JP6181166B2

JP6181166B2 - ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法

Info

Publication number: JP6181166B2
Application number: JP2015516068A
Authority: JP
Inventors: ロス，ロナルド，ジユニア; デアミーチズ，カール; ツー，ユアンミン; ニヤズ，ノールモハメド・エム; アルント，キム・イー; ウエスト，スコツト・ピー; ロス，ゲイリー
Original assignee: ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
Priority date: 2012-06-04
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2017-08-16
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: IL236031A0; JP2015520189A; CN104507935A; ZA201408654B; US9108952B2; EP2855467A4; CO7141403A2; RU2014153131A; BR112014030091A2; EP2855467B1; EP2855467A2; BR112014030091B1; CA2874110C; MX349113B; CN104507935B; IL236031A; US20150284377A1; US20130324737A1; MX2014014882A; PL2855467T3

Description

関連出願の交差引用
本出願は、２０１２年６月４日に出願された米国仮出願第６１／６５５，０８６号からの優先権およびその利益を主張する。この仮出願の全部の内容は本明細書に引用することによりここに組み込まれる。

開示の分野
本文書に開示される本発明は、殺虫性チアゾールアミドの合成のための中間体としてのある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法の分野に関する。

発明の背景
病害虫集団を防除することは現代の農業、食品貯蔵および衛生に不可欠である。農業における損害を引き起こす１万種以上の病害虫が存在する。世界の農業の損害は毎年合計数十億米ドルに達する。シロアリ類のような病害虫は、全部の種類の民間および公的建造物に対する被害を引き起こして毎年数十億米ドルの損害をもたらすこともまた知られている。病害虫はまた貯蔵食品も食べかつ質を落として、毎年数十億米ドルの損害ならびに人々に必要とされる食物の剥奪をもたらす。

ある種の病害虫は現在使用中の農薬に対する耐性を有するか若しくは発生させている。数百の病害虫種が１種若しくはそれ以上の農薬に対し耐性である。従って、新たな農薬およびこうした農薬の形成方法に対する継続的な必要性が存在する。

特許文献１（その開示全体は本明細書に組み込まれる）はある種の農薬を開示する。しかしながら、こうした農薬の作成方法は高価かつ非能率の双方でありうる。従って、こうした農薬の効率的な形成方法に対する必要性が存在する。

第ＷＯ２０１０／１２９４９７号明細書

定義
定義に示される例は、全般に網羅的でなく、そして本文書に開示される本発明を制限すると解釈されてはならない。置換基は、それが結合されている特定の分子に関する化学結合則および立体適合性の制約に従うはずであることが理解される。

「アルケニル」は、炭素および水素よりなる非環式、不飽和（最低１個の炭素−炭素二重結合）、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルを意味している。

「アルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるアルケニル、例えばアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシおよびデセニルオキシを意味している。

「アルコキシ」は炭素−酸素単結合よりさらになるアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシおよびデコキシを意味している。

「アルキル」は、炭素および水素よりなる非環式、飽和、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを意味している。

「アルキニル」は、炭素および水素よりなる非環式、不飽和（最低１個の炭素−炭素三重結合およびいずれかの二重結合）、分枝状若しくは非分枝状置換基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニルを意味している。

「アルキニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるアルキニル、例えばペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシおよびデシニルオキシを意味している。

「アリール」は水素および炭素よりなる環状芳香族置換基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニルを意味している。

「シクロアルケニル」は、炭素および水素よりなる単環若しくは多環、不飽和（最低１個の炭素−炭素二重結合）置換基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、テトラヒドロナフチル、ヘキサヒドロナフチルおよびオクタヒドロナフチルを意味している。

「シクロアルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるシクロアルケニル、例えばシクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ、シクロオクテニルオキシ、シクロデセニルオキシ、ノルボルネニルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクテニルオキシを意味している。

「シクロアルキル」は、炭素および水素よりなる単環若しくは多環飽和置換基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびデカヒドロナフチルを意味している。

「シクロアルコキシ」は、炭素−酸素単結合よりさらになるシクロアルキル、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロデシルオキシ、ノルボルニルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクチルオキシを意味している。

「シクロハロアルキル」は、炭素ハロおよび水素よりなる単環若しくは多環飽和置換基、例えば１−クロロシクロプロピル、１−クロロシクロブチルおよび１−ジクロロシクロペンチルを意味している。

「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味している。

「ハロアルキル」は、１から最大の可能な数までの同一若しくは異なるハロよりさらになるアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、
トリクロロメチルおよび１，１，２，２−テトラフルオロエチルを意味している。

「ヘテロシクリル」は、完全に飽和、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和でありうる環状置換基であって、該環状構造が最低１個の炭素および最低１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が窒素、イオウ若しくは酸素であり、例えばベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フラニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、１，２，３，４−テトラゾリル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルを意味している。

発明の詳細な記述
本発明の一態様はスキーム１

に具体的に説明され、
ここで
（Ａ）各Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ²は、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各置換されているＲ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ
₁₀）シクロアルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｃ）Ｒ³は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｄ）Ｒ⁴は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルから選択され、ここで置換されている各前記Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する。

本発明の別の態様において、各Ｒ¹はＨ、ＦおよびＣｌから独立に選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ¹はＨである。

本発明の別の態様において、Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ³はＨ、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびフェニルから選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ³はＨおよびＣＨ₃から選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ⁴は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロハロアルキルである。

本発明の別の態様において、Ｒ⁴は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロハロアルキルから選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ⁴は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、ＣＨ₂−フェニル、ＣＨ₂−フェニル−ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₂−フェニル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ⁴は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＨ₂シクロプロピル、およびＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨから選択される。

本発明の別の態様において、化合物（ＩＩＩ）の構造を有する分子が、殺虫性チアゾールアミドの合成に有用な中間体として開示される。

一般に、Ｓ−Ｒ²は脱離基であり、ここでＲ²は所望の反応に実質的にかつ有害に影響を及ぼさない脱離基の部分である。Ｒ²が該反応のチオ副生成物の揮発性に有益に影響を及ぼす基であることが望ましい。

段階ａにおいて、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する。該反応は室温でかつ周囲圧下で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施する。こうした溶媒の例は、限定されるものでないが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸および水を挙げることができる。現在メタノールが好ましい。

段階ｂにおいて、化合物（ＩＩＩ）を脱水剤を使用して環化する。こうした脱水剤の例は、限定されるものでないがＰＯＣｌ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、ＳＯＣｌ₂、Ｐ₂Ｏ₅、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および無水トリフルオロ酢酸を挙げることができる。該反応は室温でおよび周囲圧下で実施し得るが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。現在、室温より高い温度を使用する場合は、好ましくは溶液の沸点までおよびそれを包含する、例えば約６０℃から約１２０℃までの温度を使用し得ることが好ましい。該反応は極性プロトン性溶媒中で実施する。現在アセトニトリルが好ましい。

当該技術を上回る段階ａおよびｂの一利点は、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）が、一般に、追加の精製手順を必要としない実質的に純粋な固形物として製造されることである。これらの方法での別の利点は、化合物（ＩＶ）において、Ｒ³がＨである場合にそれがハロゲン化され得ることである。結果、この点でＲ³は付加的に今やＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する（スキーム２を参照されたい）。

段階ｃにおいて、いかなるハロゲン化剤、例えば１−クロロピロリジン−２，５−ジオン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）も使用し得る。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドのような極性溶媒を使用し得る。現在ジクロロメタンが好ましい。該反応は実施し得るは室温および圧であるが、しかしより高い若しくはより低い温度および圧力を所望の場合は使用し得る。現在、約０℃から約周囲までの温度が好ましい。

本発明の別の態様においてＲ³は好ましくはＣｌである。

化合物（ＩＶ）若しくは化合物（Ｖ）は、さらに反応させて、第ＷＯ２０１０／１２９４９７号明細書（その開示全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されるある種の農薬を形成し得る。

実施例は具体的説明の目的上であり、そして本文書に開示される本発明をこれら実施例に開示される態様のみに制限すると解釈されるべきでない。

商業的供給源から得た出発原料、試薬および溶媒はさらなる精製なしに使用した。無水溶媒はＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ^TMとしてＡｌｄｒｉｃｈから購入し、そして受領されたとおり使用した。融点は、ＴｈｏｍａｓＨｏｏｖｅｒＵｎｉｍｅｌｔキャピラリー融点装置、若しくはＳｔａｎｆｏｒｄＲｅｓｅａｒｃｈＳｙｓｔｅｍｓからのＯｐｔｉＭｅｌｔ自動融点装置で得、そして未補正である。分子は、ＩＳＩＳＤｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ若しくはＡＣＤＮａｍｅＰｒｏ内の命名プログラムに従って命名されたそれらの既知の名称を与えられる。こうしたプログラムが分子に命名することが不可能である場合は、該分子は慣習的命名規則を使用して命名する。別の方法で述べられない限り、全部のＮＭＲはｐｐｍ（δ）でありかつ３００、４００若しくは６００ＭＨｚで記録した。

Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：

段階１：Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドの製造：

機械的攪拌装置、窒素入口、三段階の連続的メルカプタンスクラバー（漂白剤、３０％水酸化ナトリウム、および飽和水酸化カリウム）、温度計ならびに滴下ロートを装備された乾燥３Ｌ丸底フラスコに、２−アミノ−Ｎ−エチルアセトアミド塩酸塩（ＳＰＥＣＳ、カタログ番号ＡＳ−７８７、６８．８ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）を充填した。該反応を５℃に冷却しそしてメタノール（５０ｍＬ）中トリエチルアミン（５０．６ｇ、５００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した（注：１０℃までわずかに発熱性）。この混合物にメタノール（１００ｍＬ）中のメチルピリジン−３−カルボジチオラー
ト（８５．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる混合物を５〜１０℃で２時間攪拌した。該反応混合物を２５℃に温まらせそして窒素下で２時間攪拌した。該反応混合物を５℃に冷却しそして水（１Ｌ）を固形物が溶液から沈殿するまで添加した。固形物を真空濾過により収集し、水（３Ｌ）、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄しかつ１６時間風乾して、Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドを黄色綿毛状固形物（いかなるメルカプタン臭もない）として生じ、これを真空中４０℃で６時間乾燥した。これが黄色固形物（７７．７ｇ、７０％収率）：ｍｐ１４３−１４５℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １９５．６６、１６６．９０、１５２．００、１４７．２０、１３６．３２、１３４．９６、１２３．２４、４９．４５、３４．９２、１４．７５；分析Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳの計算値：Ｃ、５３．７９；Ｈ、５．８７；Ｎ、１８．８２；Ｓ、１４．３６。実測値：Ｃ、５３．７７：Ｈ、５．７９；Ｎ、１８．８７；Ｓ、１４．５２を生じた。

段階２：Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：

機械的攪拌装置、滴下ロートおよび還流冷却器を装備された乾燥１Ｌ丸底フラスコにＮ−エチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（５０．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４００ｍＬ）を充填した。この混合物にオキシ塩化リン（１０３ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該反応を周囲温度で２０分間攪拌した。該反応混合物を５５℃に加熱し、そして反応の経過をＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％アセトニトリル（“ＡＣＮ”）９５％水−０．０５％トリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）ないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により監視した。２時間後に該反応が本質的に完了した。該反応を２５℃に冷却しそして溶媒をロータリー蒸発により除去して粘稠な黄色シロップを生じた。該粘稠な黄色シロップを、迅速攪拌を伴い飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ）中に慎重に注いだ。生じる黄色溶液のｐＨをわずかに塩基性（ｐＨ＝８）まで固体重炭酸ナトリウムで調節し、そして黄色固形物が溶液から沈殿した。追加の冷水（１Ｌ）を該混合物に添加しそして追加の２０分間攪拌した。沈殿物を真空濾過により収集しそして水（１Ｌ）およびヘキサン（５００ｍＬ）ですすいだ。収集された固形物を真空中４０℃で１６時間乾燥して、Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを黄色固形物（３６．７ｇ、８０％）：ｍｐ９７−９８℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １５２．００、１４９．２１、１４９．２１、１４６．６１、１３２．１７、１３０．４４、１２３．
６２、１２１．８４、４３．０９、１４．８０。分析Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₃Ｓの計算値：Ｃ、５８．５１；Ｈ、５．４０；Ｎ、２０．４７。実測値：Ｃ、５８．３４：Ｈ、５．４０；Ｎ、２０．３８；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２０５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）として生じた。

段階３：４−クロロ−Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン塩酸塩の製造：

磁気攪拌子、温度計および窒素入口を装備された乾燥５００ｍｌ丸底フラスコにＮ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。生じる懸濁液（全部の固形物が溶解したわけではない）を５℃に冷却し、そしてＮ−クロロスクシンアミド（３．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。塩素化剤の全部を添加した後に褐色固形物が溶液から沈殿した。該反応混合物を５℃で６０分間攪拌し、その後ＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により分析した。ＨＰＬＣ分析は出発原料がないことおよび所望の塩化物と一致する１種の主生成物を示した。該褐色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドをジエチルエーテル（約２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を５℃に冷却しかつ攪拌しながら６．５ｍＬのジオキサン中４ＭＨＣｌの添加により酸性化した。黄色固形物が直ちに生じた。該固形物を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルですすぎそして真空中４０℃で２時間乾燥した。これが４−クロロ−Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン塩酸塩を黄色固形物（６．３ｇ、９２％）：ｍｐ１８０−１８２℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、５Ｈ）、３．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １４８．１０、１４０．１９、１３８．５８、１３７．９１、１３７．０１、１３２．０６、１２７．３０、１１５．８９、４３．４３、１３．８７；分析Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｓの計算値：Ｃ、４３．４９；Ｈ、４．０１；Ｃｌ、２５．６７；Ｎ、１５．２１；Ｓ、１１．６１。実測値：Ｃ、４３．４２：Ｈ、４．０１；Ｃｌ、２５．５５；Ｎ、１４．９９；Ｓ、１１．４６として生じた。

段階４：Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
Ｊ−ＫＥＭＴ型温度プローブ、オーバーヘッド攪拌装置、還流冷却器および窒素入口を取り付けられた１Ｌ三頚フラスコに４−クロロ−Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン塩酸塩（７５．８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加した。生じる緑色懸濁液にピリジン（５５ｇ、６９５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）（注：発煙する、２０℃から２６℃までの発熱を伴う）を１分にわたり一部分
ずつ添加した。該反応が暗緑黒色溶液に変わった。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ、１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）（注：反応の外見若しくは温度の変化なし）次いで１分にわたり一部分ずつ添加した塩化２−メチル−３−メチルチオプロパノイル（４４．３ｇ、２９０ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を添加した。該反応は酸塩化物の添加の間に１７℃から２９℃まで発熱した。該反応を３５℃に１９時間加熱しそしてその後２５℃に４時間冷却した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％アセトニトリル（“ＡＣＮ”）９５％水−０．０５％トリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）ないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）による分析は反応が９５％完了したことを示した。該黒色反応混合物を２Ｌ分液ロートに移し、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。層を分離しかつ水層（褐色）をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、そしてジクロロメタン抽出液を合わせた。合わせられたジクロロメタン抽出液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、１時間）させた。これが９９．４ｇの黒色の粘稠な油状物を生じた。該粘稠な黒色油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そして２３０ｇのシリカゲル６０を含有する２４０ｇの固体負荷カートリッジの上部に真空添加した（ｖａｃｕｕｍａｄｄｅｄ）。該固体負荷カートリッジをＩＳＣＯｃｏｍｐａｎｉｏｎＸＬに取り付け、そして、物質を、４００ｍＬ／ｍｉｎの流速を伴うヘキサン：酢酸エチルの移動相（勾配：２０％酢酸エチル５ｍｉｎ、７０分にわたる２０％−９０％酢酸エチル）を使用する１．５ｋｇＲｅｄｉｓｅｐシリカ事前充填済みカラムで精製した。３０〜５０分の間にカラムから溶出される所望の化合物を５００ｍＬ瓶に収集した（画分２〜１６）。画分２〜９を合わせ（注：濁っていた画分８〜９は紙で濾過した）かつロータリー蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、２時間）させた。これが２５４ｎｍでＨＰＬＣにより９８％純粋であった５６．８ｇの暗黄色油状物を生じた。画分１０〜１５を濾過しかつ合わせそしてロータリー蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、２時間）して金色油状物（２７．５１ｇ）を生じた。サンプルをＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により２５４ｎｍで分析し、そして８８％の純度を示し、かつ、１０％のチアゾールアミン出発原料および２％の未知のより早く移動する不純物を含有した。該金色油状物（２７．５ｇ、８８％純粋）をエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、そして黄色固形物が１分後に沈殿した。該混合物を２５℃で１５分間攪拌し、その後ヘキサン（５０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を２５℃で別の１５分間攪拌した。固形物を真空濾過により収集し、そして該黄色固形物をエーテル／ヘキサン（１：１、２５ｍＬ）で洗浄した。これが１９．２３ｇのＮ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドを黄色固形物として生じた。ＨＰＬＣによる分析は純度が２５４ｎｍで９７％であったことを示した。５６．８ｇのサンプル（金色油状物、９８％純度）をエーテル（１００ｍＬ）に溶解しかつ１分後に薄黄褐色固形物が沈殿した。該混合物を２５℃で１５分間攪拌しそしてヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。該混合物を別の１５分間攪拌した。固形物を真空濾過により収集しそしてエーテル／ヘキサン（１：１、２×５０ｍＬ）で洗浄した。これが４９．６７ｇの薄黄色固形物を生じた。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）による分析が９９％超の純度を示した。双方の再結晶化からの母液を合わせかつロータリー蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ、１時間）した。これが１１．２７ｇの暗黄色油状物を生じた。該油状物をエーテル（４０ｍＬ）に再溶解しかつ３０分間攪拌し、その時間の間に暗黄色沈殿物が生じた。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加しそして該混合物を１５分間攪拌した。黒ずんだ固形物を真空濾過により収集しそしてエーテル／ヘキサン（１：１、２×２０ｍＬ）で洗浄した。これが５．０ｇの褐色固形物を生じ、それは２５４ｎｍでのＨＰＬＣにより９９％超純粋まで含有した。該再結晶されたサンプルを全部合わせかつ人的に混合して、Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−エチル
−２−メチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドを黄色固形物（７５ｇ、８５％）：ｍｐ８０−８１℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、６Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １７５．６６、１６２．６３、１５１．８９、１４７．１４、１３８．１９、１３３．４９１３３．２３、１２８．５８、１２３．９０、４４．８１、３８．９４、３７．９３、１８．１６、１６．８３、１２．９０；分析Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃ＯＳ₂の計算値：Ｃ、５０．６２；Ｈ、５．１０；Ｎ、１１．８１；Ｓ、１８．０２。実測値：Ｃ、５０．４９：Ｈ、５．２１；Ｎ、１１．７７；Ｓ、１７．９９として生じた。

Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：

段階１：２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド塩酸塩の製造：

ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（７．７７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（３．９１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．３７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩化水素塩を添加し、そして該混合物を室温で１６ｈ攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ水性ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ₃および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８．９０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、７２．８％）を淡黄色油状物：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；０．８４−０．７（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．４３（ｍ、２Ｈ）；ＥＩＭＳｍ／ｚ２１４（［Ｍ］⁺）として生じた。ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ２５ｍＬ）を添加し、そして該混合物を１０℃で３ｈ攪拌した。該混合物をヘキサンで希釈しかつ真空下に濾過して、２−アミノ−Ｎ−シクロプ
ロピルアセトアミド、ＨＣｌ塩を白色固形物（５．２ｇ、８３％）：ｍｐ１３９−１４２℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．３６（ｍ、２Ｈ）として生じた。

段階２：Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドの製造：

メタノール（１０ｍＬ）中のメチルピリジン−３−カルボジチオエート（２．９７ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩）およびトリエチルアミン（３．５５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドを黄色固形物（３．６０ｇ、８３％）：ｍｐ１５２−１５３℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．２９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２３４（［Ｍ−Ｈ］^-）として生じた。

段階３：Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：

Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、そしてホスホリルオキシトリクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．２６ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を１００℃に加温しかつ１時間攪拌した。該混合物を室温に冷却しそして黄色固形物を真空下に濾過した。この固形物をアセトニトリルで洗浄しかつ真空下に乾燥して、０．３６ｇのＮ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンＨＣｌ塩を生じた（ＬＣＭＳおよび¹Ｈ−ＮＭＲは１００％純度を示した）。濾液を酢酸エチルで希釈しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ₃で慎重に塩基性化した。有機層を分離しかつ塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル
−５−アミンを褐色油状物（０．４５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、８２％）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３−８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．４５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２１６（［Ｍ−Ｈ］^-）として生じた。

段階４：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：

アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（６４５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を０℃で１ｈ攪拌した。該混合物を濾過しかつ濾液を過剰のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で処理して、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを褐色固形物：ｍｐ５６−６０℃として生じた。

段階５：Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
ＣＨ₂ＣｌＣＨ₂Ｃｌ（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンＨＣｌ塩（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０５ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）の溶液に塩化３−（メチルチオ）プロパノイル（１６６ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１ｈ攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、塩水ですすぎ（２回）、ＭｇＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮して黄色ガム状物を生じた。このガム状物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）プロパンアミド（８２ｍｇ、２２％）を褐色ガム状物：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１０（ｓ、０．６Ｈ）、９．０２（ｓ、０．４Ｈ）、８．７１（ｓ、６Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、０，４Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．１６（ｂｓ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．５６（［Ｍ＋Ｈ］⁺）として生じた。

Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：

段階１：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミドの製造：

５リットル三頚丸底フラスコに、滴下ロートの上の窒素入口、機械的攪拌装置および還流冷却器を取り付けた。冷却器の上部からのチューブを、１リットルバンプフラスコ（ｂｕｍｐｆｌａｓｋ）を通しそしてその後２．５リットルの１２％プール漂白剤で満たされた別の５リットルの三頚の攪拌されるフラスコ中のスパージチューブ中に配管した。漂白剤フラスコの出口は、約２５０ｍＬの１２％漂白剤溶液を含むアリゲータートラップ（ａｌｌｉｇａｔｏｒｔｒａｐ）を通して配管した。該反応装置に２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド（１６０ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（３Ｌ）を充填して濁った溶液を生じた。滴下ロートにメチルピリジン−３−カルボジチオエート（３０７ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を充填した。ジチオエートの添加は約２０ｍｉｎかかり、そして該反応を窒素の十分な流れで洗い流した。わずかな発熱が添加に際して示された（約３℃）。添加が完了した後に滴下ロートを５５０ｍＬのアセトニトリルですすいで、アセトニトリルの総容量を３７５０ｍＬにした。約１０ｍｉｎ攪拌した後に赤色溶液が沈殿して、攪拌することができなかったカッテージチーズ様固形物を生じた。滴下ロートを１／４インチのストレート型の管で置き換えて反応槽中に窒素を泡立たせた。該反応装置を約４５〜５０℃にゆっくりと加熱して帯赤色溶液を生じ、そしてその後室温にゆっくりと再度冷まさせ、そして容易に攪拌した微細な帯黄色針様固形物に結晶化させた。該針状物を真空濾過により収集しそして１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。固形物を真空下４０℃で１６ｈ乾燥して、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（２６８．６ｇ、７１％）を薄黄色固形物：ｍｐ１３５−１３７℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １９４．９８、１６５．７７、１５０．３７、１４６．４０、１３５．２５、１３４．０４、１２１．５１、４７．６６、２４．４１；分析Ｃ₉Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＳの計算値：Ｃ、５１．６５；Ｈ、５．３０；Ｎ、２０．０８；Ｓ、１５．３２。実測値：Ｃ、５１．４７：Ｈ、５．３０；Ｎ、２０．０１；Ｓ、１５．５３として生じた。

段階２：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：

機械的攪拌装置、滴下ロートおよび還流冷却器を装備された乾燥２Ｌ丸底フラスコにＮ−メチル−２−（ピリジン−３−カルボチオアミド）アセトアミド（１００ｇ、４７８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１Ｌ）を充填した。この混合物にオキシ塩化リン（２５６ｇ、１６７２ｍｍｏｌ）を１０分にわたり一部分ずつ添加した。該反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、その時間の間にわずかな発熱が２２℃から３４℃まで発生した（注：若干の固形物が反応混合物中で溶解されないまま留まり、そして該混合物は粘稠になったがしかしなお合理的に良好に攪拌した）。該反応混合物を８５℃に加熱した（穏やかに還流する）。３時間後に固形物の全部が溶解しており、暗黄褐色溶液を生じた。４時間後のＴＬＣ（７０％酢酸エチル：３０％ヘキサン）によるアリコートの分析は、該反応が本質的に完了したことを示した。該反応混合物を２５℃に冷まさせ、そして溶媒をロータリー蒸発により除去した。残渣を水に溶解しかつ固体重炭酸ナトリウムで継続的攪拌を伴いわずかに塩基性（ｐＨ約８）まで処理した（注：試みは温度を制御するためになされず、そしてフラスコは触るとわずかに温かかった）。褐色沈殿物が数分後に生じることを開始した。該混合物を２５℃で１６時間攪拌することを継続した。褐色固形物を真空濾過により収集しそして水で洗浄した。これが黄褐色固形湿ケーキ（９１ｇ）を生じ、これをその後真空中４０℃で一定重量まで乾燥した。これがＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを砂色固形物（６８．５ｇ、７５％）：ｍｐ１４０−１４１℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム）δ １５３．２３、１４９．１５、１４６．５４、１３２．２３、１３０．４７、１２３．６５、１２１．２０、３４．４８；分析Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₃Ｓの計算値：Ｃ、５６．５２；Ｈ、４．７４；Ｎ、２１．９７；Ｓ、１６．７７。実測値：Ｃ、５６．３１：Ｈ、４．７４；Ｎ、２１．８１；Ｓ、１６．９６として生じた。

段階３：４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンの製造：

磁気攪拌子、温度計および窒素入口を装備された乾燥１００ｍｌ丸底フラスコにＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（０．５２８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を充填した。生じる溶液を５℃に冷却し、次い
で固体のＮ−クロロスクシンアミドを一部分ずつ添加した。塩素化剤の全部が添加された後に暗褐色溶液が生じた。該溶液を５℃で２０分間攪拌し、その後アリコートをＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により分析した。ＨＰＬＣ分析は出発原料なしおよび１種の主生成物を示した。該反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を含有する分液ロート中に注ぎ、そして水（２×１０ｍＬ）次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリー蒸発させて粉末状褐色固形物（０．５１ｇ）を生じた。該固形物をＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲｆ（シリカゲル８０ｇカートリッジ、移動相Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、勾配２０分にわたり０％Ｂないし１００％Ｂ）で精製した。画分を２５ｍＬ試験管に収集した。所望の物質を含有するチューブを合わせかつロータリー蒸発させて、４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミンを鮮黄色固形物（０．３２ｇ、５１％）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝４０．５、３８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １４９．５５、１４６．０３、１４５．６０、１４５．２８、１３１．７３、１２９．７１、１２３．６４、１１７．３７、３５．７５；分析Ｃ₉Ｈ₈ＣｌＮ₃Ｓの計算値：Ｃ、４９．８９；Ｈ、３．５７；Ｎ、１８．６２；Ｓ、１４．２１。実測値：Ｃ、４８．０３：Ｈ、３．６４；Ｎ、１８．４２；Ｓ、１４．２３として提供した。

段階４：Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドの製造：
磁気攪拌子、温度計および窒素入口を装備された乾燥５００ｍｌ丸底フラスコに４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−アミン（２２ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加した。該懸濁液を、ピリジン（８．４８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加しながら室温で攪拌した。この懸濁液に塩化２−メチル−３−（メチルチオ）プロパノイル（１７．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を５分にわたり添加した。添加の間に全部の固形物が溶液の状態になり、そして該反応は２０℃から３０℃まで発熱性であった。該反応を周囲温度で１６ｈ攪拌した。該混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣＡＱカラム１．０ｍｌ／ｍｉｎで２０Ｍｉｎにわたり５％ＡＣＮ９５％水−０．０５％ＴＦＡないし９５％ＡＣＮ０．０５％ＴＦＡを含む５％水）により確認し、それは全部の出発原料の完全な転化を示した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水をその後添加した。該混合物をジクロロメタンおよび水を含む分液ロート中に注ぎかつ層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつロータリー蒸発させて３３．６ｇの黒ずんだ油状物を提供した。該油状物をＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲｆ（３３０ｇシリカゲルカートリッジ、移動相Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝酢酸エチル、勾配２０分にわたり０％Ｂないし１００％Ｂ）で精製した。画分を２５ｍＬ試験管に収集した。所望の生成物を含有するチューブを合わせ、そして溶媒をロータリー蒸発により除去した。これが２２．８ｇの粘稠な黄色液体を６８．４％の単離された収率で提供した。サンプル全体が結晶化し、そしてヘキサン（２００ｍＬ）を添加してスラリーを生じた。該スラリーを真空濾過しかつ固形物を風乾させた。これが、Ｎ−（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾル−５−イル）−Ｎ，２−ジメチル−３−（メチルチオ）プロパンアミドを灰白色固形物；ｍｐ７５−８０℃；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．１２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆）δ １７５．２２、１６２．３７、１５１．９１、１４６．５３、１３６．４６、１３４．６４、１３３．３５、１２７．９８、１２４．２７、３７．４７、３６．７１、３６．４７、１７．５６、１５．４４；分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮ₃ＯＳ₂の計算値：Ｃ、４９．１８；Ｈ、４．７２；Ｎ、１２．２９；Ｓ、１８．７６。実測値：Ｃ、４９．０４：Ｈ、４．６８；Ｎ、１２．２９；Ｓ、１８．６８として生じた。

Claims

（ｉ）化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）と反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造すること；次いで
（ｉｉ）脱水剤を使用して化合物（ＩＩＩ）を環化して化合物（ＩＶ）を製造することであって、
ここで
（Ａ）各Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ²は、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルオキシ、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各置換されているＲ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₂−Ｃ₆）ハロアルケニルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｃ）Ｒ³は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｄ）Ｒ⁴は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルから選択され、ここで置換されている各前記Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する、
を含んでなる方法。
各Ｒ¹がＨ、ＦおよびＣｌから独立に選択される、請求項１に記載の方法。
各Ｒ¹がＨである、請求項１に記載の方法。
Ｒ³が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ³がＨ、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂およびフェニルから選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ³がＨおよびＣＨ₃から選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロハロアルキルである、請求項１に記載の方法。
Ｒ⁴が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロハロアルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ⁴が、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、ＣＨ₂−フェニル、ＣＨ₂−フェニル−ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₂−フェニル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂シクロプロピル、およびシクロプロピル−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択される、請求項１に記載の方法。
Ｒ⁴が、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＨ₂シクロプロピル、およびＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨから選択される、請求項１に記載の方法。
段階ａが、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水若しくはそれらの混合物中で実施される、請求項１に記載の方法。
段階ａがメタノール中で実施される、請求項１に記載の方法。
段階ｂ化合物（ＩＩＩ）が、ＰＯＣｌ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、ＳＯＣｌ₂、Ｐ₂Ｏ₅、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸およびそれらの混合物から選択される脱水剤を使用して環化される、請求項１に記載の方法。
段階ｂが６０℃から１２０℃までの温度で実施される、請求項１に記載の方法。
段階ｂがアセトニトリル中で実施される、請求項１に記載の方法。
化合物（ＩＶ）のＲ³がＨであり、前記方法が前記Ｒ³をＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩにハロゲン化することをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
前記ハロゲン化することが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドから選択される溶媒中で実施される、請求項１６に記載の方法。
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１７に記載の方法。
Ｒ³がＣｌである、請求項１６、１７および１８のいずれか１つに記載の方法。
以下の構造

ここで
（Ａ）各Ｒ¹は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選択され、ここで各置換されているＲ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；
（Ｂ）Ｒ³は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリールから選択され、ここで各置換されているＲ³は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有し；ならびに
（Ｃ）Ｒ⁴は、Ｈ、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、置換若しくは未置換（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、および置換若しくは未置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルから選択され、ここで置換されている各前記Ｒ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロアルキルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₀）ハロシクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₂₀）アリール、および（Ｃ₁−Ｃ₂₀）ヘテロシクリルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基を有する、
を有する化合物。