NO771309L

NO771309L - Tioureaderivater.

Info

Publication number: NO771309L
Application number: NO771309A
Authority: NO
Inventors: Michael Robert Cohen; Richard Wightman Kierstead; Jefferson Wright Tilley
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-14
Publication date: 1977-10-18
Also published as: US4066695A; IE44425B1; LU77137A1; DK165677A; IT1075834B; ATA262977A; ZA772083B; SE7704322L; AU509570B2; JPS52128332A; DE2716838A1; AU2425377A; FI771199A; FR2350340A1; IL51850A0; GR63193B; US4096276A; IE44425L; AT353282B; MC1143A1

Description

Tioureaderivater.

Innen rammen av foreliggende oppfinnelse ble funnet at tioureaderivater med den generelle formel

hvori A betyr gruppen

X svovel eller imino, R lavere alky1,

R^og R~hydrogen, halogen eller lavere alkyl og

R^amino eller piperidinp,

og farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav har anti-hypertensiv virkning.

t

Et aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrorer således farmasoytiske preparater med anti-hypertensiv virkning som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav som virksom substans.

Et annet aspekt-av foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av farmasoytiske preparater med anti-hypertensiv virkning. Ifolge denne fremgangsmåten blandes et tioureaderivat med formel I eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale. .Det i beskrivelsen anvendte uttrykk "lavere alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner med 1-7 karbonatomer som metyl, etyl, propyl,- but/l, isobutyl, pentyl, heptyl og lignende. Uttrykket "halogen" betegner fluor, brom og klor, hvorunder klor er foretrukket. Uttrykket "lavere alkanoyl" betegner resten av en alifatisk karbonsyre med 1-7 karbonatomer som eksempelvis formyl, acetyl, propionyl<p>g lignende.

Tioureaderivatene med formel I hvori R, og betyr noe annet enn halogen i 2,6-stilling, er kjente forbindelser.

Tioureaderivatene med formel I, hvori R^og R^betyr halogen i 2,6-stilling, d.v.s. tioureaderivatene med den generelle formel

hvori R'^ og R' 2 betyr halogen og

A og R^har den ovennevnte betydning,

og syreaddisjonssaltene derav er nye forbindelser og som

sådanne likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen vedrorer videre en fremgangsmåte for fremstilling

av disse forbindelsene med formel. I.1 og syreaddis jonssaltene derav.

Tioureaderivatene med formel I' er basiske og danner addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer. Således danner de farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssalter med farmasoytisk anvendelige organiske syrer, slik som hydro-halogenider, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, andre mineralsyresalter som sulfater, nitrater, fosfater og lignende alkyl- og mono-arylsulfonater som etansulfonatér, toluen- sulfonater, benzensulfonater og lignende, salter av andre organiske syrer som'formater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, ascorbater og lignende. Ikke-farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel' I' kan overfores ifolge konvensjonelle metoder til de farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssaltene. Dette

skjer enten ved utbytting av det ikke-farmasoytisk anvendelige anionet ved et farmasoytisk anvendelig anion eller ved nøytra-lisering av det ikke-farmasoytisk anvendelige syreaddisjons-saltet og etterfolgende omsetning av den således erholdte frie basen med et reagens som gir et farmasoytisk anvendelig anion.

Foretrukne tioureaderivater med formel I er slike hvori R, og R2betyr halogen i 2,6-stilling. Fortrinnsvis har R^ og R^samme betydning. Særlig foretrukne er slike tioureaderivater med formel I, hvori A fremstiller gruppen.

S

II-

-C-NH-. R^er fortrinnsvis amino.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea, l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-dibromfenyl)-tiourea, l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-difluorfenyl)-tiourea, l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-2-metylisotiourea-dihydroklorid, l-(2,6-diklorfenyl)-3-[2-(1-piperidino)etyl]-2-tiourea, l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-guanidin, l-(2-aminOetyl)-3-(2,3-diklorfenyl)-tiourea og

l-(2-aminoetyl)-3-(2-mety1-4-klorfenyl)-tiourea.

Den sterkest foretrukne forbindelsen er l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea.

Tioureaderivatene med formel I' og deres farmasoytisk anvende-, lige syreaddisjonssalter kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at.man

a) for fremstilling av forbindelser med formelI', hvori A

S

il

betyr gruppen -C-NH- og R'.^, R'2°Q R3har den ovennevnte betydning, d.v.s. av forbindelser med den generelle formel

hvori R'2 Q<3 R3 ^ iar ^en ovennevnte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R'^og R'2har ovennevnte bétydning,

med etylendiamin eller aminoetylpiperidin, eller

b) for fremstilling av forbindelsene med formel I' hvori

NH

II

A betyr gruppen -C-NH- , R^ amino og R'og R'2 den ovennevnte betydning, d.v.s. forbindelser med den generelle formel

hvori R' ^ og R'2har ovennevnte betydning, deacylerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R<1->^og R'2har den ovennevnte betydning og

R^betyr lavere alkanoyl, eller

c) for fremstilling av forbindelser med formel I', hvori

NH

II

A betyr gruppen -C-NH-, R^har. betydningen piperidino og R'^Og R'2den ovennevnte betydning,.d.v.s. av forbindelsene med den generelle formel

hvori R' og R'2har ovennevnte betydning,

omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R, R'^og R'^har ovennevnte betydning,

med aminoetylpiperidin, eller

d) for fremstilling av forbindelser med formel I', hvori

SR

I

A betyr gruppen _c=N- og R, R'^, R'2 0<3 R3 ^ar ovennevnte betydning, d.v.s. av forbindelser med den generelle formel

hvori R, R'-p R'2 n<3 R3 ^ar ovennevnte betydning, omsetter en forbindelse med formel Ia med et lavere alkylerings-middel, og e) om.onsket overforer et erholdt tioureaderivat med formel I<1>eller et ikke-farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav i et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt.

Reaksjonen ifolge fremgangsmåtevariant a), skjer ifolge i og

for seg kjente metoder ved omsetning av en forbindelse med formel II med etylendiamin eller aminoetylpiperidin i et

inert organisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, tetrahydrofuran, én .alkanol, som etanol eller lignende, metylenklorid og lignende. Omsetningen skjer ved romtemperatur eller ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Reaksjonsproduktet

med formel Ia kan enten erholdes ved krystallisasjon eller egnet ekstraksjon, f.eks. med et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid.

En forbindelse med formel III kan deacyleres på i og for. seg kjent måte. Eksempelvis omsettes en forbindelse med formel

III ved tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen med en uorganisk syre, f.eks. en hydrohalogensyre som saltsyre og lignende., hvorved man får en forbindelse med formel Ib. Den onskede forbindelsen med formel Ib kan erholdes ved inndampning av reaksjonsblandingen og om nodvendig krystallisasjon

En forbindelse med formel Ic kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel IV med aminoetylpiperidin i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en alkanol som amylalkohol, ved en temperatur mellom 150 og 200°C.

En forbindelse med formel Id kan likeledes fremstilles ifolge kjente metoder, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel Ia méd et alkylhalogenid, som metyljodid. Omsetningen skjer i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. en hydrogenhalogen-syre som saltsyre i et organisk løsningsmiddel, f.eks. en alkanol, som metanol. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen. Den onskede forbindelsen med formel Id erholdes ved å gjore reaksjonsblandingen basisk, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroTcsyd eller lignende, og påfølgende ekstraksjon med et løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon som metylenklorid eller lignende.

Utgangsforbindelsene med formel II er kjente eller analoge med kjente forbindelser. De kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R'^og R<1>har ovennevnte betydning,

i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. aceton, et klorert hydrokarbon som kloroform, metylenklorid og lignende, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tiIbåkelopstemperatur med ammoniumtiocyanat og benzoylklorid. Reaksjonsproduktet behandles deretter med et alkalimetallhydroksyd som natrium-hydroksyd, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel

hvori R'^og R'2 har ovennevnte. betydning.

En forbindelse med formel VI overfores ifolge kjente metoder

i én forbindelse med formel II, eksempelvis idet man oppvarmer eh forbindelse med formel VI i nærvær av et losningsmiddel, f.eks. et halogenert benzen som klorbenzen til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Etter avdampning av løsningsmiddelet og krystallisasjon eller destillasjon av restén erholder man en forbindelse med formel II.

En forbindelse med formel V kan også fortrinnsvis overfores direkte i en forbindelse med formel II, idet man omsetter denne i et losningsmiddel, f.eks. et halogenert benzen som klorbenzen eller lignende som inneholder d.imetylformamid ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur med tiofosgen. Etter avdampning av løsningsmiddelet og destillasjon av resten, erholder man den onskede forbindelsen med formel II.

Forbindelsene med formel V er kjente.

En forbindelse med formel III kan fremstilles ifolge kjente metoder idet man omsetter en tilsvarende forbindelse med formel IV med et lavere alkanoy1-etylendiamin i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. en alkanol som amylalkohol, ved en temperatur mellom 150 og 200°C.

Etter avkjøling av reaksjonsblandingen kan den dannede forbindelsen med formel III adskilles, idet man fordeler reaksjonsblandingen mellom en vandig alkalimetallhydroksydløsning som natriumhydroksydløsning, og et halogenert hydrokarbon-løsningsmiddel som metylenklorid, og isolere den ønskede forbindelsen fra det halogenerte hydrokarbonløsningsmiddelet.

Forbindelsene med formel IV er kjente eller analoge med kjente forbindelser og kan fremstilles på i og for :seg kjent måte.

Som allerede nevnt har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter hypotensiv virkning, d.v.s. dé reduserer blodtrykket og er således verdifulle antihypertensiva.

Den anti-hypertensive virkningen til forbindelsene med formel I kan enten vises på genetiske eller deoksycorticosteron-acetat/natriumklorid-forede hypertensive rotter i alderen 12-15 uker. Doca-Na hypertensjonen induseres hos Charles River hanrotter med en vekt på 170-210 g, idet man fjerner den ene nyren og deretter inplanterer en 25 mg deoksycorticosteron-acetat-tablett subkutant. Dyrene holdes i enkeltbur og får en 0,9%-ig natriumkloridløsning og diétt-rottefor ad libitum. For utvikling av hypertensjon, d.v.s. et systolisk blodtrykk på mer enn 150 mmHg, lar man to uker gå etter den ensidige nefrektomien. Det systoliske blodtrykket måles indirekte i halen til ikke-artesteserte rotter (som holdes i beholder i 5-10 minutter ved 37-38°C.) under anvendelse av en pneumatisk pulsomvandler (piezo-elektrisk krystall med trykkmansjett). Pulsomvandleren og trykkmansjetten kobles til. en tokanalskriver. Målingene utfores for administrering av forsokssubstansen og

alltid 1, 3, 6 og 24 timer etter administreringen av forsoks^substansen.. Alle forsoksforbindelsene ble administrert oralt som 5%-ige akasielosninger.

Anvender man l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea,

som har en LD^Q på 750-775 mg/kg p.o. og en LD<-q på 450-550 mg/kg i.p. hos mus, registreres ved ovennevnte forsoksmetode ved. en dosering på 10 mg/kg p.o., en reduksjon av blodtrykket på

73 mmHg og en reduksjon av hjertefrekvensen på 81 slag/minutt

6 timer etter administreringen av forsokssubstansen.

Anvender man l-(2-aminoetyl)-3-(2,3-diklorfenyl)-tiourea, som har en ld^q > 1000 mg/kg p.o. og en LD^ på 450 mg/kg i.p.

hos mus i ovennevnte forsoksmetode ved en dosering på 10 mg/kg p.p., kan man fastslå en reduksjon av blodtrykket på 51 mmHg og en reduksjon av hjertefrekvensen på 95 slag/minutt 6 timer etter administrering av forsokssubstansen.

Forbindelsene med formel I og deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan anvendes i farmasøytiske standard-doseringsformer. Eksempelvis kan de administreres i blanding med et vanlig farmasoytisk,. organisk eller uorganisk inert bæremateriale, eksempelvis vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, gummi arabicum, poly-alkylenglykoler og lignende enteralt eller parenteralt. De farmasoytiske preparatene kan anvendes i fast form, f.eks. som tabletter, piller, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Det kan også tilsettes farmasoytiske hjelpestoffer, som kon-serverings-, stabiliserings-,, fornetnings- eller emulgerings-midler, salter for forandring av det osmotiske trykket eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.

En egnet farmasoytisk doseringsenhet inneholder ca. 0,1 til

5 mg av en forbindelse med formel I eller en ekvivalent mengde av et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt. Egnede orale doseringsformer for varmblodige dyr ligger i området fra omtrent 0,1 mg/kg til 5 mg/kg pr. dag. Egnede parenterale doseringer for varmblodige dyr ligger i området på omtrent

0,05 mg/kg til omtrent 2,5 mg/kg pr. dag. Den spesifikke doseringen må imidlertid fastsettes etter individuelt behov"

og fagmannens forskrift. Det er selvfølgelig at de ovennevnte doseringer bare er illustrerende og at de ikke på noen måte innskrenker oppfinnelsen. •Forbindelsene med formel I og deres farmasoytisk. anvendelige syreaddisjonssalter har en virkning som kan sammenlignes med clonidinet, et .kjent terapeutikum. Således har forbindelsene ifolge oppfinnelsen et virkningsmønster som er sammenlignbart med kjente antihypertensiva.

Forbindelsene med formel I' har også en CNS-virkning, samtidig med en anti-depressiv virkning. Den anti-depressive virkningen kan vises på varmblodige dyr. Eksempelvis kan man administrere forsokssubstansen til 6 mus. En time senere administrerer man intraperitonealt en ptosis-induserende dose av tetrabenazin (normalt 150 mg/kg). Ptosis registreres 1 time etter administreringen av tetrabenazininjeksjonen. ED5q e^ ^en dose hvorved ptosis forhindres hos 3/6 av musene. Antallet mus.som oppviser ptosis telles. ED5q beregnet etter metoden til Behrens, Arch. Exp. Path. & Pharm. 140.237 (1929).

Således viser ved ovennevnte forsoksmetode l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklOrfenyl)-tiourea en ED50-verdi på 5,7 mg/kg..

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle-temperaturer er angitt i grader celsius.

; EKSEMPEL 1

En iskjølt løsning av 350 ml etylendiamin i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes en losning av 50,0 g 2,6-diklorfenyliso-tiocyånat i 150 ml tetrahydrofuran i løpet av et tidsrom på 4 timer.. Den resulterende losning røres natten over ved romtemperatur og inndampes. Resten fordeles mellom 1 liter IN saltsyre og 600 ml metylenklorid. Den vandige fasen ekstraheres 2 ganger med 300 ml metylenklorid, gjøres basisk med 4N natriumhydroksydløsning og ekstraheres 3 ganger med 500 ml metylenklorid. De samlede basiske ekstrakter- vaskes med 100,ml vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes, hvorved

man får l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea med smeltepunkt 136-138°. Omkrystallisasjon fra etylacetat gir en analyseprøve med smeltepunkt 135-137°.

Utgangsmaterialet kan fremstilies som følger:

A) En tørr. 500 ml kolbe fylles med en løsning av 17 g ammoniumtiocyanat i 100 ml aceton. Dertil settes 23,3 ml benzoylklorid i løpet av 5 minutter. Etter ferdig tilsetning oppvarmes blandingen 5 minutter ved tilbakeløp, avkjøles deretter og blandes med én løsning av 320 g 2,6-dikloranilin i 100 ml aceton over et tidsrom på 10 minutter. Etter 10 minutters røring helles reaksjonsblandingen i 1,5 1 vann, og

den gule fellingen f raf i.ltreres. Fellingen suspenderes så i 300 ml 10%-ig natriumhydroksydløsning, og suspensjonen oppvarmes .15 minutter ved tilbakeløp og filtreres varm, hvorved man får l-( 2, 6-diklorf enyl)-tiourea med smeltepunkt: 158-160°.

En løsning av 156,9 g l-(2,6-diklorfenyl)-tiourea i 1 liter klorbenzen oppvarmes i 20 timer ved tilbakeløp og inndampes deretter. Den tilbakebli-vende oljen rives med 1 liter varm heksan og filtreres. Ved avkjøling natten over utfelles 2,6-diklorfenylisotiocyanat med smeltepunkt 41-42°. Ved

inndampning av filtratet får man ytterligere produkt med smeltepunkt 41-43° i- to porsjoner. Omkrystallisasjon av en prøve fra heksan gir en analyseprøve med smeltepunkt 41-42°.

B) En losning av 800 g 2,6-dikloranilin i 3,2 1 klorbenzen, 69 ml dimetylformamid og 708 ml tiofosgen oppvarmes langsomt

til 110° slik at reaksjonsblandingen skummer. Etter 30 minutter ved 110° avkjøles reaksjonsblandingen til 70°, filtreres gjen-non silicagel og inndampes til tørrhet. Den tilbakeblivende oljen destilleres, hvorved man får 2,6-diklorfenylisotiocyanat, kokepunkt 100°/0,3 mm; smeltepunkt 41-42°.

EKSEMPEL 2

En losn Lag a>/12, g l-( 2-amin.Tet<y>l)-3-( 2, 6-diklorf en<y>l)-tiourea i 30 ml etanol, 4,0 ml konsentrert saltsyre og 12 ,ml metyljodid oppvarmes til tilbakeløp i løpet av 2 timer. Under avkjøling helles blandingen på 200.ml vann og en mengde 4N natriumhydroksydløsning ble tilsatt tilstrekkelig til at pH-verdien utgjorde 11. Den vandige løsning ekstraheres tre

ganger med 150 ml metylenklorid, og de samlede organiske faser vaskes med 100 ml vann, tørkes over kaliumkarbbnat og inndampes. Den tilbakeblivende gummiaktige masse fester seg .ved henstand og utgjør l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-2-metylisotiourea med smeltepunkt 74-79°, hvis spektraldata stemmer overens med den ønskede struktur. Materialet er for labilt for noen ytterligere rensing og surgjøres derfor med saltsyre og krystalliseres fra etanol/eter, hvorved man oppnår l-( 2-aminoetyl)-3-( 2, 6-diklorf enyl)-2-metylisotiourea-dihydroklorid med smeltepunkt 179-184 . To ytterligere krystallisasjoner fra etanol/eter gir en analyseprøve med smeltepunkt 179-182°.

EKSEMPEL 3

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 omsettes 2,6-dibromfenylisotiocyanat med etylendiamin, hvorved man får l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-dibromfenyl)tiourea med smeltepunkt

155-157°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En losning av..4,6 ml benzoylklorid i 10 ml aceton ble satt til en losning av 3,32 g ammoniumtiocyanat i 60 ml torr aceton., ved tilbakelopstemperatur over et tidsrom på 5 minutter. Den oppnådde losning oppvarmes i lopet av 10 minutter til. tilbakelop og deretter tilsettes en losning av 10,0 g 2,6-dibromanilin i 40 ml aceton i lopet av 10 minutter. Etter 15 minutters oppvarming til tilbakelop helles reaksjonsblandingen på 300 ml vann og filtreres. Det resulterende faste stoff suspenderes i 30 ml 10%-ig natriumhydroksydlosning og oppvarmes i 10 minutter. Den klare losning surgjores, stilles på pH 8 med ammoniakk og filtreres, hvorved man oppnår l-(2,6-dibromfenyl)-tiourea med smeltepunkt 186-189°. Omkrystallisasjon fra vandig metanol gir en analyseprove med smeltepunkt 19 2-19 3°.

En suspensjon av 101 g (0,326 mol) l-(2,6-dibromfenyl)-tiourea i 1. 1 klorbenzen oppvarmes til tilbakelop under roring i 20 t. Den

erholdte losning filtreres og inndampes. Det oppnådde.gul-brune faste stoff, rives med kokende petroleter og filtreres Ved avkjøling faller gule nåler av 2,6-dibromfenylisotiocyanat med smeltepunkt 63-65° ut. Den del omkrystalliseres fra eter/petroleter, hvorved man oppnår en analyseprove med smeltepunkt 65-66°. "

EJKSEMPJ3L 4

En losning av 11,1 g difluorfenylisotiocyanat i 30 ml tetrahydrofuran settes til en iskjolt losning av 100 ml etylendiamin i 100 ml tetrahydrofuran i lopet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen rores natten over ved romtemperatur, inndampes deretter under forminsket trykk.og fordeles mellom 50 ml metylenklorid og 200 ml vann. Den vandige fase

ekstraheres to ganger med 50 ml metylenklorid, og de samlede organiske fasene torkes over kaliumkarbonat og inndampes til

et skum som ved rivning med etanol/vann gir 1,1-etylen-bis-[3-(2,6-difluorfenyl)-2-tiourea]. Omkrystallisasjon to ganger fra etanol/vann gir en analyseprove med smeltepunkt 200-204°.

Den vandige fase inndampes til en brun olje som loses i vann. Losningen filtreres gjennom en kolonne som er forsynt med 300 ml Dowex-50-W kation-utvekslerharpiks i protonert form. Eluering med 500 ml-porsjoner vann, 20%-ig vandig pyridin og 20%-ig vandig trietylamin gir utelukkende spor av ikke-identifisert materiale. Ytterligere eluering med 800 ml av

en .1:1:3 blanding av trietylamin/etanol/vann gir en olje. Denne surgjores med ravstyre og krystalliseres fra etanol/

eter , hvorved man oppnår, ravsyresaltet av l-( 2-aminoetyl)-3-2,6-difluorfenyl)-tiourea med smeltepunkt 74-79°. Fra filtratet kan ennå ytterligere produkt med smeltepunkt 68-75° oppnås. Omkrystallisasjon fra etanol/eter gir en analyseprove med smeltepunkt 80-84°.

Utgangsmaterialét kan fremstilles som folger:

En suspensjon av 11 g 2,6-difluoranilin i 100 ml IN saltsyre og 50 ml mety lenklorid tilsettes under roring -6,8 ml tiofosgen. Etter 3 timers henstand ved romtemperatur skilles de to faser, og den vandige fase ekstraheres to. ganger med 100 ml metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes med 50 ml vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende olje destilleres, hvorved man oppnår 2,6-difluorfenyl-isot iocyanat , kokepunkt 160-165°/100 mm.

EKSEMPEL 5.

En losning av 16,57 g l-(2-acetylaminoetyl)-2-(2,6-diklor-feny1)-guanidin i 150 ml konsentrert saltsyre oppvarmes 16 timer til tilbakelop og inndampes deretter under forminsket

trykk. Rivning "med etanol gir 24,06 g av et hvitt fast stoff som omkrystalliseres fra vandig etanol/eter, hvorved man oppnår l-(2-aminoetyl)-2-(2,6-diklorfenyl)-guanidin-dihydro-klorid som smelter delvis ved 154-160° og gir en klar smelte

ved 222-224°. Ved tilsetning av eter får man fra filtratet ytterligere produkt som smelter delvis ved 155-160° og gir en klar smelte ved 221-224°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

En losning av 45,0 g l-(2,6-diklorfenyl)-2-mety1-isotiourea og 44,75 g N-acetyletylendiamin i 35 ml amylalkohol oppvarmes ved en badtemperatur på 180° i lopet av 3 timer.. Under avkjøling fordeles blandingen mellom 250 ml-porsjoner

IN natriumhydroksydløsning og metylenklorid. Den vandige fase ekstraheres to ganger med 250 ml metylenklorid, og de samlede organiske faser vaskes med 200 ml vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Rivning av den tilbakeblivende olje med eter gir.l-(2-acetylaminoety1)-2-(2,6-dikl<p>rfenyl)-guanidin, smeltepunkt 186-193°.

Videre tilsetning av eter til filtratet gir ytterligere produkt med smeltepunkt 184-193°.. To gangers krystallisasjon fra metylenklorid/heksan gir en analyseprove med smeltepunkt

196-198°.

EKSEMPEL 6

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 omsettes l-(2-amino-etyl) -piperidin med 2,6-diklorfenylisotiocyanat, hvorved man direkte (uten ekstraksjon) oppnår l-(2,6-diklorfenyl)-3-[2-(1-piperidirio)etyl]-2-tiourea med smeltepunkt 165-168°. Hydro-kloridsaltet smelter ved 205-208°.

EKSEMPEL 7

Man fremstiller en tablettformulering med følgende sammen-setning:

Man fremstiller en forblanding av l-(2-aminoetyl)-3~(2,6-di.klorf enyl)-tiourea og en del av den vannfri lactose og maler denne. Den tilbakeblivende lactose såvel som den mikrokrystallinske cellulose og maisstivelsen settes til forblandingen og males i lopet av 15 minutter. Man tilsetter magnsiumstearatet, rører i 2 minutter og presser til tabletter.

EKSEMPEL . 8

Man fremstiller en tablettformulering med følgende sammen-setning :

Man fremstiller en forblanding av l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea og en del av den vannholdige lactose og maler denne. Den oppnådde forblanding blandes med den tilbakeblivende vannholdige laktose, den modifiserte stivelse og den forgelatiniserte stivelse og granuleres med vann.

Det oppnådde granulat tørkes natten over, males, blandes med magnesiumstearatet og presses til tabletter.

EKSEMPEL 9

Man fremstiller en. kapselformulering med følgende sammen-setning:

Man fremstiller en forblanding av l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea og en del av den vannholdige lactose og maler denne. Deretter settes den tilbakeblivende lactosen og maisstivelsen til den malte blanding og det blandes godt. • Deretter, tilsetter man talkumet og magnesiumstearatet,

blander det.hele i 5 minutter og fyller det i hardgelatin-kapsler.

Claims

.1. Fremgangsmåte for fremstilling av tioureaderivater med den generelle formel

hvori A betyr gruppen

eller X svovel eller imino, R lavere alkyl, R'^ og R <1>2 er halogen og R^ amino eller piperidino, og farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at mana)..'. for fremstilling av forbindelser med formel I', hvori A betyr gruppen

og R' , R' og R_ har den ovenfor nevnte betydning, d.v.s. av forbindelser med den generelle formel

hvori R'^, R'2 og R^ har ovenfor nevnte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R'^ og R12 har ovenfor nevnte betydning, med etylendiamin eller aminoetylpiperidin, eller b) for fremstilling av forbindelser med'formel I', hvor A betyr gruppen R^ amino og R' ^ og R'2 har ovenfor nevnte betydning, d.v.s. av forbindelser med den generelle formel

hvori R'^ og R'^ har ovenfor nevnte betydning, deacylerer en forbindelse med den generelle formel

hvori R'^ . ogR '^ har ovenfor nevnte betydning og R^ betyr lavere alkanoyl, ellerc) for frémstilling av forbindelser med formelI ', hvori NH il A' betyr gruppen _c-NH-, R^ piperidino og R1 ^ og R'2 har ovenfor nevnte betydning, d.v.s. av forbindelser med den generelle formel

hvori R'^ og R' har ovenfor nevnte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R, R <1>^ og R'2 har ovenfor nevnte betydning, med aminoetylpiperidin, ellerd) for fremstilling av forbindelser med formel I', hvori A betyr gruppen

og R, R'-. , R'2 0(3 R3 ^ar ovenfor nevnte betydning, d.v.s. av forbindelser med den generelle formel

hvori. R, R'-p R'2 0<3 R3 ^ar ovenfor nevnte, betydning, omsetter en forbindelse med formel Ia med et.lavere alkyler-ingsmiddei, og e) om onsket, overforer et erholdt tioureaderivat med formel I' eller et.ikke-farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav i et; farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man arbeider ifolge fremgangsmåtevariantene a) , b), d) og e) ..
3. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at A betyr gruppen
4. Fremgangsmåte ifolge krav 3, karakterisert ved at X betyr svovel.
5. Fremgangsmåte ifolge krav .2, karakterisert ved at A betyr gruppen
6. Fremgangsmåte ifolge krav 4, karakterisert ved at man som utgahgsmateriale anvender en forbindelse med formel II, hvori R'^ og R'2 betyr klor.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 4, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvori R' ^ og R'2 betyr brom, med etylendiamin.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 4, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvori R'^ og R'2 betyr fluor, med etylendiamin.
9-. Fremgangsmåte ifolge krav 3, karakterisert v e d at man som utgangsmateriale anvender en forbindelse med formel III, hvori R'^ og R'2 betyr klor.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ve d at man omsetter en forbindelse med formel Ia, hvori R 1 ^ ogR '2 betyr klor og R^ amino, med et metyleringsmiddel.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av f armasoyt i s'ke preparater med anti-hypertensiv virkning, karakterisert ved at man blander et tioureaderivat med den generelle formel

hvori A betyr gruppen

eller X svovel eller imino, R lavere alkyl, R^ og R^ hydrogen, halogen eller lavere alkyl og R^ amino eller piperidino, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale.
12. Fremgangsmåte ifolge krav 11, karakterisert ved at man blander et tioureaderivat med den generelle formel

hvori A betyr gruppen

eller X svovel eller.imino, R lavere alkyl,' R'^ og R'2^ halogen og R^ amino eller piperidino, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale.
13. Fremgangsmåte ifolge krav 12, karakteri sert ved at man blander et tioureaderivat med formel 11, hvori for det tilfelle at X betyr imino, betyr R^ amino, eller et farmasoytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk. anvendelig bæremateriale.
14. Fremgangsmåte ifolge krav 13, karakterisert ved at man blander et tioureaderivat med formel I', hvori A betyr gruppen

eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale.
15. Fremgangsmåte ifolge krav 14, karakterisert ved at man blander et tioureaderivat med formel 11, hvori X betyr svovel, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjons salt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale.
16. Fremgangsmåte ifolge krav 13, karakterisert ved at man blander et tioureaderivat med formel 1 <1> , hvori A betyr gruppen

eller et farmasoytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale.
17. Fremgangsmåte ifolge krav 15, karakterisert ved at man blander l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-. tiourea eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav med et farmasoytisk anvendelig bæremateriale.
18. Farmasoytisk preparat med anti-hypertensiv virkning, karakterisert ved at det inneholder et tioureaderivat med.den generelle formel

hvori A betyr gruppen

eller X svovel eller imino, R lavere alkyl, R-^ og R^ hydrogen, halogen eller lavere alkyl og R^ amino eller piperidino, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
19. Farmasoytisk preparat ifolge krav 18, karakter- isert ved at det inneholder et tioureaderivat med.den generelle formel

hvori A betyr gruppen

eller

X svovel eller imino, R lavere alkyl, R'^ og R' er halogen og R2 amino eller piperidino, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
20. Farmasoytisk preparat ifolge krav 19, karakterisert ved åt det inneholder et tioureaderivat med formelen I', hvori for det tilfelle at X betyr imino, betyr R^ amino, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
21. Farmasoytisk preparat ifolge krav 20, karakterisert ved at det inneholder et tioureaderivat med formel 11, hvori A betyr gruppen

eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
22. Farmasoytisk preparat ifolge krav 21, karakterisert ved at det inneholder et tioureaderivat med formelen I', hvori X betyr svovel, eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
23. Farmasoytisk preparat ifolge krav 20,. karakterisert ved at det inneholder et tioureaderivat med formel I', hvori A betyr gruppen

eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
24. Farmasoytisk preparat ifolge krav 22, karakterisert ved at det inneholder en l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)tiourea eller et farmasoytisk anvendelig syreaddisjonssalt derav.
25. Tioureaderivater, karakterisert ved den generelle formel

hvori A betyr gruppen

eller.

X svovel eller imino, R lavere alkyl, R'^ og R'2 halogen og R'2 amino eller piperidino, <q> g farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssalter. derav.
26. Tioureaderivater ifolge krav 25, karakter i s e r. t . v e d at i det tilfelle hvor X betyr imino, betyr R^ amino.
27. Tioureaderivater ifolge krav 26, karakter i s e r t ved at A betyr gruppen
28. Tioureaderivater ifolge krav 27, karakter isert ved at X betyr svovel.
29. Tioureaderivater ifolge krav 26, karakterisert ved at A betyr gruppen
30. l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-tiourea. 31. l-(2,6-diklorfenyl)-3-[2-(1-piperidino)etyl]-2-tiourea. 32. l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-dibromfenyl)-tiourea. 33.. l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-difluorfenyl)-tiourea. 34. l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-2-metylisotiourea. 35. l-(2-aminoetyl)-3-(2,6-diklorfenyl)-guanidin.