JPH07233152A - インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化１４】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基又は低級アルケニル基
等、Ｒ² は水素原子又は低級アルキル基、Ａは低級アル
キレン基を表す。）で示されるインダン誘導体。 【効果】 この化合物は、優れたエンドトキシンショッ
ク保護作用及び／又は腎炎治療作用を有するため、例え
ば、グラム陰性菌の重症感染症患者に発症するエンドト
キシンショックの予防・治療薬又は腎炎の予防・治療薬
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エンドトキシンショッ
ク保護作用及び／又は腎炎治療作用を有する新規インダ
ン誘導体、その製法及びその合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２３８５３号には、６−
（２−ベンゼンスルホンアミド−インダン−５−イル）
−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン等
のベンゼンスルホンアミドインダン化合物が抗血栓作用
を示していることが開示されている。また、ＷＯ９２／
１５５５８号には、６−〔２−〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−
３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン
等のベンゼンスルホンアミノアルキルインダン化合物が
トロンボキサンＡ₂ 拮抗作用を有することが開示されて
いる。

【０００３】一方、グラム陰性菌の重症感染症患者に発
症するエンドトキシンショックの治療薬として、従来、
ステロイドホルモン、アプロチニン（プロテアーゼ阻害
薬）、ドブタミン（強心薬）等が用いられている。

【０００４】また、腎炎の治療薬として、従来、プレド
ニゾロン (ステロイド剤）、シクロフォスファミド (免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ (抗血小板
薬）、ヘパリン (抗凝固剤）等が用いられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドトキシンショック保護作用及び／又は腎炎治療作用を
有する新規インダン誘導体、その製法及びその合成中間
体を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は異項原子として窒素原子を含み置換基を有
していてもよい単環式複素芳香環式基、Ｒ² は水素原子
又は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基を表す。）
で示されるインダン誘導体、その薬理的に許容し得る塩
及びその製法である。

【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕において、異項原子
として窒素原子を含み置換基を有していてもよい単環式
複素芳香環式基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基等の低級アルキル基；ハロゲノ低級アルキル
基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級ア
ルコキシ基；メチルチオ基等の低級アルキルチオ基；水
酸基；メルカプト基；シアノ基；アミノ基；置換アミノ
基（例えば、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、アシルアミノ基）；ハロゲン原子；カルボ
キシ基；メトキシカルボニル基等の低級アルコキシカル
ボニル基；低級アルキルカルボニルオキシ基；低級アル
キルカルボニル基；カルバモイル基；ジ低級アルキルカ
ルバモイル基；及びフェノキシ基から選ばれる１〜４個
の基で置換されていてもよいピリジル基等があげられ
る。

【００１０】好ましい化合物としては、一般式〔Ｉ〕に
おいてＲ¹ が炭素数１〜４のアルキル基、ビニル基又は
ピリジル基、Ｒ² が水素原子又は炭素数１〜６のアルキ
ル基、Ａが炭素数１〜４のアルキレン基である化合物が
あげられる。

【００１１】より好ましい化合物としてはＲ¹ がビニル
基、Ｒ² が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基、Ａ
が炭素数１〜４のアルキレン基である化合物があげられ
る。

【００１２】本発明の目的物〔Ｉ〕には、不斉炭素原子
に基づく２種の光学異性体が存在するが、本発明はこれ
ら光学異性体及びそれらの混合物のいずれをも含むもの
である。

【００１３】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、塩酸
塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩又は酢酸塩、
コハク酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸塩があげられる。

【００１４】本発明の目的物〔Ｉ〕は、経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与
に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることが
できる。また医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如
き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き
液体製剤であってもよい。更に非経口投与する場合に
は、注射剤の形で用いることができる。

【００１５】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ３〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。

【００１６】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、 （Ａ）法：一般式〔ＩＩ〕

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミン化合物又はその塩と、一般式
〔ＩＩＩ〕

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｘは反応性残基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示されるスルホン酸化
合物とを反応させるか、 （Ｂ）法：一般式〔ＩＶ〕

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化することにより製造する
ことができる。

【００２３】スルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕の反応性残基
（Ｘ）としては、求核的に脱離する基、例えば、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換
ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基等があげられる。

【００２４】アミン化合物〔ＩＩ〕の塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、コハ
ク酸、フマル酸などの有機酸との塩を使用することがで
きる。

【００２５】（Ａ）法：アミン化合物〔ＩＩ〕又はその
塩とスルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、常法に従
い実施することができる。

【００２６】例えば、アミン化合物〔ＩＩ〕又はその塩
とスルホン酸化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、溶媒中で、
必要により脱酸剤の存在下に実施することができる。溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒であ
ればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の
エーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン等の芳香族
アミン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の
アミド系溶媒、及びこれら溶媒の混合溶媒並びにこれら
溶媒と水との混合溶媒を好適に用いることができる。脱
酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキ
ルアミン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５
−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−７−エン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、
コリジン、ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等をあ
げることができる。反応は、冷却下〜加熱下に実施する
ことができ、例えば−３０℃〜１５０℃、とりわけ−１
０℃〜室温で好適に進行する。

【００２７】（Ｂ）法：化合物〔ＩＶ〕の酸化は常法に
従って行うことができ、例えば、化合物〔ＩＶ〕を、適
当な溶媒中、塩基性条件下、３−ニトロベンゼンスルホ
ン酸ナトリウムで処理するか、又は、臭化水素−酢酸溶
液中、酸性条件下、ジメチルスルホキシドを用いて酸化
還元的に反応させるか、あるいは、臭素、塩素などでハ
ロゲン化した後、脱ハロゲン化水素反応に付すことによ
り好適に実施することができる。

【００２８】溶媒としては、水、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は臭化水素−酢
酸溶液等を好適に用いることができる。

【００２９】なお、本発明の反応において、原料化合物
〔ＩＩ〕又は〔ＩＶ〕として光学活性体を用いれば、ラ
セミ化することなく対応する光学活性の目的物〔Ｉ〕を
得ることができる。

【００３０】原料化合物〔ＩＩ〕は、新規化合物であ
り、例えば一般式〔Ｖ〕

【００３１】

【化１１】

【００３２】（式中、Ｒ²¹は水素原子又は低級アルキル
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物のアミノ基を必要に応じ保護した後、該化
合物に一般式〔ＶＩ〕

【００３３】

【化１２】

【００３４】（式中、Ｒ³ はエステル残基、Ｚはハロゲ
ン原子を表す。）で示される化合物を反応させ、生成物
を、そのエステル残基及びアミノ基の保護基を除去した
後、ヒドラジンと反応させ、Ｒ²¹が水素原子のときはさ
らに所望によりそのアミノ基を例えば、対応するアルデ
ヒド化合物と、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ₄ ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム〔Ｎａ
Ｂ（ＯＣＯＣＨ₃ ）₃ Ｈ〕の如き適当な還元剤の存在下
で還元的アルキル化反応に付す等の方法でアルキル化し
て、一般式〔ＶＩＩ〕

【００３５】

【化１３】

【００３６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、該化合物を、（Ｂ）法と
同様に酸化することにより製造することができる。

【００３７】原料化合物〔ＩＶ〕は、化合物〔ＶＩＩ〕
と化合物〔ＩＩＩ〕を（Ａ）法と同様に反応させること
により製造することができる。

【００３８】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素
数１〜６個のもの、好ましくは１〜４個のものを意味す
る。低級アルキレン基とは、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等の
炭素数１〜１０個のもの、好ましくは１〜６個のものを
意味する。低級アルケニル基とは、例えばビニル基、１
−プロペニル基、アリル基、１−メチルアリル基、１又
は２又は３−ブテニル基、１又は２又は３又は４−ペン
テニル基、１又は２又は３又は４又は５−ヘキセニル基
等の炭素数２〜７個のもの、好ましくは２〜５個のもの
を意味する。アシル基とは炭素数２〜７個のもの、好ま
しくは２〜４個のものを意味する。低級アルキル基、低
級アルキレン基、低級アルケニル基及びアシル基には、
直鎖及び分岐鎖のものが含まれる。

【００３９】

【作用】

実験例 （ラット糸球体腎炎に対する作用）ＷＫＹ系ラットより
得た腎糸球体基底膜画分をアジュバントとともに、家兎
に数回免疫し、その後全採血してネフロトキシン血清
（ＮＴＳ）を得た。このＮＴＳを生理食塩水で５０倍に
希釈し、８週令の雄性ＷＫＹラットに体重１ｋｇあたり
２．５ｍｌを１回静注して腎炎を惹起させた。正常群に
は同量の生理的食塩水を静脈内投与した。

【００４０】実験は１群を６匹とし、検体化合物を少量
のＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク社製）を用いて精製
水に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、１日
２回、８日間連続経口投与した。正常群及び対照群には
同量の精製水を経口投与した。７日目にラットを代謝ケ
ージにいれ、２４時間尿を採取して、スルホサリチル酸
法により尿中蛋白質濃度を測定し、蛋白排泄量（ｍｇ／
日）を求め、次式により蛋白排泄抑制率を計算した。

【００４１】

【数１】

【００４２】結果は第１表記載の通りである。第１表か
ら明らかな通り、検体投与群の蛋白排泄は、抑制率約６
１〜９１％もの高率で抑制された。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【実施例】

実施例１ ２−アミノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン−６−イル〕インダン臭化水素酸塩３．２２ｇを酢酸
エチル３０ｍｌとテトラヒドロフラン３０ｍｌの混液に
懸濁する。この懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液（５．
３０ｇ／水３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下、エタンスル
ホニルクロリド３．３２ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液を加え、３時間撹拌する。酢酸エチル３００ｍｌ
を加え、有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロ
ロホルム−メタノール（１００：３）〕で精製して、２
−（エチルスルホニルアミノメチル）−５−〔ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン２．７５ｇ
を得る。ｍ．ｐ．：１７０−１７２℃。

【００４５】実施例２−１２ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第２表記載の化合物を得る。

【００４６】

【表２】

【００４７】実施例１３ ２−（プロピルスルホニルアミノメチル）−５−〔４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イ
ル〕インダン５．２４ｇの酢酸６０ｍｌ懸濁液に、３０
％臭化水素−酢酸２５ｍｌ、ジメチルスルホキシド１．
３ｍｌを加え、室温で２時間撹はんする。イソプロピル
エーテル１５０ｍｌを加え、析出する結晶をろ取し、次
いで水洗、乾燥後、メタノールから再結晶して、２−
（プロピルスルホニルアミノメチル）−５−〔ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン４．８２ｇ
を得る。本品の物理化学的性質は、実施例２のものと一
致した。

【００４８】実施例１４−１８ 対応原料化合物を実施例１３と同様に処理することによ
り、第３表記載の化合物を得る。

【００４９】

【表３】

【００５０】実施例１９−２７ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第４表記載の化合物を得る。

【００５１】

【表４】

【００５２】参考例１ （１）コハク酸モノメチルエステル４８．３ｇのジクロ
ロエタン溶液（８４０ｍｌ）にオキザリルクロリド４
６．４ｇ及びジメチルホルムアミド２滴を加え、室温で
５時間撹拌する。次いで、氷冷下、この反応混合物に２
−（アセチルアミノメチル）インダン３４．６ｇのジク
ロロエタン溶液（２８０ｍｌ）及び無水塩化アルミニウ
ム９７．６ｇを加える。１時間撹拌後、反応液を氷水中
に注ぐ。有機層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留去する
ことにより、２−（アセチルアミノメチル）−５−（３
−メトキシカルボニルプロピオニル）インダン５１．８
ｇを得る。

【００５３】ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃ （２）本品５１．８ｇを１０規定塩酸（８００ｍｌ）に
懸濁し、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、放冷後、
析出する結晶（４８．５ｇ）をろ取する。これを酢酸３
００ｍｌに懸濁し、ヒドラジン１水和物３０ｇを加え、
４時間加熱還流する。冷却後、ジエチルエーテルを加
え、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を水に懸濁
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９とした後、
クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒
を留去する。残査をメタノールから再結晶することによ
り、２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン３５．３
ｇを得る。

【００５４】ｍ．ｐ．：１７０−１７１℃ （３）本品４．９０ｇを酢酸２０ｍｌに懸濁し、３０％
臭化水素−酢酸５０ｍｌ及びジメチルスルホキシド２．
８ｇを加え、３時間撹拌する。イソプロピルエーテル３
００ｍｌを加え、析出する結晶をろ取する。得られた粗
結晶をメタノールから再結晶することにより、２−アミ
ノメチル−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−
イル〕インダン臭化水素酸塩５．１１ｇを得る。

【００５５】ｍ．ｐ．：＞３００℃ 参考例２ （１）２−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕インダン
を参考例１−（１）と同様に処理することにより、２−
〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−５−（３−メトキ
シカルボニルプロピオニル）インダンを得る。ｍ．
ｐ．：９６−９７℃。

【００５６】（２）本品を参考例１−（２）と同様に処
理することにより、２−（２−アミノエチル）−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダンを得る。ｍ．ｐ．：１８９−１９０
℃。

【００５７】（３）本品を参考例１−（３）と同様に処
理することにより、２−（２−アミノエチル）−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
臭化水素酸塩を得る。ｍ．ｐ．：２７９−２８０℃（分
解）。

【００５８】参考例３ （１）２−インダン酢酸エチルエステル１９．３４ｇの
トルエン２００ｍｌ溶液に、−７８℃冷却下、１．５Ｍ
の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）のト
ルエン６５ｍｌ溶液を加え、同温で１．５時間撹拌す
る。１５％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分
取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）〕で精製して、２−インダンアセトアルデ
ヒド１３．５８ｇを得る。ＩＲ（neat)cm ^-1: １７２
５、ＦＡＢ−ＭＳ(m/Z):１６１ (MH⁺ ) 。

【００５９】（２）６３％水素化ナトリウム３．９０ｇ
をテトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁し、水冷下、ジエ
チルホスホノ酢酸エチルエステル２２．８ｇのテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、同温で３０分撹拌
する。該混合物に、２−インダンアセトアルデヒド１
３．５８ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下
し、同温で１時間撹拌後、更に室温で１時間撹拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−酢酸エチル
（２０：１）〕で精製して、２−インダンクロトン酸エ
チルエステル１９．２２ｇを得る。ＩＲ（neat)cm ^-1:
１７００、１６５５、ＦＡＢ−ＭＳ(m/Z):２３１(MH
⁺ ) 。

【００６０】（３）本品１９．２２ｇのエタノール２０
０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素２．０ｇを加え、
室温、常圧で接触水素化を行う。１．５時間後、触媒を
除き、エタノールを留去して、２−インダン酪酸エチル
エステル１９．２４ｇを得るＩＲ（neat)cm ^-1: １７４
０、ＭＳ(m/Z):２３２(M⁺ ) 。

【００６１】（４）本品１９．２１ｇのエタノール５０
ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５．１５ｇ／水
３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。エタノール
を留去し、水層を１０％塩酸で弱酸性として、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥を溶媒を留去
して、２−インダン酪酸１６．８７ｇを得る。ｍ．ｐ．
７４−７５℃。

【００６２】（５）本品１６．８４ｇとオキザリルクロ
リド１１．６７ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液
に、ジメチルホルムアミド３滴を加え、１．５時間撹拌
する。溶媒と過剰のオキザリルクロリドを留去する。残
渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷化、２
８％アンモニア水溶液１００ｍｌ中に滴下する。同温で
２時間撹拌し、生成した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し
て、２−インダン酪酸アミド１４．４６ｇを得る。ｍ．
ｐ．１１６−１１８℃。

【００６３】（６）水素化リチウムアルミニウム３．２
３ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ懸濁液に、氷冷
下、２−インダン酪酸アミド１４．４２ｇを加え、１．
５時間加熱還流する。冷却後、５０％ロシェル塩水溶液
を加え、析出する不溶物をろ取する。ろ液を濃縮乾固す
る。残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、塩化
水素−ジオキサンを加え、析出する結晶をろ取して、２
−（４−アミノブチル）インダン塩酸塩１２．８２ｇを
得る。ｍ．ｐ．１８４−１８６℃。

【００６４】（７）本品１２．７４ｇ、トリエチルアミ
ン１３．９１ｇのジクロロメタン１００ｍｌ懸濁液に、
氷冷下、塩化アセチル５．４２ｇのジクロロメタン２０
ｍｌ溶液を滴下し、同温で１時間撹拌する。反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶を酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶して、２−（４
−アセチルアミノブチル）インダン１２．０ｇを得る。
ｍ．ｐ．８３−８４℃。

【００６５】（８）本品を参考例１−（１）と同様に処
理することにより、２−（４−アセチルアミノブチル）
−５−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）インダ
ンを得る。ｍ．ｐ．：９４−９５℃。

【００６６】（９）本品を参考例１−（２）と同様に処
理することにより、２−（４−アミノブチル）−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダンを得る。ｍ．ｐ．：１５３−１５５
℃。

【００６７】（１０）本品を参考例１−（３）と同様に
処理することにより、２−（４−アミノブチル）−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
を得る。ｍ．ｐ．：２７９−２８１℃。

【００６８】参考例４ （１）２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．１
５ｇのメタノール溶液（６０ｍｌ）にプロパナール
（１．５１ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し、
室温で３０分撹拌する。次いで、氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム１．０３ｇを加え、同温で２０分、室温で１
時間撹拌する。メタノールを留去し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；クロロホルム−メタノール（１５：１）〕で精
製することにより、２−（プロピルアミノメチル）−５
−〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダン５．２２ｇを得る。ｍ．ｐ．：８２
−８４℃。

【００６９】（２）本品５．０８ｇを参考例１−（３）
と同様に処理して、２−（プロピルアミノ）メチル−５
−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ン臭化水素酸塩（４．５２ｇ）を得、次いで、１０％水
酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、２−（プ
ロピルアミノメチル）−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）
−オン−６−イル〕インダン３．１３ｇを得る。ｍ．
ｐ．：１４４−１４６℃。

【００７０】参考例５ （１）２−（２−アミノエチル）−５−〔４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダ
ンを参考例４−（１）と同様に処理して、２−〔２−
（プロピルアミノ）エチル〕−５−〔４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダンを
得る。ｍ．ｐ．：１２３−１２４℃。

【００７１】（２）本品を参考例１−（３）と同様に処
理して、２−〔２−（プロピルアミノ）エチル〕−５−
〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン
臭化水素酸塩を得、次いで、１０％水酸化ナトリウム水
溶液で処理することにより、２−〔２−（プロピルアミ
ノ）エチル〕−５−〔ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−
６−イル〕インダンを得る。ｍ．ｐ．：１５０−１５１
℃。

【００７２】参考例６ ２−アミノメチル−５−〔４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オン−６−イル〕インダン６．０３ｇの
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン６０ｍｌ懸濁
液に、トリエチルアミン５．５３ｇを加え、次いでプロ
パンスルホニルクロリド５．１０ｇのテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ溶液を加える。混合物を室温で３０分撹はん
する。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取す
る。析出結晶をメタノール−アセトニトリルから再結晶
して、２−（プロピルスルホニルアミノメチル）−５−
〔４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６
−イル〕インダン５．３４ｇを得る。ｍ．ｐ．：１５８
−１５９℃。

【００７３】参考例７−１３ 対応原料化合物を参考例６と同様に処理することによ
り、第５表記載の化合物を得る。

【００７４】

【表５】

【００７５】

【発明の効果】本発明の目的物であるインダン誘導体
〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、優れたエンド
トキシンショック保護作用及び／又は腎炎治療作用を有
するため、例えば、グラム陰性菌の重症感染症患者に発
症するエンドトキシンショックの治療薬又は腎炎治療薬
として有用である。

【００７６】また、本願発明の目的物〔Ｉ〕は毒性が低
く、医薬として安全性が高い。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルケニル基又は
   異項原子として窒素原子を含み置換基を有していてもよ
   い単環式複素芳香環式基、Ｒ² は水素原子又は低級アル
   キル基、Ａは低級アルキレン基を表す。）で示されるイ
   ンダン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が低級アルキル基、低級アルケニル
   基又はピリジル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ² が水素原子である請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ² が低級アルキル基である請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ² は水素原子又は低級アルキル基、Ａは低級
   アルキレン基を表す。）で示されるアミン化合物又はそ
   の塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルケニル基又は
   異項原子として窒素原子を含み置換基を有していてもよ
   い単環式複素芳香環式基、Ｘは反応性残基を表す。）で
   示されるスルホン酸化合物とを反応させ、所望により生
   成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とす
   る一般式〔Ｉ〕 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   インダン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
6. 【請求項６】 一般式〔ＩＶ〕 【化５】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルケニル基又は
   異項原子として窒素原子を含み置換基を有していてもよ
   い単環式複素芳香環式基、Ｒ² は水素原子又は低級アル
   キル基、Ａは低級アルキレン基を表す。）で示される化
   合物を酸化し、所望により生成物をその薬理的に許容し
   得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化６】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   インダン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩の製法。