JPS59130874A - アミノ基で置換された新規複素環式誘導体、その製造方法並びにこれらを含有する薬理組成物 - Google Patents

アミノ基で置換された新規複素環式誘導体、その製造方法並びにこれらを含有する薬理組成物

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JPS59130874A
JPS59130874A JP58252240A JP25224083A JPS59130874A JP S59130874 A JPS59130874 A JP S59130874A JP 58252240 A JP58252240 A JP 58252240A JP 25224083 A JP25224083 A JP 25224083A JP S59130874 A JPS59130874 A JP S59130874A
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ジエラ−ル・モワネ
ミツシエル・シエフア−
ピエ−ル・ベサン
ジヤクリ−ヌ・ボネ
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Laboratoires Albert Rolland SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノ基を有する新規複素環式誘導体並びにそ
の製造方法に関する。
更に詳しくは、本発明は遊離または置換アミノ基で置換
された、同一もしくは異なる２つの異原子を含む環状構
造の新規複素環化合物に関する。
本発明は、特に一般式（Ｉ）： ただし、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキサミド
基、低級アルケニル基、低級アルキルチオまたはアルキ
レンジオキシ基、低級シクロアルケニルまたはシクロア
ルキル基を表わし、 Ｘは酸素、硫黄、式：ンＮ−Ｒ＋−のイミノ基、ここで
Ｒ＋　は水素、低級アルキル基もしくは有機カルボン酸
またはスルフメン酸のアシル誘導体残基である、メチレ
ン基、または単結合を表わし、Ｙは水素、低級アルキル
基、置換または未置換フェニル基、ヒドロキシル基もし
くはフェノキシ基を表わし、 Ｙ”は水素を表し、もしくはまたＹとＹ゛とは一緒にカ
ルボニル基の酸素を形成し、また、Ｙはｎが０である場
合に隣接フェニル基と共に飽和もしくは不飽和ビシクロ
、ホモシクロまたは複素環構造を形成し、 ＡはＮｌｌ基または硫黄を表し、 Ｒ３およびＲ４は同一・又は異なっていて、水素、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アラルキルまたは
複素アリール低級アルキル基、アリール基、アルキルオ
キシカルボニル基、１〜ｌ０Ｉｌｌｉｌの炭素原子を有
する有機カルボン酸のアシル誘導体残基またはアミノ基
を表し、もしくはまたＲ３およびＲ４はこれらが結合し
ている窒素原子と共に窒素含有複素環式構造で、場合に
より他の２つの異原子が介在するアルキレン鎖を形成し
、Ｒは水素、低級アルキル基、場合により置換されたフ
ェニル基または１〜２個の炭素原子を有するアルキレン
鎖によってヘンダン核に結合したフェニレン基を表し、 ｎはＯまたば１であり、 ｎ】はＯ１■または２であり、 ｒｎは０または１であり、 ｐは１．２または３であり、 点線は場合により炭素−炭素二重結合を表す、で表され
る化合物を目的とするものである。
本発明は、また一般式（１）の化合物の、無機酸または
有機酸、好ましくは製薬上杵される酸とのイ」加塩にも
関する。
本発明は同様に、一般式（１）の化合物のイミノ互変異
性体を含む。実際に、窒素含有環の環内二重結合の非局
在化により、置換基Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが
水素である一般式（１）の化合物は一般式（Ｉ１）を有
するイミノ誘導体形状で存在し得る： ここで置換基Ｚ、ｐ、Ｒ，Ｘ−Ｙ、Ｙ’　、Ｒ４、ｎ、
ｎｌおよびｒｎは前記定義通りである。
アミノ形（１）およびイミノ形（１１）は同時にもしく
は別々に存在し得、遊ア１を形もしくは塩の形で別々に
得ることができる。
本発明は、また一般式（１）の化合物の光学活性体をも
その範囲とし、これらは少なくとも１つの不斉原子を含
み、特に置換基ＹおよびＹ”が異っている場合に相当す
る。
一般式（１）の化合物の中で、以下に挙げるものが特に
優れている。
（１１次の一般式（Ｉ２）で和される化合物：ただし、
前記式においてｎは０に等しく、該一般式（Ｉ２）にお
いてＸは酸素、硫黄、式：ＮＲｒ　のイミノ基、ここで
Ｒ１は水素または低級アルキル基である、メチレン基ま
たは単結合を表す。
（２）　　次の一般式（Ｉ３）で示される化合物：ただ
し、置換基Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、ｒｌおよ
びｐは前記定義通りであり、ｍは１である。
３、次の一般式（ＩＣ）で示される２−アミノチアゾー
ル類： ただし、置換基Ｘ、、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ
４、ｎ、　ｌ”１１およびｐは前記定義通り゛である。
史には上記化合物の無機酸または有機酸との塩が好まし
い。および特に次の一般式（ＩＤ）の化合物が好ましい
。
生理的に許容される塩の中で、塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、硝酸塩、燐酸塩、亜硫酸塩、アセテート、ブチレ
ート、カプロエート、スベレート、サクシネート、タル
タレート、シトレート、イタコネート、グルタメート、
アスパルテート、ベンヅエー１−、トリメトキシヘンゾ
エート、サリチレート、ニフル・メート、フルツェナメ
ート、メフェナメート、ニコチネート、イソニコチネー
ト、ベンゼンスルツメネート、メタンスルフォネート、
エタンスルフォネート、イソエチオネート、バラトルエ
ンスルフォネート、ナフタレンスルフォネート、グルコ
ース１−ホスフェートまたはグルコース１，６−ジホス
フェートを挙げることができる。
治療において使用し得ない酸は単離、精製もしくは分割
の手段として使用することができる。
この点につき、過塩素酸塩、アイオデ−１・、ブロメー
ト、バナデート、もしくはクロメート；ストリキニン酸
、ジクロロフェノキシイソ酪酸またはシトラコン酸との
塩を挙げることができる。
本発明に関する限り、低級アルキル基とは直鎖または分
岐鎖の炭素原子数１〜６の炭イ乙水素基である。かかる
基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ネオペンチルまたは
ｎ−ヘキシル基が挙げられる。
低級アルコキシ基は前記のようなアルキル基を自するも
のである。
ハロゲンの中で、特にフン素または塩素を例示できる。
しかしながら、ブロモ化およびヨード化誘導体も同様に
興味あるものである。
低級アルケニル基は炭素原子数２〜６の、単一の二重結
合を有する炭化水素基である。このアルケニル基の例と
しては、アリル基、メタアリル基、２−ブテニル基、イ
ソプロペニル基または３−メチル−ブテニル基を挙げる
ことができる。
アルキレンジオキシ基はアルキレン鎖中に１〜４個の炭
素原子を有し、例えばメチオレンジオキシまたはエチオ
レンジオキシ基を例示できる。
Ｙが置換フェニル基を表す場合、置換基は１〜３個のハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはトリ　゛フルオロメ
トキシ；１〜３個の低級アルキル基または低級アルコキ
シ基である。
Ｙが隣接フェニル基と共にビシクロ構造を形成する場合
、形成される化合物は一般式（ＩＢ）：ここでＸは前記
定義通りであり、 Ｙは水素またはヒドロキシル基であり、その他の置換基
Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは前記定義通りで
ある、 で示されるものである。
かかるビシクロ構造の例として以下のような一般式の化
合物を挙げることができる： ただし、Ｘは酸素、硫黄またはＮ　　Ｒｒを表わし、ｎ
はＯまたはｌである。
前記ビシクロ構造はヘンジチオフェン、ペンゾジオキザ
ン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレンまた
はベンゾイミダゾールである。
これら環は例えばナフチル−１またはナフチル−２など
のような補足的な不飽和度を有し得る。
低級アラルキル基は直鎖または分岐鎖の１〜６個の炭素
原子を有する炭化水素鎖を含むモノシクロアリール基で
ある。このような基の例としては、ベンジル、フェニル
エチル、α−メチルフェニルエチル、２，６−ジクロロ
ベンジルまたは２，３゜魁−吻１　　　　ｔ＋　　　　
　　　　　　。
５−トリメｌルキシベンジル基を挙げることができる。
低級アルキル複素アリール基は１〜６個の炭素原子を有
する炭化水素鎖を有する芳香族複素環式基である。この
種の基の例としては、例えばピリジル−２メチルまたは
フリルエチル、ピラニルエチルもしくはチェニル−２メ
チルを挙げることができる。
Ｒ３およびＲ４が一緒にアルキレン鎖を形成する場合、
得られる環状構造は４〜７員環であり、例えばアゼチジ
ン、ピロリジン、ピペリジンまたはへキサメチレンイミ
ンなどである。該鎖が１または２つの異原子によって離
されている場合、得られる環は例えばテトラヒドロピリ
ミジン、テトラヒドロオキサジン、モルホリン、チアジ
ン、ビラヅリジンまたはピペラジンである。これ等の環
は、例えば低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、ピ
リジル、置換または未置換フェニル、またはピリミジル
などの置換基を有しても良い。
Ｒ３またはＲ４がアシル基を表わす場合、該アシル基は
脂肪酸から誘導される、例えばアセチル、プロピオニル
またはジプロピルアセチル；または芳香族酸から誘導さ
れる、例えばベンゾイル、ナラ１−イル−１，２，６−
ジクロロベンゾイル、３゜４．５−）リメチルベンゾイ
ル、ヘラ１−ロイル、シリンボイル、０−力ルホエトキ
シシリンゴイル、ニコチノイルまたはフロイル；または
アリールオキシアルカン酸、例えばフェノキシ酢酸、ジ
クロロフェノキシ酢酸またはｐ−クロロフェノキシイソ
酪酸などから誘導されるものである。
本発明は、またｍがＯである前記一般式（１）の化合物
の製造方法にも関連し、該方法は一般式（■）： 工 Ｈａ　１−ＣＣＣＨｚ）（＋１−ｃＨ！−と）−１２（
且）Ｙ′ Ｒ５は低級アルキルオキシ基または水素原子を表す、 で示されるスルフメン酸の官能性誘導体によって、４級
塩基の存在下でエステル化反応に付して、一般式く■）
フ ここで置換基ＸＸＹ、Ｙ’　、Ｚ、ｎ、ｐおよびＲ２は
前記定義通りである、 を有するアジドエステルを得、該アジドエステルを極性
溶媒中でアルカリ金属のアジドまたはチオシアネートで
処理して、一般式（■）：ここで置換基Ｒ，Ｘ、Ｙ、’
Ｙ’　、Ｚ、ｎ、ｎｚおよびｐは前記定義通りであり、
ＱはＳｌｌまたはアジド基である、 で示されるアジド誘導体を形成し、これを触媒の存在下
で水素添加することにより還元して一般式（）： ただし、置換基Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、ｎ。
ｎｌおよびｐは前記定義通りであり、Ｑ”はＳＨまたは
アミノ基である、 を有するアミノエタンを得、これをノ＼ロゲン化シで示
されるハロゲン化Ｓ−メチルイソチオウロニウムからな
る群から選ばれるカルボイミノ化試薬と共に縮合して一
般式（１）： ただし、Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、ｎ、ｎｌ　およびｐ
は前記定義通りであり、Ａは硫黄またはイミノ基を表し
、Ｒ３およびＲ４は該カルボイミノ化試薬がハロゲン化
シアンである場合には両者とも水素原子であり、また、
Ｒ３およびＲ４は水素および／または低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アラルキル基、複素アリール低
級アルキル基、アリール基、アルキルオキシカルボニル
基または炭素原子数１〜１０の有機カルボン酸のアジド
誘導体残基を表し、もしくはまた該カルボイミノ化試薬
がハロゲン化Ｓ−メチルイソチオウロニウムである場合
にはＲ３およびＲ４は窒素原子と共にアルキレン基を形
成する、 場合により、該生成物を無機酸または有機酸を添加し°
ζその塩を形成し、もしくはキラル試薬の作用により光
学異性体を分割することを特徴とする。
本発明はまた以下に示すような、一般式（１）の化合物
の製造方法にも関する。即ち、該方法は、前記一般式（
Ｖ）を有する芳香族化合物とハロゲン化アリルとを縮合
して、一般式（Ｘ）：（ｚ）Ｆ ただし、Ｚ、ｐ、Ｒ、ｎ、Ｙ、Ｙ’　およびｎｌは前記
定義通りである、 を有するアルケニル銹導体を形成し、これを臭素により
臭素化し７て一般式（ＸＩ）： のジブロム化誘導体を（Ｍ、次いでこれをアルカリ金属
アジドと反応させて一般式（■）：のジアジドを形成し
、触媒の存在下で水素添加することにより還元して前記
一般式（ＩＸ）のジアミノ誘導体を得、次いでカルボイ
ミノ化試薬を反応させて一般式（ＩＡ）： こコテ、置換基Ｒ，Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｒ３Ｒ４、ｎ
　％　ｎ　ｌおよびｐは前記定義通りである、を有する
イミダヅール誘導体を形成することを特徴とする。
本発明は更に、以下のような一般式（１）の製造方法を
も包含し、該方法は一般式（Ｘｌｌ）：ただし、置換基
Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、ｐ、ｎおよびｎｌは前記定義
通りである、 で示されるアリールオキシアルキルアルデヒドを、ス１
−レッカー反応条件下でシアン化アルカリ金属と縮合し
て一般式（ＸＩ）： ごごで、置換基Ｒ，Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、ｎ。
ｎｌおよびｐは前記定義通りである、 を有するα−シアノアミンを形成し、これを触媒の存在
下で水素添加により還元して一般式（ＩＸ）：（ＩＸ） ただし、置換基Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、ｎ、ｎｌおよ
びｐは前記定義通りである、 を有する置換ジアミノエタンを形成し、これをカルボイ
ミノ化試薬と縮合することにより前記一般式（ＩＡ）の
環状誘導体を形成することを特徴とする。
Ｒ３および／またばＲ４がアシル基、アルキル基または
アルケニル基もしくはアリール基またはアラルキル基で
ある一般式（１）の化合物を得るためには、以下のよう
な方法を使用する。該方法は一般式（■）： ここで、置換基Ｚ、ｐ、ＲＳＸＸＹ、Ｙ’　、ｎおよび
ｎｌ　は前記定義通りである、で示されるジアミノエタ
ンと二硫化炭素とを縮合して一般式（ＸＩＶ）　　： ただし・置換基Ｚ、ｐ、Ｒ，ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびｎ
ｌ　は前記定義通りである、 で示されるイミダシリンチオンをｊＬ　これをアルキル
化剤と反応させて、一般式（ＸＶ）：ここで置換基は前
記の通りの意味を有し、Ｒ５は低級アルキル基を表し、
Ｄは該塩基を塩とする無機または有機アニオンを表す、 を有するアルキルチオイミダゾリニウム塩を形成し、原
塩を一般式（ＸＶＩ）　　： ただし、Ｒ３およびＲ４は前記定義通りであるが、同時
に水素であることはない、 のアミンと縮合して一般式（ＩＡ）： （ＩＡ　） ただし、Ｒ３は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アラルキル基または複素アリール低級アルキル
基、アリール基、アルキルオキシカルボニル基、１−１
０個の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル誘導体
残基を表し、Ｒ４は低級アルキル基、低級アルケニル基
、低級アラルキル基または複素アリール低級チルキル基
、アリール基、アルキルオキシカルボニル基、炭素原子
数１〜ＩＯの有機カルボン酸のアシル誘導体残基、もし
くはまたＲ３とＲ４とはこれらが結合している窒素原子
と共に窒素含有複素環構造、場合によっては１または２
つの他の異原子により８１１されていてもよい、のアル
キレン鎖を形成する、 を有する化合物を得ることからなる。
２−アシルアミン８ＰＪ導体を得るためには、またアル
キルアリールまたはアラルキルカルボン酸の官能性誘導
体と、以下の一般式（Ｘ■）の４，５−ジヒドロ−〔Ｉ
Ｈ〕−イミダゾールとを、ショソトンーポーマン反応の
変法に従って反応させることによっても可能である： （２）Ｐ ただし、置換基７．、ｐ、Ｒ，ｎ、Ｘ−Ｙ、Ｙ’および
ｎｌは前記定義通りである。
ＡがＮＨ基であり、点線が二重結合である、上記一般式
（■八）の化合物は以下のような方法に従って得ること
ができる。即ち、該方法は一般式（）： （： ただし、Ｚ、ｐ−Ｒ，Ｙ、Ｙ’およびｎは前記定義通り
であり、Ｘは酸素または硫黄またはＮ−Ｒ＋　　（ここ
でＲ１は前記定義通りである）を表す、で示される１−
゛１シトー３−了り−ルオキシー２−プロパツールを、
酸性媒質中で金属酸化剤と反応さ−Ｕて一般式（Ｘ■）
： ここで、置換基Ｚ、ｐ、Ｒ，Ｙ、Ｙ’　、Ｘは上記の通
りである、 を有するアミノケトンを得、これを接触水添により還元
して、一般式（ＸＩＸ） ここで、置換基Ｚ、ｐ、Ｒ，ｎ、Ｘ、　Ｙ、およびＹ゛
は上記の通りである、 のアミノケトンを得、これをアルカリ塩基の存在下でシ
アナミドと縮合して一般式（ＩΔ）；タタシ、置換基Ｚ
、Ｉｌｌ、Ｒ，ｎ、Ｘ、Ｙ、およびＹ”は前記の通りで
ある、 で示されるイミグゾリン誘導体を製造し、これに無機酸
または有機酸を添加して塩とするか、もしくは有機カル
ボン酸の官能性誘導体と反応させて−ｒシル化するか、
あるいは光学的に活性な酸と反応させて光学異性体を分
割し、もしくはまた還元剤の存在下でアルキルケトンま
たはアルキルアルデヒドと反応させることによりアルキ
ル化することからなる。
実際に好ましい実施態様に従えば、本発明の方法は更に
以下のように定義される。
１−　　ｆｉ弐ｎのエピハロヒドリンと弐■の芳香族誘
導体との縮合ば、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムなどの水素酸の受容体の存在下でアセトニトリルな
どの不活性極性溶媒中で実施される。
２、アルカリ金属アジドによるオキシラン環の開裂は、
例えば水−アセトンまたは水−アセトニトリルまたは水
−ジメチルホルムアミドなどの水性媒質中で実施される
。
３、スルフォン酸の官能性誘導体はアルキルスルフォン
酸のハロゲン化物、例えばメタンスルフォニルクロリド
、エクンスルフオニルクロリドまたはトリフルオロメチ
ルスルフォニルクロリドなど；もしくはアリールスルフ
ォン酸ハライド、例えばヘンダンスルフオニルクロリド
、ｐ−トルエンスルフォニルクロリドまたはナフチルス
ルフォン酸クロリドなどであることが好ましい。この縮
合はトリエチルアミン、ピリジンまたはコリジンなどの
４級塩基の存在下で実施される。
４、スルツメネートのアジドへの転化は非プロトン性極
性溶媒、例えばジメチルアセタミド、ジメチルボルムア
ミド、アセトニトリルまたはへキサメチルホスボロトリ
アミド°などの中で実施される。
５、アジドまたはジアジドの水素添加は、不活性担体例
えば炭素、硫酸バリウムまたは炭酸ストロンチウムなど
に担持されたパラジウムまたはプラチナなどの触媒の存
在下で実施される。
６、式（ＩＩＩ）の芳香族化合物とノ＼ロゲン化アリル
との縮合は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの
塩基性試薬の存在下でアセトニトリルなどの極性溶媒中
で実施される。
７、式（Ｘ）のアルケニル誘導体のブロム化は、四塩化
炭素などの不活性溶媒中のブロム溶液により行う。
８、ジブロム化誘導体のジアジド誘導体への転化は、例
えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
などの極性溶媒中で、ブロム化誘導体をアルカリ金属ア
ジドと共に加熱することにより行う。
９、ブロム化シアンによる式（ＩＸ）のジアミノ誘導体
め環化は３０℃以下の温度にて、芳香族炭化水素などの
不活性溶媒中で行う。
１０、ハロゲン化Ｓ−メチルイソチオウレニウムによる
式（ＩＸ）のジアミノ誘導体の環化は、イソプロパツー
ル、プロパツール、コリジンまたはキシレンなどの高沸
点の不活性溶媒中で加熱することにより行う。
１１、一般式（Ｉ）の化合物の合成はまたｄ−マニトー
ルまたは１−アスコルビン酸などを分解することにより
天然生成物から得られる既に分割された出発物質を用い
て行うことも可能である。
同様に、式（ＩＶ）のエボキしドをその幾何異性体に分
割し、かつ合成を行って対応するジアステレオマーをＩ
与ることも可能である。
分割試薬は好ましくは光学的に活性な酸、例えばｄ−ン
四石酸、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｄ−タルトラミン酸、ｄ−
樟脳酸、１−ケトグロン酸、アビエチン酸、ピマリン酸
またはｄ−カンホスルフォン酸などである。
同様に、例えば高性能液体クロマｌ−（ＩＩＩ”ＬＣ）
もしくは光学活性な吸収剤を充填したカラム上でのりし
１７１・などの物理的手段を利用することも可能である
。
また、アルコール基をエステル化した後、アミラーゼま
たはヒドロラーゼなどの酵素製品に頼ることもできる。
同様に、例えばｄ−樟脳酸などの光学活性酸によりアル
コール基をエステル化し、エステルエピマーを分離し、
次いで光学活性エステルをケン化することも可能である
。
本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の一般式
（１）の化合物もしくはこれらの無機酸または有機酸と
の付加塩狽を、製薬上杵される無毒性かつ不活性の佐剤
またはビヒクルとの配合物または混合物として含有する
薬理組成物をも目的とする。
更に、本発明による該薬理組成物は相乗的または補足的
作用を有する他の活性成分を含有することもできる。
好ましい一態様に従えば、該佐剤またはビヒクルは非経
口、経口、直腸、舌下、経皮的または経粘膜経路で投与
するのに適したものである。
適当な薬剤形状の中で、特に錠剤または被覆錠剤、糖衣
錠、ピル、ゲル、カシェ、軟質カプセル、注射または飲
みうる溶液、飲用懸濁液、シロップ、坐剤、塗布用溶液
または舌下錠剤を挙げることができる。
これら佐剤またはビヒクルは、例えば澱粉、セルロース
またはセルロースの化学的誘導体、例えばエチルセルロ
ースまたはヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルアミトンまたはこれらのアルカリ金属塩、燐酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、クルクまたはステアリン
酸マグネシウム、生理塩またはその他の水性溶液、糖シ
ロップまたはゴムシロップ、カカオバター、ポリエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコールステアレートで
ある。
一般式（１）の化合物並びにこれらの塩は興味ある薬理
特性によって特徴付けられる。これらは、特にアドレナ
リン作用による抗低血圧性および心臓血管増強性を示す
。特に、一般式（１，）の化合物またはその塩は筋収縮
力増強および／または心拍急速化作用を示す。更に、い
くつかの化合物は抗生物性および／または駆虫性および
／または抗菌性を有している。
これら化合物は急性もしくは慢性の心臓血管衰弱、特に
ショック状態における医薬として、もしくは内因性また
は反応性低血圧状態の治療中において有効な精神賦活薬
として使用し得る。
これらは年齢、対象の体重、投与経路および治療すべき
徴候に応じて単位投与量当たり１〜５００ｍｇの範囲で
、また１日当た′す５〜１０００ｍｇの範囲で変化し得
る投与量で使用される。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
これら実施例は本発明を何等制限するものではない。
矢】■辻１ ４−（Ｏ−クロロフェニルオキシメチル）−２−アミノ
−４，５−ジヒドロ−〔ＩＨ〕−イミダゾールおよびそ
のプロムヒドレート エ楳へ：　（０−クロロフェニルオキシ−１−エポキシ
−２，３−プロパン） ５００ｍＡの無水アセトニトリルに６２．２ｍｊ２のＯ
−クロロフェノールを熔解した溶液に、２４８．４ｇの
炭酸カリウムおよび０．５ｇヨー化カリウムを添加した
。１／２時間周囲温度下で攪拌した後、エビクロルヒト
°リン１４０ｍ７！を温感した。この混合物を１５時間
加熱還流した。常法に従って処理した後、蒸溜して沸点
８５℃／　２　Ｘ　１０−２龍１１ｇ以上の無色液体６
０．１ｇを回収した。
工程旦：　　（ｏ−クロロフェニルオキシ）−３−アジ
ドプロパノ−ルー２ ３００ｍ　ｉｔのアセトニトリル中に５１．７　ｇのエ
ポキシドを熔解した溶液に、１５ｍ７！の水に溶解した
２７．３ｇのアジ化す１−リウムを添加した。混合物を
４時間還流した。常法に従って処理した１＆、黄色透明
液体６１．１７ｇを得た。収率−９６，４％。溶出液と
してトルエン／　ＴＩＩＦ　（９：　ｌ）混合物を使用
したシリカ板上でのＲｆ値は０．４３であった。
」’ｌ　Ｃ：　　（ｏ−りじ目−１フエニルオキシ）−
３−アジ１プロパノ−ルー２トシレート 一１０℃に保った３００ｍ＃のピリジンに６１．１７ｇ
の上記アジドを熔解した溶液に、温度を−５〜−２℃に
維持しつつ、１時間に亘り、３００ｍｊ＋のピリジンに
６６、．７ｇの塩化トシルを熔解した液を添加した。
この混合物を４℃で４８時間放置し、次いで　氷／水混
合物に注ぎ込んだ。かくして淡黄色固体９０．１ｇを得
た。収率−８７，４％。溶出液としてトルエン／　ＴＨ
Ｆ　（９：　１）系を使用するシリカ板上でのＩｉｆ値
は０．６３であった。
工程旦：１−（ｏ−クロロフェニルオキシ）−２，３−
ジアジドプロパン ３０ｍ＃のＤＭＦに９．３ｇのトシレートを熔解した溶
液に、３．９ｇのナトリウムアジドを添加した。周囲温
度で１／２時間、次いで９０℃で４時間ぶくはんした。
得られる溶液を水に注ぎ込み、エーテル抽出した。常法
に従って処理した後、淡いオレンジ色の液体を６．０６
ｇ回収した。収率＝１００％。石油エーテル／エチルエ
ーテル＜ｔ　：　Ｉ）　系を用いたシリカ板上でのＲｆ
は０．５２であった。
７：　Ｉ　−（０−クロロフェニルオキシ）＝２．３−
ジアミノプロパン 密閉し得る小ビンに、エタノール２５０ｍ　Ｉ！　ニ４
９．７７ｇのジアジドを熔解した溶液および１０ｇの５
％パラジウム担持炭素を導入した。系内を窒素でパージ
した後、水素気流を激しくがくはんしつつ流した。反応
の進行はＣＣＭで追跡した。パラジウム担持炭素をろが
した後、４０．１３ｇの液状塊を回収した。精製は塩基
性ｔ！！（ジクロルヒトレート）によって行った。２８
ｇの１−（ｏ−クロロヘンシルオキシメチル）−２，，
３−ジアミノプロパンの遊離塩基を得た。収率は７０．
８％であった。
ＬＪＬＬ：　４−　（ｏ−クロロフェニルオキシメチル
）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−（１’Ｈ）−イミ
ダゾールおよびそのブロムヒトレートトルエン１６０ｍ
ｊ＋に１１　、３２ｇの１−（ｏ〜クロロヘンシルオキ
シメチル）−２，３−ジアミノプロパンを熔解した溶液
に、トルエン６０ｍ＃に６．４６ｇのブロム化シアンを
熔解した溶液を温州した。
温度は３０℃以下にした。周囲温度で５時間攪拌した。
生成固体を濾別し、常法に従って処理した後、ｍ、ｐ、
　１３２：ｃの白色粉末８．４ｇを回収した。収率４９
％。
茎１Ｆ例ユ ４−（フェノキシ−メチル）−２−フェニ　　　　　−
ルアミノ−４，５−ジヒドロ−〔ＩＨ〕−イミダゾール
およびそのフレマート ５０ｍ　ｊ！のプロパツールに７ｇの１−フェノキシ−
２，３−ジアミノプロパン（ジクロロヒトレート）８．
５５ＨのＳ−メチルーフェニルイソチオウロニウムヨー
ドヒトレートおよび８．８ｇのトリエチルアミンを熔解
し、これをオートクレーブ中で１２時間１４０℃に加熱
した。常法で処理した後、著しく濃い色の油状物を得た
。これをＣ１１２ＣＩ２　／ＭｅＯＩＩ　（９５＝５）
系でアルミナカラム上でのクロマトグラフィーによって
精製した。フマレートはエタノール中でフマール酸で処
理し、エタノール／エーテル塩析により精製することに
より得られる。かくして、融点１７４℃の白色粉末２．
２５ｇを得た。収率２３％。
災見但主 ４−ベンジルオキシ−２−エチルアミノ−４，５−ジヒ
ドロ−（ＩＨ）−イミダゾール＆、３−ベンジルオキシ
プロペン−１ ４０℃に加熱した４３２ｇのベンジルアルコールと３１
．７５　ｇのＣｕ粉末との混合物に、再蒸留した塩化ア
リル１５３ｇを温州した。全体を炭酸ナトリウムを時々
添加しつつ４時間還流下に維持した。無機生成物を　過
し、常法で処理した後、得られた液体全石油エーテル／
エチルエーテル（５：９５）系を使用するシリカカラム
上でのクロマトグラフィーにかりた。かくして、目的化
合物６６ｇを得た。
収率４４．６％。
工程旦上　１−ヘンシルオキシ−２，３−ジブロモプロ
パン 四塩化炭素１０００ｍ　７！に１６２．５　ｇの３−ベ
ンジルオキシプロベン−１を溶解した溶液を０℃に保ち
、四塩化炭素１００ｍ　１２に５６．５ｍｊ＋の臭素を
溶解した溶液を温州した。常法に従って処理した後、−
色油　　　−状物を得た。これは更に精製することなし
に合成の次の工程で使用した。粗生成物の収率は９８％
であった。
工朧旦±　１−ベンジルオキシ−２，３−シア：）ｔ−
プロパン 工程Ｂで得たジブロモ誘導体５０ｇを３００１１１１の
ジメチルホルムアミドに熔解し、これに２６．４ｇのす
１ トリウムアジドを添加した。これを８０℃に加熱しつつ
１２時間に亘り攪拌下に維持した。次いで、水を添加し
、得られるさ残渣を常法に従って処理した。３１．４５
ｇの黄色油状生成物を得た。この反応の収率は８３．５
％であった。
工１」ヨー 実施例１の工程Ｅに従って操作し、■−ヘンシルオキシ
ー２．３−ジアミノプロパンを得た。
ｍ４−ヘンシルオキシ−２−エチルアミノ−４，５−ジ
ヒドロ−〔ＩＨ〕　−イミダゾールおよびその塩酸塩 ７．５ｇのジクロロヒトレート形の１−ヘンシルオキシ
−２，３−ジアミノプロパン、８．１ｇのＳ−メチルエ
チルイソチオウロニウムヨートヒドレート、　　８．８
ｇのトリチメチルアミンおよび５０ｍ　（ｌのプロパツ
ールの混合物をオートクレーブで１２時間１４０℃に加
熱した。當温に戻した後、該混合物を乾燥した。油状残
渣をシリカカラムの上でのクロマトグラフィーによって
精製した。生成物を、塩化水素ガスで飽和させたエーテ
ル２５１に再溶解させた。塩酸塩が徐々に沈澱した。水
中で１夜放置し、次いで結晶を分離し、風乾し、少量の
エーテルでリンスした。乾燥室で乾燥した後、４．４５
ｇの４−ヘンシルオキシ−２−エチルアミノ−４，５−
ジヒドロ−（ＩＨ）−イミダゾールの塩酸塩を回収した
。
次Ｊｉｆｆ１士（ ４−（ｐ−クロロヘンシルオキシメチル）−２−（Ｎ−
カルボエトキシアミノ）−４，５−ジヒドロ−〔ＩＨ〕
−イミダゾール８ｍ／の水に１０　ｇのＳ−メチルイソ
チオウロニウム硫酸塩を熔解した溶液に、３．６ｍ６の
エチルクロロホルメートを添加した。この混合物を５℃
に冷却し、２０％水酸化ナトリウム５．５ｍｊｌ！を添
加した。
周囲温度で５時間攪拌した。常法に従って処理した後、
得られる淡黄色油状性成物を、１００ｍ　１２のエタノ
ールに３．５ｇの２，３−ジアミノ−（ｐ−クロロフェ
ノキシメチル）−プロパンの塩酸塩および２．１４ｇの
炭酸水素ナトリウムを溶解した溶液に添加した。メタノ
ールを蒸留し、次いで１５０ｍ１のｎ−プロパツールを
加えて１０時間還流した。常法に従って処理し、融点１
９１”Ｃ（塩酸塩）の固体　２゜１７ｇ；ｆｉ：得た。
収率５４％。
上記すべての化合物について赤外吸収スペクトルおよび
ＮＭＲにかけたがその構造に一致していノこ。
天ｊ自江足 ４−（２−ベンゾジオキサニル）−２＝アミノイミダシ
リンおよびその臭化水素酸塩並びにそのｔｈｒｅｏおよ
びｅｒｙｔｈｒｏ異性体工棋八 温度約８０への、２−（２−ベンゾジオキサニル）−２
−ヒドロキシ−１−ブロモエクンおよびブー　１−リウ
ムアジトのジメチルホルムアミド ２−（２−ベンゾジオキサニル）−２−ヒドロキシ−１
−アジドエタンを得た。
工凹旦 実施例１の工程Ｃの操作を繰り返して、２−（２−ベン
ゾジオキサニル−２）−ヒドロキシ−１−アジドエタン
およびｐ−トルエンスルフォニルクロリドから２−（２
−−＼ンゾジオキサニル）−２−ｐ−トルエンスルフォ
ニル−１−アジドエタンを得た。
工程旦 実施例１の工程りの操作に従って操作して、２−（２−
ベンゾジオキサニル）−２−（ｐ７１−ルエンスルフメ
ニルオキシ）−１−アジドエタンを２−（２−ベンゾジ
オキサニル）−Ｌ．２−ジアジドエタンに転化した。こ
れは混合物からシリカカラム上でのクロマ１−グラフィ
ーにより、ｅｒｙ　ｔｈｒ。
およびｔｈｒｅｏ異性体を分割するのに適している。
工程旦 実施例１の工程Ｅに従って操作して、ｅｒｙｔｌ＋ｒ。
およびｔｈｒｅｏ異性体混合物または分割された状態に
ある２−（２−ベンゾジオキサニル）−１．２　−ジア
ジドエタンから、対応する２−（２−ベンゾジオキサニ
ル）−１．２−ジアミノエタンを得た。
工程旦 実施例１の工程Ｆに従って操作して、２−（２−ベンゾ
ジオキサニル）−１，２−ジアミノエタンから、ブロム
化シアンとの反応により２−アミノ−４−、（２−ベン
ゾジオキサニル）−イミダシリンを得、これを臭化水素
酸塩に転化するごとにより精製した。
分捉 ｅ）４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−２
−アミノ−４，５−ジヒドロ−（１，１−１）−イミダ
ゾール　Ｍ、Ｉ’、＝　１５０℃（臭化水素酸塩）分捉 ｆ）４−　（フェノキシ）−２−アミノ−４，５−ジヒ
ドロ−〔ＩＨ〕−イミダゾール　門、Ｐ、＝１４’５℃
（臭化水素酸塩） 」 ｇ＞　　４−　（２−メトキシフェノキシ）−２−アミ
ノ−４，５−ジヒドロ−（ＩＨ）−イミダゾール台、Ｐ
、＝　１２８℃（臭化水素酸塩）、！■ ｈ）以下のようなイミダシリンをも合成した。
７，１ ５′　＼ 、・′ 次搦−伸工工 実施例３の操作に従って操作し、以下の化合物を合成し
た。
ａ）　４−　（α−ナフチルオキシメチル）−２−アミ
ノ−４，５−ジヒドロ−（ｌ　Ｈ）−イミダゾール（臭
化水素酸塩）。Ｍ、１１．−１７５℃。分子１ｉ２４１
．２９５（塩基）。
分析 ｂ）４−（β−ナフチルオキシメチル）−２−アミノ−
４，５−ジヒドロ−（１’　Ｈ）−イミダゾール。
門、Ｐ、＝　１９４°Ｃ（臭化水素酸塩）。
勿」示 Ｃ）４−　（２−メチル−４−ブロモフェノキシ）−２
〜アミノ−４，５−ジヒドロ−（ＬＨ）−イミダゾール
。Ｍ、Ｐ、−１９０℃（臭化水素酸塩）。
分析 ｄ）４’−（’ｌ−）！チルフェノキシ）−２−アミノ
−４，５−ジヒドロ−〔ＩＨ〕−イミダゾール。
Ｍ、Ｐ、＝　１２５℃（臭化水素酸塩）。
実妻Ｉ引Ｌ ４−（２，２−ジフェニルエチル−１）−２−アミノ−
１：ＩＨ）、−４，５−ジヒドロ−イミダゾール。
フランス特許第２，３１３，０２２号に記載された４、
４−ジフェニルブテン−１からジブロム化誘導体を介し
て、ジアジド誘導体を得、次いで還元してジアミノ誘導
体とし、更にブロム化シ゛ｒンと反応させて環化した。
生成物は臭化水素酸塩とし′ζＲ離し、融点は１７５℃
であった。
分析ＣＩ７　Ｈ４ｑ　Ｎ３　、ＨＢ　ｒ　＝２６５．３
１４−（（Ｎ−フェニル−Ｎ−ｐ−Ｌルエンスルフォニ
ルアミン）−メチルツー２−アミノ−〔ＩＨ〕−４，５
−ジヒドロイミダゾール この化合物は、Ｎ−フェニル−Ｎ−アリル−ｐ−トルエ
ンスルフォンアミド　（Ｏｒｇａｎ、　　Ｋｈｉｍ、＋
上（１９６５）　　９１８）から、ジブロム化誘導体を
介してジアジド誘導体とし、これを還元してジアミノ誘
導体とし、次いでブロム化シアンと反応させて環化する
ことによ・勾製造した。生成物は臭化水素酸塩として単
離し、結晶水１／２モルを有していた。
門、Ｐ、＝　　１２６〜１２７℃。
う卜十ｔ　　Ｃ４−Ｉ　　　　Ｈ，ｑ　　Ｎ４　　ＳＯ
２ＨＢｒ、　　　１　　／　２　　Ｎ２　０　　＝３４
４．４３実ＵＬ１１１！Ｌ彰 〔ジヘンゾー（ａ、　　ｄ）　−（５Ｈ）　−１０，Ｉ
’ｌ　−ジヒト°ロシクｌ：Ｉ　’＼ゾテニルー５）−
４−メチル−２−アミノ−（Ｉ　Ｈ）　−４，５−ジヒ
ドロイミダゾール この化合物は、５−アリル−〔ジヘンゾー（ａ。
ｄ）−（５Ｈ）〜１０，１１−ジヒドロシクロヘプテン
〕　（ヘルギー特許第６３３．５９７号に記載された方
法に従って！ＩＩ！ＩＩ！Ｍ）から、ジブロム化誘導体
に変え、ジアジド誘導体に転化し、次いでブロム化シア
ンにより環化するごとにより臭化水素酸塩として得られ
る。
結晶生成物は結晶水１／３モルを有し“ζいる。
Ｍ、Ｐ、＞５５℃（分解）。
３訴　Ｃ４ｑ　Ｎ２Ｊ　Ｎｓ　、　）（Ｂｒ、　　１／
３　　Ｎ２０＝２９１．４１実」ｌ引刃 ４−（（２−ニトロフェノキシ）−フェニルメチル）−
（］　Ｈ）−４，５−ジヒドロイミダゾールこの化合物
は、Ｊ、　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｂｅｍ、、
２０　（１９８３）２５９に記載された方法に従って得
られるエチル−（２−ニトロフェノキシ−３−フェニル
）−２＝ヒドロキシプロピオネートから、ジオールによ
り水素化し、ジメシレートヘ転化し、次いでジアジドへ
転化し、還元してジアミンとし、ブロム化シアンによっ
て環化することにより得られる。生成物は融点２３７℃
の臭化水素酸塩として単離された。
去施週Ｕ ４−フェノキシメチル−Ｃ４，５，６−テＩ・ラヒドロ
ピリミジン ａ）４−フェノキシブタン−１，３−ジオール２８ｇ　
（０，１２モル）のエチル４−フェノキシ−３−オキソ
ブタノエートを２００ｍ　１２のエチルエーテルに熔解
し、この溶液を０℃に冷却したエーテル５００ｍ　ｌ！
に１３．６　ｇの水素化アルミニウムリチウムを￥ｆ！
、濁した溶液に流し込んだ。常温で２時間攪拌した。
硫酸ナトリウム水性溶液を注意して添加して過剰の反応
体を加水分解した。ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣
を石油エーテル中に取り込み、そこで結晶化させた。収
率９２％で生成物２０ｇを得た（Ｍ、Ｐ、　＝５２〜５
４℃）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２） τ　６．７〜７．３ ９．１５〜４ 次に、この生成物をジトシレートに変え、次いでジアジ
ドにし、これを還元してジアミノ８１体を得、環化して
テトラヒドロピリミジンとした。
太勝升堅 ２＝アミノ−４−ヘンシル−〔ＩＨ〕　−イミダゾール Ｍ、Ｐ、＝　２００℃　（フマレート）■（フマレート
）　Ｃ４２ＨＨ５Ｎ３０２＝２３１．２５７実施例１３ ４−（０−クロロフェノキシメチル）−２−Ｎ−モルホ
リノ−１−４，５−（ＩＨ）　−イミダゾール 工程Ａ４−（ｏ−クロロフェノキシメチル）−２−チオ
−４，５−ジヒドロ−（Ｌ　Ｈ）−イミダゾール ０．２モルの３−ｏ−クロロフェノキシ−１，２−ジア
ミノプロパンを８０％エフェノル４００ｍ　ｌに熔解し
、これにアルゴン雰囲気下で１２ｍ　Ｒ（０，，２モル
）　の二硫化炭素を温感した。この混合物を１時間加熱
還流した。冷却後、濃塩酸０．３５ｍ　ｊｌ！を温感し
た。この混合物を６時間還流し冷却した後、１容の水を
加え、黄色沈澱２５．４ｇを回収した。
Ｍ、Ｐ、−１４８℃。再結はメチレンクロリド中で行っ
た。収率＝５２％。
工程Ｂ４−（ｏ−クロロフェノキシメチル）−２−（メ
チルチオ）ヨー化水素酸塩 工程Ａで得た化合物の０．０８モルに、６．２５ｍ　ｌ
！（１４，２ｇ、　０．１モル）のヨー化メチルを添加
した。
１時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮した。得られる
固体をエーテルで洗浄し、乾燥した後、融点１７４℃の
黄色固体２９．８ｇを得た。イソプロパツール中で再結
した後、生成物の融点は１７５℃に上昇した。収率９４
％。
工程Ｃ４−（ｏ−クロロフェノキシメチル）−２−Ｎ−
モルホリノ−４，８−ジヒドロ−〔ＩＨ〕−イミダゾー
ル 工程Ｂで得られたヨウ化物１当量（６ｇ　；　０．０１
５５モル）に、イソプロパツール１００　ｍ　ｆｔに２
．７ｇ（２当量）のモルホリンを溶解した溶液を添加し
た。この混合物を２４時間加熱還流した。溶媒の蒸発後
、再度水に溶かし、エーテル洗浄した。次いで中和され
るまで１０％水酸化ナトリウムを添加し、メチレンクロ
リドで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。エタノール中でフマレートの沈澱の精製を行った。
得られる塩をメタノール中で再結させた。
Ｍ、Ｐ、＝　　１８４℃ 収率−８１％ 他のＮ−置換誘導体はチオメチル誘導体をイスプロパツ
ールなどの溶媒中で、還流下にもしくは８０〜１４０℃
の範囲の温度の穿−トクレーブで、適宜選ばれたアミン
と共に反応するという、同様な方法によって得られた。
実施例１４ ４−（ｏ−クロロフェノキシメチル）−２−ベンゾイル
アミノ−４，５−ジヒドロ−（１，Ｈ）〜イミダゾール 水２００ｍｊｉ中に熔解させた６　ｇ　（０，０２モル
、ｊｅｑ）４−（ｏ−クロロフェノキシメチル）−２−
アミノ−４，５−ジヒドロ−（ＩＨ）−イミダゾールに
、ｐＨが１０．５となるまでＩＮ水酸化ナトリウムを添
加した。十分に攪拌しつつ、トルエンで稀釈した安息香
酸クロリド溶液（酸クロリド３．５ｍｌ！を２０ｍＡの
トルエンに溶解）を添加した。゛この添加は、ｐＨを７
〜９に維持するようにＩＮ水酸化ナトリウムを並行して
添加しつつ、約２時間かけて徐々に行った。白色固体状
外観を呈していた。添加後、５時間攪拌を行った。固体
を濾別し、水洗し、次いでトルエン次にエチルアセテー
トで洗浄した。得られる白色固体を９５℃のエタノール
中で再結晶した。
Ｍ、Ｐ、＝　　２１３℃　（ベンズアミド）収率−４９
，６％ 実施例１５４−ベンジル−２−アミノチアゾールＬｏｇ
の（０，０５８モル）の１−クロロ−３−フェニル−２
−プロパノンに、エタノール１００ｍ　１２に８．９　
ｇ　（０，１１７モル）のチオウレアを溶解した溶液を
添加した。この混合物を２時間還流した。冷却後、全体
を減圧濃縮した。残渣を稀薄アンモニアに熔かし、エー
テル抽出した。得られた固体は塩酸塩を形成することに
より精製した。
Ｍ、Ｐ、＝　　１２７℃ 収率＝７９％ 分析　　　Ｃｔｏ　Ｈｕ　ＣｌＮ２　Ｓ　＝　２２６．
７２ＣＨＮ％ 計算値　　５２．９８　４．８９　１２．３６実測値　
　５２．５８　４．９６　１２．３０同様にして以下の
化合物を合成した。
０４−（フェノキシメチル）−２−アミノチアゾールの
メタンスルボネート　Ｍ、Ｐ、　１５３℃分析　　　Ｃ
ｕ　ＨＩ４　Ｎ２０４　Ｓ２　＝３０２．３７ＣＨＮ％ 計算値　　４３．６９　４．６７　９．２６実測値　　
４３．８６　４．７８　９．２０ｏ　４−（フェノキシ
メチル）−２−アミノチアゾール塩酸塩　　Ｍ、Ｐ、　
１７４℃ 分析　　　Ｃｕ　Ｈ１３’　ＣｌＮ２　ＯＳ　＝　２５
６．７５ＣＨＮ％ 計算値　　５１．４６　５．１０　１０．９１実測値　
　５１．３６　５．２１　１０．９８実施■卦　本発明
の化合物の薬理的研究一般式（１）の化合物は興味ある
薬理学的特徴により特徴づけられる。
１）　これらは、特に、体温の異常低下テストおよびレ
ゼルピンに対する脱型、アポモルフインに対する体温低
下（経口で５０〜２００ｍｇ　／Ｋｇの活性）、二十日
ネズミにおけるヨヒンビン毒性（経口で２５〜１００ｍ
ｇの活性）、二十日ネズミにおける“自棄”テスト（腹
腔内投与で２０〜４０ｍｇ／Ｋｇの活性）によって証明
される抗低血圧痙性を有しており、これら抗低血圧痙性
は副交換神経系刺激伝達作用とは調和しない（オギソト
レモリンの中枢および周辺　　　　　　゛神経作用に対
しては不活性である）。
２）　麻酔された犬における心臓血管領域においでは、
長期に亘る血圧亢進性、筋収縮力増強性および６搏急速
化作用を、０．１〜１ｍｇ／Ｋｇの投与量７、）静脈投
４７発現し、見掛４．上、よ血管収縮作用を示さない。
これらの性質は、結果として心臓血管流量および組織注
入量を増大する。例えば体内　　　　　□毒素またばＰ
ＡＦ　（小板活性化ファクター）の注入による心臓血管
ショック試験において、前記化合物を既に述べた量およ
び同じ投与経路にょゲで投与した場合、発生ずる心臓血
管虚脱を防止する。
以下に添付した第１表および第２表に示した本発明の化
合物も前記製造例と同様にして製造した。
第１頁の続き ０発　明　者　ビニール・ベサン フランス国９１３８０シリーマザラ ン・アレ・ポジユニ１ ０発　明　者　ジャクリーヌ・ボネ フランス国７５０１３パリ・リュ・ シャルコ１９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１１次の一般式（１）の化合物： ただし、２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、（・リフ
    ルオロメトキシ基、シアノ基ミニトロ基、カルボキサミ
    ド基、低級アルケニル基、低級アルキルチオまたはアル
    キレンジオキシ基、低級シクロアルケニルまたはシクロ
    アルキル基を表しＸは酸素、硫黄、式：　ゝＮ　　Ｒｓ
    −のイミノ基、ここでＲ１は水素、低級アルキル基もし
    くは有機カルボン酸またはスルフォン酸のアシル誘導体
    残基である、メチレン基、または単結合を表し、Ｙは水
    素、低級アルキル基、置換または未置換フェニル基、ヒ
    ドロキシル基もしくはフェノキシ基を表わし、 Ｙ″は水素を表し、もしくはまたＹとＹ″とは一緒にカ
    ルボニル基の酸素を形成し、また、Ｙは（１）ｎがＯで
    ある場合に隣接フェニル基と共に飽和もしくは不飽和ビ
    シクロ、ホモシクロまたは複素環構造を形成し、 ＡはＮｉｌ基または硫黄を表し、 Ｒ３およびＲ４は同−又は異なっていて、水素、低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基、低級アラルキルまたは複
    素アリール低級アルキル基、アリール基、アルキルオキ
    シカルボニル基、１〜１０個の炭素原子を有する有機カ
    ルボン酸のアシル誘導体残基またはアミノ基を表し、も
    しくはまたＲ３およびＲ４はこれらが結合している窒素
    原子と共に窒素含有複素環式構造で、場合により他の２
    つの異原子が介在するアルキレン鎮を形成し、Ｒは水素
    、低級アルキル基、場合により置換されたフェニル基ま
    たは１〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖によって
    ヘンダン核に結合したフェニレン基を表し、 ｎは０またはｌであり、 ｎｌはＯ，、■または２であり、 ｍはＯまたば１であり、 ｐは１．２または３であり、 点線は場合により炭素−炭素二重結合を表す。 （２）無機酸または有機酸との塩としての特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 （３）　　互変異性体形状の特許請求の範囲第１項また
    は２項記載の化合物。 （４）　　光学活性形状の特許請求の範囲第１〜３項の
    いずれか１項に記載の化合物。 （５）次の一般式（Ｉ２）で示される特許請求の範囲第
    １項記載の化合物： ただし、前記式においてｎはＯに等しく、該一般式（Ｉ
    ２）においてＸは酸素、硫黄、式：ＮＲ＋　のイミノ基
    、ここでＲ１は水素または低級アルキル基である、メチ
    レン基または単結合を表す。 （６）次の一般式（Ｉ３）で示される特許請求の範囲第
    １項記載の化合物： ただし、置換基Ｘ、Ｙ、Ｙ”、Ｚ、’Ａ、Ｒ３、Ｒ４、
    ｎ、ｐは特許請求の範囲第１項□に定義した通りである
    。 （７）次の一般式（Ｉ４）で示される特許請求の範囲第
    １項記載の化合物： ４ Ａ、　ｍ、　［１４およびｐは特許請求の範囲第１項４
    こ定義した通りである。 （８）次の一般式（ＩＡ）で示されるイミダプリン類で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物：ただし、置換
    基Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、Ｒ，Ｒ３、）Ｒ４、ｎ　−、ｎ
    　＋およびｐは前記定義通りであり、ｍは０である。 （９）次の一般式（■、）で示されるテトラヒドロピリ
    ミジン類である特許請求の範囲第１項記載の化合物： ただし、置換基Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、、Ｒ３、Ｒ４、ｎ
    およびｐは前記定義通りであり、ｍは１である。 叫　次の一般式（Ｉｏ）で示される２−アミノチアゾー
    ル類である特許請求の範囲第１項記載の化合物： ただし、置換基Ｘ、Ｙ、’Ｙ’　、Ｚ、Ｒ，Ｒ３、Ｒ４
    、ｎ、ｎｌおよびｐは前記定義通りである。 （１１）前記ｍがＯである特許請求の範囲第１項記載の
    一般式（１）の化合物の製造法であって、一般式（■）
    ： Ｙ′ ただし、１１ａ１は塩素または臭素であり、Ａ”は８素
    または硫黄であり、置換基Ｙ、　Ｙ’およびｎｌは前記
    定義通りであり、ｍは０である、で示されるエピハロヒ
    ドリンを、一般式（■）：ただし、置換基Ｒ，Ｚ、ｎ、
    ｐ、およびＸは上記の通りである、 を有する、芳香族誘導体と共に縮合して、一般式（）： ただし、置換基Ｒ，Ａ”、ｘ、ｙ、ｙ’　、ｚ、ｎ、ｎ
    ｌおよびｐは前記定義通りである、で示されるアラルキ
    ル化誘導体を得、次いでオキシラン環をアルカリ金属ア
    ジドの作用により開裂させて一般式（Ｖ）： 〕 ただし、置換基Ｒ，，Ａ’　、Ｘ、Ｙ、、Ｙ’　、Ｚ。 ｎ、ｍ、およびｐは前記定義通りである、を有するモノ
    アジドを形成し、Ａ″が酸素である場合には該モノアジ
    ドを一般式（Ｖｌ）：Ｒ１！　ＳＯ２Ｒ５（Ｖｌ） ここでＲ２はアルキル基または置換アルキル基またはモ
    ノ−もしくはビシクロ芳香族基を表し、Ｒ５は低級アル
    キルオキシ基または水素原子を表す、 で示されるスルフォン酸の官能性誘導体によって、４級
    塩基の存在下でエステル化反応に付して、一般式（■）
    ： （”ＶＩＬ） ここで置換基Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、ＺＸｎ、ｐおよびＲ２は
    前記定義通りである、 を有するアジドエステルをＩＭ、該アジドエステルを極
    性溶媒中でアルカリ金属のアジドまたはチオシアネート
    で処理して、一般式（■）：（ｖ］ＩＬ） ここで置換基ＲＸＸ、’　Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、、ｎ、ｎｌ
    およびｐは前記定義通りであり、ＱばＳ１１またはアジ
    ド基である、 で示されるアジド誘導体を形成し、これを触媒の存在下
    で水素添加することにより還元して一般式（）： （） ただし、置換基Ｒ，Ｘ、Ｙ、’Ｙ’　、Ｚ、１１、ｎｌ
    およびｐは前記定義通りであり、Ｑ”はＳｏｌまたはア
    ミノ基である、 を有するアミノエタンを得、これをハロゲン化シで示さ
    れるハロゲン化Ｓ−メチルイソチオウロニウムからなる
    群から選ばれるカルボイミノ化試薬と共に縮合して一般
    式（Ｉ）： ただし、Ｒ，、Ｘ、、Ｙ％　Ｙ’　、Ｚ、、ｎ、ｒｌｌ
    　およびｐは前記定義通りであり、Ａは硫黄またはイミ
    ノ基を表し、Ｒ３およびＲ４は該カルボイミノ化試薬が
    ハロゲン化シアンである場合には両者とも水素原子であ
    り、また、Ｒ３およびＲ４は水素および／または低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基、低級アラルキル基、複素
    アリール低級アルキル基、アリール基、アルキルオキシ
    カルボニル基または炭素原子数１〜ＩＯの有機カルボン
    酸のアシル誘導体残基を表し、もしくはまた該カルボイ
    ミノ化試薬がハロゲン化Ｓ−メチルイソチオウロニウム
    である場合にばＲ３およびＲ４は窒素原子と共にアルキ
    レン基を形成する、 場合により、該生成物を無機酸または有機酸を添加して
    その塩を形成し、もしくはキラル試薬の作用により光学
    異性体を分割することを特徴とする　　　　　□上記製
    造方法。 （１２）前記一般式（Ｖ）を有する化合物とハロゲン化
    アリルとを縮合して、一般式（Ｘ）：ただし、Ｚ、ｐ、
    ｎ、”ｙ’、”ｙ”およびｎｌ　は前記定義通りである
    、 を有するアルケニル誘導体を形成し、これを臭素により
    臭素化して一般式（ＸＩ）： のジブロム化誘導体を得、次いでこれをアルカリ金属ア
    ジドと反応させて一般式（■）ニア のジアジＬ’を形成し、触媒の存在下で水素添加するこ
    とにより還元して前記一般式（ＩＸ）のジアミノ誘導体
    を得、次いでカルボイミノ化試薬を反応させて一般式（
    ＩＡ）： （工Ａ） ここで、置換基Ｒ，Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｙ″、Ｒ３Ｒ４、ｎ、
    ｎｌおよびｐは前記定義通りである、を有するイミダゾ
    ール誘導体を形成することを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載の一般式（１）の化合物の製造方法。 （１３）一般式（Ｘｌｌ）： ただし、置換基Ｒ，Ｘ、Ｙ＝　Ｙ’　　、Ｚ、ｐ・ｒｌ
    およびｎｌ　は前記定義通りである、で示されるアリー
    ルオキシアルキルアルデヒドを、ス１−レッカー反応条
    件下でシアン化アルカリ金属と縮合して一般式（Ｘｌｌ
    ＋）　　： ここで、置換基Ｒ，Ｚ、、Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、ｎ、（ＸＭ
    　）　　　　　ｎ　ｓおよびｐは前記定義通りである、
    を有するα−シアノアミンを形成し、これを触媒の存在
    下で水素添加により還元して一般式（■）：　　　　・
    ただし、置換基Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｙ’　、Ｚ、ｎ、　　　　
    　　’ｎ１およびｐは前記定義通りである、 を有する置換ジアミノエタンを形成し、これをカルボイ
    ミノ化試薬と縮合することにより前記一般式（ＩＡ）の
    環状誘導体を形成することを特徴とする前記一般式（１
    ）の化合物の製造方法。 （１４）活性成分として少なくとも１種の特許請求の範
    囲第１項記載の一般式（１）の化合物または無機酸もし
    くは有機酸との付加塩類を、製薬上杵される無毒性かつ
    不活性の佐剤もしくはヒヒクルとの配合物もしくは混合
    物として含有することを特徴とする薬理組成物。 （１５）更に、相乗的または補足的作用を有する他の活
    性成分をも含有することを特徴とする特許請求の範囲第
    １４項記載の組成物。 （１６）前記活性成分の含有率が単位投与量光たり１〜
    ５００ｍｇの範囲で変化する特許請求の範囲第１４項ま
    たは第１５項記載の組成物。
JP58252240A 1982-12-28 1983-12-28 アミノ基で置換された新規複素環式誘導体、その製造方法並びにこれらを含有する薬理組成物 Pending JPS59130874A (ja)

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