95 a 32.

Ds valores de DE^g relativos ao número ds úlceras são os seguintes : DEsa p.a. ag/kg 3.3 7.4 íomposoo de Exemplo 1 *IC-i3úQ (fármaco de referência) 3raeprazol9 (fármaco de referência) )s valores do DEgg relativos à gravidade das úlceras são: DEgg p.o. mg/kg 3.7 5.7 11,0

Jompasto do txernplo 1 ÍC-1300 (fármaco de referência) ijmeprazole (fármaco de referência) 26 -

Os valores de DEgg relativos à ocorrência de ólceras são: DE50 p»o· »9/kg

Composto do Exemplo 1 9*9 NC-130Q (fármaco de referência) 14,5

Omeprazole (fármaco de referência) 17,o 2. Inibição da ólcera gástrica provocada pela reserpina Método

Apés terem sido submetidas a 24 fiorae de jejum, ratazanas QFA do sexo feminino foram tratadas oralments com os compostos a ensaiar adrainistrando-s© 1 nora depois por via subcutânea (s.o.) 5 mg/kg de reserpina. dezoito boroa depois, os animais foram mortos e o seu estômago avaliação foi realizada da fox foi observado ao microscópio.A ma análoga à descrita no pará grafo i.

Qs valores de BERft relativos ao nórasro da ólcaras são : 0\J ... m.._ _ DEgg ?-o. rag/fcg 13 d 17 omposto do Exemplo 1 NC-130G (droga referência) 3meprazola (droga referência) 3s valores de DE^g relativos à gravidade das ólceras são 0E5o p.o. mg/kg 15 íomposto do Exemplo 1 QEgg p.O, mg/kg IC-130Q (droga referência) Omeprazole (droga referência) 629$

Os valores de OEgg relativos à ocorrência das úlceras são: DE50 p.o. 10 10 24

Composto do Exemplo 1 NC-13uO (fármaco de referência)

Omeprazole (fármaco de referência) 3, Inibição da úlcera gastrioa provocada por indometacina

MêtodQ

Ap«5s terem sido submetidas □ 24 horas de jejum, ratazanas RS* -Wistar do soxo feminino foras tratadas ora±n©nt© coa os com· postos a ensaiar © trinta minutos dopsis administrou-se indo* metacina cora a dose d© 20ag/kg, A avaliação foi lavada a sab: era relação com o grupo de controlo s os valores de DEgg fora: determinados

9E 50 p.o. mg/kg

Composto do Exemplo 1 NC-1300 (fármaco de referencio) 3,2 (5,9 - 11,4) ,4 (5,7 - 12,3) 4, Inibição da úlcera gástrica provocada por Aspirina associada eota “stress® Método

Apús terom sido submetidas a jejum durante 24 horas, ratazanas RG-Wistar do sexo feminino pesando entra 120 a íuOg foram tratadas por via oral goía o composto a ensaiar e posteriormente com Aspirina por via oral. Qs animais foram sensibilizados com um pré-tratamento cora Aspirina q foi provocada uma forte ólceraçao na parta glandular do estômago dos animais por uma "stress" subsequente (flutuação em água a 22°C com sujeição a aperto). A ulceração foi avaliada de- acordo cara uma pontuação entre 0 e 2. p.o. rag/kg 7,3 11,9

Composto do Exemplo i NC-13CG (férmaco de referência) 3. Efeito influenciado? da recuperação ds úlcera crónica provocada por ácido acético Método

Aodo anestesia com éter e laparotomia, foraa injoctados ôu ui de ácido· acético a 20¾ na parada d© sst&aago de ratazanas 33--Wistar do sexo feminino. Cinco dias depois, os animais foram tratados oralmente com os compostos o ensaiar duas vezes por disji durante 15 dias.'Mo ISS dia os animais foram mortas com éter e foram medidos os tamanhos das úlesras que apareceram no estômago. 0 grau do recuperação foi definido comparativaraente com o grupo de controlo.

De acordo com as nossas investigações, um tratamento lavado a cabo tal como se descreveu acima, cora i3mg/kg de dose oral do composto 1.., resultou num aumenta de 45¾ de recuperação, enquanto se alcançou um aumento de 37% de recuperação com um tratamento com ISmg/kg de dose oral de fármaco de referência 29 -

NC-1300.

Torna-se evidente a partir dos resultados apresentados nos parágrafos 1 a 4 que o desenvolvimento das várias dlceros experimentais é inibido da forras signifiootivaraante raais intensa com * composto do Exemplo 1 do qm soa os fármacos de referência. De osordo cora o parágrafo 5 forara alcançados melhores resultados na recuperação do desenvolvimento de álceras gástricas usando o composto do Exemplo í do que usando o fármaco de referência. IV. Estudo sobre a toxicidade aguda Método

Es- OF as investigações apds terem sido foram realizadas com ratazanas OrA θ ratos mantidos era jejua durante >24 beras. 30 - 4

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Foram usados dez animais por cada dose. 0 numero de doses foi 3 ou 4. Os resultados são apresentados na Tabela 9. Não foram provocadas alterações de comportamento em nenhuma espécie de animais pela administração do composto de acordo com a invenção numa dosagem oral de até iSdOmg/kg e não ocorreu a morte (0/10) de qualc3uer delas;no entanto, observou-se ptose, perda de reflexo de posicionamento direito e dispneia após tratamento por via oral com o fárraaco de referência (além doa sintomas anteriores, í d© 10 ratoa marrou apés a administração oral ds lOOOog/kg). A toxicidade aguda do composto administrado i.p. de acordo coo a invenção foi essencialmente a mesma em ratos mas inferior em ratazanas do que o fármaoo de referência .

Torna-se óbvio a partir do qus arsteriormonto se disse que a secreção do ácido gástrico ê inibido de uma forma signifiea-tiveruonte maio forte e que g exercido um efeito de citopro-tecção superior po administração do eoapaato de fórmula geral (I), que representa cerca de uma centesaima part© da dose tóxica; assim, o seu índice terapêutico (de segurança) ê mais vantajoso. Conssquontamante, pode ser útil para o tratamento de úlceras gastrointestinais (gástricas e duodonais).

Para uso terapêutico, os compostas activoa d© acordo com a invenção são odequadamente trensforsaados era composigOoo farmacêuticas misturando-os cora substâncias veiculares e/ou aditivos não tóxicos, inertes sólidos ou líquidos correntemente usados para administração por via parantérisa ou entérica.

Substâncias veicularas adsquadas s3q por oxomplo, água, gelatina lactoso, amido, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico, talso e óleos vegetais. - 32

Como ingredientes auxiliares (aditivos), podem-se usar por exemplo agentes estabilizantes q raolhantes (agentes tensio-activos) bem somo agentes emulsionantes ou dispersantss tampões ou substâncias apaladantes.

Usando as substâncias veiculares a aditivos acima mencionados, os sGmpostos activos de acordo soro a invenção podem ser formulados sob a forma de composições farroacôuticas habituais, por exsroplo, oro forsa sálida (tal como comprimidos, cápsulas, dragaias ou supositórios ), fornias líquidas ( tais como soluções aquosas ou oleosas, suspensões ou emulsões) ou soluções, suspensões ou emulsões injestáveis. Uma dose diária adequada dos compostos do acordo com o invenção ê i .rj 2 comprimida(s), cápsula(s) ou drageioCs) qua soroprasn-dam 20ng do ingrediente ostivo cada. A invenção i ilustrada ao detalhe pelos Exemplos não limitativos qus se seguem. its estruturas dos novas compostos foram

A ensaiados por espectometria infravermelha (Xtf) e ou. 2f.i vários casos, par Hi-lí-I-C10.

Exemplo 1

Preparação de 2-(2-diraetilaminobenzil)-tio-B-metil--4-(3H)-pirimidinona

Após dissolução de 0,71g (5 roilimoles) de 0-ia3til-2-tio--uracilo J Ann. 236, (1SS6) | g í,03g (5riiroolcs) de cloreto uc (2-clororaetil-fsnil)-diraetilamánio (J.Chem. Soe. 19-54, 4127) sm lOrol de sulfóxido da dirnstilo, o mistura reaecional á agitada a temperatura ambiento durante 1 hora e vertida sobre SOml de agua. Após se ajustar o valor de pH da mistura pera 8-8 por adição de uma solução aquosa de hidróxido - 33 -

& de sódio IN o precipitado- ê filtrado e a base impura (i,3g) é rasriscali-zada a partir de banzeno para se obter 1,0¾ (73,4¾} do composto indicado em titulo; p.f. : Í52-ÍS4°C (cristais brancos).

Exemplo 2

Preparação da 2-(2KlirastilG<riiiiQôSíizil) -tio-S-meftil--4-(3.-1} -pirimidinana 350mg (2,5 railimolss) cb O-íiietil-S-tij-uraoilo cão dissolvidos numa solução ds etóxitío de sódio proparada a partir de iitig (5,Qbmiliccie .?>) de sódio metálico © ISal de etanol anidro. A misuura foi suavsments 5:·ϋθ sida para dissolver o tio-uraoila, sondo pootsriortssnt® adioionadca Ciómg (2,0 íitilimoleo) de cloreto do Ca-alorGsetil-fsnilJ-eliffietiXamíSnio a a misturo raaceional d submetida a refluxo aob agitação durante 1 hora. 0 cloreto de sódio 'precipita icediotamsnta na solução. Após evaporação cb precoSb reduzida, o resíduo ê retomado 20 água, extraído 3 vozes com ds clorofórmio do cada voz; postariormerita o fass orgânico á lavada com 2õ ml de água, soca ssbre sulfato do oagniaio anidro o evapo alo pálido 3 triturada rada sob pressão rsdurida. 0 rssíduo oleosa εχ, ΰΟΊ -no aistora 1:1 cb tonzono o ster da pstrolao para gq aòtrr £37gg ( 47,7¾} do composto indicado sra título sob a forma cb usa produto cristalino brcnco, p.f. 151-153¾.

Exempla 3

Preparação do 2-(2-dim©tilarainob3n2il)-tio-3-Ciatil--4(3H)-pirimidinana 4,0g (0,1 mole} de hidróxido ds sódio são dissolvidos em IGOnfl. de água s posceriormento na solução assim obtida disaolvsu-se 7,ig, (0,03 mole) de o-matil-tio-uracilo. Após aa ter adicionado 0,5g da clorato da benzii--trimetiiamónio e a solução d® 10,3g (0,03 gole) de cloreto de 2-(cloro--mefcil-f anil)-dimafciiamánio m 1G0&L ds oloroiároio, o sistema hifósiao ê vigorosamente agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Entretanto, quando necessário, o valor da pH da fase aquoso 6 ajustado para 9 - 10 adicionando para tal urna solução ds carbonato de sódio a 1 &4.

Após terminar a reacção, as fases são separadas; a faao orgânica á lavada com uma solução de carbonato da sódio a 10¾ a então com uma solução saturada de clorato de sódio; ê assa sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. Qeefea forma, são obtidos i3,íg ds produto bruto sob a forma de cristais amarelados qus oão recristalizatícs com cerco de 70ml de etanol para obter o composto ea título obtondo-se um rendimento de iO,Gg (77¾) de cristais brancos, \j . JL. o · 0 o lOCmg da produto assim obtido são dissolvidos ea Bm, de etanol quente ê então adicionada uma solução ds ácido píorica a 63¾ síj 2al ds atanol 3 então a mistura é aquecida até ao ponto ds ebulição. Após arrofocimento, as cristais precipitados são filtrados s racristalizados a partir ds etanol para os obtsr o picrato do composto indicado 33 título sob o forma de cricjtis acareias; ÍÍS-Í22J0. Caa base na análise eleiaentar, fórmula do nitrato ê JUOS.Coíí-.il-O^.O^H-OH. (A formo solvatoda

<jiA’ i/ & Ο ώ O / l= O foi demonstrada por OOO-fl do ccrposto. 300mrs da composto em título são dissolvidos em Slml eb etansl anidro 3 ê introduzido cloreto de hidrogénio gasoso asco na solução arrefeci!: 3 precipitada cristalino s filtrado, lovcdo ooo etanol a ssso nun ast— sicador sob pressão reduzida para sq obter o di-hitirsf snscioreóa do βοη josco indicado em título soa a forma do ui produto cristalino brancoj j.f,: 130-122¾. Gss base na análise elsmarstar, a fórmula cio di-hidroge loclorefco ê C^H^M^OS.SHGl.SGgHgOH.

Exemplos 4 a 10

Usando o processo descrito no Exemplo 3 foram preparados os compostos de fórmula geral (1) aprasontados na Tabala Í0. 3s significados dos - 35

símbolos, rondirasntos s pontos ds fusão são os indicados na Tabela 19.

ExsísuIo ií

..........j ............. . ΊΙ.ΊΠ II I I

Preparação do 2~(2->dia3-iil-Q^inob3ti2il) -tio-G-notil- 4(3H) -pirisidirioos

Uma mistura qus contara 0,7íg (dailiaolss) de G-raotii-2-bia--uracilo, Q,7Sg (SsiiXiraolos) do álcool S-dlEiGtliaaínohefi-* zilioo (J.Ghora· Soo. 1854, 4127) o SraX de áoído clorídrico concentrado foi agitada a S0°C durante 3 heras? postariorraasi-13 foi arrefecida s alcalinizada p©r adição de uma solução de niarócido de sadio 5H sob arrsfeoiasnto «soa gole. A nio-fcurc ó extraída 3 rasas cos 204 al do clorofortit do cada vea. Após o oosnbinafão dos fases orgânicos, a coso orgânico dotal ú lavada toa ura solução do carbonato do sócio a sntuG com uca solução ds cloreto do sadio saturado, saca sobro sulfato do magnésio anidro s evaporado, ú ratítíuu ó raorio-talizado duas vqzss a partir d3 acetato ds 3 tilo pors so cbtar G,58g (43¾) do carapasto indicado en título? p.f.: lãl-i3S03. ) \ ο P c TJ c S- oc * o o

to to 00 co IO K N «t ® c*j to tO ΪΝ (TJ i-4 o c «0 © 1 O 3 cr H i—l o O O c c t r4 ra ® r—» <*» O CL Q. r4 Ό O c o O O 1 *CJ ® (4 U C Z Ή P Q. a. ® •k E o 1 1 P z « E CM CM o i VM Ί»* *·» co W ,© ©· ϋ 00 O CO CM 44 IO IN xr t4 UJ CM i-4 Ή r4 »4 •H I H 1 O 1 1 1 CM P O to 00 «e· CM Φ tn o tf o 10 CM E t4 « t4 rl rl o s I 00 a

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Exemplo 12

Preparação de 2-| (5-etil~4-metoxipiridin-2-il)-metil tio-6-metil-4H(3tí)-pirimidona 0,71g (Smiliraolas) de 6-raetil-2-tio-uracilo e Q,65g (11,7 milif moles) de hidrdxido de potássio são dissolvidos em 10 ml de água. Simultaneamente, l,22g (5,5 milimoles) de cloreto de 2-cloro-matil-5-etil-4-metoxipiridino (P.f. 123°C - 125°C) e 0,lg de cloreto de tetrabotilarodnio são dissolvidos em lOml de clorofdrmio. Depois de se combinarem as duas soluçSes, a mistura reaccional é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois de separadas as fases, a camada aquosa é extraída 3 vezes com 5ml de clorofdrmio de cada vez, a fase orgânica total é lavada com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada a pressão reduzida, 0 resíduo ê prontamente triturado com acetat^ de atilo, filtrado e o produto bruto obtido é recristalizado a partir da etanol para se obter 0,68g (47%) do composto indicédo em titulo sob a forma de cristais brancos, P.f. 167° - 168°C,

Exemplo 13

Preparação da 2-((4-metilpiridin-2-il)-metil|-tio--6-metil-4(3H)-pirimidona

Uma mistura que compreende l,23g (10 milimoles) de 2-hidroxi-aetil-4-metil-pirimidina (Buli, Chem. Soc. Jap, 3, 413 (1955)(, 2,lati (15 milimoles) de trietilamina e 25 ml de clorofdrmio é arrefecida a 0°C e adicionam-se 0,85 ml (11*7 milimoles) de cloreto de metanossulfonilo sob agitação.

Após agitação durante 30 minutos, adicionam-se 0,2g de cloreto - 38 - /

d» benziltrietilamdnio 1,42 9 (16 milimoles) de 6-*etil-2--tio-uracilo dissolvidos em 20 ml de uma solução de hidrdxido de sddio IN e então a mistura reaeeional ê vigorosamente agitada ò temperatura ambiente durante 10 boras e é processada de forma habitual. 0 produto bruto obtido é cristalizado através de trituração cuidadosa com éter di-isopropílico, P.f.: 157°C - 158°C. 0 produto obtido é posteriormente purificado por recristalizaçio a partir da mistura de tolueno e acetato de etilo para se obter 1,19 g (48%) do composto indicado em titulo) P.f.: 161°C - 162°C.

Exemplo 14

Preparação de 2-|(4-raetilpiridin-2-il)-metil| ~tio-5-etil-8-metil-4(3H)-pirimidinona 0 composto indicado em titulo é preparado a partir de 5-etil--6-metil-2-tio-uraeilo e 2-hidroximetilpiridina usando 0 processo descrito no Exemplo 13. Apds recristalizaçlo do produto bruto (obtido com um rendimento de 81%) a partir de acetato de etilo, a substância pura funde a 130°C - 132°C.

Exemplo 15

Preparação de 2-|(5-etilpiridin-2-il)-metil|--tio-6-metil-4(3H)-pirimidinona 0 composto em título ê preparado a partir de cloreto de 2-clorometil-5-etilpiridÍnie (P.f.; 126°C - 128°C) e 6-matil-2--tio-uracilo usando para tal o processo descrito no Exemplo 12. Apds recristalização a partir de etanol, o composto indicado em titulo ê obtido sob a forma de um produto cristalino branco com um rendimento de 51%, P.f.; 127°6 - 128°C. - 39 -

Exemplo 16

Preparação de 6-metil-2-|(piridin-2-il)~metil|-tio--4(3H)-pirimidinona 0 composto em título é preparado a partir de 6-metil-2-tio--uracilo e cloreto de 2-clorometilpiridínio, usando para tal o processo descrito no Exemplo 12. Após recristalização a partir de 2-propanol, é obtido o composto-referido no título sob a forma de uma substância cristalina amarelada, com um rendimento de 45%; P.f.: 154-156°C.

Exemplo 17

Preparação de 2-(4~bromo-2-*dimetilaminobenzil)- -tio-6-raetil-4(3H)-pirimidinona l,Qg (3,5 milimoles) de cloreto de (5-bromo-2-clorometil-fenil) -dimetiljamánio (P.f.: (118-120°C) e 0,97g (7,0 milimolea) de carbonato de potássio anidro são adicionados à solução de 0,45g (3,2 milimoles) de 6-metil-2-tia-uracilo em 15ml de N,N-dimetilacetamina e a mistura reaccional é agitada num banho de áleo a 100°C durante 3 horas.Após arrefecimento até è temperatura ambiente, os sais orgânicos são filtrados e o filtrado ê evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação á agitado com a mistura de 5ml de égua e 5ml de clorofdrraio e apds separação da fase orgânica é extraída 4 vezes com 5ml de clorofórmio de cada vez. A fase orgânica depois de combinada é lavada com água, seca sobre sulfato d magnésio anidro e evaporada* 0 resíduo oleoso é purificadopor cromatografia em coluna de silíca gel usando para tal uma mistura 4:1 de acetato/ benzeno como eluente. As fracçSes puras são evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo é recristalizado a partir de

etanol para se obter 0,56g (49,5%) do composto indicado em titulo aob a forma de um produto cristalino branco; P.f.; 163--164°C*

Exemplo 16

Preparação de 2-j(3,5-dimetil-4-metoxipiridin--2-il)-metil|~tio-6-metil-4(3tt)-pirimidinona

Apds dissolução de 9,22 g (4,0 milimoles) de hidróxido de potássio na mistura de 15ml de etanol e 3ml de água, adiciona-as primeiramente Q,28g (2,8 milimoles) de 6-metil-2-tio-uracilo e então uma solução de 8y44g (2,9 milimoles) de cloreto de 2-cloromatil-3,5-dímetil-4-metoxipiridinio (P*f.: 127-i2S°C) em ISml de etanol, A mistura reaccional ê agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, sendo então o etanol evaporado sob pressão reduzida, adicionam-se lOml de água ao resíduo e o produto foi extraído 3 vezes com 5ml de clorofármio cada vez, A fase orgânica combinada é lavada com água, saca sobre sulfato de magnásio anidro e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo á recristalizado a partir da 2-propanol para se obter Q,21g (36%) do composto indicado em titulo sob a forma de um produto cristalino branco; P.f,: 231-233°C.

Exemplo 19 preparação de 2~(2-dimetilaminobônziÍ)-tio -4{3H)-pirimidinona

Uma solução de 0,38g (3,0 milimoles) de 2-tio-uracilo }Am. Chem. J. 40, 550 (1908) em 6ml de uma solução aquosa de hidrá-xido de sódio IN é adicionada h solução de 0,62g (3,0 milimoles) de cloreto de (2-cloro-metilfelil)-dimetilamónio em 6ml i i

de cloroférmio I temperatura ambiente sob agitação vigorosa durante cerca de 30 minutos. Apds terminar a adição , o valor de pH da solução aquosa ê controlado, e, quando necessário, 6 ajustado para 9 adicionando para tal uma solução de carbonato de potássio a 20% · Posteriormenta* a mistura reaccional á agitada durante 2 horas, as fases são separadas, a camada aquosa á extraída duas vezes com 5ml de elorofármio de cada vez, e fase orgânica á lavada com 5ml de uma solução de hidrá-xido de sádio IN e depois duas vezes com 5ml de água cada, seca sobre sulfato de sádio anidro e evaporada sob pressão reduzida , 0 resíduo á cuidadosamente triturado com áter de petráleo, filtrado e recristalizado a partir de etanol para se obter 0,86g (84%) do composto indicado em título sob a formi de um produto cristalino branco, P*f.: 158-158°G.

Exemplos 20 a 24

Os compostos de fármula geral (I) da lista ebaixo indicada nos quais é hidrogáneo, E representa o grupo metileno e significa o grupo 2-dimetilaminofenilo, foram preparados a partir das substâncias de partida correspondentes usando o proce-so descrito no Exemplo 19. Os significados doe símbolos Rg, rendimentos e pontos de fusão dos compostos obtidos são também apresentados na Tabela 11«

Tabela 11

Exemplo N9 "2 Rendimento % P.f, °C 20 ciclopropilo 57 184 - 188 21 isopropilo 76 115 - 116 /3

$

Tabela 11 (Continuação)

Exemplo «s r2 Rendimento % P.f. °C 22 etilo 63 130 - 131 23 benzilo 52 173 - 174* 24 isobutilo 55 102 - 104 * Após racristalização com clorofórmio

Exemplo 25

Preparação de eompQsiçdes farmacêuticas

Comprimidos contendo cada um como ingrediente activo 20 mg de 2-(2-diraetilaminobenzil)-tio-6-metil-4-(3H)-pirimidinona (Composto do Exemplo 1} ou 20 mg de 2-(2-dimetilaminobenzil)--tio-4(3H)-pirimidinona (Composto do exemplo 5) são preparados usando um processo correntemente conhecido na indóstria farmacêutica. Cada comprimido contém os seguintes componentes:

Componentes ma Ingrediente Activo 20,0 Lactose 122,0 Amido de milho 20,5 Celulose microcristalina 10,0 Gelatina 3,5 t

Talco 2,0 Estearina 1,0 Estearato de magnésio 1,0

Total 180,0

Comprimidos contendo qualquer um dos outros compostos de fér-mula (1) como ingrediente activo podem ser preparados usando os mesmos componentes acima mencionados.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES 1* - Processo para a preparação de derivados de tio-uraeilo de fármula geral (I) II n± — c^Nih Rn — B I H S E Rj na qual R^ e Rg representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrgénio ou um grupo alquilo em C^-G^, fenilo, fenil-al-quilo em C^-C^, piridilo ou piridil-alquilo em E significa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo fenilo substituído na posição orto por um grupo alcanoilamino em Cg-Cg, N-alcanoilo em Cg-Cg-N-al-quilo em C^-C^-amino ou di-(alquilo em C^-C^)-amino e opcio-nalmente ainda substituído por halogáneo, alquilo em G^-C^, alcoxi em C^-C^ ou alcanoiloxi em C^-Cg; ou um grupo piridilo opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por halogáneo, alquilo em alcoxi em C^-G^, alcanoiloxi em Cg-Cg ou fenil-alcoxi em C^-C^; assim como dos seus sais de adição de ácido e das suas formas tautoméricas, caracteriza-do pelo facto de compreender as operações que consistem em a) se fazer reagir um composto de forma geral (II) ς j 9 *1«2 J

   SH N na qual e Rg têm as definiçSes acima indicadast com um composto de fórmula geral (III) 8g - E - X (III) na qual Rg e E são como já se definiu acima e X significa um grupo de fácil eliminação; ou com um dos seus sais de adição de ácido; ou b) se fazer reagir um composto de formula geral (II), na qual e Rg são como acima se definiu com um composto de fórmula geral (Illa) Rg - E - OH (Illa) na qual Rg e E têm os mesmos significados já indicados acima, em meio ácido, e, se assim se desejar, se traneformar uma base assim obtida por reacção com um ácido para se obter o seu sal de adição de ácido ou, inversamente, se transformar ura sal assim obtido na correspondente base. 2i - Processo de acordo com a reivindicação 1, variante de processo a), caracterizado pelo facto de compreender a realização da reacção por utilização de um composto de fórmula 46 4 » 4

   ijeral (III) preparado insitu. II* * Processo de acordo com as reivindicações i eu 2, carac- Íerizado pelo facto de compreender a utilização de um compos-o de fármula geral (III), na qual Rg e E sSo como acima se efiniu e X representa cloro, ou um dos seus sais. I* - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado elo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes [sompostos íi) 2«(2-dimetilaminobenzil)-tiQ-6-raetil-4(3tt)-pirimidinona :iu os seus sais de adição de ácido} ;►) 2-(2-dimetilamino benzil)-tio-4(3H)-pirimidinona ou os sous sais de adição de ácido. :* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente ictivo, pelo menos, um derivado de tio-uracilo de fórmula ;eral (I), a qual ^ e Rg representam, independentemente um do outro hidrogénio alquilo em C^-C^, fenilo, fenil-alquilo em C^-C^, piridilo ou m grupo piridil-alquilo em E significa tina cadeia de hidrocarbonetos saturados, linear ou ramificada, contendo 1 a S átomos de carbono; Rg represente um agrupamento fenilo substituído na posição

   -N-alquilamino em C^-C^ oo um agrupamento di-(alquilo em C^--C4)amino e ainda opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-G^ ou um agrupamento alcanoil- ou polissubstituído por halogéneo, alquilo em G^-C^, alcanoi- oxi em Cg-Cgí ou um agrupamento piridilo opcionalmente mono-

   seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, com os agentes veiculares e/ou aditivos correntemente empregados na industria farmacêutica e se transformar a mistura na forma de apresentação farmacêutica pretendida. 6* - Processo para o tratamento de pacientes que sofrem de uma úlcera do sistema gastrointestinal, úlcera gástrica ou duodenal) ou de uma lesão gástrica provocada pelo ácido do suco gástríGo, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade terapêuticamente eficaz de um derivado de tio-oracilo de fdrmula geral (1) na qual R^, Rg, Rg e E têm as definiçêes referidas na reivindicação 1, ou um seu sal da adição de ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência , numa dose diária fornecida por um ou dois comprimido? cápsula(s) ou drageia(s) contendo 20 miligramas de ingrediente activo cada uma. Lisboa,5.abc. gQ 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial