NO151463B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151463B NO151463B NO790358A NO790358A NO151463B NO 151463 B NO151463 B NO 151463B NO 790358 A NO790358 A NO 790358A NO 790358 A NO790358 A NO 790358A NO 151463 B NO151463 B NO 151463B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- preparation
- therapeutic active
- mol
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanenitrile Chemical compound CNCCC#N UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- -1 cycloalkyl radical Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- ZLHCETDXEUPNCH-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-n-methylcyclopentanecarboxamide Chemical compound N#CCCN(C)C(=O)C1CCCC1 ZLHCETDXEUPNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ana log i fremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive kinazo 1 inderi vater med den generelle formel I
hvori
R står for et cykloalkylradikal med 3-6 karbonatomer, eller
et radikal
samt deres syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer,
og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at et monoamid (III)
hvori
R har den ovennevnte betydning, omsettes ved 4-amino-2-halogen-6,7-dimetoksy-kinazolin (II),
hvori
X betyr et halogenatom, særlig klor.
og erholdte forbindelser med formel (I) i form av fri baser omdannes eventuelt til sine syreaddisjonssalter.
Disse trekk fremgår av patentkravet.
De ved oppfinnelsen fremsti11 bare forbindelser er særlig an-vendbare på det kardiovaskulære område.
Utgangsforbindelsene (III) oppnås ved hjelp av følgende reaksj onsskjerna
I de foregående formler har R de samme betydninger som i formel (I).
De etterfølgende eksempler illustrerer foretrukne utfør-elsesformer av oppfinnelsen og analyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
<N>1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)-N1-metyl-N2-(2-tetrahydrofuroy1)-propylendiamin og dets hydroklorid.
2-tetrahydrofuransyren fremstilles etter metoden til Kauf-
man og Adams (J. Am. Chem. Soc, 1923, 4j>, 3029). Denne syre koker ved 84°C under 0,1 mm Hg.
34,8 g (0,3 mol) 2-tetrahydrofuran syre og 30,3 g (0,3 mol) trietylamin oppløses i 250 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen avkjøles ved 0-5°C og det tilsettes dråpevis 32,4 g (0,3 mol) etylklorformiat og temperaturen holdes lavere enn 5°C. Etter avsluttet tilsetning omrøres ennå i 15 minutter og det tilsettes sakte en oppløsning av 25,2 g (0,3 mol) 3-metylamino-propio-nitri1 i 100 ml tetrahydrofur an. Blandingen holdes ved en temperatur lavere enn 5°C i 1 time, og settes deretter bort over natten ved omgivelsenes temperatur. Det dannede bunnfall fraf iltreres, f iltratløsningsmidlet avdampes og resten destilleres. Det oppnås da 2-cyano-N-metyl-tetrahydrofuroyl-etylamin som koker ved 118-120°C under et trykk på 0,05 mg Hg.
9,1 g av dette nitril hydrogeneres ved 40°C under et hydrogentrykk på 50 atm., i oppløsning i 100 ml etanol inneholdende 10% ammoniakk og i nærvær av 10 g rhodium på aluminiumoksyd. Etter avsluttet absorpsjon av hydrogen frafiltreres katalysatoren, løsningsmidlet avdampes og resten destilleres. Det oppnås N^metyl N^-tetra-hydrofuroyl-propylendiamin som koker ved 114-116°C under 0,07 mg Hg.
IR-spektrum visser forsvinning av båndet som skyldes resten
En suspensjon av 3,7 g (0,02 mol) av det ovennevnte amin,
1,8 g (0,02 mol) 4-amino-2-klor-6,7-dimetoksy-kinazolin i 35 ml isoamylalkohol bringes til tilbakeløpstemperaturen. Blandingen holdes under koking i 7 timer hvoretter den set-
tes bort over natten og bunnfallet frafiltreres og vaskes med etylacetat og deretter med eter.
Moderlutene fra filtreringen inndampes til tørrhet og den oppnådde rest behandles med acton. Det oppnås et bunnfall som forenes med det første bunnfall og krystalliseres fra en blanding av etanol og eter. Det oppnås da hydrokloridet av N1-(4-amino-6,7-di metoksy-2-kinazolyl-Nj-mety1-N2-(2-tetra-hydrof uroyl )-propylendiamin som smelter ved 235°C (spaltning).
Eksempel 2
N1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)-N2-cyklopentyl-karbonyl-N^-metyl-propylendiamin og dets monohydroklorid.
En oppløsning av 33,6 g (0,4 mol) 3-metylaminopropionitri1 og 40,5 g (0,4 mol) trietylamin i 100 ml tetrahydrofuran avkjøles til 0°C. Det tilsettes dråpevis ved en temperatur som ikke overstiger 5°C 53,0 g (0,4 mol) av cyk1opentankarboksy1syre-klorid fremstilt etter metoden til Payne og Smith (J. Org. Chem. 1957, 22, 1680). Reaksjonen er kraftig. Det omrøres i 1 time ved romtemperatur, filtreres og bunnfallet vaskes flere ganger med tetrahydrofuran, løsningsmidlet fra filtratet inndampes og resten destilleres. Det oppnås 2-cyano-N-cyklo-pentylkarbonyl-N-metyl-etylamin som koker ved 122-124°C under 0,07 mm.
Det hydrogeneres ved 80°C i en autoklav, under hydrogentrykk på 50 atm., i nærvær av 5 g Raney-nikkel, 27 g (0,15 mol) av det foregående nitril i 150 ml etanol inneholdende 10% ammoniakk. Etter avsluttet hydrogenabsorpsjon frafiltreres katalysatoren, løsningsmidlet avdampes og resten destilleres. Det oppnås f^-cyklopentylkarbonyl-l^-propylendiamin som koker ved 115 - 120°C under 0,07 mm Hg. En blanding av 5,5 g (0,03 moi) av det foregående amin, 7,2 g (0,03 mol) 4-amino-2-klor-6,7-dimetoksy-kinazo1 i 50 ml isoamylalkohol bringes til tilbake-løpstemperatur under argonatmosfære. Oppløsningen foregår meget sakte. Etter 24 timers tilbakeløp tilsettes 1 g Nj-cyklopentylkarbonyl-N^propylen-diamin og blandingen holdes i ytterligere 4 timer ved tilbakeløpstemperaturen.
Etter avkjøling inndampes til tørrhet og resten behandles med aceton. Bunnfalltet frafiltreres, tørkes og omkrysta 11 i seres to ganger fra en blanding av metanol og eter.
Hydrokloridet av N1-(4-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)-N2-cyklopentylkarbonyl-N^metyl-propylen-diamin oppnådd på denne måte smelter ved 228-232°C.
I den etterfølgende tabell 1 anføres en rekke forbindelser som er fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Farmakologiske egenskaper:
De ved oppfinnelsen frernsti 1 lbare forbindelser ga ved en rekke farmakologiske undersøkelser som resultat at de har interessante kardiovaskulære virkninger og spesielt er virksomme som antihypertensiva.
Akutt giftighet:
Den akuttte giftighet ble bestemt i hannrotter (CD 1, Charles River) med kroppsvekt 100 til 120 g etter 18 timers faste. De oppnådde resultater er oppført i tabell 2.
Som sammenligningsforbindelser ble også her forbindelsene 1 og 4 fra DE-OS 27 20 545 såvel som det handel svanlige preparat "Prazosin" anvendt.
De i tabell 3 oppførte resultater viser at de ved oppfinnelsen fremsti11 bare forbindelser v irkningsmessig delvis er overlegne i forhold til de strukturelt mest nærliggende forbindelser 1 og 4 fra DE-OS 27 20 545 og at de videre fremviser med "Prazosin" sammenlignbar virkning, slik at de ut-gjør et farmakologisk gunstig alternativ til sammenlignbare virkestoffer av denen type.
Den blodtrykkssenkende virkning ble bestemt i våkne rotter som er generelt hypertensive etter metoden til Gérald og Tschirky (Arzneim. Forsch. JJJ, 1968 (1285). Det systoliske trykk ble målt ved opptagelse av pulsen i høyde med caudal-arterien. Nedsettelsen av det systoliske trykk ble anvendt som mål for den antihypertensi ve virkning.
Bi v i rkn i nger:
Til det farmakologiske forsøk med "Prazosin" konstateres at de ved oppfinnelsen fremsti1lbare forbindelser ved samme dos-ering er betraktelig mer gunstige idet de i motsetning til "Prazosin" ikke fremkaller noen uønskede bivirkninger som f.eks. ortostatisk hypotensjon. Forbindelsene fremviser videre direkte vasodi 1atorisk virkning mens "Prazosin" ikke har noen slik virkning. Forbindelsene fører videre i sammenlig-ning med "Prazosin" til en mer ensartet blodgjennomstrømning.
Direkte vasodilatorisk virkning:
Den direkte vasodi 1atori ske virkning ble undersøkt invvitro ved hjelp av inhibering av den ved kaliumklorid henholdsvis kalsiumklorid fremkalte kontraksjon av isolerte aorta og 1unge-arteri er fra harer såvel som isolerte femoralarterier av hunder.
Som forbindelse fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble anvendt forbindelsen 1 og som sammenligningsforbindelse ble papaverin anvendt.
Resultatene viser at den doseavhengige direkte myorelaks-erende virkning av forbindelsen 1 i hele doseområdet er betraktelig mindre enn for papaverin og i. det vanlige doseområdet tilsvarer omtrent 1/20 av den myore1akserende virkning av papaverin.
Under de samme eksperimentelle betingelser er "Prazosin" fullstendig uvirksomt.
De farmakologiske resultater viser at de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremst i 11 ba re forbindelser kan anvendes som medikamenter på det kardiovaskulære område, som antihypertensi va. De kan spesielt anvendes ved behandling av alle former hypertensjon enten essensiell eller sekundær.
Forbindelsene kan anvendes i preparatform som omfatter minst en av forbindelsene (I) som virksom bestanddel, i
forbindelse med passende ti 1 setn ingsmid1 er i avhengighet av tilførselmåte, i første rekke oral tilførsel, men også ved endorektal eller parenteral tilførsel. Den gode opp-løselighet i vann tillater lett den siste ti 1 førse1småte.
Ved oral tilførsel anvendes alle vanlige tilførselsmåter som tabletter, drageer, geluler, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner som kan inntas, idet enhetsvekten av aktiv bestanddel kan variere mellom 1 og 50 mg og samlet dose mellom 5 og 100 mg.
For endorektal tilførsel anvendes suppositorier som ut-gjøres av en suspensjon av den aktive bestanddel i en vandig base for suppositorier, idet vekten av den aktive bestanddel og dålig dose er tilsvarende som for oral til-førsel.
For parenteral tilførsel anvendes buffrede fysiologiske oppløsninger inneholdende 0,5 til 10 mg pr. enhetsdose, idet total dose utgjør 1 til 50 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinazo1 inderi vater med den generelle formel I hvori R står for et cyk 1 oa 1 ky 1 racl i ka 1 med 3-6 karbonatomer, eller et radikal samt deres syreaddisjonssalter ved farmasøytisk tålbare syrer,karakterisert ved at et monoamid (III) hvori R har den ovennevnte betydning, omsettes med 4-amino-2- halogen-6,7-dimetoksy-kinazolin (II), hvori X betyr et halogenatom, særlig klor, og erholdte forbindelser med formel (I) i form av fri baser omdannes eventuelt til sine syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7803175A FR2421888A1 (fr) | 1978-02-06 | 1978-02-06 | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
| FR7836819A FR2445323A2 (fr) | 1978-02-06 | 1978-12-29 | Amides d'alkylenediamines et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790358L NO790358L (no) | 1979-08-07 |
| NO151463B true NO151463B (no) | 1985-01-02 |
| NO151463C NO151463C (no) | 1985-04-17 |
Family
ID=26220430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790358A NO151463C (no) | 1978-02-06 | 1979-02-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4315007A (no) |
| JP (1) | JPS6023114B2 (no) |
| AT (1) | AT365176B (no) |
| AU (1) | AU521524B2 (no) |
| BE (1) | BE873909A (no) |
| CA (1) | CA1102330A (no) |
| CH (1) | CH637122A5 (no) |
| DE (1) | DE2904445C2 (no) |
| DK (1) | DK159316C (no) |
| ES (1) | ES477457A1 (no) |
| FI (1) | FI66861C (no) |
| FR (2) | FR2421888A1 (no) |
| GB (1) | GB2013679B (no) |
| GR (1) | GR66846B (no) |
| IE (1) | IE47812B1 (no) |
| IL (1) | IL56578A (no) |
| IT (1) | IT1192347B (no) |
| LU (1) | LU80880A1 (no) |
| NL (2) | NL181482C (no) |
| NO (1) | NO151463C (no) |
| NZ (1) | NZ189553A (no) |
| PT (1) | PT69178A (no) |
| SE (1) | SE449360B (no) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2466462A2 (fr) * | 1978-02-06 | 1981-04-10 | Synthelabo | Derives d'alkylenediamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3380093D1 (en) * | 1982-09-30 | 1989-07-27 | William John Louis | 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS6093016A (ja) * | 1983-10-25 | 1985-05-24 | Natl House Ind Co Ltd | クランプ搬送装置 |
| FR2577803B1 (fr) * | 1985-02-26 | 1987-04-03 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de nifedipine et d'alfuzosine |
| FR2577804B1 (fr) * | 1985-02-26 | 1987-03-27 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de verapamil et d'alfuzosine |
| FR2570275B1 (fr) * | 1984-09-14 | 1986-11-21 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de diltiazem et d'alfusozine |
| EP0189336A1 (fr) * | 1985-01-18 | 1986-07-30 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un alpha-bloquant et un antagoniste du calcium |
| FR2582513B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1988-08-05 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine |
| LU86672A1 (fr) * | 1986-11-19 | 1988-06-13 | Oreal | Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer la chute a base de derives d'alkylene diamino quinazoline |
| YU70890A (en) * | 1989-04-21 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for obtaining quinazoline derivatives |
| IL101243A (en) * | 1991-03-20 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history |
| FR2694495B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-09-23 | Synthelabo | Préparation pharmaceutique transdermique contenant de l'alfuzosine. |
| JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
| FR2717388B1 (fr) * | 1994-03-21 | 1996-11-22 | Synthelabo | Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine. |
| US6313294B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-11-06 | Development Center For Biotechnology | Process for preparing amides |
| EP1891954A3 (en) | 1998-09-30 | 2009-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| AU2001240150A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-24 | Chemrx Advanced Technologies, Inc. | Quinazoline synthesis |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| US20030229001A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-12-11 | Pfizer Inc. | Treatment of male sexual dysfunction |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7323462B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| CA2509605C (en) | 2002-12-13 | 2010-10-05 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| PA8597401A1 (es) * | 2003-03-14 | 2005-05-24 | Pfizer | Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| US20050065158A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| US20050267096A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Pfizer Inc | New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals |
| US20050288270A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals |
| US20070100143A1 (en) * | 2004-09-16 | 2007-05-03 | Hetero Drugs Limited | Crystalline alfuzosin base |
| JP2008533192A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ファイザー・リミテッド | オキシトシンアンタゴニストとしての置換されたトリアゾール誘導体 |
| JP2008533193A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ファイザー・リミテッド | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |
| CA2618103A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| US20070066824A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-22 | Anumula Raghupathi R | Preparation of alfuzosin |
| US20070105880A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of alfuzosin |
| US20090069562A1 (en) * | 2005-12-26 | 2009-03-12 | Joseph Prabahar Koilpillai | Process for the preparation of alfuzosin |
| CN100564376C (zh) * | 2006-09-19 | 2009-12-02 | 浙江华纳药业有限公司 | 阿夫唑嗪的制备方法 |
| CN101190890B (zh) * | 2006-11-30 | 2011-04-27 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 5-[(2r)-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺 |
| US20100092556A1 (en) * | 2006-12-11 | 2010-04-15 | Kristin Arnold | Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use |
| WO2008073388A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Alfuzosin formulations, methods of making and methods of use |
| CN101687859A (zh) | 2007-05-04 | 2010-03-31 | 阿克塔维什集团Ptc公司 | 阿呋唑嗪及其盐的制备工艺 |
| WO2009001369A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of alfuzosin hydrochloride |
| WO2009007987A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of alfuzosin and its novel polymorph |
| AU2008281567B2 (en) * | 2007-08-02 | 2012-07-26 | Cipla Limited | Process for the preparation of alfuzosin hydrochloride |
| US20090076043A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alfuzosin |
| WO2010083360A2 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| CN107998090A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-08 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种阿夫唑嗪片组合物 |
| CN113801069B (zh) * | 2020-06-15 | 2024-03-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物 |
| CN114573569B (zh) * | 2022-03-30 | 2023-07-04 | 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 | 一种异喹啉类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| DK140695C (da) * | 1976-05-07 | 1980-05-12 | Synthelabo | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf |
| FR2350101A1 (fr) * | 1976-05-07 | 1977-12-02 | Synthelabo | Nouvelles guanidines cyclisees |
| FR2362630A1 (fr) * | 1976-08-24 | 1978-03-24 | Synthelabo | Derives d'alkylenediamines |
| FR2389613A2 (en) * | 1977-05-05 | 1978-12-01 | Synthelabo | Antihypertensive 4-amino-6,7-di:methoxy-quinazolyl alkylene di:amine - prepd. from a 2-halo-quinazoline and an alkylene di:amine |
-
1978
- 1978-02-06 FR FR7803175A patent/FR2421888A1/fr active Granted
- 1978-12-29 FR FR7836819A patent/FR2445323A2/fr active Granted
-
1979
- 1979-02-02 AU AU43895/79A patent/AU521524B2/en not_active Expired
- 1979-02-02 DK DK046079A patent/DK159316C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 NZ NZ189553A patent/NZ189553A/xx unknown
- 1979-02-02 GR GR50581A patent/GR66846B/el unknown
- 1979-02-02 BE BE0/193248A patent/BE873909A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 IL IL56578A patent/IL56578A/xx unknown
- 1979-02-05 LU LU80880A patent/LU80880A1/fr unknown
- 1979-02-05 IT IT19908/79A patent/IT1192347B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-05 PT PT7969178A patent/PT69178A/pt active IP Right Revival
- 1979-02-05 JP JP54012737A patent/JPS6023114B2/ja not_active Expired
- 1979-02-05 FI FI790369A patent/FI66861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 CH CH112079A patent/CH637122A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 CA CA320,864A patent/CA1102330A/en not_active Expired
- 1979-02-05 AT AT0084279A patent/AT365176B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 IE IE210/79A patent/IE47812B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 NO NO790358A patent/NO151463C/no unknown
- 1979-02-05 SE SE7900987A patent/SE449360B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 ES ES477457A patent/ES477457A1/es not_active Expired
- 1979-02-06 GB GB79403279A patent/GB2013679B/en not_active Expired
- 1979-02-06 DE DE2904445A patent/DE2904445C2/de not_active Expired
- 1979-02-06 NL NLAANVRAGE7900917,A patent/NL181482C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 US US06/099,622 patent/US4315007A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-28 NL NL930043C patent/NL930043I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151463B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| JP5268902B2 (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| US4761416A (en) | N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds | |
| US4783530A (en) | 8-arylxanthines | |
| IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| Hardtmann et al. | Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| CS214700B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| HU176481B (en) | Process for preparing 9-/3-/4-phenoxy-methyl-piperidino/-propyl/-anenine derivatives | |
| HU183751B (en) | Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazol-2-oxide derivatives | |
| US3899533A (en) | Chlorinated mandelamidines | |
| US4218479A (en) | Novel benzylalcohols and pharmaceutical compositions and use thereof | |
| PL84226B1 (no) | ||
| Nematollahi et al. | Imidazolecarboxhydrazides. I. Chemistry and Biological Evaluation1 | |
| NO821725L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske amidoxim-derivater. | |
| FI74456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat. | |
| US4495352A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| SU971098A3 (ru) | Способ получени производных N-арил-N @ -/2-имидазолидинилиден/-мочевины | |
| US3943254A (en) | Beta-adrenergic antagonists | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| CS264293B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline |