JPH0570453A - アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法Info
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- JPH0570453A JPH0570453A JP12182791A JP12182791A JPH0570453A JP H0570453 A JPH0570453 A JP H0570453A JP 12182791 A JP12182791 A JP 12182791A JP 12182791 A JP12182791 A JP 12182791A JP H0570453 A JPH0570453 A JP H0570453A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその
薬学的に許容される塩からなるアミノメチルイソクロマ
ン誘導体およびその製造法、その利用である。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、アルキル基、又は、ハロゲン、アルキ
ル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニ
ル基で１つ又はそれ以上置換されてもよいアリール基、
アラルキル基、複素環を表し、Ｒ2 は、ヒドロキシ基、
アルコキシ基、ベルジルオキシ基を表すか又は、式：−
ＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3及びＲ4 は同一か又は異なり、それぞ
れ水素、アルキル基又はアラルキル基を表す）であり、
ｎは１〜６を表す）。 【効果】 本発明の化合物はトロンボキサンＡ2 に対し
強力な拮抗作用を有するので、この性質を利用して医薬
中の活性化合物として使用される。本化合物は、血栓
症、血栓塞栓症、虚血症治療のため、あるいは抗喘息薬
及び抗アレルギー薬として使用することができる。
薬学的に許容される塩からなるアミノメチルイソクロマ
ン誘導体およびその製造法、その利用である。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、アルキル基、又は、ハロゲン、アルキ
ル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニ
ル基で１つ又はそれ以上置換されてもよいアリール基、
アラルキル基、複素環を表し、Ｒ2 は、ヒドロキシ基、
アルコキシ基、ベルジルオキシ基を表すか又は、式：−
ＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3及びＲ4 は同一か又は異なり、それぞ
れ水素、アルキル基又はアラルキル基を表す）であり、
ｎは１〜６を表す）。 【効果】 本発明の化合物はトロンボキサンＡ2 に対し
強力な拮抗作用を有するので、この性質を利用して医薬
中の活性化合物として使用される。本化合物は、血栓
症、血栓塞栓症、虚血症治療のため、あるいは抗喘息薬
及び抗アレルギー薬として使用することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンＡ2 に
起因する症状を改善する医薬化合物として有用な新規化
合物及びその薬学的に許容される塩からなるアミノメチ
ルイソクロマン誘導体に関する。
起因する症状を改善する医薬化合物として有用な新規化
合物及びその薬学的に許容される塩からなるアミノメチ
ルイソクロマン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】血栓症及びアテローム性動脈硬化症の脈
管の変化は、アラキドン酸代謝経路の２種の物質による
相互作用によって、すなわち、トロンボキサンＡ2 (TXA
2)及びプロスタグランジンＩ2 (PGI2)による制御が明ら
かにされている。この２種類の物質は、互いに相反する
作用を有しており、TXA2は血小板凝集、血管収縮、気管
支収縮作用を、一方、PGI2は、血小板凝集抑制、血管拡
張、気管支拡張作用を有する。
管の変化は、アラキドン酸代謝経路の２種の物質による
相互作用によって、すなわち、トロンボキサンＡ2 (TXA
2)及びプロスタグランジンＩ2 (PGI2)による制御が明ら
かにされている。この２種類の物質は、互いに相反する
作用を有しており、TXA2は血小板凝集、血管収縮、気管
支収縮作用を、一方、PGI2は、血小板凝集抑制、血管拡
張、気管支拡張作用を有する。
【０００３】アテローム性動脈硬化症の発症と進行に
は、血小板の関与が重要であるとされており、抗血栓
薬、特に血小板凝集抑制薬の投与がアテローム性動脈硬
化症関連疾患の治療に有効であると認識されつつある。
また、血栓症及び虚血の疾患において、血小板の凝集過
剰又は血小板の消費の増大は、TXA2生合成方向に導かれ
るのでTXA2及びPGI2の平衡は乱される。従って、血栓症
及び虚血の疾患の治療及び予防において、TXA2の作用を
阻害し、PGI2の作用を補助するものが望ましい。
は、血小板の関与が重要であるとされており、抗血栓
薬、特に血小板凝集抑制薬の投与がアテローム性動脈硬
化症関連疾患の治療に有効であると認識されつつある。
また、血栓症及び虚血の疾患において、血小板の凝集過
剰又は血小板の消費の増大は、TXA2生合成方向に導かれ
るのでTXA2及びPGI2の平衡は乱される。従って、血栓症
及び虚血の疾患の治療及び予防において、TXA2の作用を
阻害し、PGI2の作用を補助するものが望ましい。
【０００４】これらの考えに基づいて、これまでPGI2の
類縁作用物質の開発を始め、TXA2が強力な血小板凝集作
用及び血管収縮作用を有することに着目して、種々のTX
A2合成酵素阻害薬及びTXA2受容体拮抗薬が開発されてい
る。TXA2受容体拮抗薬としてはBM-13177〔レファー（Le
fer A. M.)、ドラッグス・オブ・トゥデイ(Drugs ofTod
ay)第21巻、283 頁（1985年）〕、BM-13505〔西ドイツ
特許第3000377 号〕、SQ-29548〔オグレトリー（Ogletr
ee) ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・イクスペリメンタル・テラビューティクス(J. Pharma
col.Exp.Ther.)第34巻、435 頁（1985年）〕などの化合
物がある。
類縁作用物質の開発を始め、TXA2が強力な血小板凝集作
用及び血管収縮作用を有することに着目して、種々のTX
A2合成酵素阻害薬及びTXA2受容体拮抗薬が開発されてい
る。TXA2受容体拮抗薬としてはBM-13177〔レファー（Le
fer A. M.)、ドラッグス・オブ・トゥデイ(Drugs ofTod
ay)第21巻、283 頁（1985年）〕、BM-13505〔西ドイツ
特許第3000377 号〕、SQ-29548〔オグレトリー（Ogletr
ee) ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・イクスペリメンタル・テラビューティクス(J. Pharma
col.Exp.Ther.)第34巻、435 頁（1985年）〕などの化合
物がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】心筋梗塞、動脈硬化
症、血栓症、糖尿病、高脂血症などの患者では、TXA2の
生産が高く、TXA2とPGI2の生理的不均衡が生じていると
報告されている。そこで、TXA2の生理活性を抑制するた
め、TXA2合成酵素阻害薬又はTXA2受容体拮抗薬の開発が
注目されている。阻害薬は、TXA2／PGI2の病態生理的不
均衡を是正するが、プロスタグラジンＨ2 (PGH2)の一時
的蓄積によるそれ自身の生理活性（血小板凝集作用と血
管平滑筋収縮作用）をコントロールできないという問題
点が残っている。一方TXA2受容体拮抗薬は、TXA2／PGH2
の受容体に直接拮抗するため、阻害薬より有効に抑制作
用を示すことが証明されており、拮抗薬の開発が特に望
まれている。
症、血栓症、糖尿病、高脂血症などの患者では、TXA2の
生産が高く、TXA2とPGI2の生理的不均衡が生じていると
報告されている。そこで、TXA2の生理活性を抑制するた
め、TXA2合成酵素阻害薬又はTXA2受容体拮抗薬の開発が
注目されている。阻害薬は、TXA2／PGI2の病態生理的不
均衡を是正するが、プロスタグラジンＨ2 (PGH2)の一時
的蓄積によるそれ自身の生理活性（血小板凝集作用と血
管平滑筋収縮作用）をコントロールできないという問題
点が残っている。一方TXA2受容体拮抗薬は、TXA2／PGH2
の受容体に直接拮抗するため、阻害薬より有効に抑制作
用を示すことが証明されており、拮抗薬の開発が特に望
まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、一般式
（Ｉ）で表されるアミノメチルイソクロマン誘導体を合
成し、この新規化合物が驚くべきことにトロンボキサン
Ａ2 に対し強力な拮抗作用を有することを見出し、本発
明を完成した。本発明は、一般式（Ｉ）
（Ｉ）で表されるアミノメチルイソクロマン誘導体を合
成し、この新規化合物が驚くべきことにトロンボキサン
Ａ2 に対し強力な拮抗作用を有することを見出し、本発
明を完成した。本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒ1 は、アルキル基、又は、ハロ
ゲン、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基で１つ又はそれ以上置換されてもよいア
リール基、アラルキル基、複素環を表し、Ｒ2 は、ヒド
ロキシ基、アルコキシ基、ベルジルオキシ基を表すか又
は、式：−ＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 及びＲ4 は同一か又は異な
り、それぞれ水素、アルキル基又はアラルキル基を表
す）であり、ｎは１〜６を表す）で示される化合物及び
その薬学的に許容される塩からなるアミノメチルイソク
ロマン誘導体に関する。
ゲン、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基で１つ又はそれ以上置換されてもよいア
リール基、アラルキル基、複素環を表し、Ｒ2 は、ヒド
ロキシ基、アルコキシ基、ベルジルオキシ基を表すか又
は、式：−ＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 及びＲ4 は同一か又は異な
り、それぞれ水素、アルキル基又はアラルキル基を表
す）であり、ｎは１〜６を表す）で示される化合物及び
その薬学的に許容される塩からなるアミノメチルイソク
ロマン誘導体に関する。
【０００９】一般式（Ｉ）において、アルキル基として
は一般に１ないし12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
状の炭化水素基を示す。例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオ
クチル基等を挙げることができる。アリール基としては
一般に６ないし12個の炭素原子を有する芳香族基を示
し、フェニル、ナフチル、ビフェニル基などが挙げられ
る。
は一般に１ないし12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
状の炭化水素基を示す。例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオ
クチル基等を挙げることができる。アリール基としては
一般に６ないし12個の炭素原子を有する芳香族基を示
し、フェニル、ナフチル、ビフェニル基などが挙げられ
る。
【００１０】アラルキル基としては、一般にアルキレン
鎖を経て結合した７ないし14の炭素原子を有するアリー
ル基を表す。脂肪族部分に１ないし６個の炭素原子を有
し、そして芳香族部分に６ないし12個の炭素原子を有す
るアラルキル基が好ましい。例えばベンジル、ナフチル
メチル、フェネチル、フェニルプロピル基を挙げること
ができる。
鎖を経て結合した７ないし14の炭素原子を有するアリー
ル基を表す。脂肪族部分に１ないし６個の炭素原子を有
し、そして芳香族部分に６ないし12個の炭素原子を有す
るアラルキル基が好ましい。例えばベンジル、ナフチル
メチル、フェネチル、フェニルプロピル基を挙げること
ができる。
【００１１】複素環としては、ピリジン、イソキノリ
ン、インドール、ピリミジンを挙げることができる。ア
ルコキシ基としては、一般に酸素原子を経て結合したア
ルキルを示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシ基等を
挙げることができる。
ン、インドール、ピリミジンを挙げることができる。ア
ルコキシ基としては、一般に酸素原子を経て結合したア
ルキルを示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシ基等を
挙げることができる。
【００１２】アリールオキシ基は、一般に６ないし12個
の炭素原子を有する芳香族基が酸素原子を経て結合して
いるアリール基を意味する。例えば、フェノキシ、ナフ
トキシ基などが挙げられる。アラルコキシ基は、一般に
７ないし14個の炭素原子を有し、そのアルキレンが酸素
原子を経て結合しているアラルキル基を意味する。脂肪
族部が１ないし６個の炭素原子を有し、そして芳香族部
が６ないし12個の炭素原子を有するアラルコキシ基が好
ましい。例えばベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、フ
ェネトキシ及びフェニルプロポキシ基を挙げることがで
きる。
の炭素原子を有する芳香族基が酸素原子を経て結合して
いるアリール基を意味する。例えば、フェノキシ、ナフ
トキシ基などが挙げられる。アラルコキシ基は、一般に
７ないし14個の炭素原子を有し、そのアルキレンが酸素
原子を経て結合しているアラルキル基を意味する。脂肪
族部が１ないし６個の炭素原子を有し、そして芳香族部
が６ないし12個の炭素原子を有するアラルコキシ基が好
ましい。例えばベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、フ
ェネトキシ及びフェニルプロポキシ基を挙げることがで
きる。
【００１３】ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、
沃素を挙げることができる。本発明の化合物のより好ま
しい特定な一例は、次の一般式（Ia) で示される化合物
と、その薬学的に許容される塩である。
沃素を挙げることができる。本発明の化合物のより好ま
しい特定な一例は、次の一般式（Ia) で示される化合物
と、その薬学的に許容される塩である。
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒ1 は、ハロゲンで置換されても
よいアルキル基、又は、ハロゲン、炭素数１〜４の低級
アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、アルコキシカルボニル基で１つ又はそれ以上置換さ
れてもよいアリール基、アラルキル基、複素環を表し、
ｎは１〜６を表す）。
よいアルキル基、又は、ハロゲン、炭素数１〜４の低級
アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ニトロ
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、アルコキシカルボニル基で１つ又はそれ以上置換さ
れてもよいアリール基、アラルキル基、複素環を表し、
ｎは１〜６を表す）。
【００１６】さらにこのグループの代表的な化合物とし
ては、〔１−（ベンゼンスルホニルアミノメチル）イソ
クロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（トルエンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸、〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
メチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−
（４−エチルベンゼンスルホニルアミノメチル）イソク
ロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（４−フルオロ
ベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−
イル〕オキシ酢酸、〔１−（４−メトキシベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸、〔１−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノメ
チル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−
（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソク
ロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（２−ニトロベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（ベンジルスルホニルアミノメ
チル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、４−〔１
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソ
クロマン−６−イル〕オキシ酪酸、５−〔１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ吉草酸、〔１−（トリフルオロメタン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸、〔１−（エタンスルホニルアミノメチル）イ
ソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（ｎ−オク
タンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（２，５−ジクロロベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸、〔１−（２，４，５−トリクロロベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸、〔１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（２，５−ジメチルベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸、〔１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸、〔１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（３，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（４−カルボキシベン
ゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（１−ナフタレンスルホニルア
ミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、
〔１−（２−ナフタレンスルホニルアミノメチル）イソ
クロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（２−メトキ
シカルボニルベンゼンスルホニルアミノメチル）イソク
ロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（８−キノリン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸、〔１−（β−スチレンスルホニルアミノメチ
ル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（10
−カンファースルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸などと、その薬学的に許容される
塩を挙げることができる。
ては、〔１−（ベンゼンスルホニルアミノメチル）イソ
クロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（トルエンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸、〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
メチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−
（４−エチルベンゼンスルホニルアミノメチル）イソク
ロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（４−フルオロ
ベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−
イル〕オキシ酢酸、〔１−（４−メトキシベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸、〔１−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノメ
チル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−
（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソク
ロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（２−ニトロベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（ベンジルスルホニルアミノメ
チル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、４−〔１
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソ
クロマン−６−イル〕オキシ酪酸、５−〔１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ吉草酸、〔１−（トリフルオロメタン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸、〔１−（エタンスルホニルアミノメチル）イ
ソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（ｎ−オク
タンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（２，５−ジクロロベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸、〔１−（２，４，５−トリクロロベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸、〔１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（２，５−ジメチルベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸、〔１−（２，４，６−トリメチルベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸、〔１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（３，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（４−カルボキシベン
ゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸、〔１−（１−ナフタレンスルホニルア
ミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、
〔１−（２−ナフタレンスルホニルアミノメチル）イソ
クロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（２−メトキ
シカルボニルベンゼンスルホニルアミノメチル）イソク
ロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（８−キノリン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸、〔１−（β−スチレンスルホニルアミノメチ
ル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸、〔１−（10
−カンファースルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸などと、その薬学的に許容される
塩を挙げることができる。
【００１７】本発明の新規なアミノメチルイソクロマン
誘導体は、エナンチオマーとして、あるいは一対のエナ
ンチオマーの混合物として、あるいは更に同化合物が有
する置換基中に非対称中心を有する場合には、一対のジ
アステレオマーの混合物として存在することができる。
誘導体は、エナンチオマーとして、あるいは一対のエナ
ンチオマーの混合物として、あるいは更に同化合物が有
する置換基中に非対称中心を有する場合には、一対のジ
アステレオマーの混合物として存在することができる。
【００１８】本発明の化合物（Ｉ）は医薬として用いる
場合、遊離の形で用いることができるほか、薬学的に許
容される塩の形で使用することもできる。薬学的に許容
される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等のごときアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のごときアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、エチルエミン塩、トリエチルアミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、
アルギニン塩又はエチレンジアミン塩等のごときアミン
塩が挙げられ、特にナトリウム塩、カリウム塩が好まし
い。これらの塩は、通常の手段で生成させることがで
き、例えば、塩が不溶な溶媒又は媒質中で、あるいは真
空乾燥又は凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒
中で、遊離の酸の形にある化合物を１当量又はそれ以上
の適当な塩基と反応させるか、適当なイオン交換樹脂に
て、現存の塩のイオンを他のイオンに交換することによ
り生成させることができる。
場合、遊離の形で用いることができるほか、薬学的に許
容される塩の形で使用することもできる。薬学的に許容
される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩等のごときアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のごときアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、エチルエミン塩、トリエチルアミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、
アルギニン塩又はエチレンジアミン塩等のごときアミン
塩が挙げられ、特にナトリウム塩、カリウム塩が好まし
い。これらの塩は、通常の手段で生成させることがで
き、例えば、塩が不溶な溶媒又は媒質中で、あるいは真
空乾燥又は凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒
中で、遊離の酸の形にある化合物を１当量又はそれ以上
の適当な塩基と反応させるか、適当なイオン交換樹脂に
て、現存の塩のイオンを他のイオンに交換することによ
り生成させることができる。
【００１９】本発明によれば、一般式（Ｉ）の新規なア
ミノメチルイソクロマン誘導体は、一般式（II)
ミノメチルイソクロマン誘導体は、一般式（II)
【００２０】
【化８】
【００２１】（式中、Ｒ2 、ｎは一般式（Ｉ）と同じで
ある）で示されるアミン類を、一般式（III)： Ｒ1 ＳＯ3 Ｈ (III) （式中、Ｒ1 は一般式（Ｉ）と同じである）で示される
酸類、あるいはその活性誘導体類、例えば酸塩化物類又
は活性エステル類と、反応させて得られる。
ある）で示されるアミン類を、一般式（III)： Ｒ1 ＳＯ3 Ｈ (III) （式中、Ｒ1 は一般式（Ｉ）と同じである）で示される
酸類、あるいはその活性誘導体類、例えば酸塩化物類又
は活性エステル類と、反応させて得られる。
【００２２】得られた化合物（Ｉ）のＲ2 がヒドロキシ
でない場合、その後で加水分解して遊離のカルボン酸に
し、相当する塩基と反応させることにより塩を調製す
る。一般式（II) で示されるアミン類は新規であり、同
アミンは一般式（IV)
でない場合、その後で加水分解して遊離のカルボン酸に
し、相当する塩基と反応させることにより塩を調製す
る。一般式（II) で示されるアミン類は新規であり、同
アミンは一般式（IV)
【００２３】
【化９】
【００２４】（式中、Prot（例えば、アセチル、ベンジ
ルオキシカルボニル、第３ブトキシカルボニル等）はア
ミノ基の保護基を表す）で示される化合物を一般式
（Ｖ）： X(CH2)n COR2 （Ｖ) （式中、Ｒ2 、ｎは一般式（Ｉ）と同じであり、Ｘは、
脱離基であり、例えば塩素、臭素、沃素、アルキルスル
ホニル基又はトルエンスルホニル基を表す）で示される
化合物と縮合させ、保護形態の縮合生成物を得、次いで
適切な方法によって保護基を除去して製造することがで
きる。
ルオキシカルボニル、第３ブトキシカルボニル等）はア
ミノ基の保護基を表す）で示される化合物を一般式
（Ｖ）： X(CH2)n COR2 （Ｖ) （式中、Ｒ2 、ｎは一般式（Ｉ）と同じであり、Ｘは、
脱離基であり、例えば塩素、臭素、沃素、アルキルスル
ホニル基又はトルエンスルホニル基を表す）で示される
化合物と縮合させ、保護形態の縮合生成物を得、次いで
適切な方法によって保護基を除去して製造することがで
きる。
【００２５】また一般式（Ｉ）の化合物は一般式（VI)
【００２６】
【化１０】
【００２７】（式中、Ｒ1 は一般式（Ｉ）と同意義であ
る）で示されるフェノール類を、一般式（Ｖ）： X(CH2)n COR2 （Ｖ) （式中、Ｒ2 、ｎは一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｘ
は、脱離基であり、例えば塩素、臭素、沃素、アルキル
スルホニル基又はトルエンスルホニル基を表す）で示さ
れる化合物と縮合させて得られる。得られた化合物
（Ｉ）のＲ2 がヒドロキシ基でない場合、必要ならば、
その後で加水分解して遊離のカルボン酸にし、そして塩
を調製する場合には、相当する塩基と反応させる。
る）で示されるフェノール類を、一般式（Ｖ）： X(CH2)n COR2 （Ｖ) （式中、Ｒ2 、ｎは一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｘ
は、脱離基であり、例えば塩素、臭素、沃素、アルキル
スルホニル基又はトルエンスルホニル基を表す）で示さ
れる化合物と縮合させて得られる。得られた化合物
（Ｉ）のＲ2 がヒドロキシ基でない場合、必要ならば、
その後で加水分解して遊離のカルボン酸にし、そして塩
を調製する場合には、相当する塩基と反応させる。
【００２８】一般式（IV) 及び一般式（VI) の化合物は
以下に示す方法により製造することができる。
以下に示す方法により製造することができる。
【００２９】
【化１１】
【００３０】式中、Ｒ1 、Protは前記と同じである。一
般式（VII)は公知であり、一般式（VIII) は部分的に公
知である。以下、上記反応を詳しく説明する。最終生成
物（Ｉ）は、一般式（II) のアミンを、一般式 (III)の
スルホン酸又はその活性化誘導体、例えばスルホニルク
ロリド、スルホン酸無水物又はスルホン酸エステルと縮
合剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等の炭酸塩又はトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−エチルモルホリン等の有機塩基の存在下に反応させて
得られる。使用するスルホン酸誘導体の種類によって、
不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル及び／又はプロトン型溶
媒、例えば水、メタノール及びエタノールが適当な溶媒
として使用される。反応温度は、−20℃〜120 ℃程度が
好ましく、原料や生成化合物の性質により適宜選択され
る。
般式（VII)は公知であり、一般式（VIII) は部分的に公
知である。以下、上記反応を詳しく説明する。最終生成
物（Ｉ）は、一般式（II) のアミンを、一般式 (III)の
スルホン酸又はその活性化誘導体、例えばスルホニルク
ロリド、スルホン酸無水物又はスルホン酸エステルと縮
合剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等の炭酸塩又はトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−エチルモルホリン等の有機塩基の存在下に反応させて
得られる。使用するスルホン酸誘導体の種類によって、
不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル及び／又はプロトン型溶
媒、例えば水、メタノール及びエタノールが適当な溶媒
として使用される。反応温度は、−20℃〜120 ℃程度が
好ましく、原料や生成化合物の性質により適宜選択され
る。
【００３１】化合物（IV) と（Ｖ）の縮合反応、及び化
合物（VI)と（Ｖ）の縮合反応において、化合物（Ｖ）
の脱離基としては塩素、臭素、沃素などのハロゲン化
物、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル
等のアルキルスルホニル又はトルエンスルホニルが使用
できる。反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施
することができる。縮合剤としては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、
あるいはトリエチルアミン、ピリジン又はジアザビシク
ロウンデカン等の有機塩基を好適に用いることができ、
溶媒としては、例えばアセトン、ブタノン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジオ
キサン又はトルエン、あるいはハロゲン化炭化水素、例
えば塩化メチレン又はクロロホルム等を用いることがで
きる。アルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリ
ウム又はヨウ化カリウムを添加することは、しばしば有
利である。反応温度は−20℃〜150 ℃程度が好ましく、
原料や生成物の性質により適宜選択される。
合物（VI)と（Ｖ）の縮合反応において、化合物（Ｖ）
の脱離基としては塩素、臭素、沃素などのハロゲン化
物、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル
等のアルキルスルホニル又はトルエンスルホニルが使用
できる。反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施
することができる。縮合剤としては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、
あるいはトリエチルアミン、ピリジン又はジアザビシク
ロウンデカン等の有機塩基を好適に用いることができ、
溶媒としては、例えばアセトン、ブタノン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジオ
キサン又はトルエン、あるいはハロゲン化炭化水素、例
えば塩化メチレン又はクロロホルム等を用いることがで
きる。アルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリ
ウム又はヨウ化カリウムを添加することは、しばしば有
利である。反応温度は−20℃〜150 ℃程度が好ましく、
原料や生成物の性質により適宜選択される。
【００３２】化合物（VIII) は、化合物（VII)からアリ
ールエーテルを開裂させることにより得られる。アリー
ルエーテルの開裂は臭化水素、ヨウ化水素（赤リンを共
存させる場合もある）、トリフルオロ酢酸、ピリジンの
塩酸塩、濃塩酸、ヨウ化マグネシウムエーテラート、塩
化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三ヨウ
化ホウ素などの酸による開裂で得られるか、あるいはナ
トリウム−液体アンモニア、リチウム−ビフェニル、ヨ
ウ化リチウム−コリジン、ナトリウムチオラートなどの
塩基による開裂でも得られる。溶媒は原料の性質及び反
応試薬の種類により適宜選択でき、無水酢酸、ベンゼ
ン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、水などが用いられる。反応温度
は、−80℃〜150 ℃程度が好ましく、原料や生成物の性
質により適宜選択される。
ールエーテルを開裂させることにより得られる。アリー
ルエーテルの開裂は臭化水素、ヨウ化水素（赤リンを共
存させる場合もある）、トリフルオロ酢酸、ピリジンの
塩酸塩、濃塩酸、ヨウ化マグネシウムエーテラート、塩
化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三ヨウ
化ホウ素などの酸による開裂で得られるか、あるいはナ
トリウム−液体アンモニア、リチウム−ビフェニル、ヨ
ウ化リチウム−コリジン、ナトリウムチオラートなどの
塩基による開裂でも得られる。溶媒は原料の性質及び反
応試薬の種類により適宜選択でき、無水酢酸、ベンゼ
ン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、水などが用いられる。反応温度
は、−80℃〜150 ℃程度が好ましく、原料や生成物の性
質により適宜選択される。
【００３３】化合物（IV) は、化合物（VIII) から常法
に従いアミノ基を保護することにより得られる。また、
化合物（VI) は、化合物（VIII) と（III)から化合物
（II）と（III)の反応と同様にして得られる。かくして
得られる縮合物は、反応混合物から通常の分離精製手
段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段
を用いることによって、単離、精製することができる。
縮合物は必要であるならば、塩酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム等の水溶液を使用したアルカリケ
ン化、パラジウム黒、パラジウム−炭素、酸化白金等の
金属触媒を使用した接触還元をはじめとする公知の手法
によって脱保護を行い、希望する生成物を得ることがで
きる。
に従いアミノ基を保護することにより得られる。また、
化合物（VI) は、化合物（VIII) と（III)から化合物
（II）と（III)の反応と同様にして得られる。かくして
得られる縮合物は、反応混合物から通常の分離精製手
段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段
を用いることによって、単離、精製することができる。
縮合物は必要であるならば、塩酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム等の水溶液を使用したアルカリケ
ン化、パラジウム黒、パラジウム−炭素、酸化白金等の
金属触媒を使用した接触還元をはじめとする公知の手法
によって脱保護を行い、希望する生成物を得ることがで
きる。
【００３４】本発明の新規なアミノメチルイソクロマン
誘導体は、医薬中の活性化合物として使用される。本化
合物は、血小板凝集抑制作用、血管収縮抑制作用及び気
管支収縮抑制作用を示す。同化合物は好ましくは、血栓
症、血栓塞栓症、虚血症治療のため、あるいは抗喘息薬
及び抗アレルギー薬として使用することができる。この
新規な活性化合物は、通常の方法で、不活性な、無毒性
で薬学的に適当な賦形剤、又は溶剤を用いて、通常の配
合剤、例えば錠剤、カプセル、糖衣剤、丸薬、細粒剤、
顆粒剤、エアロゾル、シロップ、乳化液、懸濁剤及び液
剤にすることができる。治療に有効な化合物は、それぞ
れの場合、配合剤全体に対して約0.5 ないし90重量％の
濃度、すなわち上述した治療を達成するのに十分な量を
含むよう存在させることができる。配合剤は、例えば活
性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で、もし適当ならば乳
化剤及び／又は懸濁剤を用いて増量して製造される。希
釈剤として水を使用する場合は、もし適当ならば補助溶
剤として有機溶剤を使用することもできる。補助剤とし
て、例えば水、非毒性有機溶剤、例えばパラフィン（例
えば石油留分）、植物油（例えば落花生油、胡麻油）及
びアルコール類（例えばエタノール及びグリセリン）、
賦形剤、例えば粉末にした天然鉱物（例えばクレー、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、粉末状合成鉱物（例え
ば高度分散性シリカ及び珪酸塩）、糖類（例えばショ
糖、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びポリオキシエチ
レン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩、
アリールスルホン酸塩）、懸濁剤（例えばリグニン亜硫
酸廃棄液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニールピ
ロリドン）及び滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウ
ム）が挙げられる。
誘導体は、医薬中の活性化合物として使用される。本化
合物は、血小板凝集抑制作用、血管収縮抑制作用及び気
管支収縮抑制作用を示す。同化合物は好ましくは、血栓
症、血栓塞栓症、虚血症治療のため、あるいは抗喘息薬
及び抗アレルギー薬として使用することができる。この
新規な活性化合物は、通常の方法で、不活性な、無毒性
で薬学的に適当な賦形剤、又は溶剤を用いて、通常の配
合剤、例えば錠剤、カプセル、糖衣剤、丸薬、細粒剤、
顆粒剤、エアロゾル、シロップ、乳化液、懸濁剤及び液
剤にすることができる。治療に有効な化合物は、それぞ
れの場合、配合剤全体に対して約0.5 ないし90重量％の
濃度、すなわち上述した治療を達成するのに十分な量を
含むよう存在させることができる。配合剤は、例えば活
性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で、もし適当ならば乳
化剤及び／又は懸濁剤を用いて増量して製造される。希
釈剤として水を使用する場合は、もし適当ならば補助溶
剤として有機溶剤を使用することもできる。補助剤とし
て、例えば水、非毒性有機溶剤、例えばパラフィン（例
えば石油留分）、植物油（例えば落花生油、胡麻油）及
びアルコール類（例えばエタノール及びグリセリン）、
賦形剤、例えば粉末にした天然鉱物（例えばクレー、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、粉末状合成鉱物（例え
ば高度分散性シリカ及び珪酸塩）、糖類（例えばショ
糖、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びポリオキシエチ
レン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩、
アリールスルホン酸塩）、懸濁剤（例えばリグニン亜硫
酸廃棄液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニールピ
ロリドン）及び滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウ
ム）が挙げられる。
【００３５】投与は通常の方法、好ましくは経口で用い
られるか又は非経口的にも投与される。その特別な場
合、経舌的に又は静脈内に行うこともできる。注射用媒
体としては、特に水を使用し、これは注射溶液で常用の
安定化剤、溶解補助剤及び／又は緩衝液を含有する。こ
のような添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩
衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調製のための
高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）又
は水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体である。経口
投与の場合、特に水性懸濁剤の場合、矯味矯臭剤あるい
は着色剤を先に挙げた補助剤とともに活性化合物に添加
することができる。
られるか又は非経口的にも投与される。その特別な場
合、経舌的に又は静脈内に行うこともできる。注射用媒
体としては、特に水を使用し、これは注射溶液で常用の
安定化剤、溶解補助剤及び／又は緩衝液を含有する。こ
のような添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩
衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調製のための
高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）又
は水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体である。経口
投与の場合、特に水性懸濁剤の場合、矯味矯臭剤あるい
は着色剤を先に挙げた補助剤とともに活性化合物に添加
することができる。
【００３６】投与量は投与経路のほか、受容者の年齢、
健康状態及び体重、病気の程度、同時に、場合により実
施される他の治療の種類、治療の頻度及び所望の作用の
種類に依存する。通例、１日用量は活性化合物0.01〜10
0mg/体重kgである。所望の結果を得るためには、通例0.
05〜50及び株に0.1 〜30mg/kg が１日当り１回又は数回
の使用で有効である。
健康状態及び体重、病気の程度、同時に、場合により実
施される他の治療の種類、治療の頻度及び所望の作用の
種類に依存する。通例、１日用量は活性化合物0.01〜10
0mg/体重kgである。所望の結果を得るためには、通例0.
05〜50及び株に0.1 〜30mg/kg が１日当り１回又は数回
の使用で有効である。
【００３７】
【発明の効果】本発明のアミノメチルイソクロマン誘導
体はトロンボキサンＡ2 に対し強力な拮抗作用を有する
ので、この性質を利用して医薬中の活性化合物として使
用される。また、血栓症、血栓塞栓症、虚血症治療のた
め、あるいは抗喘息薬及び抗アレルギー薬として使用す
ることができる。
体はトロンボキサンＡ2 に対し強力な拮抗作用を有する
ので、この性質を利用して医薬中の活性化合物として使
用される。また、血栓症、血栓塞栓症、虚血症治療のた
め、あるいは抗喘息薬及び抗アレルギー薬として使用す
ることができる。
【００３８】
（Ｕ-46619：９，11−ジデオキシ−９α，11α−メタノ
エポキシプロスタグランジンＦ２α；トロンボキサンＡ
2 安定類縁作用物質）各被験物質を蒸留水に溶解した。
蒸留水に不溶の物質はエタノールもしくはＤＭＳＯに溶
解後、蒸留水で希釈し試験に供した。
エポキシプロスタグランジンＦ２α；トロンボキサンＡ
2 安定類縁作用物質）各被験物質を蒸留水に溶解した。
蒸留水に不溶の物質はエタノールもしくはＤＭＳＯに溶
解後、蒸留水で希釈し試験に供した。
【００３９】雄性ウイスター(Wister)-KY ラットを放血
致死後開胸し、胸部大動脈を摘出した。得られた血管標
本を、95％Ｏ2 −５％ＣＯ2 ガスを通気した37℃加温の
栄養液(Krebs-Henselite液) を満たしたティシューチャ
ンバー（10ml容）内に懸垂した。標本に対するＵ-46619
（チャンバー内で３×10-8M となるように調製）の適用
は60分間隔とし、一回投与(Single-dose) 法（３×10-8
M)を用いた。被験物質のティシューチャンバー内への適
用はＵ-46619の適用10分前に行った。
致死後開胸し、胸部大動脈を摘出した。得られた血管標
本を、95％Ｏ2 −５％ＣＯ2 ガスを通気した37℃加温の
栄養液(Krebs-Henselite液) を満たしたティシューチャ
ンバー（10ml容）内に懸垂した。標本に対するＵ-46619
（チャンバー内で３×10-8M となるように調製）の適用
は60分間隔とし、一回投与(Single-dose) 法（３×10-8
M)を用いた。被験物質のティシューチャンバー内への適
用はＵ-46619の適用10分前に行った。
【００４０】Ｕ-46619誘発血管収縮を50％抑制する被験
物質の濃度（ＩＣ50）を測定した。結果は下記の表に示
した。
物質の濃度（ＩＣ50）を測定した。結果は下記の表に示
した。
【００４１】
【表１】 〔製造実施例〕 参考例１ （６−メトキシイソクロマン−１−イル）メ
チルアミン・塩酸塩 ３−メトキシフェネチルアルコール(36.5g) とアミノア
セトアルデヒドジエチルアセタール(35.1g) の１，４−
ジオキサン（70ml）溶液に、攪拌下、０℃で乾燥塩酸ガ
スを飽和するまで吹き込んだ。得られた混合物を室温で
24時間攪拌し、水（400ml)を加えた後、20％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした。得られた水溶液をク
ロロホルム（300ml)で抽出し、クロロホルム層を水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し残渣をエーテルに溶解後、塩酸−エーテル溶液を加え
た。生成した塩酸塩を濾過し、メタノール−エーテルか
ら再結晶し（６−メトキシキソクルマン−１−イル）メ
チルアミン・塩酸塩 (40.8g, 74 ％）を淡黄色結晶とし
て得た。
チルアミン・塩酸塩 ３−メトキシフェネチルアルコール(36.5g) とアミノア
セトアルデヒドジエチルアセタール(35.1g) の１，４−
ジオキサン（70ml）溶液に、攪拌下、０℃で乾燥塩酸ガ
スを飽和するまで吹き込んだ。得られた混合物を室温で
24時間攪拌し、水（400ml)を加えた後、20％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした。得られた水溶液をク
ロロホルム（300ml)で抽出し、クロロホルム層を水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し残渣をエーテルに溶解後、塩酸−エーテル溶液を加え
た。生成した塩酸塩を濾過し、メタノール−エーテルか
ら再結晶し（６−メトキシキソクルマン−１−イル）メ
チルアミン・塩酸塩 (40.8g, 74 ％）を淡黄色結晶とし
て得た。
【００４２】1H-NMR（D2O) δ 2.7〜3.1(2H, m, ArC
H2）、3.3 〜3.6(2H,m, NCH2)、3.7〜4.5(2H, m, OC
H2)、3.3(3H, s, MeO) 、4.9〜5.2(1H,m, CH)、6.8 〜
7.3(3H, m, Ar) IR（cm-1）；3351, 2950, 1745, 1692, 1546, 1505, 12
65, 1221, 1211,1109, 1094。
H2）、3.3 〜3.6(2H,m, NCH2)、3.7〜4.5(2H, m, OC
H2)、3.3(3H, s, MeO) 、4.9〜5.2(1H,m, CH)、6.8 〜
7.3(3H, m, Ar) IR（cm-1）；3351, 2950, 1745, 1692, 1546, 1505, 12
65, 1221, 1211,1109, 1094。
【００４３】参考例２ （６−ヒドロキシイソクロマン
−１−イル）メチルアミン・臭化水素酸塩 参考例１で得られた塩酸塩（35.0g)を水（700ml)に溶解
し、炭酸ナトリウムで弱アルカリとした後、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層を水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をジクロロ
メタン（700ml)に溶解し、攪拌下、−70℃で三臭化ホウ
素（34.7ml) のジクロロメタン（700ml)溶液を20分にわ
たり滴下した。反応混合物を同温度で３時間攪拌し、室
温に戻した後、減圧濃縮した。残渣に氷冷メタノール
（500ml)を加え、再度減圧濃縮後、残渣をエタノールか
ら結晶化し、（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イ
ル）メチルアミン・臭化水素酸塩(24.2g, 61％）を淡褐
色結晶として得た。
−１−イル）メチルアミン・臭化水素酸塩 参考例１で得られた塩酸塩（35.0g)を水（700ml)に溶解
し、炭酸ナトリウムで弱アルカリとした後、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層を水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をジクロロ
メタン（700ml)に溶解し、攪拌下、−70℃で三臭化ホウ
素（34.7ml) のジクロロメタン（700ml)溶液を20分にわ
たり滴下した。反応混合物を同温度で３時間攪拌し、室
温に戻した後、減圧濃縮した。残渣に氷冷メタノール
（500ml)を加え、再度減圧濃縮後、残渣をエタノールか
ら結晶化し、（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イ
ル）メチルアミン・臭化水素酸塩(24.2g, 61％）を淡褐
色結晶として得た。
【００４４】1H-NMR（D2O) δ 2.7〜3.0(2H, m, ArC
H2）、3.4 〜3.6(2H,m, NCH2)、3.7〜4.4(2H, m, OC
H2)、4.9 〜5.2(1H, m, CH)、6.7〜7.2(3H, m, Ar) IR（cm-1）；3200, 3025, 2950, 2905, 1617, 1487, 14
46, 1296, 1228,1082, 817 。
H2）、3.4 〜3.6(2H,m, NCH2)、3.7〜4.4(2H, m, OC
H2)、4.9 〜5.2(1H, m, CH)、6.7〜7.2(3H, m, Ar) IR（cm-1）；3200, 3025, 2950, 2905, 1617, 1487, 14
46, 1296, 1228,1082, 817 。
【００４５】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチルア
ミン 参考例２で得られた臭化水素酸塩（38.2g)を水（400ml)
に溶解し、炭酸水素ナトリウム（32.1g)と酢酸エチル
（120ml)を加えた。得られた混合物に、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド（14.5ml）の酢酸エチル（120ml)溶
液を加え室温で１時間攪拌した。さらに、ベンジルオキ
シカルボニルクロリド（14.5ml) と炭酸水素ナトリウム
（32.1g)を加え２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチ
ル層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせ、希塩酸、水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（６−ヒドロキシ
イソクロマン−１−イル）メチルアミン(28.9g, 63％）
を無色結晶で得た。
−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチルア
ミン 参考例２で得られた臭化水素酸塩（38.2g)を水（400ml)
に溶解し、炭酸水素ナトリウム（32.1g)と酢酸エチル
（120ml)を加えた。得られた混合物に、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド（14.5ml）の酢酸エチル（120ml)溶
液を加え室温で１時間攪拌した。さらに、ベンジルオキ
シカルボニルクロリド（14.5ml) と炭酸水素ナトリウム
（32.1g)を加え２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチ
ル層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせ、希塩酸、水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（６−ヒドロキシ
イソクロマン−１−イル）メチルアミン(28.9g, 63％）
を無色結晶で得た。
【００４６】1H-NMR（CDCl3) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArC
H2）、3.3〜4.2(4H, m, NCH2, OCH2)、4.5 〜4.8(1H,
m, CH)、5.0(2H, s, ArCH2O) 、5.1 〜5.4(1H, m, NHC
O)、6.4〜6.9(3H, m, Ar)、7.1(5H, s, Ar) IR（cm-1）；3365, 1692, 1586, 1530, 1510, 1456, 12
60, 1149, 1104 実施例２ 〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸エチル 実施例１で得られたフェノール体（21.6g)を２−ブタノ
ン（300ml)に溶解し、無水炭酸カリウム（20.9g)を加え
30分加熱還流した。得られた混合物に、ブロモ酢酸エチ
ル（12.6g)を滴下し、さらに３時間加熱還流した。反応
混合物を減圧濃縮し残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、〔（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
メチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸エチル(2
6.0g,94％）を無色結晶として得た。
H2）、3.3〜4.2(4H, m, NCH2, OCH2)、4.5 〜4.8(1H,
m, CH)、5.0(2H, s, ArCH2O) 、5.1 〜5.4(1H, m, NHC
O)、6.4〜6.9(3H, m, Ar)、7.1(5H, s, Ar) IR（cm-1）；3365, 1692, 1586, 1530, 1510, 1456, 12
60, 1149, 1104 実施例２ 〔１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸エチル 実施例１で得られたフェノール体（21.6g)を２−ブタノ
ン（300ml)に溶解し、無水炭酸カリウム（20.9g)を加え
30分加熱還流した。得られた混合物に、ブロモ酢酸エチ
ル（12.6g)を滴下し、さらに３時間加熱還流した。反応
混合物を減圧濃縮し残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、〔（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ
メチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸エチル(2
6.0g,94％）を無色結晶として得た。
【００４７】1H-NMR（CDCl3) δ 1.3(3H, t, J=7Hz, C
H3CH2O) 、2.6〜3.0(2H, m, ArCH2) 、3.1〜4.1(4H, m,
NCH2, OCH2)、4.25(2H, q, J=7Hz, OCH2CH3)、4.6(2H,
s, OCH2CO)、4.7〜4.9(1H, m, CH)、5.1(2H, s, ArCH2
O)、6.7〜7.1(3H, m, Ar)、7.3(5H, s, Ar) IR（cm-1）；3351, 1745, 1691,1546, 1265, 1211, 110
9, 1094。
H3CH2O) 、2.6〜3.0(2H, m, ArCH2) 、3.1〜4.1(4H, m,
NCH2, OCH2)、4.25(2H, q, J=7Hz, OCH2CH3)、4.6(2H,
s, OCH2CO)、4.7〜4.9(1H, m, CH)、5.1(2H, s, ArCH2
O)、6.7〜7.1(3H, m, Ar)、7.3(5H, s, Ar) IR（cm-1）；3351, 1745, 1691,1546, 1265, 1211, 110
9, 1094。
【００４８】実施例３ 〔６−（エトキシカルボニルメ
トキシ）イソクロマン−１−イル〕メチルアミン・塩酸
塩 実施例２で得られた保護体（30.7g)を酢酸エチル（450m
l)に溶解し、パラジウム−黒（3.1g) を加えた。得られ
た混合物を水素ガス気流下、室温で攪拌した。脱保護を
確認後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣をエーテルに溶解し、塩酸−エーテルを加え、粗塩酸
塩を得た。これを、メタノール−エーテルから再結晶
し、〔６−（エトキシカルボニルメトキシ）イソクロマ
ン−１−イル〕メチルアミン・塩酸塩(22.3g, 96％）を
無色結晶として得た。
トキシ）イソクロマン−１−イル〕メチルアミン・塩酸
塩 実施例２で得られた保護体（30.7g)を酢酸エチル（450m
l)に溶解し、パラジウム−黒（3.1g) を加えた。得られ
た混合物を水素ガス気流下、室温で攪拌した。脱保護を
確認後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣をエーテルに溶解し、塩酸−エーテルを加え、粗塩酸
塩を得た。これを、メタノール−エーテルから再結晶
し、〔６−（エトキシカルボニルメトキシ）イソクロマ
ン−１−イル〕メチルアミン・塩酸塩(22.3g, 96％）を
無色結晶として得た。
【００４９】1H-NMR（D2O) δ 1.3(3H, t, J=7Hz, CH3
CH2O) 、2.7〜3.0(2H, m, ArCH2) 、3.3〜3.5(2H, m, N
CH2)、3.6 〜4.2(2H, m, OCH2)、4.25(2H, q, J=7Hz, O
CH2CH3)、 4.7(2H, s, OCH2CO) 、4.9〜5.1(1H, m, C
H)、6.7 〜7.2(3H, m, Ar) IR（cm-1）；3375, 3035, 2990, 1768, 1735, 1612, 15
03, 1251, 1205。
CH2O) 、2.7〜3.0(2H, m, ArCH2) 、3.3〜3.5(2H, m, N
CH2)、3.6 〜4.2(2H, m, OCH2)、4.25(2H, q, J=7Hz, O
CH2CH3)、 4.7(2H, s, OCH2CO) 、4.9〜5.1(1H, m, C
H)、6.7 〜7.2(3H, m, Ar) IR（cm-1）；3375, 3035, 2990, 1768, 1735, 1612, 15
03, 1251, 1205。
【００５０】実施例４ 〔１−（ベンゼンスルホニルア
ミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例３で得られた塩酸塩（2.0g) をアセトニトリル
（25ml)に懸濁し、トリエチルアミン（2.3ml)を加え
た。得られた溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(1.2
g)のアセトニトリル（３ml) 溶液を滴下し、室温で３時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、〔（１−（ベンゼンスルホニルアミ
ノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸エチル
(2.0g, 75％）を無色結晶で得た。
ミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例３で得られた塩酸塩（2.0g) をアセトニトリル
（25ml)に懸濁し、トリエチルアミン（2.3ml)を加え
た。得られた溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(1.2
g)のアセトニトリル（３ml) 溶液を滴下し、室温で３時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、〔（１−（ベンゼンスルホニルアミ
ノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸エチル
(2.0g, 75％）を無色結晶で得た。
【００５１】得られた結晶（1.7g) をメタノール（17m
l)に溶解し、1N水酸化カリウム水溶液（17ml) を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
に水を溶解し、6N塩酸で酸性溶液とした。得られた混合
物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し得ら
れた粗結晶を酢酸エチルヘキサンで再結晶し、〔（１−
（フェニルスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６
−イル〕オキシ酢酸 (1.6g, 98％）を無色結晶で得た。
l)に溶解し、1N水酸化カリウム水溶液（17ml) を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
に水を溶解し、6N塩酸で酸性溶液とした。得られた混合
物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し得ら
れた粗結晶を酢酸エチルヘキサンで再結晶し、〔（１−
（フェニルスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６
−イル〕オキシ酢酸 (1.6g, 98％）を無色結晶で得た。
【００５２】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.0 〜3.5(2H, m, NC
H2)、3.5〜4.0(2H, m, OCH2)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
6〜4.8(1H, m, CH)、6.6 〜7.0(3H, m, Ar)、7.3〜7.8
(5H, m, Ar) IR（cm-1）；3235, 2950, 1740, 1504, 1451, 1433, 13
35, 1228, 1169,1138, 1080。
H2)、3.5〜4.0(2H, m, OCH2)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
6〜4.8(1H, m, CH)、6.6 〜7.0(3H, m, Ar)、7.3〜7.8
(5H, m, Ar) IR（cm-1）；3235, 2950, 1740, 1504, 1451, 1433, 13
35, 1228, 1169,1138, 1080。
【００５３】 実施例５ 〔１−（トルエンスルホニルアミノメチル）
イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（トルエ
ンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕
オキシ酢酸 (1.7g, 94％）を無色結晶（酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶）で得た。
イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（トルエ
ンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕
オキシ酢酸 (1.7g, 94％）を無色結晶（酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶）で得た。
【００５４】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.4(3H, s, ArCH3)、2.5 〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.
0〜3.5(2H, m, NCH2)、3.5 〜4.0(2H, m, OCH2)、4.5(2
H, s, OCH2CO) 、4.6 〜4.9(1H, m, CH)、6.6〜7.0(3H,
m, Ar)、7.1 〜7.8(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3260, 2980, 1780, 1610, 1495, 1410, 13
30, 1255, 1180,1155, 1130, 1085, 800 。
0〜3.5(2H, m, NCH2)、3.5 〜4.0(2H, m, OCH2)、4.5(2
H, s, OCH2CO) 、4.6 〜4.9(1H, m, CH)、6.6〜7.0(3H,
m, Ar)、7.1 〜7.8(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3260, 2980, 1780, 1610, 1495, 1410, 13
30, 1255, 1180,1155, 1130, 1085, 800 。
【００５５】実施例６ 〔１−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (1.9g, 98％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (1.9g, 98％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００５６】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.0 〜3.4(2H, m, NC
H2)、3.5〜4.3(2H, m, OCH2)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
6〜4.8(1H, m, CH)、6.5 〜7.0(3H, m, Ar)、7.3〜7.9
(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3310, 3090, 2930, 1730, 1610, 1580, 15
00, 1475, 1420,1330, 1275, 1220, 1165, 1090, 1080,
740 。
H2)、3.5〜4.3(2H, m, OCH2)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
6〜4.8(1H, m, CH)、6.5 〜7.0(3H, m, Ar)、7.3〜7.9
(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3310, 3090, 2930, 1730, 1610, 1580, 15
00, 1475, 1420,1330, 1275, 1220, 1165, 1090, 1080,
740 。
【００５７】実施例７ 〔１−（４−エチルベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−エ
チルベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (2.0g, 99％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−エ
チルベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (2.0g, 99％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００５８】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 1.3(3H, t, J=8Hz, CH3 CH2),2.5〜3.0 (4H, m, ArCH
2, CH2 CH3)、3.1〜3.5(2H, m, NCH2)、3.6 〜4.2(2H,
m, OCH2)、4.6(2H, s, OCH2CO) 、4.6 〜4.9(1H, m, C
H)、6.6〜7.0(3H, m, Ar)、7.2 〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3560, 3220, 2970, 2920, 2880, 1730, 17
10, 1610, 1500,1430, 1330, 1230, 1160, 1135, 1080,
1050, 810 。
2, CH2 CH3)、3.1〜3.5(2H, m, NCH2)、3.6 〜4.2(2H,
m, OCH2)、4.6(2H, s, OCH2CO) 、4.6 〜4.9(1H, m, C
H)、6.6〜7.0(3H, m, Ar)、7.2 〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3560, 3220, 2970, 2920, 2880, 1730, 17
10, 1610, 1500,1430, 1330, 1230, 1160, 1135, 1080,
1050, 810 。
【００５９】実施例８ 〔１−（４−フルオロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−フ
ルオロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸 (2.1g, 98％）を無色結晶（酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−フ
ルオロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸 (2.1g, 98％）を無色結晶（酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００６０】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.1 〜3.4(2H, m, NC
H2)、3.5〜4.2(2H, m, OCH2)、4.55(2H, s, OCH2CO) 、
4.6〜4.8(1H, m, CH)、6.5 〜7.1(3H, m, Ar)、7.1〜7.
4(2H, m, Ar)、7.6 〜8.0(2H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2920, 2850, 1740, 1585, 1500, 14
20, 1330, 1230,1160, 1150, 1080, 835 。
H2)、3.5〜4.2(2H, m, OCH2)、4.55(2H, s, OCH2CO) 、
4.6〜4.8(1H, m, CH)、6.5 〜7.1(3H, m, Ar)、7.1〜7.
4(2H, m, Ar)、7.6 〜8.0(2H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2920, 2850, 1740, 1585, 1500, 14
20, 1330, 1230,1160, 1150, 1080, 835 。
【００６１】実施例９ 〔１−（４−メトキシベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−メ
トキシベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸 (1.8g, 78％）を無色結晶（酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−メ
トキシベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸 (1.8g, 78％）を無色結晶（酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００６２】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.0 〜3.4(2H, m, NC
H2)、3.5〜4.3(2H, m, OCH2)、3.85(3H, s, OMe)、4.55
(2H, s, OCH2CO)、4.6 〜4.8(1H, m, CH)、6.5〜7.1(5
H, m, Ar)、7.4 〜7.9(2H, m, Ar) IR（cm-1）；3240, 2920, 1750, 1720, 1590, 1500, 14
20, 1320, 1260,1195, 1150, 1130, 1080, 1050。
H2)、3.5〜4.3(2H, m, OCH2)、3.85(3H, s, OMe)、4.55
(2H, s, OCH2CO)、4.6 〜4.8(1H, m, CH)、6.5〜7.1(5
H, m, Ar)、7.4 〜7.9(2H, m, Ar) IR（cm-1）；3240, 2920, 1750, 1720, 1590, 1500, 14
20, 1320, 1260,1195, 1150, 1130, 1080, 1050。
【００６３】実施例１０ 〔１−（４−ニトロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−ニ
トロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (2.2g, 98％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（４−ニ
トロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (2.2g, 98％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００６４】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.2 〜3.5(2H, m, NC
H2)、3.6〜4.2(2H, m, OCH2)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
6〜4.8(1H, m, CH)、6.5 〜7.1(3H, m, Ar)、7.8〜8.4
(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 3100, 2900, 1730, 1620, 1520, 15
00, 1340, 1330,1300, 1240, 1160, 1140, 1080, 840,7
30。
H2)、3.6〜4.2(2H, m, OCH2)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
6〜4.8(1H, m, CH)、6.5 〜7.1(3H, m, Ar)、7.8〜8.4
(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 3100, 2900, 1730, 1620, 1520, 15
00, 1340, 1330,1300, 1240, 1160, 1140, 1080, 840,7
30。
【００６５】実施例１１ 〔１−（３−ニトロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（３−ニ
トロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (1.9g, 98％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（３−ニ
トロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (1.9g, 98％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００６６】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.5〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.2〜4.3(4H, m, NCH2,
OCH2)、4.55(2H, s, OCH2CO) 、4.6〜4.9(1H, m, CH)、
6.5 〜7.1(3H, m, Ar)、7.8〜8.6(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2900, 1750, 1610, 1530, 1505, 14
30, 1355, 1340,1305, 1240, 1165, 1095, 760 。
OCH2)、4.55(2H, s, OCH2CO) 、4.6〜4.9(1H, m, CH)、
6.5 〜7.1(3H, m, Ar)、7.8〜8.6(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2900, 1750, 1610, 1530, 1505, 14
30, 1355, 1340,1305, 1240, 1165, 1095, 760 。
【００６７】実施例１２ 〔１−（２−ニトロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（２−ニ
トロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (1.9g, 93％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−（２−ニ
トロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−
６−イル〕オキシ酢酸 (1.9g, 93％）を無色結晶（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶）で得た。
【００６８】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.6〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.2〜4.3(4H, m, NCH2,
OCH2)、4.6(2H, s, OCH2CO)、4.6〜4.9(1H, m,CH)、6.6
〜7.1(3H, m, Ar)、7.7〜8.2(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2900, 1735, 1720, 1610, 1530, 15
05, 1425, 1370,1310, 1230, 1160, 1100, 850, 790。
OCH2)、4.6(2H, s, OCH2CO)、4.6〜4.9(1H, m,CH)、6.6
〜7.1(3H, m, Ar)、7.7〜8.2(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2900, 1735, 1720, 1610, 1530, 15
05, 1425, 1370,1310, 1230, 1160, 1100, 850, 790。
【００６９】実施例１３ 〔１−（ベンジルスルホニル
アミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−ベンジル
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 (1.5g, 94％）を、淡黄色油状物で得た。
アミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔（１−ベンジル
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸 (1.5g, 94％）を、淡黄色油状物で得た。
【００７０】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.6〜3.0(2H, m, ArCH2) 、3.1 〜3.5(2H, m, NC
H2)、3.6〜4.1(2H, m, OCH2)、 4.2(2H, s, ArCH2SO2)
、4.6(2H, s, OCH2CO) 、4.6 〜4.9(1H, m, CH)、6.0
〜7.0(3H, m, Ar)、7.35(5H, s, Ar) IR（cm-1）；3300, 2950, 1750, 1610, 1505, 1320, 12
10, 1160, 1130。
H2)、3.6〜4.1(2H, m, OCH2)、 4.2(2H, s, ArCH2SO2)
、4.6(2H, s, OCH2CO) 、4.6 〜4.9(1H, m, CH)、6.0
〜7.0(3H, m, Ar)、7.35(5H, s, Ar) IR（cm-1）；3300, 2950, 1750, 1610, 1505, 1320, 12
10, 1160, 1130。
【００７１】実施例１４ Ｎ−（４−クロロベンゼン）
スルホニル−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イ
ル）メチルアミン 参考例２で得られた臭化水素酸塩（34.6g)、トリエチル
アミン(41ml)とジクロロメタン(300ml) の混合物に、ｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド（30.9g)のジクロ
ロメタン(100ml)溶液を加え室温で３時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、有機層を分離した。ジクロロメタ
ン層を希塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、Ｎ−（４
−クロロベンゼン）スルホニル−（６−ヒドロキシイソ
クロマン−１−イル）メチルアミン(11.1g, 33％）を無
色結晶として得た。
スルホニル−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イ
ル）メチルアミン 参考例２で得られた臭化水素酸塩（34.6g)、トリエチル
アミン(41ml)とジクロロメタン(300ml) の混合物に、ｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド（30.9g)のジクロ
ロメタン(100ml)溶液を加え室温で３時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、有機層を分離した。ジクロロメタ
ン層を希塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、Ｎ−（４
−クロロベンゼン）スルホニル−（６−ヒドロキシイソ
クロマン−１−イル）メチルアミン(11.1g, 33％）を無
色結晶として得た。
【００７２】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD) δ 2.6〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.0 〜3.5(2H, m, NC
H2)、3.6〜4.2(2H, m, OCH2)、 4.6〜4.9(1H, m, CH)、
6.5〜7.0(3H, m, Ar)、7.3 〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3480, 3300, 1589,1324, 1160, 1093, 108
5, 754 。
H2)、3.6〜4.2(2H, m, OCH2)、 4.6〜4.9(1H, m, CH)、
6.5〜7.0(3H, m, Ar)、7.3 〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3480, 3300, 1589,1324, 1160, 1093, 108
5, 754 。
【００７３】実施例１５ 〔１−（４−クロロベンゼ
ン）スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸 実施例１４で得られたフェノール体（4.0g) を２−ブタ
ノン(60ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(3.4g)を加え30
分加熱還流した。得られた混合物にブロモ酢酸エチル
(2.0g)を滴下し、さらに３時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）により精製し、〔１−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕
オキシ酢酸エチル (1.9g, 38％）を無色油状物として得
た。
ン）スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸 実施例１４で得られたフェノール体（4.0g) を２−ブタ
ノン(60ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(3.4g)を加え30
分加熱還流した。得られた混合物にブロモ酢酸エチル
(2.0g)を滴下し、さらに３時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）により精製し、〔１−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕
オキシ酢酸エチル (1.9g, 38％）を無色油状物として得
た。
【００７４】得られた油状物(1.7g)をメタノール(15ml)
に溶解し、1N水酸化カリウム水溶液(15ml)を加え室温で
２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水に
溶解し、6N塩酸で酸性溶液とした。得られた混合物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し得られた粗
結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、〔１−（４−
クロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸（1.5g, 92％）を無色結晶で得
た。尚、得られた化合物は、実施例６で得られた化合物
と機器分析データが一致した。
に溶解し、1N水酸化カリウム水溶液(15ml)を加え室温で
２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水に
溶解し、6N塩酸で酸性溶液とした。得られた混合物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し得られた粗
結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、〔１−（４−
クロロベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸（1.5g, 92％）を無色結晶で得
た。尚、得られた化合物は、実施例６で得られた化合物
と機器分析データが一致した。
【００７５】実施例１６ ４−〔１−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酪酸 実施例１５と同様に、Ｎ−（４−クロロベンゼン）スル
ホニル−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メ
チルアミン(5.0g)と４−ブロモ酪酸エチル（3.0g) を原
料に反応と処理を行い、４−〔１−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕
オキシ酪酸 (1.4g, 26％）を無色結晶として得た。
ゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酪酸 実施例１５と同様に、Ｎ−（４−クロロベンゼン）スル
ホニル−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メ
チルアミン(5.0g)と４−ブロモ酪酸エチル（3.0g) を原
料に反応と処理を行い、４−〔１−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕
オキシ酪酸 (1.4g, 26％）を無色結晶として得た。
【００７６】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD ＋ DMSO-d6) δ 1.8〜2.9(6H, m, CH2CH2CO, ArCH2) 、3.0〜3.3(2H,
m, NCH2)、3.5 〜4.2(4H, m, OCH2 X2) 、4.5〜4.9(1
H, m, CH)、6.5 〜7.0(3H, m, Ar)、7.3〜7.9(4H, m, A
r) IR（cm-1）；3130, 2930, 2870, 1710, 1690, 1600, 15
80, 1500, 1460,1380, 1320, 1230, 1150, 1140, 1080,
1050, 1000, 830 。
m, NCH2)、3.5 〜4.2(4H, m, OCH2 X2) 、4.5〜4.9(1
H, m, CH)、6.5 〜7.0(3H, m, Ar)、7.3〜7.9(4H, m, A
r) IR（cm-1）；3130, 2930, 2870, 1710, 1690, 1600, 15
80, 1500, 1460,1380, 1320, 1230, 1150, 1140, 1080,
1050, 1000, 830 。
【００７７】実施例１７ ５−〔１−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ吉草酸 実施例１５と同様に、Ｎ−（４−クロロベンゼン）スル
ホニル−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メ
チルアミン(5.0g)と、５−ブロモ吉草酸エチル（3.2g)
を原料に反応と処理を行い、５−〔１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ吉草酸(1.8g, 30％）を無結晶として得た。
ゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ吉草酸 実施例１５と同様に、Ｎ−（４−クロロベンゼン）スル
ホニル−（６−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メ
チルアミン(5.0g)と、５−ブロモ吉草酸エチル（3.2g)
を原料に反応と処理を行い、５−〔１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ吉草酸(1.8g, 30％）を無結晶として得た。
【００７８】1H-NMR（CDCl3 ＋ CD3OD ＋ DMSO-d6) δ 1.5〜2.0(4H, m, C-CH2CH2-C)、2.1〜3.0(4H, m, CH
2CO, ArCH2)、3.1〜3.4(2H, m, NCH2)、3.5 〜4.2(4H,
m, OCH2, X2)、4.5〜4.8(1H, m, CH)、6.6 〜7.1(3H,
m, Ar)、7.4〜8.0(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3280, 2950, 2840, 1700, 1605, 1500, 14
70, 1430, 1370,1330, 1300, 1260, 1240, 1200, 1150,
1080, 740 。
2CO, ArCH2)、3.1〜3.4(2H, m, NCH2)、3.5 〜4.2(4H,
m, OCH2, X2)、4.5〜4.8(1H, m, CH)、6.6 〜7.1(3H,
m, Ar)、7.4〜8.0(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3280, 2950, 2840, 1700, 1605, 1500, 14
70, 1430, 1370,1330, 1300, 1260, 1240, 1200, 1150,
1080, 740 。
【００７９】実施例１８ 〔１−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸・ナトリウム塩 実施例６で得た結晶（400mg)を２メタノール（５ml) に
溶解し、ナトリウムメトキシド(187mg) を０℃で加え
た。得られた溶液を減圧濃縮及び凍結乾燥により乾固さ
せ、〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノメチ
ル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸・ナトリウム
塩(430mg, 定量的収率）を白色粉末として得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸・ナトリウム塩 実施例６で得た結晶（400mg)を２メタノール（５ml) に
溶解し、ナトリウムメトキシド(187mg) を０℃で加え
た。得られた溶液を減圧濃縮及び凍結乾燥により乾固さ
せ、〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノメチ
ル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸・ナトリウム
塩(430mg, 定量的収率）を白色粉末として得た。
【００８０】1H-NMR（DMSO-d6) δ 2.5〜2.8(2H, m, A
rCH2) 、3.2 〜3.3(2H, m, NCH2)、3.4〜4.1(2H, m, OC
H2)、4.25(2H, s, OCH2CO) 、4.5〜4.7(1H, m, CH)、6.
5 〜6.9(3H, m, Ar)、7.3〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3425, 3150, 1605, 1500, 1430, 1330, 12
50, 1150, 1110,1090, 1060, 830, 760。
rCH2) 、3.2 〜3.3(2H, m, NCH2)、3.4〜4.1(2H, m, OC
H2)、4.25(2H, s, OCH2CO) 、4.5〜4.7(1H, m, CH)、6.
5 〜6.9(3H, m, Ar)、7.3〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3425, 3150, 1605, 1500, 1430, 1330, 12
50, 1150, 1110,1090, 1060, 830, 760。
【００８１】実施例１９ 〔１−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸・カリウム塩 実施例１８と同様に、〔１−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸（400mg)と1N水酸化カリウム(0.97ml)を原料に反応
と処理を行い、〔１−（４−クロロベンゼンスルホニル
アミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸・
カリウム塩(450mg, 定量的収率）を白色粉末として得
た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸・カリウム塩 実施例１８と同様に、〔１−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸（400mg)と1N水酸化カリウム(0.97ml)を原料に反応
と処理を行い、〔１−（４−クロロベンゼンスルホニル
アミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸・
カリウム塩(450mg, 定量的収率）を白色粉末として得
た。
【００８２】1H-NMR（DMSO-d6) δ 2.5〜2.9(2H, m, A
rCH2) 、3.2 〜3.4(2H, m, NCH2)、3.5〜4.2(2H, m, OC
H2)、4.3(2H, s, OCH2CO)、4.5〜4.8(1H, m, CH)、6.6
〜6.9(3H, m, Ar)、7.4〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2850, 1610, 1505, 1420, 1330, 12
40, 1150, 1095,1065, 830, 750。
rCH2) 、3.2 〜3.4(2H, m, NCH2)、3.5〜4.2(2H, m, OC
H2)、4.3(2H, s, OCH2CO)、4.5〜4.8(1H, m, CH)、6.6
〜6.9(3H, m, Ar)、7.4〜7.9(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3300, 2850, 1610, 1505, 1420, 1330, 12
40, 1150, 1095,1065, 830, 750。
【００８３】実施例２０ 〔１−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸・アンモニウム塩 実施例１８と同様に、〔１−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸（400mg)と、1N水酸化アンモニウム（0.97ml) を原
料に反応と処理を行い、〔１−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸・アンモニウム塩(450mg, 定量的収率）を白色粉
末として得た。
スルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オ
キシ酢酸・アンモニウム塩 実施例１８と同様に、〔１−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ
酢酸（400mg)と、1N水酸化アンモニウム（0.97ml) を原
料に反応と処理を行い、〔１−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキ
シ酢酸・アンモニウム塩(450mg, 定量的収率）を白色粉
末として得た。
【００８４】1H-NMR（DMSO-d6) δ 2.6〜2.9(2H, m, A
rCH2) 、3.0 〜3.3(2H, m, NCH2)、3.3〜4.0(2H, m, OC
H2)、4.3(2H, s, OCH2CO)、4.4〜4.7(1H, m, CH)、6.5
〜7.0(3H, m, Ar)、7.5〜8.0(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3200, 2950, 1580, 1500, 1450, 1435, 13
30, 1255, 1160,1110, 1095, 1055, 830, 710。
rCH2) 、3.0 〜3.3(2H, m, NCH2)、3.3〜4.0(2H, m, OC
H2)、4.3(2H, s, OCH2CO)、4.4〜4.7(1H, m, CH)、6.5
〜7.0(3H, m, Ar)、7.5〜8.0(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3200, 2950, 1580, 1500, 1450, 1435, 13
30, 1255, 1160,1110, 1095, 1055, 830, 710。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年９月９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】
【表１】 〔製造実施例〕 参考例１ （６−メトキシイソクロマン−１−イル）メ
チルアミン・塩酸塩 ３−メトキシフェネチルアルコール(36.5g) とアミノア
セトアルデヒドジエチルアセタール(35.1g) の１，４−
ジオキサン（70ml）溶液に、攪拌下、０℃で乾燥塩酸ガ
スを飽和するまで吹き込んだ。得られた混合物を室温で
24時間攪拌し、水（400ml)を加えた後、20％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした。得られた水溶液をク
ロロホルム（300ml)で抽出し、クロロホルム層を水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し残渣をエーテルに溶解後、塩酸−エーテル溶液を加え
た。生成した塩酸塩を濾過し、メタノール−エーテルか
ら再結晶し（６−メトキシキソクルマン−１−イル）メ
チルアミン・塩酸塩 (40.8g, 74 ％）を淡黄色結晶とし
て得た。
チルアミン・塩酸塩 ３−メトキシフェネチルアルコール(36.5g) とアミノア
セトアルデヒドジエチルアセタール(35.1g) の１，４−
ジオキサン（70ml）溶液に、攪拌下、０℃で乾燥塩酸ガ
スを飽和するまで吹き込んだ。得られた混合物を室温で
24時間攪拌し、水（400ml)を加えた後、20％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした。得られた水溶液をク
ロロホルム（300ml)で抽出し、クロロホルム層を水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
し残渣をエーテルに溶解後、塩酸−エーテル溶液を加え
た。生成した塩酸塩を濾過し、メタノール−エーテルか
ら再結晶し（６−メトキシキソクルマン−１−イル）メ
チルアミン・塩酸塩 (40.8g, 74 ％）を淡黄色結晶とし
て得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８４】1H-NMR（DMSO-d6) δ 2.6〜2.9(2H, m, A
rCH2) 、3.0 〜3.3(2H, m, NCH2)、3.3〜4.0(2H, m, OC
H2)、4.3(2H, s, OCH2CO)、4.4〜4.7(1H, m, CH)、6.5
〜7.0(3H, m, Ar)、7.5〜8.0(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3200, 2950, 1580, 1500, 1450, 1435, 13
30, 1255, 1160,1110, 1095, 1055, 830, 710。実施例２１ 〔１−（トリフルオロメタンスルホニルア
ミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（トリフル
オロメタンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６
−イル〕オキシ酢酸（1.1g、89％）を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して、無色結晶を得た。 1H-NMR (CDCl3 ＋CD3OD) δ 2.7〜3.1(2H, m, ArCH2)
、 2.4〜4.3(4H, m, NCH2 OCH2) 、 4.6(2H, s, OCH2CO)
、4.7 〜5.0(1H, m, CH)、6.7〜7.2(3H, m, Ar) IR (cm-1) ; 3200, 1750, 1700, 1620, 1505, 1435, 1
380, 1365, 1260, 1230, 1190, 1180, 1150, 1140, 1060
。 実施例２２ 〔１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ
メチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（２−ナフ
タレンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸（0.93ｇ、88％) を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して、無色結晶を得た。 1H-NMR (CDCl3 ＋CD3OD) δ 2.5〜2.8(2H, m, ArCH2)
、 3.3〜3.5(2H, m, NCH2)、 3.6〜4.1(2H, m, OCH2)、
4.5(2H, s, OCH2CO)、4.6〜4.9(1H, m, CH)、6.5 〜6.9
(3H, m, Ar)、7.4〜8.4(7H, m, Ar) IR (cm-1) ; 3300, 1730, 1700, 1610, 1510, 1440, 1
330, 1230, 1155, 1100 。 実施例２３ 〔１−（４−カルボキシベンゼンスルホニ
ルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（４−カル
ボキシベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸（0.92ｇ、98％) を酢酸エチル
から再結晶して、無色結晶を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.6〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.0
〜3.4(2H,m, NCH2)、 3.5〜4.0(2H, m, OCH2)、4.6(2H,
s, OCH2CO)、 4.5〜4.8(1H, m, CH)、6.6 〜7.2(3H, m,
Ar)、 7.8〜8.2(4H, m, Ar) IR (cm-1) ; 3250, 2900, 1740, 1690, 1500, 1420, 1
335, 1290, 1270, 1160 。 実施例２４ 〔１−（８−キノリンスルホニルアミノメ
チル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（８−キノ
リンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸（1.1g, 56％) をメタノールから再結晶
して、無色結晶を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.3〜2.7(2H, m, ArCH2) 、 2.9
〜3.9(4H, m, NCH2, OCH2)、4.6(2H, s, OCH2CO)、4.5
〜4.8(1H, m, CH)、6.4 〜7.0(3H, m, Ar)、 7.5〜7.9(2
H, m, Ar)、8.1 〜8.6(3H, m, Ar)、 8.9〜9.1(1H, m, A
r) IR (cm-1) ; 3300, 2850, 1740, 1610, 1505, 1430, 1
400, 1330, 1300, 1240, 1160, 1140, 1110, 1090, 106
0, 840, 820 。
rCH2) 、3.0 〜3.3(2H, m, NCH2)、3.3〜4.0(2H, m, OC
H2)、4.3(2H, s, OCH2CO)、4.4〜4.7(1H, m, CH)、6.5
〜7.0(3H, m, Ar)、7.5〜8.0(4H, m, Ar) IR（cm-1）；3200, 2950, 1580, 1500, 1450, 1435, 13
30, 1255, 1160,1110, 1095, 1055, 830, 710。実施例２１ 〔１−（トリフルオロメタンスルホニルア
ミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（トリフル
オロメタンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６
−イル〕オキシ酢酸（1.1g、89％）を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して、無色結晶を得た。 1H-NMR (CDCl3 ＋CD3OD) δ 2.7〜3.1(2H, m, ArCH2)
、 2.4〜4.3(4H, m, NCH2 OCH2) 、 4.6(2H, s, OCH2CO)
、4.7 〜5.0(1H, m, CH)、6.7〜7.2(3H, m, Ar) IR (cm-1) ; 3200, 1750, 1700, 1620, 1505, 1435, 1
380, 1365, 1260, 1230, 1190, 1180, 1150, 1140, 1060
。 実施例２２ 〔１−（２−ナフタレンスルホニルアミノ
メチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（２−ナフ
タレンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸（0.93ｇ、88％) を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して、無色結晶を得た。 1H-NMR (CDCl3 ＋CD3OD) δ 2.5〜2.8(2H, m, ArCH2)
、 3.3〜3.5(2H, m, NCH2)、 3.6〜4.1(2H, m, OCH2)、
4.5(2H, s, OCH2CO)、4.6〜4.9(1H, m, CH)、6.5 〜6.9
(3H, m, Ar)、7.4〜8.4(7H, m, Ar) IR (cm-1) ; 3300, 1730, 1700, 1610, 1510, 1440, 1
330, 1230, 1155, 1100 。 実施例２３ 〔１−（４−カルボキシベンゼンスルホニ
ルアミノメチル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（４−カル
ボキシベンゼンスルホニルアミノメチル）イソクロマン
−６−イル〕オキシ酢酸（0.92ｇ、98％) を酢酸エチル
から再結晶して、無色結晶を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.6〜2.9(2H, m, ArCH2) 、3.0
〜3.4(2H,m, NCH2)、 3.5〜4.0(2H, m, OCH2)、4.6(2H,
s, OCH2CO)、 4.5〜4.8(1H, m, CH)、6.6 〜7.2(3H, m,
Ar)、 7.8〜8.2(4H, m, Ar) IR (cm-1) ; 3250, 2900, 1740, 1690, 1500, 1420, 1
335, 1290, 1270, 1160 。 実施例２４ 〔１−（８−キノリンスルホニルアミノメ
チル）イソクロマン−６−イル〕オキシ酢酸 実施例４と同様に反応と処理を行い、〔１−（８−キノ
リンスルホニルアミノメチル）イソクロマン−６−イ
ル〕オキシ酢酸（1.1g, 56％) をメタノールから再結晶
して、無色結晶を得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.3〜2.7(2H, m, ArCH2) 、 2.9
〜3.9(4H, m, NCH2, OCH2)、4.6(2H, s, OCH2CO)、4.5
〜4.8(1H, m, CH)、6.4 〜7.0(3H, m, Ar)、 7.5〜7.9(2
H, m, Ar)、8.1 〜8.6(3H, m, Ar)、 8.9〜9.1(1H, m, A
r) IR (cm-1) ; 3300, 2850, 1740, 1610, 1505, 1430, 1
400, 1330, 1300, 1240, 1160, 1140, 1110, 1090, 106
0, 840, 820 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＤ 7252−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、アルキル基、又は、ハロゲン、アルキ
ル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニ
ル基で１つ又はそれ以上置換されてもよいアリール基、
アラルキル基、複素環を表し、Ｒ2 は、ヒドロキシ基、
アルコキシ基、ベルジルオキシ基を表すか又は、式：−
ＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3及びＲ4 は同一か又は異なり、それぞ
れ水素、アルキル基又はアラルキル基を表す）であり、
ｎは１〜６を表す）で示される化合物及びその薬学的に
許容される塩からなるアミノメチルイソクロマン誘導
体。 - 【請求項２】 一般式（Ia) 【化２】 （式中、Ｒ1 は、ハロゲンで置換されてもよいアルキル
基、又は、ハロゲン、炭素数１〜４の低級アルキル基、
炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基で１つ又はそれ以上置換されてもよいア
リール基、アラルキル基、複素環を表し、ｎは１〜６を
表す）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩
からなるアミノメチルイソクロマン誘導体。 - 【請求項３】 活性物質として請求項１または２に記載
の化合物又は、その薬学的に許容される塩を場合により
１種またはそれ以上の不活性担体及び／又は希釈剤とと
もに含む医薬組成物。 - 【請求項４】 血栓塞栓障害の治療及び予防、動脈硬化
の予防に適する請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 一般式（II) 【化３】 （式中、Ｒ2 、ｎは上記と同じである）で示されるアミ
ン類を一般式（III)： Ｒ1 ＳＯ3 Ｈ (III) （式中、Ｒ1 は上記と同じである）で示される酸類、あ
るいはその活性誘導体類と反応させ、生成した化合物
（Ｉ）のＲ2 がヒドロキシ基でない場合、必要ならば遊
離カルボン酸への加水分解を実施することを特徴とする
請求項１または２に記載の誘導体の製造法。 - 【請求項６】 請求項５記載の一般式（II) のアミン類
を製造する方法であって、一般式（IV) 【化４】 （式中、Protはアミノ基の保護基を表す）で示される化
合物を一般式（Ｖ）： X(CH2)n COR2 （Ｖ) （式中、Ｒ2 、ｎは上記と同じであり、Ｘは、塩素、臭
素、沃素、アルキルスルホニル基又はトルエンスルホニ
ル基を表す）で示される化合物と縮合させ、次いで保護
基を除去することを特徴とする製造法。 - 【請求項７】 一般式（VI) 【化５】 （式中、Ｒ1 は上記と同じである）で示されるフェノー
ル類を、一般式（Ｖ）： X(CH2)n COR2 （Ｖ) （式中、Ｒ2 、ｎは上記と同じであり、Ｘは、塩素、臭
素、沃素、アルキルスルホニル基又はトルエンスルホニ
ル基を表す）で示される化合物と縮合させ、生成した化
合物（Ｉ）のＲ2 がヒドロキシ基でない場合、必要なら
ば遊離カルボン酸への加水分解を実施することを特徴と
する請求項１または２に記載の誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12182791A JPH0826011B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12182791A JPH0826011B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570453A true JPH0570453A (ja) | 1993-03-23 |
| JPH0826011B2 JPH0826011B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=14820913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12182791A Expired - Lifetime JPH0826011B2 (ja) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | アミノメチルイソクロマン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826011B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004527547A (ja) * | 2001-04-24 | 2004-09-09 | アリックス セラピューティクス | 抗凝血薬として用いるクマリン誘導体 |
| WO2018023072A2 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Sunovion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions and uses thereof |
| US11136304B2 (en) | 2019-03-14 | 2021-10-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
-
1991
- 1991-04-25 JP JP12182791A patent/JPH0826011B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004527547A (ja) * | 2001-04-24 | 2004-09-09 | アリックス セラピューティクス | 抗凝血薬として用いるクマリン誘導体 |
| JP4662690B2 (ja) * | 2001-04-24 | 2011-03-30 | アリックス セラピューティクス | 抗凝血薬として用いるクマリン誘導体 |
| WO2018023072A2 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Sunovion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions and uses thereof |
| CN110088107A (zh) * | 2016-07-29 | 2019-08-02 | 赛诺维信制药公司 | 化合物、组合物及其用途 |
| JP2019525939A (ja) * | 2016-07-29 | 2019-09-12 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． | 化合物および組成物ならびにそれらの使用 |
| EP3494119A4 (en) * | 2016-07-29 | 2020-03-25 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | CONNECTIONS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| US10927124B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-02-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions and uses thereof |
| AU2017301769B2 (en) * | 2016-07-29 | 2022-07-28 | Pgi Drug Discovery Llc | Compounds and compositions and uses thereof |
| US11958862B2 (en) | 2016-07-29 | 2024-04-16 | Sumitomo Pharma America, Inc. | Compounds and compositions and uses thereof |
| US11136304B2 (en) | 2019-03-14 | 2021-10-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0826011B2 (ja) | 1996-03-13 |
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