SE449360B - Alkylendiaminderivat, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande denna - Google Patents

Description

15. 20 25 30 35 449 360 Det har emellertid nu efter talrika strukturstudier visat sig att formeln I icke motsvarar strukturen hos förelig- gande förening, utan att det har skett en inversion mellan grupperna som är substituerade vid aminkväveatomerna i kedjan.

Föreningen enligt uppfinningen motsvarar i verkligheten for- meln I bis: V Den nya strukturen hos föreningen har bekräftats genom talrika studier av IR- och NMR-spektra. Strukturen hos föreningarna I och I bis härrör fràn strukturer hos mellanaminerna III och III bis som man kondenserar på 6,7-dimetoxi-kinazolin II.

Strukturen hos aminen motsvarar icke formeln III: Hä-(cH2)3-§-co-<â:] CHS (III) utan formeln III bis: - Hy-fcflzg-ä-co-Ö CH3 Mellanaminerna erhålles speciellt genom reaktion av en (III bis) aminonitril med en syra, varefter mellanföreningen reduceras.

Man erhåller då aminen med formeln III bie.NMR-spektrum ISN och NMR-spektrum 13C har bekräftat strukturen hos denna amin.

Ursprungligen har denna mellanamin tillskrivits formeln III: 10 15 20 25 30 35 449 360 Hg-(CH2)3-w-C0~<å;] (III) CHS dvs. varit en primär amin, medan formeln III bis visar en sekundär amin.

Tvà NMR-spektre bekräftar strukturen hos den sekundära aminen: NMR-spektrum 15N: spektrum kopplat till kväve 15 ger en dubblett centrerad vid 90,4 ppm/15NH4+, N03 motsvarande amidkvävet vid 1,6 ppm/15NH4+, N03. Det finnes icke någon koppling med vätet då detta är mycket rörligt (dess utbyteshastig- het är över IJ1ššH).

NMR-spektrum 13C: spektrum vid kol 13 ger för CH3 en koppling 131303 = 132,5 Hz som är karakteristisk för en grupp CH3-HN- Aminen (III bis) är följaktligen en sekundär amin. ' Kemiska överväganden avseende reduktionen av mellan- nitrilen: CN RCO- - If Cn-IHZn-Z R2 har ävenledes tillåtit att strukturen hos aminen III bis be- kräftats.

Den katalytiska reduktionen av mellannitrilen leder i verkligheten alltefter reduktionsbetingelserna till en primär amin III och till en sekundär amin III bis, som bildas genom svspjälkning av en mellanprodukt, tetrahydropyrimidiní w*- .-C\\; ïz 10 15 20 25 30 35 449 360 vilken ibland isoleras under reduktionen.

Följande hänvisningar bekräftar denna reaktion:_ Den franska patentskriften 1 415 468 och en artikel av Halina Mikolajewska och Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz,. Acta Polon. Pharm. 22 (3), 219-224 (1965) (Pol), àtergiven i C.A. §§, 17891~1965.

Speciellt i händelse av slutföreningen: cH o i N 3 ïš- (C212) fï-co- u ca o Y 3 3 .H2 I? har verifierats att under reduktionen av nitrilen: K O Lco-ïI-(cnfiz-CN, CH 3 (mellanprodukt för framställning av aminen som är kondenserad med kinazolin) det bildas en blandning av de tvâ aminerna: to Lco-llv-(cflyfunz (III) cH3 och i o Lco-Iïz-(cxzh-NH-cæä (III bis) H vilka har separerats kromatografiskt och vilkas struktur har bekräftats.

Det har kunnat iakttagas: att aminen (III) endast reagerar långsamt med kinazolinen (II) under beskrivna betingelser; att aminen (III bis) reagerar snabbt med kinazolinen II; och att aminen III med tiden omvandlas till aminen III bis. 10 15 20 25 30 35 40 449 360 Följaktligen motsvarar slutföreningen formeln I bis.

Slutföreningen har dessutom kunnat syntetiseras genom ett annat förfarande som ävenledee bekräftar strukturen I bis, eftersom föreningen som erhållits genom detta nya förfarande har samma smältpunkt, samma fysikaliska egenskaper och samma spektra som föreningen som erhållits genom förfarandet enligt uppfinningen.

Detta nya förfarande innebär att en kinazolin II X CH3 N\\\/ _ /w CH3 NH2 bringas att reagera med en nitril: H3C-NH-C2_H4-CN varefter den erhållna mellannitrilen reduceras till en före- ning: CH O ?~C3H6-NH2 N \\ CH /, 3 CH H2 som man bringa: att reagera med en förening RCOX för fram- ställning av slutföreningen I bis: s N-c _ _ _ c113o NQKI 3116 g co R _ _ C113 ' CH o NH2 Utgangsföreningen som ursprungligen tillskrevs formeln f- -- -co- mà (ewa 111 Ö CH3 (111) 10 15 20 25 30 35 40 449 360 erhålles enligt följande reaktionsformel: RCOOH---àiaminonitril R_CO_¥ _C2H4_CN CH3 eller funktionellt derivat därav reduktion R_C0_¥ _ C3H6_NH2 O _ (III). R = '< CH3 §¿gmQgl_¿. N1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolyl)-N1- metyl~N2-(2~tetrahydrofuroyl)-1,3-propan~ diamin, ursprungligen benämnd N1~(4-aminc- 5,7-dimetoxi~kinazol-2-yl)-N2-metyl-N2- tetrahydrofuro-2-yl-propylendiamin och dess monohydroklorid.

Tetrahydrofuran-2-syra framställes enligt en metod av Kaufman och Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923, gå, 3029). Denna syra kokar vid 84°C/13,3 Pa.

Man löser 34,8 g (0,3 mol) tetrahydrofuran-2-syra och 30,3 g (0,3 mol) trietylamin i 250 ml etrahydrofuran. Lös- ningen kyles till 0~5°C och droppvis tillsättes 32,4 g (0,3 mol) etylklorformiat, varvid temperaturen halles under 5°C.

Efter avslutad tillsats omröres i ytterligare 0,25 h och läng- samt tillsättes därefter en lösning av 25,2 g (0,3 mol) 3- metylaminopropionitril i 100 ml tetrahydroíuran. Blandningen hàlles vid lägre temperatur än 5°C under 1 h, varefter den far stà över natten vid omgivningstemperatur. Den bildade fäll- ningen fránfiltreras, lösningsmedlet avdrives från filtratet och återstoden destilleras. Pa så sätt utvinnes 2-cyan-N- -metyl-N-tetrahydrofuroyl-etylamin, som kokar vid 118-120°C under ett tryck av 6,7 Pa. 8,1 g av denna nitril hydrogeneras vid 40°C under ett vätgastryck av 50 atmosfärer löst i 100 ml etanol innehållande 10% ammoniak och i närvaro av 10 g rhodium pà aluminiumoxid.

När väteabsorptionen är avslutad, frànfiltreras katalysatorn, lösningsmedlet avdrives och återstoden destilleras. Man utvinner N1-metyl-N1-tetrahydrofuroyl-propylendiamin, som kokar vid 114-166°C under ett tryck av 9,1 Pa.

IR-spektrum visar att bandet på grund av gruppen C=N har försvunnit.

En suspension av 3,7 g (0,02 mol) av erhàllen amin, 4,8 g (0,02 mol) 4-amino-2-klor~6,7-dimetoxi~kinazolin i 35 ml I 10 15 20 25 30 35 449 360 isoamylalkohol bringas därefter till àterflödeskokning. Kok- ningen upprätthàlles i 7 h, varefter blandningen får stå över natten ooh fällningen frånfiltreras samt tvättas med etyl- acetat och därefter med eter.

Moderlutarna från filtreringen indunstas till torrhet och den erhållna återstoden tritureras med aceton. Man erhål- ler en fällning, som man förenar med den första, och man kri- stalliserar den ur en hlanding av etanol och eter. På så sätt erhålles N1-<4-amino-6,7-dimetoxi-kinazol-2-yl)-N2-tetra- hydrofuro-2-yl-propylendiamin-hydroklorid, som smälter vid 235°C (sönderdelning).

Föreliggande förening har underkastats en serie farma- kologiska försök, vilka visat att den har intressanta kardio- vaskulära verkningar och speciellt en antihypertensiv verkan.

Akut toxicitet Den akuta toxiciteten bestämdes på hanráttor (CD 1, Charles River) med kroppsvikten 100-120 g, vilka hållits festande i 18h. De erhållna resultaten framgår av tabell 1, varvid såsom jämförelse visas tva föreningar enligt DE-OS 27 20 545.

Tabell 1 undersökt förening Lnso 'cmg/kg) p.o.

Föreliggande förening 1900 (hvdrokloríd) I Förening enligt DE-OS- 27 20 545: - 1 > 1000 4 > 1000 Blodtryckssänkande verkan Den blodtryckssänkande verkan bestämdes pà råttor, vilka hölls vakna, vilket verkar allmänt hypertensivt, enligt ett förfarande av Gérald och Tschirky (Arzneimittelforshung ifi (1968) 1285). Det systolíska trycket mättes genom tagning av pulsen i höjd med kaudalartären. Minskningen_i systoliskt tryck angavs såsom mått på den antihypertensiva verkan. 10 15' 20 25 30 35 449 360 Såsom jämförelseföreningar användes återigen före- ningarna 1 och 4 enligt DE-OS-27 20 545 samt kommersiell "Prazosin".

De i tabell 2 angivna resultaten visar att föreliggande förening är överlägsen de strukturellt närmast liggande före- ningarna 1 och 4 enligt DE-OS-27 20 545 till sin verkan och vidare uppvisar en verkan som är jämförbar med "Prazosins", således ett farmakologiskt gvnnsamt alternativ till jämförbara gängse verksamma ämnenf Tabeii 2 E Undersökt hos Antihypertensiv verkan ä förening &mg/kg) (%) efter i ¿n.o. zh 4h 24h ésöreligganae 2 ei -23 -11 - Éförening klorid) 1 : . I ' : Förening nr É § enligt 1 f Ä ne-os~27 20 545 É § z 1 10 É -13 * - 9 - 4 10 3 -20 -15 3 ïprazasin ' 1 É -18 ~ _19 +s É 3 É -23 i -20 -6 ä 10 | -33 | -32 -12 Biverkningar _ Till den farmakologiska jämförelsen med “Prazosin" mà läggas att föreliggande förening vid samma dosering sàtillvida är betydligt gynnsammare som den i motsats till "Prazosin“ icke framkallar nagra olämpliga biverkningar sàsom ortostatisk hypotension. Föreliggande förening uppvisar vidare en direkt vasodilatorisk verkan, medan "Prazosin" icke har nagon sådan verkan. Föreliggande förening leder vidare i jämförelse med “Prazosin" till en mer likformig blodgenomströmning.

Direkt vasodilatorisk verkan Den direkta vasodilatoriska verkan hos föreliggande förening undersöktes in vítro med hänsyn till inhiberingen av 10 15 20 25 30 35 449 360 den genom kaliumklorid resp. kalciumklorid framkallade kon- traktionen hos isolerad aorta och lungartärer från harar samt isolerade femoralartärer hos hundar.

Såsom jämförelseförening användes Papaverin. 1 och 2.

I fig. 1 askadliggöres den procentuella inhiberingen av De erhállna resultaten visas i fig. kontraktionen i beroende av koncentrationen verksamt ämne, varvid fig..1A avser kontraktionen hos aorta och fig. 1B kon- traktionen hos lungartärer från harar och fig. 1C kontrak- tionen hos femoralartären hos hundar efter administrering av kaliumklorid (30 mmol). Fig. 2A avser kontraktionen hos aorta och fig. 28 kontraktionen hos lungartären från harar efter administrering av kalciumklorid (3 mmol).

Resultaten visar att den dosberoende direkt myorelaxe- rande verkan hos föreliggande förening är betydligt mindre inom hela doseringsomràdet än vid Papaverin och motsvarar inom det vanliga doseringsomràdet cirka 1/20 av Papaverinets myo- relaxerande verkan.

Under samma experimentella betingelser är "Prazosin" fullkomligt overksamt.

Verkan pà ändrinq av aortatrvcket vid läqesförändrinq.

Eftersom den ortostatiska hypotensionen vid antihyper- tensiva medel utgör en icke-önskvärd biverkan, undersöktes hur aortatrycket ändrades vid abrupt lägesförändring fràn horison- tellt till vertikalt läge pa fastande hundar med normalt blod- tryck.

Sásom jämförelseförening till föreliggande förening tjänade "Prazosin“.

Hundarna hölls vid försöken först lugna och orörliga under åtminstone 1 min pà sina fyra tassar och ställdes där- efter under 2 min på sina bada baktassar lutande med ryggen mot experimentatorn (vippstâllning) och därefter åter under åtminstone 1 min på alla fyra tassarna.

Aortatrycket mättes kontinuerligt med en tryckmätare, som antingen infördes genom en aortakateter via Carotisartären eller genom punktering av Carotisartären, som först införts i en hudmanschett (Carotismanschett).

Efter kontroll av oförändrade tryckreaktioner i vipp- 10 15 20 25 30 35 449 360 10 ställning erhöll försöksdjuren med ett mellanrum om B dygn föreliggande förening (0,3 mg/kg, p.o.) resp. "Prazosin" i en dos motsvarande ekvivalent antihypertensiv verkan (0,1 mg/kg, p.o.). Därefter mättes återigen anspràken på vippställningen 30 min samt 1, 2, 3 och 4 h efter den orala administreringen.

Den maximala verkan pà fordringarna i vippställning upp- nàddes 2 h efter den orala administreringen, dvs. vid maximal hypotensiv verkan hos föreningarna, De erhållna resultaten visas i fig. 3, i vilken medel- trycket hos aorta vid snabb övergàng från horisontell till vertikal ställning är införd före och 2 h efter administrering av föreliggande förening resp. av "Prazosin".

Resultaten visar att föreliggande förening, ehuru den minskar tryckgensvaret i vippställning, icke framkallar någon hypotension och djuren uppvisar en snabb tryckkompensation, I motsats härtill undertryckes kraftigt den genom vippställ- ningen framkallade tryckreaktionen med "Prazosin", varvid den kompenserande hypertensiva verkan vid kontrollförsöket övergår till en betydande minskning av aortatrycket.

Föreliggande förening leder 2 h före försöken i vipp- ställning till en lätt minskning av styrkan hos den kompen- Under vid en dosis satoriska hypertensiva verkan utan att omvända denna. samma experimentella betingelser leder "Prazosin“ som motsvarar samma antihypertensiva verkan till en starkt minskning av aortatrycket i vippställningar, varvid den kom- penserande hypertensionen övergår till en hypotension.

Av resultaten fràn de farmakologiska undersökningarna framgår att föreliggande förening har gynnsam kardiovaskulär verkan och exempelvis är användbar såsom blodtryckssänkande medel resp. i blodtryckssänkande medel. Föreliggande verksamma ämne är speciellt lämpligt för behandling av alla former av essentiella eller sekundära höga blodtryck.

Föreliggande uppfinning omfattar följaktligen även far- maceutiska kompsitioner som innehåller föreningen med formeln I bis såsom verksamt ämne tillsammans med gängse farmakolo- giska utdrygningsmedel, hjälp- och/eller bärarämnen, vilka speciellt är lämpliga för oral administrering, men även för endorektal eller parenteral administrering. Genom den goda 10 15 449 360 11 vattenlösligheten hos föreliggande förening är en parenteral amdinistrering speciellt lätt att utföra.

För oral administrering kan samtliga härför lämpliga, gängse administreringsformer användas, exempelvis tabletter, dragéer, gelatinkapslar, kapslar, påsar eller drickbara lös- ningar eller suspensioner, varvid dosenheten av det verksamma ämnet kan variera mellan 1 och 50 mg och dyngsdoseringen mellan 5 och 100 mg. > För endorektal aministrering är suppositorier lämpliga, vilka består av en dispersion av det verksamma ämnet i en vanlig suppositoriegrundmassa, varvid de verksamma mängderna samt dyngsdosen är liknande dem för de orala administrerings- formerna.

För parenteral administrering är buffrade fysiologiska lösningar lämpliga, vilka per dosenhet innehåller 0,5~10 mg, varvid dygnsdosen uppgar till 1-50 mg.

Claims (3)

449 360 _ _ 12 Patentkrav

1. Förening som ursprungligen tillskrevs formeln I: dvs. N1-(4-amino-6,7~dimetoxi~2-kinazolyl)-N2-metyl-N2~ -(2-tetrahydrofuroyl)-1,3-propandiamin, och dess additiona- salter med oorganiska och organiska och speciellt farmaceu- tiskt lämpliga syror.

2. Förfarande för framställning av föreningen enligt krav 1, som ursprungligen benämndes Ni-(4-amino-6,7-dimetoxi- -2-kinazolyl)-N2-metyl-N2-(2-tetrahydrofuroyl)-1,3-propan- diamin enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en 4~amino-2-halogen~6,7-dimetoxikinazolin med formeln II: H3C-O *\ N§ X H3C-O /N (II) l ' NH2 vari X betcknar halogen, bringas att reagera med en förening, som ursprungligen tillskrevs formeln III: HN¿¿CH2)3->_r-co-<Û (III) H ' CH3 dvs. N1-metyl-N1-(tetrahydrofuroyl)-propylendiamin_

3. Farmaceutiskt komposition, k ä n n e t e c k n a t av en förening som ursprungligen benämndes N1-(4-amino-6,7- dimetoxi-2-kinazolyl)-N2~metyl-N2-(2~tetrahydrofuryl)-1.S- propandiamin resp. ett av dess farmaceutiskt lämpliga salter 01 enligt krav 1 sàsom verksamt ämne. ll»