HU203736B - Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203736B
HU203736B HU891653A HU165389A HU203736B HU 203736 B HU203736 B HU 203736B HU 891653 A HU891653 A HU 891653A HU 165389 A HU165389 A HU 165389A HU 203736 B HU203736 B HU 203736B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
group
compounds
Prior art date
Application number
HU891653A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53620A (en
Inventor
Gabor Zolyomi
Ferenc Andrasi
Pal Berzsenyi
Elemer Ezer
Tibor Hasko
Birkas Erzsebet Faiglne
Ernoe Koltai
Judit Mautz
Lajos Toldi
Laszlo Sebestyen
Zsuzsanna Fittler
Katalin Saghy
Laszlo Szporny
Peter Aranyi
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet, Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU891653A priority Critical patent/HU203736B/hu
Priority to IL93855A priority patent/IL93855A0/xx
Priority to NZ233121A priority patent/NZ233121A/xx
Priority to EP19900105999 priority patent/EP0391254A3/en
Priority to US07/500,936 priority patent/US5037830A/en
Priority to ZA902591A priority patent/ZA902591B/xx
Priority to AU52562/90A priority patent/AU5256290A/en
Priority to JP2089251A priority patent/JPH0327363A/ja
Priority to SU904743616A priority patent/RU1777601C/ru
Priority to DD90339467A priority patent/DD293349A5/de
Priority to CA002013916A priority patent/CA2013916A1/en
Priority to PT93677A priority patent/PT93677A/pt
Priority to FI901775A priority patent/FI901775A0/fi
Priority to KR1019900004757A priority patent/KR900016154A/ko
Priority to CN90102002A priority patent/CN1046158A/zh
Publication of HUT53620A publication Critical patent/HUT53620A/hu
Publication of HU203736B publication Critical patent/HU203736B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új tiouracíl-származékok és savaddíciós sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy 2-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
E jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilén-csoport,
R3 jelentése helyettesített fenilcsoport, amely ortohelyzetben egy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot tartalmaz, s ezen felül a fenilcsoport helogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve; vagy piridilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatásokkal, nevezetesen gyomorsav-szekréciót gátló és cítoprotektív hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek egyik előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R j és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy fenil-csoport, R3 jelentése orto-helyzetben di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, például dimetíl-aminovagy dietil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoport, ésE jelentése metilén-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek egy másik előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy fenil-csoport, R3 jelentése helyettesítetlen vagy méta- és/vagy parahelyzetben metil-, etil-, metoxi- vagy etoxí-csoporttal helyettesített 2-piridil-csoport.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek;
2-{[2-(dimetíl-amino)-benzil]-tio}-6-metü-4(3H)
-pirimidinon,
2-{[2-(dimetil-amino)-benzil]-tio}-5-etü-6-metil4(3H)-pirimidinon,
2-{[2-(dimetil-ammo)-benzil]-tio}-4(3H)-pirimidi non.
Ismeretes, hogy az emésztőszervi fekélybetegségek kezelésében legnagyobb jelentőséggel a gyomorsav szekrécióját gátló vegyületek bírnak.
E vegyületek egyik típusát a hisztamin-2 receptorgátlók (mint például cimetidin, ranitidin) alkotják, további típusát pedig olyan vegyületek képezik, amelyek hatásukat a H+/K+-ATP-áz enzim gátlása révén fejtik ki. Ez utóbbi típusba sorolható gyomorsav-szekréció gátló vegyületek zöme benzimidazol-származék. üyen vegyületeket ismertetnek például az 005 129 és a 204 215 sz. európai közrebocsátási iratok, valamint a 4 045 564, a 4 359 465 és a 4 472 409 sz. amerikai egyej sült államokbeli szabadalmi leírások.
E vegyületek közül a 2-{[(3,5-dimetÍl-4-metoxi-pi2 ridm-2-il)-metil]-szulfiniI}-5-metoxi-lH-benzimida zolt (omeprazol) a közelmúltban vezették be a gyógyászatban. A hasonló hatású vegyületek körében leírtak továbbá különböző heterociklussal kondenzált imidazol-származékokat (például a 234 485 és a 234 690 sz. európai közrebocsátási iratok), helyettesített oxazol-, tiazol- és imidazol-származékokat (262 845 sz. európai közrebocsátási irat), valamint imidazol-, triazolés tetrazol-származékokat (62-207270 sz. japán közrebocsátási irat) is.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek az eddig ismert gyomorsav-szekréciót gátló vegyületek hatását elérik vagy felülmúlják, de káros mellékhatásokkal nem rendelkeznek, továbbá citoprotektív hatásuk is jelentős. í
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű új tiouracil- | származékok, amelyek kémiai szerkezetűkben különböznek az ismert vegyületektől, kedvezőbb toxicitási értékek mellett kiemelkedő módon gátolják a kísérleti állatokon mind a spontán mind az indukált gyomorsav-szekréciót, s közülük néhányan jelentős citoprotektív hatással is rendelkeznek
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket — ahol Rj, R£, R3 és E jelentése a bevezetőben megadott — úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet—aholRj és R2 jelentése a fenti — egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy valamely sójával — ahol R3 és E jelentése a fenti, X pedig kilépő csoportot jelent—reagáltatunk; vagy
b) egy (Π) általános képletű vegyületet—aholRj és R2 jelentése a fenti — savas közegben egy (EHa) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és E jelentése a fenti—reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott bázist valamely savval savaddíciós sóvá, vagy a kapott sót bázissá alakítjuk.
X „kilépő csoporton az irodalomban elfogadott meghatározás értelmében (lásd: T. A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. kiadás, Kiadó: W. H.
Freeman, London, 1968) olyan csoportot értünk, amelynukleofilágenshatásáraviszonylagkönnyenki- ' hasad. Ilyen csoportok a halogénatomok, elsősorban a klór-, bróm- és jódatom; valamint a szulfonil-oxi-csoportok, így a rövid szénláncú alkánszulfonü-oxi- és az adott esetben szubsztituált benzolszulfonill-oxi-csoport.
így X jelentése előnyösen klóratom, metánszulfonü-oxi- vagy 4-toluol-szulfonil-oxi-csoport lehet.
A találmány szerinti a) eljárás egy dőnyös kiviteli módja értelmében úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagokat — előnyösen a (ΠΙ) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sóját—poláris aprotikus oldószerben, előnyösen N,N-dimetil-fonnamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben feloldjuk, és a komponenseket homogén oldatban, adott esetben szerves vagy szervetlen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, piridin vagy nátrium-acetát jelenlétében reagáltatjuk. A ter-21
HU 203736 Β mék izolálása során figyelembe kell venni, hogy a reakcióban 1 mól sav keletkezik, amelyet, ha savmegkötőszert nem alkalmazunk, célszerű semlegesíteni. A reakcióelegyből a végterméket ismert módon nyerhetjük Id, és kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatjuk.
Az a) eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint, először 1 mól egyenérték alkálifém-hidroxid-karbonát vagy -alkoholét — célszerűen káliumhidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-etanolát hozzáadásával a (II) általános képletű vegyűletvalamely alkálifém —célszerűen nátriumvagy kálium— sóját állítjuk elő. Oldószerként ebben az esetben vizet, rövidszénláncú alkoholokat, például etanolt, metanolt vagy ezek vízzel készült elegyeit használhatjuk. A kapott oldathoz adagoljuk a (ΠΙ) általános képletű vegyületet, és a reakcióelegyet az oldat forráspontján tartjuk. Célszerű a (ΙΠ) általános képletű vegyületet só formájában adagolni az oldathoz. Ebben az esetben előnyös 2 mól egyenérték alkálifémbidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot alkalmazni, amelyből az egyik mólegyenérték a (Hl) általános képletű vegyület in situ szabad bázissá alakításához szükséges. Mindazonáltal 1 mólegyenérték alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholát jelenlétében is lejátszódik a reakció, azonban ekkor az oldódási problémák miatt hosszabbá reakcióidő. A (EH) általános képletű vegyületet alkalmazhatjuk úgy is, hogy előzőleg felszabadítjuk sójából, és bázis formájában adagoljuk areakcióelegyhez.
Az a) eljárás során továbbá eljárhatunk úgy is, hogy a (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületeket, illetve ez utóbbi vegyület sóját, a megfelelő oldószerben, előnyösen etanolban, benzolban, etil-acetátban, diklórmetánban vagy acetonitrilben feloldjuk, illetve szuszpendáljuk, és ehhez adagoljuk az alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -alkoholát legalább 1, előnyösen 2 mólegyenértéknyi mennyiségét. Lejátszódik a reakció a fenti bázisok hozzáadása nélkül is, ez esetben a végtermék só formájában keletkezik, melyből a bázis ismert módon, például nitrium-hidroxiddal felszabadítható.
A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja értelmében eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót heterogén fázisban, víz és valamely vízzel nem elegyedő oldószer, például diklór-metán, dildőretán vagy kloroform jelenlétében, adott esetben valamely fázistranszf er-katalizátor, célszerűen benzil-trietilammónium-klorid, tetrabutü-ammónium-klorid alkalmazásával hajtjuk végre. Ebben az esetben a (Π) általános képletű vegyületet legalább 1, előnyösen 2 mólegyenérték alkálifém-hidroxid vagy — karbonát hozzáadásával vízben feloldjuk, hozzáadjuk a fázistranszf er-katalizátort, majd ezt követően a (ΙΠ) általános képletű vegyület sójának vízzel nem elegyedő oldószerrel készült oldatát vagy szuszpenzióját, és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten erélyesen kevertetjük. A reakció végén a szerves fázisból ismert módon nyerjük ld a végterméket.
Eljárhatunk oly módon is, hogy metánszulfonsavvagy toluolszulfonsav-kloridból és egy (Illa) általános képletű vegyületből—aholR3 és E jelentése a bevezetőben megadott — alkalmas oldószerben, például klórozott szénhidrogénekben, így például diklór-metánban vagy kloroformban vagy éterekben, így például tetrahidrofuránban valamely savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol X metánszulfonfl-őd-, illetve toluolszulfonil-oxi-csoport, majd a termék izolálása nélkül ehhez a reakcióelegyhez adjuk a fázist10 ranszfer-katalizátort, és a (Π) általános képletű vegyületet, melyet előzőleg vízben legalább 1, célszerűen 2 mólegyenérték alkálifém-hidroxid vagy -karbonát hozzáadásával oldottunk fel. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük.
A (Π) és (ΙΠ) általános képletű vegyület reagáltatását előnyösen 20 ’C és reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció optimális hőmérsékletét az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer szabják meg.
Kétfázisú rendszer esetén előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk a komponenseket A reakcióidő a körülményektől függően 30 perctől 36 óráig terjedhet.
A végtermék bázist — szükség esetén — átleristá25 lyositással vagy szilikagélen történő oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet savas közegben egy (Illa) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk vízzel vagy valamely vízzel elegyedő oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, ketonban, karbonsavban, illetve ezek vízzel készült elegyében.
Savként hidrogén-halogenideket, kénsavat, foszforsavat, előnyösen sósavat alkalmazhatunk. A reakció egy különösen előnyös kivitelezése során úgy járunk el, hogy a (Π) és (Óla) általános képletű vegyület mólegyenértéknyi mennyiségét tömény sósavban 20 és 80 *C közötti hőmérsékleten, vagy azeotrop összetételű vizes sósavban az elegy forráspontján, reagáltatjuk. Areakció során általában heterogén fázisú reakcióelegy képződik, mivel megindul a végtermék kiválása, mielőtt a tiouracil-származék egész mennyisége feloldódna. A termék só formájában keletkezik, amelyet szűréssel különíthetünk el, és tovább tisztíthatunk. Ha a végterméket bázis alakjában akarjuk kinyerni, a reakció befejezése után az elegyet meglúgosítjuk, a bázist extraháljuk, és az oldószer lepárlása után kristályos!tjük. Kívánt esetben kromatografálással tisztíthatjuk, vagy adott esetben sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű bázisok szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, maleinsawal, fumársawal megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók.
A sóképzést ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkalmas szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat vagy a sav valamely szerves oldószerrel készült oldatát. Az így kapott só60 terméket szűréssel vagy az oldószer vákuumban való 3
HU 203736 Β lepárlása után elkülönítjük, s kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (Π), (Dl) és (Dia) általános képletű vegyületek részből ismertek (lásd a kiviteli példák kapcsán említett irodalmi helyeket), az új vegyületek pedig az ismert vegyületekre leírt eljárásokkal, vagy az ismert eljárások analógiájára előállíthatók.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban létezhetnek. Az egyes tautomer szerkezetek aránya függ attól, hogy a molekula milyen helyettesítőket visel, de attól függően is változhat, hogy az adott vegyület kristályos formában vagy oldatban van-e. így például az infravörös színkép tanúsága szerint az 5. példa szerinti vegyület kristályos formában 2-{[2-(dlmetil-amino)benzü]-tio}-6-fenil-4(3H)-pirimidinonként van jelen. Oldatban pedig, amint azt a PMR-spektruma bizonyítja 2-{[2-(dimetü-amino)’benzil]-tio}-4-fenü-6hidroxi-pirimidinként fordul elő. A találmány szerinti eljárás nem korlátozható ezért csak az egyik tautomer forma előállítására, hanem minden olyan esetben, amikor valamelyiket megnevezzük, valamennyi lehetséges tautomer szerkezetet értjük alatta.
Amint azt a bevezetőben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező toxicitási értékek mellett jelentős gyomorsav-szekréciót gátló és citoprotektív hatással is rendelkeznék. Az (I) általános képletű vegyületek gyomorsav-szekréció gátló hatását in vivő kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg. Referensként a 24[2-(dimetü-amino)-benzU]-szulfinil}lH-benzimidazolt [Drugs of the Future 73], 188 (1988), továbbiakban: NC-1300 jelű vegyület és az omeprazolt (5129 sz. európai közrebocsátási irat) alkalmaztuk.
7. Gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata
1. Gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata Shay sze16 rint f
Módszer: 130-160 g-os, nőstény OFA patkányokat órás éheztetés után orálisan kezeltünk a vizsgált vegyületekkel.
Egy óra múlva éteres altaltás alatt laparotómiát és pylorus ligaturát végeztünk Shay szerint [Gastroenterology 5], 43 (1945). )t óra elteltével az állatokat éterrel túlaltattuk, gyomrukat kivettük, a gyomomedv térfogatát és savtartalmát meghatároztuk
A titrálás 0,1 nNaOH-dal, Töpfer indikátor mellett történt. Az állatszám 15/dózis volt. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata Shay szerint
Vegyület (a példa száma) Dózis mg/kg Ρ·°· kont- roll Gyomomedv (ml) kezelt %-os vált. kontr- roll Gyomorsav (ml) kezelt %-os vált ED50 mg/kg p.o.
1. 10 7,56 6,76 -10,6 3,41 2,45 -28,2 14
20 7,06 6,15 -12,9 3,35 1,17 -65,1 (12,1-18,6)
40 6,87 4,51 -34,4 2,90 0,22 -92,4
5. 5 6,98 5,77 -17,3 2,81 2,11 -24,9
10 6,86 5,51 -19,6 2,79 1,06 -62,0 8,1
20 6,88 4,33 -37,1 2,71 0,37 -86,3 (6,4-10,2)
40 6,34 6,80 +6,8 3,26 0,18 -94,5
10. 10 6,06 5,23 -13,7 2,80 1,89 -32,5
20 6,38 5,23 -18,0 3,10 1,23 -60,3 15,5
40 7,17 5,39 -24,8 3,53 0,45 -87,3
10 7,30 6,11 -16,3 4.15 2,74 -34,0
Referens 20 5,61 4,63 -17,5 3,25 1,36 -58,2 16
(NC-1300) 50 5,90 4,50 -23,7 3,43 0,41 -88,1 (11,9-21,4)
5 6,83 5,40 -21,5 2,71 1,75 -35,4
Referens 10 6,88 5,47 -20,5 2,71 1.70 -37,3 10,5
(omeprazol) 20 6,98 4,30 -38,4 2,81 0,71 -74,7 σ.8-14,1)
A találmány szerinti eljárással előállított új tiouracil-származékok spontán-gyomorsav-szekréció gátló hatását bemutató 1. táblázat adataiból látható, hogy a fenti kísérleti tesztben az 1. és 10. példa szerinti vegyület az NC-1300 jelű referenssel ekviaktív, míg az
5. példa szerinti vegyület mindkét referensnél hatékonyabbnak bizonyult.
2. Indukált gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata patkányokon
Módszer: 250-320 g-os, hím, 24 órán át éheztetett OFA patkányokat 40%-os uretánnal (04 ml/100 g) elaltattunk, majd a tracheát és a v. jugularist kanüláltuk A pylorus felől a gyomorba felől a gyomorba üvegkanült kötöttünk Langyos vízzel a gyomrot átmostuk, majd levegő átfújással tisztítottuk Hisztamin 5
HU 203 736 Β mg/kg/óra, pentagasztrin 0,05 mg/kg/óra, illetve carbachol 0,01 mg/kg/óra, pentagasztrin 0,05 mg/kg/óra, illetve carbachol 0,01 mg/kg/óra infúziójával váltottuk ki a gyomorsavtermelődést. A vizsgálandó vegyületeket i.p. adtuk 30 perccel az infúzió megkezdése előtt. A 5 kísérlet ideje 5 óra, az állatszám 10/dózis volt. A vizsgálati eredményeket a 2-4. táblázatban foglaltuk öszsze. Ezekből az adatokból látható, hogy a vegyületek az indukált gyomorsav termelést dózistól függő módon, az első két esetben a referenssel azonos, a harmadik esetben a referenst megközelítő erősséggel gátolták.
2. táblázat
Hisztaminnal kiváltott gyomorsav-szekréció gátlása patkányon
Vegyület (a példa száma) Dózis mg/kg p.o. kont- roll Gyomomedv(ml) ke- zelt %-os vált. kontr- roll Gyomorsav (ml) kezelt %-os vált EDjo mg/kg pn.
1. 6,25 3,80 2,14 -44 5,90 3,41 -42
12,5 3,80 1,38 -64 5,90 1,90 -68 6,8
25 3,80 0,49 -87 5,90 0,66 -89 (5,2-8,9)
Referens 5 2,32 1,27 -45 3,46 1,97 -43 6,0
(NC-1300) 10 2,30 0,49 -79 3,42 0,78 -77 (5,3-6,8)
20 2,30 0,50 -78 3,42 0,61 -82
3. táblázat
Pentagasztrinnal kiváltott gyomorsav-szekréció gátlása patkányon
Vegyület (a példa száma) Dózis mg/kg p.O. kont- roll Gyomomedv(ml) ke- zelt %-os vált. kontr- roll Gyomorsav (ml) kezelt %-os vált ED50 mg/kg p.o.
1, 6,25 1,83 1,26 -31 2,70 1,79 -34 9,5
12,5 1,83 0,90 -51 2,70 1,21 -55 (6,9-13,0)
25 1,83 0,41 -78 2,70 0,451 -81
Referens 5 1,25 0,92 -26 1,86 1,25 -23 7,9
(NC-130) 10 1,16 0,35 -70 1,78 0,47 -74 (6,3-9,9)
20 1,16 • 0,27 -77 0,32 -82
4. táblázat
Carbachollal indukált gyomorsav-szekréció gátlása patkányon
Vegyület (a példa száma) Dózis mg/kg Ρ·°· kont- roll Gyomomedv(ml) ke- zelt %-os vált. kontr- roll Gyomorsav (ml) kezelt %-os vált ed50 mg/kg p.o.
1. 12,5 2,06 1,65 -20 2,74 2,14 -22 16,5
20 2,06 0,71 -66 2,74 0,90 -67 (14,6-18,6)
25 2,06 0,34 -83 2,74 0,37 -87
Referens 6,25 2,06 1,55 -25 2,74 1,89 -31 96,
(NC-1300) 9 2,06 1,57 -24 2,74 1,86 -32 (8,2-11,0)
12,5 2,06 0,87 -58 2,74 0,72 -74
3. Indukált gyomorsav-szekréció gátlás vizsgálata kutyákon
Módszer. 6,3-11,9 kg tömegű hím és nőstény beagle kutyákat 24 óra éhezés után pentobarbitál-Na 30 mg/kg i.v. dózisával elaltattuk. A tarcheát és mindkét oldali v. femoralis-t kanüláltuk. Laparotómia után a pylorust elkötöttük és a gyomor elülső falára üvegkanült helyeztünk, s dohányzacskóvarrattal rögzítettük a gyomorfalhoz, a hasfalhoz és a has bőréhez. Az állat gyomrába a szájon át gumiszondát vezettünk. Az üy módon előkészített állatot Pavlov-állványra helyeztük. Az egyenletes alvást 5 mg/kg/óra pentobarbitálNa infúziójával biztosítottuk. A gyomrot langyos vízzel átmostuk és ürítettük. A szekretagóg ágenseket (hisztamin, pentagasztrin, carbachol) két órán keresztül adagoltuk 12ml/óra térfogatban.
A dózisok a következők voltak: hisztamin 0,1 mg/kg/óra pentagasztrin 0,03 mg/kg/óra carbachol 0,02 mg/kg/óra
Két óra elteltével az infúziót leállítottuk, s a terme60 lődött gyomornedv térfogatát lemértük, savtartalmát
HU 203736 Β
Töpfer indikátor mellett 0,1 n NaOH-dal meghatároz- bán, félórával az infúzió megkezdése előtt adtuk az tűk Az l.példa szerinti vegyületet 25 mg/kgi.p. dózis- állatoknak.
5. táblázat
Hisztaminnal indukált gyomorsav-szekréció gátlása kutyán
Vegyület (apélda száma) Állat- szám Gyomomedv Gyomorsav térfogat %-os (ml/kg/óra)vált.
térfogat (ml/kg/2 óra) %-os vált.
Hisztamin 0,1 mg/kg/óra 5 12,53 ±1,04 15,64 ±1,57
1. 25mg/kgi.p. + 5 3,85 ±1,55 -69 3,90 ±1,67 -75
Hisztamin 0,1 mg/kg/óra
6. táblázat
Pentagasztrinnal indukált gyomorsav-szekréció gátlása kutyán
Vegyület Állat(a példa szám száma)_
Pentagasztrin 5
0,03 mg/kg/óra_
1.
mg/kgi.p.
+ 5
Pentagasztrin 0,03 mg/kg/óra
Gyomomedv térfogat (ml/kg/2 óra)_
6,27 ±0,98 %-os vált.
Gyomorsav térfogat (ml/kg/óra)vált._
5,93 ±1,36 %-os
2,90 ±0,48 -54
1,43 ±0,77 -76
7. táblázat
Carbachollal indukált gyomorsav-szekréció gátlása kutyán
Vegyület (apélda száma) Állat- szám Gyomomedv Gyomorsav térfogat %-os (ml/kg/óra)vált.
térfogat (ml/kg/2 óra) %-os vált.
Carbachol 0,02 mg/kg/óra 4 8,31 ±1,30 9,28 ±2,31
1. 25 mg/kgi.p. + 5 2,55 ±0,79 -69 1,84 ±0,74 -80
Carbachol 0,02 mg/kg/óra
Megállapítható, hogy az 1. példa szerinti vegyület kutyákon a patkányokon mérthez közeli erősséggel gátolja mindhárom szekretagóg által kiváltott gyomorsav szekréciót.
Π. Citoprotektfv hatás vizsgálata
Módszer: Módosított Robert-féle teszt [Gastroenterology 17, (1979)]. Anekrotizáló szert (lOOmlabsz. etanol + 2 ml cc. sósav) 0,5 ml/100 g térfogatban orálisan adtuk 30 perccel a vizsgálandó vegyület után. Egy óra múlva az állatokat éterrel megöltük, gyomruk mirigyes részében lévő bevérzéseket lemértük
Az állatszám: 12/dózisvolL
A mérési eredményeket a 8. táblázatban foglaltuk össze.
A 8. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyület a sósavas etanollal előidézett nekrózist is kivédte, tehát lényeges citoprotektív hatással is rendelkezik
HU 203 736 Β
8. táblázat
Citoprotektív hatás vizsgálata
Vegyület (apélda száma) Dózis mg/kg p.o. kontroll Bevérzések (mm) kezelt %-os vált. EDsO mg/kg p.a
1. 10 101,2 62,0 -38,7 143
20 97,6 42,1 -56,9 (10,9-19,3)
40 102,35 10,9 -89,6
5. 5 99,7 73,5 -26,3 9,9
10 99,7 47,6 -52,3 (6,9-14,3)
20 85,8 24,3 -81,7
Referens 5 107,75 84,4 -21,7 8,6
(NC-1300) 10 107,75 42,25 -60,8 (6,8-10,9)
20 88,0 11,65 -86,0
Referens 5 84,8 61,8 -27,1 10,0
(omeprazol) 10 84,8 46,0 -45,8 (7,7-13,0)
20 87,9 14,2 -83,8
III. Fekélygátló hatás vizsgálata
1. Gyomorfekély-gátló hatás Shay szerint műtött patkányokon
Módszer: A vizsgálatokat 24 órán át éheztetett 150-160 g tömegű OFA nőstény patkányokkal végeztük (Az állatok vizet szabadon ihattak.) A vizsgálandó anyaggal orálisan kezeltük az állatokat, majd 1 óra elteltével éteres altatás alatt laparotómiát és pylorus ligaturát Shay szerint [Gastroenterology 5, 43, (1945)] végeztünk. 18 óra múlva a gyomor hártyás részén kialakuló fekélyek számát és méretét mikroszkóp alatt megvizsgáltuk. Az értékelést a kontroll csoporthoz viszonyítva végeztük, és meghatároztuk az ED50 értékeket. Afekélyek méretét score-okban fejeztük ki 0,5 és 32 között
Afekélyekszdmdra vonatkoztatott ED50 értékek:
1. példa szerinti vegyület ED50- 3,3 mg/kg p.o.
NC-1300 (referens) ED Jo- 7,4 mg/kg p.o.
Omeprazol (referens) ED50- 9,2 mg/kg p.o.
A fekélyek súlyosságára vonatkoztatott EDS0 értékek:
1. példa szerinti vegyület ED5o- 3,7 mg/kg p.o.
NC-1300 (referens) ED J0- 5,7 mg/kg p,o.
Omeprazol (referens) ED50-11,0 mg/kg p.o.
A fekélyek előfordulására vonatkoztatott ED50 értékek:
1. példa szerinti vegyület ED J0- 9,0 mg/kg p.o.
NC-1300 (referens) ED30-14,5 mg/kg p.o.
Omeprazol (referens) ED50- 17,0 mg/kg o.p.
2. Reserpinnel kiváltott gyomorfekély gátlása
Módszer: 24 órán át éheztetett nőstény OFA patkányokat a vizsgálandó vegyűletekkel orálisan, majd 1 óra múlva 5 mg/kg reserpinnel (s.c.) kezeltünk. 18 óra múlva az állatokat megöltük, gyomrukat mikroszkóp alatt megvizsgáltuk.
Az értékelést a fenti 1. pontban megadott módszerrel végeztük.
A fekélyek számára vonatkoztatott ED50 értékek:
1. példa szerinti vegyület ED50- 16mg/kgp.o.
NC-1300 (referens) ED50- 8 mg/kg p.o.
Omeprazol (referens) ED50-17 mg/kg o.p.
A fekélyek súlyosságára vonatkoztatott EDS0 értékek:
1. példa szerinti vegyület ED50-15 mg/kg p.o. NC-1300 (referens) ED50- 6 mg/kg p.o.
Omeprazol (referens) ED50- 20 mg/kg o.p.
A fekélyek előfordulására vonatkoztatott ED50 értékek:
l.példa szerinti vegyület EDS0-18 mg/kgp.o.
NC-1300 (referens) ED50- 18mg/kgp.o. Omeprazol (referens) ED50- 24 mg/kg o.p.
3. Indometacinnal kiváltott gyomorfekély gátlása
Módszer: 24 órán át éheztetett nőstény RG-Wistar patkányokat a vizsgálandó vegyűletekkel, majd 30 perc múlva 20 mg/kg indometacinnal kezeltük orálisan. Az értékelést a kezelés befejezte után 4 órával a kontroll csoporthoz viszonyítva végeztük és meghatároztuk az EDS0 értékeket.
1. példa szerinti vegyület EDJ0- 8/2. (5,911,4) mg/kg p.o.
NC-1300 (referens) ED50- 8,4 (5,7-12,3) mg/kg
p.o.
4. Aszpirin+stressz által kiváltott gyomorfekély gátlása
Módszer: 24 órán át éheztetett 120-150 g-os, nős50 tény RG-Wistar patkányokat kezeltünk a vizsgálandó vegyülettel, majd 50 mg/kg aszpirinnel orálisan. A 30 perces aszpirines előkezelés szenzibilizálja az állatokat, az ezt követő stressz (kikötés, 22 *C-os vízbe mártás 1 órán át) erős fekélyesedést idéz elő az állatok gyomrának mirigyes részén. Az állatokat ezután leöltük és a fekélyek értékelését score-ok alapján (lehetséges érték 0-2) végeztük.
1. példa szerinti vegyület ED J0- 7,3 mg/kg p.o. NC-1300 (referens) ED50-11,9 mg/kg p.o.
HU 203 736 Β
5. Gyógyulást befolyásoló hatás vizsgálata ecetsavval kiváltott krónikus fekélyen
Módszer: Nőstény, RG-Wistar patkányok gyomorfalába éteres altatás és laparotómia után 50 μΐ 20%-os ecetsavat fecskendeztünk. Öt nap múlva a vizsgálandó vegyűletekkel kezeltük az állatokat 15 napon át, naponta kétszer, orálisan. A 16. napon az állatokat éterrel megöltük, a gyomron lévő fekélyek nagyságát megmértük. A gyógyulás mértékét a kontroll csoporthoz viszonyítva ad jük meg.
Vizsgálataink szerint, az 1. példa szerinti vegyület 15 mg/kg p.o. dózisával fenti módon történő kezelés 45%-os gyógyulás növekedést, azNC-1300 jelű referens vegyület 15 mg/kg p.o. dózisával történt kezelés pedig 37%-os gyógyulás növekedést eredményezett.
Az 1-4. pontokban bemutatott eredményekből kitűnik, hogy a különböző, kísérletes gyomorfekélyek kialakulását az 1. példa szerinti vegyület lényegesen jobban gátolja, mint a referens vegyületek. Az 5. pont értelmében a már kialakult gyomorfekélyek gyógyításában is eredményesebbnek mutatkozik az 1. példa szerinti vegyület a referenssel szemben.
IV. Akut toxikológiai vizsgálatok
Módszer: A vizsgálatokat 24 órán át éheztetett OFI egerekkel és OFA patkányokkal végeztük Az állatokat 14 napig figyeltük Az állatszám 10/dózis, a dózisok száma 4 volt. Az eredményeket a 9. táblázat tartalmazza.
9. táblázat Akut toxicltás
Vegyület Adás Ld50 (mg/kg)
(apélda módja Egér Patkány
száma) hím nőstény hím nőstény
1. i.p. 360 (298-436) 365 (312-427) 450 (402-504) 430 (384-481)
Referens i.p. 410 415 270 245
(NC-1300) (360-467) (355-486) (241-302) (227-264)
1? p.o. 1000 1000 3000 2400
Referens* p.o. 1000 1000 1300 1400
(NC-1300)_
Megjegyzés: *Mind a találmány szerinti vegyület, mind a referens esetén a pontos p.o. LD50 érték megállapításának gátat szab avegyület oldhatósága.
A találmány szerinti vegyület orális kezelés esetén egyik állatfajnál sem okozott magatartásbeli vátlozást (patkányokon 1500 mg/kg p.o. dózis mellett sem észleltünk tüneteket, elhullás sem volt: (0/10)], ugyanakkor a referenssel történő p.o. kezelés után ptózist, oldalfekvést, dyspnoet tapasztaltunk [patkányokon 1000 mg/kg p.o. dózis esetén a fenti tünetek mellett az elhullás: (1/10)]. A találmány szerinti vegyület intraperitoneális adás esetén mért akut toxicitása egéren lényegében azonos, patkányokon pedig kisebb, mint a referens vegyületé.
A fentiekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek már olyan alacsony dózisban is jelentékenyen gátolják a gyomorsav szekréciót és jelentős gyomorfal védő hatásúak, amely dózis a toxikus dózisnak mintegy 100-ad része, így terápiás indexűk igen kedvező. Ennélfogva alkalmasak lehetnek az emésztőszervi fekélybetegségek (ulcus ventriculi és duodeni) kezelésére.
Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nem toxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásra megfelelő, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearát, sztearinsav, tálként például tartósító- és nedvesítószerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáló-, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítő anyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok — fenti vivő- és segédanyagok segítségével -- a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká (így tablettává, kapszulává, pirulává, vagy végbélkúppá) t vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká), valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas ol- 1 dalokká, szuszpenziókká és emulziókká), valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká alakíthatók. A talál50 mány szerinti vegyületek napi dózisa 1 -2 x 20 mg-os tabletta, kapszula vagy drazsé.
A találmány szerinti eljárás—az oltalmi kör korlátozása nélkül—az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. Az előállított új vegyületek szerkezetét Infra55 vörös színképpel, lH-NMR-spektrummal és több esetben 13C-NMR-spektrummal igazoltuk.
1. példa
2-{[2-(Dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil-4 60 (3H)-pirimidinon
HU 203 736 Β
0,71 g (5 mmól) 6-metil-2-tiouracilt, [Ann. 236.1 (1986)], 1,03 g (5 mmól) [2-(kl6r-metil)-fenil]-dimetü-ammónium-kloridot (J. Chem. Soc. 1954, 4127) feloldunk 10 ml dimetü-szulfoxidban, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük majd 60 ml vízre öntjük Az elegy pH-ját 1 normál vizes nátrium-hidroxid oldattal pH- 8-ra állítjuk és a kivált nyagot szűrjük A nyers, cím szerinti bázist (1,3 g) benzolból átkristályosítjuk
Hozam: 1,08 g (78,4%), op.: 152-154 *C (fehér kristályok)
2. példa
2-{[2-(Dimetil-amino)-ben&l]-tio}-6-metil-4 (3H)-pirimidinon
355 mg (2,5 mmól) 6-metil-2-tiouracilt feloldunk nátrium-etanolát oldatban, amelyet 116 mg (5,05 mmól) fém nátriumból és 15 ml vízmentes etanolból készítettünk
A tiouracil oldódása végett az elegyet kissé megmelegítjük majd beadagolunk 515 mg (2,5 mmól) [2(kl6r-metil)-fenü]-dimetü-axnmónium-kloridot, és a reakcióelegyet, amelyből azonnal nátrium-klorid válik ki, egy óra hosszat keverés közben, visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk, végül vákuumban bepároljuk A maradékot vízzel felvesszük háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk az egyesített szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk A visszamaradüó halványsárga olajat benzol és petroléter 1:1 arányú elegyévcl eldörzsöljük így fehér, kristályos anyagot kapunk
Hozam: 287 mg (47,7%), op.: 151-153 ’C.
3. példa
2-{[2-(Dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-meril-4(
3H)-pirimidinon
4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk lOOml vízben, majd a kapott oldatban keverés közben feloldunk 7,1 g (0,05 mól) 6-metü-2-tiouracilt. Ezután az oldathoz adunk 0,5 g benzil-trimetil-ammónium-kloridot, majd 10,3 g (0,05 mól) [2-(Idór-metil)-fenil]-dimetü-ammónium-kloridnak 100 ml kloroformmal készített oldatát, és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten 3 órán át erélyesen kevertetjük Közben, ha szükséges, a vizes fázis pH-ját 10%-osnátríum-karbonát-oldattal 9-10-re állítjuk A reakció befejeztével a két fázist elválasztjuk a szerves fázist 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk végül vízmentes magnézium-szulfá10 tón szárítjuk és vákuumban bepároljuk Sárgás színű kristályokat kapunk, amelynek tömege 13,1 g. Anyers terméket ezután mintegy 70 ml etanolból átkristályosítjuk.
Hozam: 10,6 g (77%), op.: 152-154 ’C (fehér kris15 tályok).
A kapott termék 100 mg-ját feloldjuk 5 ml forró etanolban, hozzáadjuk 150 mg 65%-os pikrinsav 2 ml etanollal készített oldatát, és az elegyet megforraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük és etanol20 bői átkristályosítjuk Ilyen módon sárga kristályok formájában a cím szerinti vegyület pikráját kapjuk, amelynek olvadáspontja 119-122 ’C, és amelynek összetétele az elemi analízis alapján: C14H17N3OS . C6H3N3O7. C^HjOH. (A szolvatált formát a vegyület
JH-NMR-spelrtruma is igazolja.)
300 mg 2-{[2-(dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil4(3H)-pirimidinont feloldunk 30 ml vízmentes etanolban, és a hűtött oldatba száraz sósavgázt vezetünk A kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk, és váku30 umexszikkátorban szárítjuk A fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 130-132 ’C, a cím szerinti vegyület dihidroldoridja, és összegképlete az elemi analízis alapján: Ct4H17N3OS. 2HQ. C2H5OHL
4—10. példa
A 3. példában bemutatott eljárással állítjuk elő azokat az Ö) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szimbólumok jelentését, a hozamot, valamint a vegyület olvadáspontját a 10. táblázat tartal40 mázzá.
10. táblázat
Apéldaá száma R1 *2 E r3 Olvadáspont* ’C Hozam%
4. H- H- -ch2- 2-(dimetil-amÍno)-fenil- 157-158 (etanol) 68
5. H- fenil- ~ch2- 2-(dimetil-amino)-fenil- 222-223 (NJí-dimetü-formamid) 73
6. etil- metil- -ch2- 2-(dimetil-amino)-fenil- 150-154 (70%-os vizes metanol) 33
7. H- metil- -ch2- 2-(dimetil-amino)-fenil- 146-149 56
(izopropil-alkohol)
HU 203 736 Β
10. táblázat folytatása
Apéldaá száma R1 *2 E R3 Olvadáspont’ ’C Hozam%
8. H- propil- -CH2- 2-(dimetil-amino)-fenil- 108-110 (izopropü-alkohol) 75
9. H metil- -ch2- 2-(dimetil-amino)-4,5- -dimetoxi-fenil- 154-156 (etanol) 28
10. H- metil- -ch2- 2-(etil-metil-ammo)-fenil- 138-140 (izopropil-alkohol) 43
*zárójelben az átkristályosítás oldószere
11. példa
2-{[2-(Dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-Tnetil-4 (3H)-pirimidinon
0,71 g (5 mmól) 6-metil-2-tiouracil, 0,76 g (5 mmól) 2-(dlmetil-amino)-benzil-akohol (J. Chem. Soc. 1954, 4127) és 5 ml’tömény sósav elegyét 60 ’C-on 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jeges hűtés közben 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk.
Hozam: 0,59 g (43%), op.: 151-153 ’C.
12. példa
2-{[(5-Ettl-4-metoxi-piridin-2-il)-Tneiil]-tio}6-metil-4(3H)-pirimidinon
0,71 g (5 mmól) 6-metü-2-tiouracilt és 0,65 g (11,7 mmól) kálium-hidroxídot feloldunk 10 ml vízben. Ezzel egyidejűleg 10 ml kloroformban feloldunk 1,22 g (5,5 mmól) 5-etÍl-2-(klór-metil)-4-metoxi-piridÍnium-kloridot (op.: 123-125 ’C) és 0,1 g tetrabutil-ammónium-kloridot, majd a két oldatot összeöntjük, és szobahőmérsékleten 20 órán át erélyesen kevertetjük. Ezután a két fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 5 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített oldószeres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és szűrjük, majd a nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,68 g (47%). Op.: 167168 ’C (fehér kristályok).
13. példa
2-{[(4-Meál-piridin-2-il)-metil]-tio]-6-meiil4(3H)-pirimidinon
1(23 g (10 mmól) 2-(hidroxi-metil)-4-metil-pirídin Puli. Chem. Soc. Jap. 3], 413 (1955), 2,1 ml (15 mmól) trietil-amin és 25 ml kloroform elegyét 0 ’C-ra hűtjük, és keverés közben beadagolunk 0,85 ml (11,7 mmól) metánszulfoasav-klorídot. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd hozzáadunk 0,2 g benzil-trietil-ammónium-klorídot, valamint l,42g(10 mmól) 6-metU-2-tio10 uracilt 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldva. A reakcióelegyet 10 órán át erélyesen kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a 12 példában megadott módon feldolgozzuk. A nyers termék diizopropiléterrel eldörzsölve kristályosodik, olvadáspontja 157-158’C. A terméket további tisztítás céljából toluol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 1,19 (48%), op.. 161-162’C.
14. példa
2-{[(4-Metil-piridin-2-il)-metil]-tio}-5-edl-6 -metil-4(3H)-pirimidinon
A cím szerinti vegyületet a 13. példában bemutatott 30 eljárással 5-etil-6-metil-2-tiouracilból és 2(hidroximetil)-4-metil-piridinből kiindulva állítjuk elő. A 61%-os hozammal kapott termék etil-acetátból átkristályosítva 130-132 ’C-on olvad.
15. példa
2-{[(5-EtU-piridin-2-il)-metil]-tio)-6-metil-4 (3H)-pirimidinon
A vegyületet 5-etil-2-(klór-metil)-piridinium-kloridból(Op.: 126-128 ’C)és6metil-2-tiouracilbólkiin40 dúlva a 12. példában megadott módon állítjuk elő. Az etanolból átkristályosított tennék fehér kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 127-128 ’C. Hozam: 51%.
16. példa
6-Metíl-{[(2-piridil)-meül]-tio}-4(3H)-pmrm dinon
A vegyületet 6-metU-2-tiouracilból és 2-(klór-metil)-piridinium-kloridból kiindulva, a 12. példában megadott eljárást követve, állítjuk elő. Izopropil-alkoholból kristályosítva 45%-os hozammal, 154-156 ’Con olvadó sárgás kristályokat kapunk.
17. példa
2-([4-Bróm-2-(dimetiTamino)-benzil]-tio}-6metil-4(3H)-pirimidinon
0,45 g (3,2 mmól) 6-metil-2-tiouracilt feloldunk 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban, hozzáadunk 1,0 g (3,5 mmól) [5-bróm-2-(klór-metil)-fenil]-dietil-am60 mónium-kloridot (op.: 118-120 ’C) és 0,97 g
-101
HU 203 736 Β (7,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat 100 ’C-os olajfürdőben kevertetjük. Szobahőmérsékletre hűtve a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 5 ml víz és 5 ml kloroform keverékével összerázzuk, a két fázist szétválasztjuk, és a szerves fázist még négyszer 5-5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen olajat kapunk. Ezt a maradékot kovasav-gél oszlopon, eluensként etü-acetát és benzol 4:1 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk, majd a tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. íly módon 0,56 g (49,5%) 163-164 C-on olvadó, fehér kristályos terméket kapunk.
18. példa
6-Mettl-2-{[3,5-dimetil-4-metoxi-pindin-2-il)
-metil]-tio}-4(3H)-pirímidinon
0,22 g (4,0 mmól) kálium-hidroxidot feloldunk 15 ml etanol és 3 ml víz elegyében, és hozzáadunk előbb 0,28 g (2,0 mmól)6-metil-2-tiouracilt, majd 15 ml etanolban oldva 0,44 g (2,0 mmól) 2-(ldór-metü)-3,5dimetil-4-metoxi-piridinium-kloridot (op.: 127128 ’C). A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, végül a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Az
11.
így kapott fehér kristályos anyag tömege 0,21 g (36%), olvadáspontja 231-233 ’C.
19. példa
2-{K2-Dimetü-amino)-benzil]-tio}-6-metü-4(3H) -pirimidinon
0,38 g (3,0 mmól) 2-tíouracilt [Am. Chem. J. 40, 550 (1908)] feloldunk 6 ml vizes, 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot intenzív keverés közben, szobahőmérsékleten, mintegy 30 perc alatt 0,62 g (3,0 mmól) [2-(klór-metiI)-fenil]-dimetil-ammónium-klorid 6 ml kloroformmal készült oldatához adjuk. Az adagolás végén a vizes oldat pH-ját ellenőrizzük, és ha szükséges, 20%-os kálium-karbonát oldattal 9-re állit15 jukA reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat keverjük, majd a két fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 5 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 5 ml vízzel, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vé20 gül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot petroléterrel eldörzsőljük, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott fehér kristályos termék tömege 0,66g (84%), olvadáspontja 156-158 ’C.
20-24. példa
A 19. példában bemutatott eljárással a megfelelő kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, E jelentése metilén-csoport, R3 jelentése 2-(dimetil-amino)-fenü-csoport, és Rg je30 leütését, valamint a hozamokat, a vegyületek olvadás* pontját all. táblázat tartalmazza.
táblázat
Apélda száma *2 Hozam (%) Olvadáspont CQ
20. ciklopropil- 57 164-166
21. izopropü- 76 115-116
22. etil- 69 130-131
23. benzil- 52 173-174*
24. izobutil- 55 102-104
*kloroformból átkristályosítva
25. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
Hatóanyagként 20 mg 2-{[2-(dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil-4(3H)-pirimidinont (1. példa szerinti vegyület) vagy 20 mg 2-{[2-{dimetil-amino)-benzil]tio}-4(3H)-pirimidinont (19. példa szerinti vegyület) tartalmazó tablettákat a gyógyszerkészítésben általánosan ismert eljárással állítjuk elő. A tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 20,0 mg
Tejcukor 122,0 mg
Kukoricakeményítő 20,5 mg
Mikrokristályos cellulóz 10,0 mg
Zselatin 3,5 mg
Talkum 2,0 mg
Sztearin 1,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
180,0 mg
A fenti összetételű tabletta a találmány szerinti eljárással előállított, bármely más, (I) általános képletű vegyülettel, mint hatóanyaggal elkészíthetjük.

Claims (4)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, új tiouracil-származékok—ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, fenil-, fenü-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, vagy 2-8 szénatomos cüdoalkilcsoport,
    -111
    HU 203 736 Β
    E jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilén-csoport,
    R3 jelentése helyettesített fenilcsoport, amely ortohelyzetben egy di(l—4 szénatomos alkü)-amino-csoportot tartalmaz, s ezen felül a fenilcsoport helogén- 6 atommal, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport tál lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve; vagy piridOcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal le- 10 hét helyettesítve — és savaddíciós sóik, valamint mindezek tautomer formái előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol Rj és
    R2 jelentése a fenti—egy (ΙΠ) általános képletű vegyü- 16 lettel vagy valamely sójával — ahol R3 és E jelentése a fenti, X pedig kilépő csoportot jelent — reagáltatunk; vagy
    b) egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol Rt és lejelentése a fenti—savas közegben egy (Ea) általa- 20 nos képletű vegyülettel — ahol R3 és E jelentése a fenti —reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott bázist valamely savval savaddíciós sóvá, vagy a kapott sót bázissá alakítjuk.
  2. 2. Az l.igénypontszerintia)eljárás,azza/je//emezve, hogy a reakciót in situ előállított (E) általános képletű vegyülettel végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (E) általános képletű vegyületet — illetve annak valamely sóját — használunk, amelyben R3 és E jelentése a fenti, és X jelentése klóratom.
  4. 4. Eljárás főként gyomorsav-szekréciót gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Rp R2, R3 és E jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sóját önmagában vagy egyéb, az (I) általános képletű vegyülettel együtt, a gyógyzserkészítésben alkalmazott segédanyagok felhasználásával, ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU891653A 1989-04-06 1989-04-06 Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203736B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891653A HU203736B (en) 1989-04-06 1989-04-06 Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL93855A IL93855A0 (en) 1989-04-06 1990-03-23 Novel thiouracil derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
NZ233121A NZ233121A (en) 1989-04-06 1990-03-28 Substituted thiouracil derivatives and pharmaceutical compositions
EP19900105999 EP0391254A3 (en) 1989-04-06 1990-03-29 Novel thiouracil derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US07/500,936 US5037830A (en) 1989-04-06 1990-03-29 Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
ZA902591A ZA902591B (en) 1989-04-06 1990-04-04 Thiouracil derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AU52562/90A AU5256290A (en) 1989-04-06 1990-04-04 Novel thiouracil derivatives, pharmaceuticalcompositions containing them and process for preparing same
JP2089251A JPH0327363A (ja) 1989-04-06 1990-04-05 チオウラシル誘導体
SU904743616A RU1777601C (ru) 1989-04-06 1990-04-05 Способ получени производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
DD90339467A DD293349A5 (de) 1989-04-06 1990-04-05 Verfahren zur herstellung neuer thiouracilderivate und ihrer saeureadditionssalze
CA002013916A CA2013916A1 (en) 1989-04-06 1990-04-05 Thiouracil derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
PT93677A PT93677A (pt) 1989-04-06 1990-04-05 Peocesso para a preparacao de derivados de tio-uracilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
FI901775A FI901775A0 (fi) 1989-04-06 1990-04-06 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiouracilderivat.
KR1019900004757A KR900016154A (ko) 1989-04-06 1990-04-06 티오우라실 유도체, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN90102002A CN1046158A (zh) 1989-04-06 1990-04-06 新硫尿嘧啶衍生物，含这些衍生物的药物组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891653A HU203736B (en) 1989-04-06 1989-04-06 Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53620A HUT53620A (en) 1990-11-28
HU203736B true HU203736B (en) 1991-09-30

Family

ID=10955534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891653A HU203736B (en) 1989-04-06 1989-04-06 Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5037830A (hu)
EP (1) EP0391254A3 (hu)
JP (1) JPH0327363A (hu)
KR (1) KR900016154A (hu)
CN (1) CN1046158A (hu)
AU (1) AU5256290A (hu)
CA (1) CA2013916A1 (hu)
DD (1) DD293349A5 (hu)
FI (1) FI901775A0 (hu)
HU (1) HU203736B (hu)
IL (1) IL93855A0 (hu)
NZ (1) NZ233121A (hu)
PT (1) PT93677A (hu)
RU (1) RU1777601C (hu)
ZA (1) ZA902591B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
EP1028955B1 (en) 1997-11-06 2003-07-16 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2000013688A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as aicarft inhibitors
GB9910079D0 (en) * 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7347223B2 (en) * 2003-07-21 2008-03-25 The Metraflex Company Pipe flow stabilizer
WO2010132999A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
US11993580B1 (en) 2022-12-02 2024-05-28 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
EP0124630B1 (de) * 1983-05-05 1987-01-28 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
US4542216A (en) * 1984-03-27 1985-09-17 Ciba Geigy Corporation Process for producing fluoroalkoxyaminopyrimidines
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0327363A (ja) 1991-02-05
EP0391254A3 (en) 1991-04-03
DD293349A5 (de) 1991-08-29
EP0391254A2 (en) 1990-10-10
KR900016154A (ko) 1990-11-12
FI901775A0 (fi) 1990-04-06
AU5256290A (en) 1990-10-11
HUT53620A (en) 1990-11-28
CA2013916A1 (en) 1990-10-06
ZA902591B (en) 1991-01-30
IL93855A0 (en) 1990-12-23
PT93677A (pt) 1990-11-20
RU1777601C (ru) 1992-11-23
NZ233121A (en) 1992-04-28
CN1046158A (zh) 1990-10-17
US5037830A (en) 1991-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224069B1 (hu) Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
US4678787A (en) 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
US4812573A (en) Pharmaceutically active compounds
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
US4148801A (en) 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
HU203736B (en) Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
JPH0848671A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
NO771309L (no) Tioureaderivater.
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
AU2004254226B2 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
EP1201664B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
US4202977A (en) S-Triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
US6787561B1 (en) Benzimidazole compounds
JPH0570453A (ja) アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法
HU208680B (en) Process for producing thiouracil derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee