HU176110B - Process for producing thiourea- and guanidine derivatives - Google Patents

Process for producing thiourea- and guanidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176110B
HU176110B HU77HO1973A HUHO001973A HU176110B HU 176110 B HU176110 B HU 176110B HU 77HO1973 A HU77HO1973 A HU 77HO1973A HU HO001973 A HUHO001973 A HU HO001973A HU 176110 B HU176110 B HU 176110B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
april
priority
Prior art date
Application number
HU77HO1973A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Cohen
Richard W Kierstead
Jefferson W Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU176110B publication Critical patent/HU176110B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)

Description

Feltalálók: Szabadalmas:
Cohen Michael Róbert farmakológus, West Orange, Kierstead Richard Wightman vegyész, North Caldwell, Tilley Jefferson Wright vegyész, North Caldwell, N. J., Amerikai Egyesült Államok F. Hoffmann-la Roche et Co. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc
Eljárás tiokarbamid- és guanidin-származékok előállítására
Találmányunk gyógyászatilag hatásos új tiokarbamid- és guanidin-származékok előállítására vonatkozik.
A 687 657 sz. belga szabadalmi leírásban és az 1 034 938 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban többek között általánosan N-fenil-N'-(2-amino-etil)- 5 -tiokarbamid-származékokat írtak le, mint antihipertenziv hatású 2-fenilamino-l,3-diaza-ciklopent-2-én-származékok szintézisénél felhasználható közbenső termékeket. E közbenső termékek esetleges antihipertenzív hatásáról a fenti két szabadalmi leírásban azonban em- 10 lítés sem történt. Az 1 618 158 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban hasonló szerkezetű, ugyancsak vérnyomáscsökkentő hatású guanidin-származékok kerültek ismertetésre.
Találmányunk tárgya eljárás (Γ) általános képletű 15 új tiokarbamid- és guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására (mely képletben
X SR
II I 20
A jelentése —C—NH— vagy —C=N— képletű csoport;
X jelentése kénatom vagy imino-csoport;
R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport;
Rj és Rj jelentése halogénatom; 25
Rg jelentése amino- vagy piperidino-csoport).
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezése» egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos telített sz^tbickogén-csoportQkat értünk (pl. metil-, etil-, níppil-, butil-, izobutil-csoport stb.). 30
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli fel — előnyösen klóratom. A „kis szénatomszámú alkanoil-csoport” kifejezés 1—4 szénatomos alifás karbonsavak maradékát jelöli (pl. formil-, acetil-, propionil-csoport stb.).
Az (I') általános képletű vegyületek bázikus jellegű anyagok és szerves vagy szervetlen savakkal addiciós sókat képeznek. E sók tehát szervetlen savakkal képezett addiciós sók (pl, hidrogénhalogenidek mint pl. hidrokloridok, hidrobromidok, vagy más ásványi savakkal képezett sók pl. szulfátok, nitrátok, foszfátok stb.) vagy alkil- vagy monoarilszulfátok (pl. etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb.) vagy más szerves savakkal képezett addiciós sók (pl. formiátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb.) lehetnek. Az (Γ) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásra nem alkalmas savaddiciós sóit önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókká alakíthatjuk. Ezt a gyógyászati szempontból alkalmatlan anionnak gyógyászatilag alkalmas anionra való lecserélése vagy a gyógyászatilag alkalmatlan savaddiciós só semlegesítése, majd a kapott szabad bázisnak gyógyászatilag alkalmas aniont biztosító ágenssel történő kezelése útján végezhetjük el.
Az (Γ) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiben Rj és Rj azonos jelentésű. Különösen előnyösek az A helyén —C(—S)—NH— csoportot tartalmazó (!') általános képletű vegyületek. R3 jelentése előnyösen amino-csoport.
1761(0
Az (V) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenii)-tiokarbamid;
-(2-amino-etil)-3-(2,6-dibróm-fenil)-tiokarbamid; l-(2-amino-etil)-3-(2,6-difluor-fenil)-tiokarbamid; i-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-izotiokarbamid-dihidroklorid;
l-(2,6-diklór-fenil)-3-[2-(l-piperidino)-etil]-2-tiokarbamid;
l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-guanidin.
Az (F) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselője az l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid.
Találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (F) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy aj A helyén —C(=S)—NH— képletű csoportot tartalmazó (!') általános képletű vegyületek — azaz (la) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj, Rj és R3 jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R/és Rj jelentése a fent megadott) etiléndiaminnal vagy aminoetilpiperidinnel reagáltatunk; vagy
b) A helyén —C(=NH)—NH— képletű csoportot és R3 helyén amino-csoportot tartalmazó (!') általános képletű vegyületek — azaz (Ib) általános képletű vegyületek (ahol Rí’ és Rj jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (III) általános képletű vegyületet dezacilezünk (mely képletben Rj és Rj jelentése a fent megadott és R4 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport); vagy
c) A helyén —C(=NH)—NH— csoportot és R3 helyén piperidino-csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek — azaz (Ic) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj és Rj jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rj és Rj jelentése a fent megadott) aminoetilpiperidinnel reagáltatunk; vagy
d) A helyén —C(—SR)=N— általános képletű csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek — azaz (Id) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R j, Rj és R3 jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (la) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkilezőszerrel reagáltatunk, majd
e) kívánt esetben egy kapott (F) általános képletű tíokarbamid-származékot vagy gyógyászati szempontból nem-alkalmas savaddíciós sóját gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.
Eljárásunk a) változatát önmagában ismert módon végezzük el. Egy (II) általános képletű vegyületet etiléndiaminnal vagy aminoetilpiperidinnel iners szerves oldószerben (pl. benzol, tetrahidrofurán, alkanolok mint pl. etanol stb. metilénklorid stb.) reagáltatunk.
A reakciót szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A kapott (la) általános képletű reakcióterméket kristályosítással vagy extrakcióval (pl. halogénezett szénhidrogénekkel mint pl. metilénkloriddal stb.) nyerhetjük ki.
Eljárásunk b) változata szerint a (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel dezacilezhetjük. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegy forráspontján szervetlen savval (pl. hidrogénhalogenidek pl. sósav stb.) kezeljük. A képződő (Ib) általános képletűvegyű leteket a reakcióelegy bepárlásával majd — szükség esetén — kristályosítással izolálhatjuk.
Eljárásunk c) változata szerint egy (IV) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben (pl. alkanolok, mint pl. amilalkohol) kb. 150—200 C°-on aminoetilpiperidinnel reagáltatunk.
Eljárásunk d) változata szerint önmagában ismert módon járunk el. Az (la) általános képletű vegyületet pl. valamely alkil halogeniddel (pl. metiljodiddal) reagáltatjuk. A reakciót szervetlen sav (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav) és szerves oldószer (pl. alkanolok, mint pl. metanol) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A kívánt (Id) általános képletű vegyületet a reakcióelegy meglúgosítása (pl. alkálifémhidroxidokkal, mint pl. nátriumhidroxiddal) majd oldószeres extrakciója (pl. halogénezett szénhidrogénekkel mint pl. metilénkloriddal stb.) útján izolálhatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek analógjai. Előállításuk oly módon történik, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj és Rá jelentése a fent megadott) iners szerves oldószerben (pl. aceton, klórozott szénhidrogének pl. kloroform, metilénklorid stb.) előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben ammóniumtiocianáttal és benzoilkloriddal reagáltatunk. A reakcióterméket alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidroxiddal) kezeljük, mikoris (VI) általános képletű .vegyületet kapunk (ahol RJ és Rj jelentése a fent megadott).
A kapott (VI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alakítjuk egy (II) általános képletű vegyületté. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet oldószer (pl. egy halogénbenzol, mint pl. klórbenzol) jelenlétében a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén forraljuk. Az oldószer ledesztillálása és a maradék vagy desztillátum kristályosítása után kapjuk a (II) általános képletű vegyületet.
Az (V) általános képletű vegyületeket közvetlenül is (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Ennek során az (V) általános képletű vegyületet oldószerben (pl. halogénbenzolok mint pl. klórbenzol stb. vagy dimetilformamid) a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén tiofoszgénnel reagáltatjuk. Az oldószer ledesztillálása és a maradék desztillációja után a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek ismert anyagok.
A (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Egy (IV) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben (pl. alkanolok mint pl. amilalkohol) kb. 150—200 C°-on egy kis szénatomszámú alkanoiletiléndiaminnal reagáltatunk.
A képződő (III) általános képletű vegyületet oly módon izoláljuk, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, vizes alkálifémhidroxid-oldat (pl. nátriumhidroxid-oldat) és halogénezett szénhidrogén (pl. metilénklorid) között megosztjuk és a kívánt vegyületet a halogénezett oldószeres közegből izoláljuk.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógok és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az (F) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik mint már említettük *»· hipotenzlv hatással rendelkeznek, aza® a vérnyomás® csökkentik és így értékes anti-hipertenzív szerként alkalmazhatók.
Az (Γ) általános képletű vegyületek anti-hipertenzív hatását 12—15 hetes, genetikusán vagy dezoxikortikoszteronacetát/nátriumklorid táppal etetett hipertenzív patkányokon igazolhatjuk. A Doca-Na hipertenziót 170—210 g súlyú „Charles River” hímpatkányokon idézzük elő; az állatok egyik veséjét eltávolítjuk, majd szubkután 25 mg-os dezoxikortikoszteron-acetát tablettát ültetünk be. Minden állatot külön ketrecben tartunk és a patkányok ad libitum 0,9%-os nátriumkloridoldatot és patkánytápot kapnak. A hipertenzió — azaz 150 Hgmm értéknél magasabb szisztolés vérnyomás — kialakítása céljából az egyoldalú nefrektomia után két hetet várunk. A szisztolés vérnyomást közvetlenül nem-anesztetizált patkányok farkán (5—10 percen át 37—38 C°-on tartjuk) pneumatikus pulzusátalakító (nyomáskarmantyúval ellátott piezoelektromos kristályok) felhasználásával méljük. A pulzusátalakító és nyomáskarmantyú kétcsatornás íróberendezéshez kapcsolódik. A méréseket a teszt-vegyület beadása előtt és 1, 3, 6 és 24 órával azután végezzük el. A teszt-vegyületeket 5%-os akáciagumis oldat formájában orálisan adagoljuk.
A fenti teszt során l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamidot (LDJ0=750—ΊΊ5 mg/kg p. o. és 450—550 mg/kg i. p. egéren) 10 mg/kg p. o. dózisban alkalmazva 6 órával a teszt-vegyület beadása után a vérnyomás 73 Hgmm-rel és a szívfrekvencia 81 ütés/perc értékkel csökken.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (Γ) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban standard kikészítési formákban alkalmazhatjuk. A hatóanyagot és a szokásos szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi arabicum, polialkilénglikolok stb.) tartalmazó gyógyászati készítményeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítményekhez szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővágy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is adhatunk. A gyógyászati készítmények más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előnyösen kb. 0,1—5 mg (I) általános képletű vegyületet vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák. Az orális dózis melegVérűeken előnyösen kb. 0,1—5 mg/kg/nap. Az előnyös parenterális dózis melegvérűeken kb, 0,05—2,5 mg/kg/nap. Az alkalmazandó dózist az adott eset követelményeinek megfelelően a szakember előírásai szerint választjuk meg. A fenti dózisok természetesen csak tájékoztató jellegűek és nem jelentik találmányunknak a fenti értékekre való korlátozását.
Az (Γ) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik hatása a Clonidin nevű ismert gyógyszerrel hasonlítható össze. A találmányunk szerinti eljárással előállítható Aj vegyületek hatás-típusa az ismert antihipertenzív szerrel egyenértékű.
Az (!') általános képletű vegyületek ezenkívül CNS hatással — beleértve antidepresszív hatást — is rendelkeznek. Az antidepresszív hatás melegvérűeken kimutatható. A teszt-vegyületet 6 egérnek adjuk be. Egy óra múlva intraperitoneálisan ptózist előidéző tetrabenazin-dózist (általában 150 mg/kg) adagolunk be. A ptózist 1 órával a tetrabenazin injekció beadása után figyeljük meg. EDJ0 értéknek azt a dózist tekintjük, mely a 6 állatból 3 egéren meggátolja a ptózist. A ptózist mutató egereket megszámoljuk. Az EDJ0 értéket Behrens módszerével [Arch, Exp. Path. Pharm. 140, 237 (1929)] számítjuk ki.
A fenti teszt szerint az l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid ED50 értéke 5,7 mg/kg.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
350 ml etiléndiamin és 150 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához 50,0 g 2,6-diklór-fenil-izotiocianát és 150 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk 4 óra alatt. A képződő oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 1 liter 1 n sósav és 600 ml etilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 300 ml metilénkloriddal extraháljuk, 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített bázikus extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott l-(2-amino-etil>3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid 136—138 C°-on olvad (53,8 g, 83%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 135—137 C°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 17 g ammóniumtiocianát és 100 ml aceton oldatát 500 ml-es száraz lombikba töltjük. Az oldathoz 5 perc alatt 23,3 ml benzoilkloridot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 10 perc alatt 320 g 2,6-diklór-aniIin és 100 ml aceton oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 1,5 liter vízbe öntjük. A kiváló sárga csapadékot szűrjük, 300 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és forrón szűrjük. A kapott l-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid 158—160 C°-on olvad (369,2 g, 85%).
156,9 g l-(2,6-dikIór-fenil)-tiokarbamid és 1 liter klórbenzol oldatát 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 1 liter forró hexánnal eldörzsöljük és szűrjük. Az elegyet egy éjjelen át lehűtjük, a kiváló 52 g (36%) 2,6-diklórfenil-izotiocianát 41—42 C°-on olvad. A szűrlet bepárlásakor két részletben 41—43 C°-on olvadó további 64,2 g (44%) fenti terméket kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája hexános átkristályosítás után 41—42 C°-on olvad.
B) 800 g 2,6-diklór-anilin és 3,2 1 klórbenzol, 69 ml dimetilformamid és 708 ml tiofoszgén oldatát lassan 110 C°~ra melegítjük — a reakcióelegy felhabzik. A reakcióelegyet 30 percen át 110 C°-on melegítjük, majd 70 C°-ra hűtjük, szilikagélen átszűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. A kapott
2,6-diklórfenil-izotiocianát forráspontja 100 C°/0,3 Hgmm, olvadáspont 41—42 C°.
Kitermelés: 947 g (94%).
2. példa
12,68 g l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamid, 80 ml etanol, 4,0 ml tömény sósav és 12 ml metiljodid oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 200 ml vízbe öntjük és a pH-t 4 n nátriumhidroxid-oldattal 11-re állítjuk be. A vizes oldatot 3 X150 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű massza állás közben megszilárdul. A kapott l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-izotiokarbamid 74—79 C°-on olvad. A termék spektruma a fenti szerkezetet támasztja alá. A kapott termék további tisztításhoz túl labilis, ezért sósavval megsavanyítjuk és etanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 14,1 g (84%) l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-2-metilizotiokarbamid-dihidrokIorid 179—184 C°-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-éter elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 179—182 C°-on olvad.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
2.6- dibrómfenilizotiocianátot etiléndiaminnal reagáltatunk. A kapott l-(2-amino-etil)-3-(2,6-dibróm-fenil)-tiokarbamid 155—157 C°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4,6 ml benzoilklorid és 10 ml aceton oldatát 5 perc alatt 3,32 g ammóniumtiocianát és 60 ml vízmentes aceton oldatához adjuk visszafolyatási hőmérsékleten. A kapott oldatot 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 perc alatt 10,0 g
2.6- dibróm-aniIin és 40 ml aceton oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 300 ml vízbe öntjük és szűrjük. A szilárd anyagot 30 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáljuk és 10 percen át melegítjük. Az átlátszó oldatot megsavanyítjuk, ammóniával pH=8 értékre állítjuk be és szűrjük. A kapott 12 g (97%) l-(2,6-dibróm-feniI)-tiokarbamid 186—189 C°-on olvad. A tennék analitikai tisztaságú mintája vizes metanolból történő átkristályosítás után 192—193 C°-on olvad.
101 g (0,326 mól) l-(2,6-dibróm-fenil)-tiokarbamid és 1 liter klórbenzol szuszpenzióját keverés közben 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot szűrjük és bepároljuk. A kapott sárgásbarna szilárd anyagot forrásban levő petroléterrel eldörzsöljük és szüljük. A lehűléskor sárga tűk alakjában kiváló 63,4 g 2,6-dibróm-fenil-izotiocianát 63—65 C°-on olvad. A termék egy részét éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk — a tennék analitikai tisztaságú mintája 65—66 C°-on olvad.
4. példa
11,1 g 2,6-difluor-izotiocianát és 30 ml tetrahidrofurán oldatát 10 perc alatt 100 ml etiléndiamin és 100 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük majd vákuumban bepároljuk és 50 ml metilénklorid és 200 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 2x50 ml metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat káliumkarbonát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a habszerű maradékot etanol-víz eleggyel eldörzsöljük. A kapott 1,06 g (8%) l,l-eti!én-bisz-[3-(2,6-difluor-fenil)-2-tiokarbamid] analitikai tisztaságú mintája etanol-víz elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 200—204 C°-on olvad.
A vizes fázist bepároljuk. A visszamaradó barna olajat (14,8 g) vízben oldjuk. Az oldatot 300 ml protonizált formában levő Dowex—50-W-kationcserélőgyantát tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az eluálást 500 ml-es részletekben vízzel, 20%-os vizes piridinnel és 20%-os vizes trietilaminnal elvégezve csupán nyomokban kapunk nem-azonosított anyagot. A további eluálást 800 ml 1:1:3 arányú trietilamin-etanol-víz eleggyel végezzük el. Az eluátum bepárlásakor kapott olajat borostyánkősavval megsavanyítjuk és a kiváló terméket etanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 9,83 g l-(2-amino-etil)-3-(2,6-difluor-fenil)-tiokarbamid-borostyánkősavas só 74—-79 C°-on olvad. A szűrletből további 0,93 g 68—75 C°-on olvadó terméket kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-éter-ből történő átkristályosítás után 80—84 C°-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 2,6-difluor-anilin, 100 ml 1 n sósav és 50 ml metilénklorid szuszpenzióját keverés közben 6,8 ml tiofoszgénnel elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a két fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 X100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. A kapott 11,1 g (78%) 2,6-difluor-feniI-izotiocianát forráspontja 160— 165 C°/100 Hgmm.
5. példa
16,57 g l-(2-acetilaminoetil)-2-(2,6-diklór-fenil)-guanidin és 150 ml tömény sósav oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Etanolos eldörzsölés után 24,06 g fehér szilárd anyagot kapunk, melyet vizes etanol és éter elegyéböl átkristályosítunk. A kapott 14,18 g (77%) l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-guanidm-dihidroklorid részben 154—160 C°-on olvad és 222—224 C°-on átlátszó ömledéket ad. A szűr léthez étert adva további 4,81 g (26%) terméket kapunk, mely részben 155—160 C°-on olvad és 221—224 C°-on átlátszó ömledéket ad.
A kiindulási anyag előállítása következőképpen történik:
45,0 g l-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-izotiokarbamid, 44,75 g N-acetiletiléndiamin és 35 ml amilalkohol oldatát 180 C°-os fürdőhőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 250 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A vizes fázist 2x 250 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk.
A visszamaradó olajat éterrel eldörzsölve 186*-493 C°-on olvadó 16,56 g (46%) l-(2-aCötaniino-etil)-2-(2,6176110
-diklór-fenil)-guarudint kapunk. A szűrlethez étert adva további 1,01 g (3%) 186—193 C°-on olvadó terméket kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-hexán elegyböl történő átkristályosítás után 196—198 C°-on olvad.
Víztartalmú laktóz Kukoricakeményitő Talkum Magnéziumsztearát
163,00 mg
30,00 mg
5,00 mg
1,00 mg
Összsúly: 200,00 mg
6. példa l-(2-amino-etil)-piperidint az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,6-diklórfenil-izotiocianáttal reagáltatunk. Extrahálás nélkül közvetlenül 1-(2,6-diklór-fenil)-3-[2-(l-piperidino)-etil]-2-tiokarbamidot kapunk, op.: 165—168 C°. A hidroklorid 205—208 C°on olvad.
7. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Tablettánként l-(2-amino-etil)-3-(2,6-dikIórfenil)-tiokarbamid 1,00mg
Vízmentes laktóz 137,00mg
Mikrokristályos cellulóz 40,00mg
Kukoricakeményítő 20,00mg
Magnéziumsztearát 2,00mg
Összsúly: 200,00mg
Az l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamidból és egy rész vízmentes laktózból előkeveréket készítünk és megőröljük. A maradék laktózt, a mikrokristályos cellulózt és a kukoricakeményítőt az előkeverékhez adjuk és 15 percen át őröljük. Ezután hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, 2 percen át keverjük és tablettákká préseljük.
8. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Tablettánként l-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklórfenil)-tiokarbamid 1,00mg
Víztartalmú laktóz 162,00mg
Módosított keményítő 15,00mg
Előzselatinált keményítő 20,00mg
Magnéziumsztearát 2,00mg
Összsúly: 200,00mg
Az l-(2-amino-etil)-3-(2,6-dikiór-fenil)-tiokarbamidból és 1 rész víztartalmú laktózból előkeveréket készítünk és megőröljük. A kapott előkeveréket a maradék víztartalmú laktózzal, a módosított keményítővel és az előzselatinált keményítővel összekeverjük, majd vízzel granuláljuk. A kapott granulátumot egy éjjelen át szárítjuk, megőröljük, a magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.
9. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Kapszulánként
Í-(2-amino-etil)-3-(2,6-diklórfenil)-tiokarbamid 1,00 mg
Az l-(2-amino-etiI)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamidból és a víztartalmú laktóz egy részéből előkeveréket készítünk, melyet megőrlünk. A maradék laktózt és a ku10 koricakeményítőt a megőrölt keverékhez adjuk és jól elkeverjük. Ezután hozzáadjuk a talkumot és a magnéziumsztearátot, majd a keveréket 5 percen át elkeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (!') általános képletű tiokarbamid- vagy
    20 guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    X SR !l I
    25 A jelentése—C—NH—Vagy—C = N— képletű csoport;
    X jelentése kénatom vagy imino-csoport;
    R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport;
    Rj és Rí jelentése halogénatom;
    30 R3 jelentése amino- vagy piperidino-csoport), azzal jellemezve, hogy
    a) A helyén —C(=S)—NH— képletű csoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek — azaz (la) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj, Rí és
    35 R3 jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj és Rí jelentése a fent megadott) etiléndiaminnal vagy aminoetilpiperidinnel reagáltatunk; vagy
    b) A helyén —C(=NH)—NH— képletű csoportot és
    40 R3 helyén amino-csoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek — azaz (Ib) általános képletű vegyületek (ahol Rj és Rí jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (III) általános képletű vegyületet dezacilezünk (mely képletben R’t és R’2 jelentése a
    45 fent megadott és R4 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport); vagy
    c) A helyén —C(=NH)—NH— csoportot és R3 helyén piperidino-csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek — azaz (Ic) általános képletű vegyületek
    50 (mely képletben R/ és Rí jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R/ és R2 jelentése a fent megadott) aminoetilpiperidinnel reagáltatunk; vagy
    d) A helyén —C(—SR)=N— általános képletű cso-
    55 portot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek — azaz (Id) általános képletű vegyületek (mely képletben R, RÍ, RÍ és R3 jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (la) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkilezőszerrel reagáltatunk, majd kí60 vánt esetben egy kapott (Γ) általános képletű tiokarbamid- vagy guanidin-származékot vagy gyógyászatilag nem-alkalmas savaddíciós sóját gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbség:
    1977. április 14.)
    65 2. Eljárás (Γ) általános képletű tiokarbamid- vagy guanidin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    X SR
    II I
    A jelentése —C—NH— vagy —C=N— képletű csoport;
    X jelentése kénatom vagy imino-csoport; R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; Rá és Rá jelentése halogénatom;
    R3 jelentése amino- vagy piperidino-csoport), azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése iminocsoport, akkor R3 jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy aj A helyén —C(=S)—NH— képletű csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek — azaz (la) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj, Rá és R3 jelentése a fent megadott) — előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rá és Rá jelentése a fent megadott) etiléndiaminnal vagy aminoetilpiperidinnel reagáltatunk; vagy
    b) A helyén —C(=NH)—NH— képletű csoportot és R3 helyén amino-csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek — azaz (Ib) általános képletű vegyületek (ahol Rj és Rá jelentése a fent megadott) — előállítása esetén valamely (III) általános képletű vegyületet dezaciIezünk (mely képletben Rj és Rj jelentése a fent megadott és R4 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport); vagy
    c) A helyén —C(—SR)=N— általános képletű csoportot tartalmazó (F) általános képletű vegyületek — azaz (Id) általános képletű vegyületek (mely képletben R, Rj‘, Rá és R3 jelentése a fent megadott) — előállítása esetén valamely (la) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkilezőszerrel reagáltatunk; és kívánt esetben egy kapott (Γ) általános képletű tiokarbamidvagy guanidin-származékot vagy gyógyászatilag nem alkalmas savaddiciós sóját gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbség; 1976. április 15.)
    3. A 2. igénypont a) és b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja A helyén —C(=X)—NH— képletű csoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben X, Rj, Rá és R3 jelentése a
  2. 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti II illetve III általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rá, Rj illetve R4 jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  3. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja X helyén kénatomot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Rj, Rá és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont a) változata szerinti II általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rj és Rá jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  4. 5. A 2. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja A helyén —C(—SR)=N— képletű csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Rj, Rá és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy la általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol Rá, Rá és R3 jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  5. 6. A 2. igénypont a) változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rj és Rá helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1976. április 15.) .
  6. 7. A 2. igénypont a) változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rá és Rá helyén brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket etiléndiaminnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  7. 8. A 2. igénypont a) változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rá és Rj helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet etiléndiaminnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  8. 9. A 2. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rá és Rá helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol R4 jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  9. 10. A 2. igénypont c) változata vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rá és Rá helyén klóratomot és R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet metilezőszerrel reagáltatunk. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  10. 11. Az 1—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése anti-hipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I') általános képletű tiokarbamidvagy guanidin-származékot (mely képletben
    A jelentése —C—NH— vagy —C= N— képletű csoport,
    II I
    X SR
    X jelentése kénatom vagy imino-csoport,
    R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport,
    Rá és Rá jelentése halogénatom,
    R3 jelentése amino- vagy piperidino-csoport) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászatilag alkalmas formában kikészítjük. (Elsőbbség: 1977. április 14.)
  11. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként A helyén —C(=NH)—NH— csoportot és R3 helyén amino-csoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületeket (ahol Rj és Rj jelentése a 11. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  12. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként A helyén —C(=X)—NH— csoportot tartalmazó (F) általános képletű vegyületeket (ahol X, Rá, Rá és R3 jelentése a
    11. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1973. április 15.)
  13. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként A helyén —C(=S)—NH— csoportot tartalmazó (F) általános képletű vegyületeket (ahol Rá, R-á és R3 jelentése a 11. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  14. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként A helyén —C(—SR)=N— általános képletű csoportot tartalmazó (I') általános képletű vegyületeket (ahol R, Rj, Rj és R3 jelentése all. igénypontban megadott) vagy gyógyá szatilag alkalmas savaddíciós sóikat alkalmazzuk, (Elsőbbség: 1976. április 15.)
  15. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(2-ami5 no-etil)-3-(2,6-diklór-fenil)-tiokarbamidot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1976. április 15.)
    2 db rajz 10 képlettel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    81.947.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
HU77HO1973A 1976-04-15 1977-04-14 Process for producing thiourea- and guanidine derivatives HU176110B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67710676A 1976-04-15 1976-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176110B true HU176110B (en) 1980-12-28

Family

ID=24717351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77HO1973A HU176110B (en) 1976-04-15 1977-04-14 Process for producing thiourea- and guanidine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4096276A (hu)
JP (1) JPS52128332A (hu)
AR (1) AR218247A1 (hu)
AT (1) AT353282B (hu)
AU (1) AU509570B2 (hu)
BE (1) BE853578A (hu)
DE (1) DE2716838A1 (hu)
DK (1) DK165677A (hu)
ES (1) ES457805A1 (hu)
FI (1) FI771199A (hu)
FR (1) FR2350340A1 (hu)
GB (1) GB1579181A (hu)
GR (1) GR63193B (hu)
HU (1) HU176110B (hu)
IE (1) IE44425B1 (hu)
IL (1) IL51850A (hu)
IT (1) IT1075834B (hu)
LU (1) LU77137A1 (hu)
MC (1) MC1143A1 (hu)
NL (1) NL7704153A (hu)
NO (1) NO771309L (hu)
NZ (1) NZ183848A (hu)
PH (1) PH13392A (hu)
PT (1) PT66440B (hu)
SE (1) SE7704322L (hu)
ZA (1) ZA772083B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0140026B2 (hu) * 1978-07-03 1989-08-24 Amerikan Hoomu Purodakutsu Corp
US4224242A (en) * 1978-07-03 1980-09-23 American Home Products Corporation N-[3-(lower)alkylaminopropyl]-N'-(disubstituted)phenylureas
US4290971A (en) * 1979-01-19 1981-09-22 Dso "Pharmachim" Method of preparing 2-(phenylamino)-imidazolines-(2)
US4348413A (en) * 1979-05-21 1982-09-07 American Home Products Corporation Anti-arrhythmic N-[3-alkylaminopropyl]-N'-phenylureas
DE3064249D1 (en) * 1979-07-03 1983-08-25 Ciba Geigy Ag Thio-urea derivatives and isothio-urea derivatives, process for their preparation, compositions containing these compounds and their use in combating pests
US4328247A (en) * 1979-09-19 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Phenoxyphenylisothioureas, production thereof and use thereof in pest control, and phenoxyphenylthioureas as intermediates for the production of the phenoxyphenylisothioureas and use thereof in pest control
US4474707A (en) * 1980-10-09 1984-10-02 American Home Products Corporation N-3-Propenylaminopropyl-N'-phenylureas
US4399286A (en) * 1981-07-16 1983-08-16 Mead Johnson & Company Antiarrhythmic phenethylpiperidine compounds
US5593993A (en) * 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
IL102548A (en) * 1991-08-02 1998-08-16 Medivir Ab Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2849306A (en) * 1954-03-19 1958-08-26 Du Pont Herbicidal method and composition employing aryl pseudoureas
US3717633A (en) * 1965-10-01 1973-02-20 Boehringer Sohn Ingelheim 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2) derivative
DE1618158A1 (de) * 1967-05-16 1970-10-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinderivate
US3950537A (en) * 1973-06-29 1976-04-13 Rohm And Haas Company Gastrointestinally active thioureas

Also Published As

Publication number Publication date
DE2716838A1 (de) 1977-10-27
PH13392A (en) 1980-03-28
FI771199A (hu) 1977-10-16
NZ183848A (en) 1978-09-20
DK165677A (da) 1977-10-16
GR63193B (en) 1979-10-04
ZA772083B (en) 1978-03-29
MC1143A1 (fr) 1978-01-30
ES457805A1 (es) 1978-11-01
IE44425B1 (en) 1981-11-18
GB1579181A (en) 1980-11-12
BE853578A (fr) 1977-10-14
SE7704322L (sv) 1977-10-16
AR218247A1 (es) 1980-05-30
AT353282B (de) 1979-11-12
IT1075834B (it) 1985-04-22
US4096276A (en) 1978-06-20
ATA262977A (de) 1979-04-15
NL7704153A (nl) 1977-10-18
PT66440B (en) 1979-03-09
AU2425377A (en) 1978-10-19
NO771309L (no) 1977-10-18
JPS52128332A (en) 1977-10-27
IE44425L (en) 1977-10-15
LU77137A1 (hu) 1978-06-01
PT66440A (en) 1977-05-01
US4066695A (en) 1978-01-03
FR2350340A1 (fr) 1977-12-02
AU509570B2 (en) 1980-05-15
IL51850A0 (en) 1977-06-30
IL51850A (en) 1980-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU757290B2 (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
US3971783A (en) 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
SE449360B (sv) Alkylendiaminderivat, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande denna
FI60010B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler
HU200597B (en) Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
US4169154A (en) Method of treating depression with thiourea derivatives
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
GB2213146A (en) Pyrimidine derivatives
US6255327B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP0379483B1 (en) 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO c,f]PYRAZINO- 1,2-a]AZEPINO DERIVATIVES
US3979408A (en) 2-(Pyrrol-1-yl)amino-4,5-dihydro-1H-imidazole derivatives
US4318915A (en) Substituted guandines and methods of preparation thereof
FI64145B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
US4113868A (en) 5,6-dihydropyrimidin-4(3h)one derivatives, and antiedema compositions and methods employing them
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
US3823155A (en) Imidazoline derivatives with diuretic properties
US3728340A (en) Piperazine derivatives and processes for their manufacture
HUT76266A (en) New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components
US4389406A (en) Meta-pyrazolylaminotetramisole analogs and their use in pharmaceutical compositions
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
JPS59130874A (ja) アミノ基で置換された新規複素環式誘導体、その製造方法並びにこれらを含有する薬理組成物
US4113776A (en) 1-(2-Aminoethyl)-3-(2,6-dihalophenyl)guanidines
US4150138A (en) Method of reducing blood pressure with thiourea derivatives and guanidine derivatives