SU971098A3

SU971098A3 - Способ получени производных N-арил-N @ -/2-имидазолидинилиден/-мочевины

Info

Publication number: SU971098A3
Application number: SU792860905A
Authority: SU
Inventors: Ройс Расмуссен Крис
Original assignee: Макнейлэб,Инк(Фирма)
Priority date: 1978-12-22
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1982-10-30
Also published as: NZ192453A; DK548179A; AT373878B; NO794249L; CA1127651A; ATA808979A; FI66354B; FR2445321A1; FR2444462A1; GB2040681A; GR68018B; FR2444462B1; NL7909265A; FR2445321B1; PT70624A; HU183013B; DE2951213A1; GB2040681B; AU1640083A; IL59019A

Description

1

Изобрете.ние относитс к производным N-арил- М-(2-имвдазолидинилиден)-мочевины формулы

RL

О

/ HVII./7 т

, )N-C -NH4O)

.

где К и Rn - каждый галоид, низший ал- кил, низша алкоксигруппа, при условии, Ю что оба R и Rn не могут быть низшим алкилом, которые могут быть использованы дл лечени гипертонии и функциональных кишечных расстройств.

Известен способ получени производ- 1в ных алкилендиамина взаимодействием соответствующих производных пиримидина с замешенным бензолом. Полученные соединени примен ют в фармацевтической промышленности 1

Цель изобретени - повышение новых соединений, обладаюших ценными свойст- вами.

Поставленна цель достигаетс согласно способу получени с эединений ука-, 26

занной формулы, заключающемус в том, что 2-иминоимидазолиднн подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

о.е.

где и имеют указанные значени ,Б среде органического растворител с вьшелением целевого продукта.(

Следуюшие примеры иллюстрируют получение N-арил- N -(2-имидазолидинш1Иден )- 1очевины и новых фармацевтических композиций.

Исходный 2-имидазолидин обшей фор .мулы fi получают по описанным в литературе методикам или по следующей примерной методике получени 1иоаисто-во- дородной соли присоединени .

213 г (1,5 моль) метилйодида добавл ют при перемешивании в течение часа к суспензии 153,24 г (1,5 моль) этилентиомочевины в ЗОО мл метанола. Перемешивание после добавлени продолжают поимерно час до завершени образовани 5 -метилентиомочевины. Затем добавл ют в смесь безводный аммиак, в результате происходит реакци образовани йодисто-водородного 2--иминоимидазолидина и метилмеркаптана в качестве побочного продукта. Перемешивание и промежуточное добавление аммиака продолжают в общей сложности около 26 ч. Смесь концентрируют, добавл при этом изопропанол дл замещени испар ющегос метанола, затем охлаждают и добав- л ют эфир дл получени йодисто-водородного 2-иминоимидазолидина в виде тверды кристаллов, который после перекристаллизации из смеси метанола с трет-бутано лом имеет т. пл. 152-154 С. Вычислено: С 16,92jH 3,79 NjH Найдено: С 16,85; Н 3,82 Пример 1. Сол нокисла ГЧ -(2 6-дихлорфенил)- 14 -(2-имидазолидинили- ден)-мочевина о О F-&-NH О} Hdi dAк перемешиваемой в атмосфере -азота суспензии 2,13 г (0,01 моль) йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в 50 мл сухого диметилформамида добавл ют 0,8 г {0,О1 моль) 50%-ного водного раствора гидроокиси натри дл получени свободного основани 2-иминоим дазолидина и ЙОДИСТОГО натри . После этого добавл ют 1 г безводного сульфата натри и продолжают перемешивание еш;е полчаса. Затем к смеси по капл м добавл ют в течение 2,5 ч раствор 0,94 ( 0,О05 моль) 2,6-дихлорфенилизоцианата в 20 мл те т ра гидрофура на и выдержи вают , перемешива в течение ночи при комнатной температуре, получа в резуль тате N -(2,6-дихлорфенил)- N -(2-ими дазолидинилиден)-мочевину. Натриевые соли оте ильтровывают и фильтрат концен рируют на вод ной бане при пониженном давлении, получа светло-желтое масло. Последнее раствор ют в хлористом метилене , хлорметиленовый раствор сначала

промывают насыщенным рассолом, затем сушат- над безводным карбонатом кали и обрабатывают хлористым водородом до рН 3. Растворитель и избыток хлористого водорода удал ют в вакууме. Оста-

-мочевина в ввде сол нокислой соли, Последнюю собирают и последовательно перекристаллизовывают из 2-пропанола и смеси метанол-эфир дл получени очишенного продукта, (т, пл, 209-211°С), который ток из смеси метанола с эфирюм кристаллизуют дл получени очищенной сол нокислой N -(2,6-тДИхлорфенил)- N -(2-имидазолидинилиден )-мочевины (т. пл. 210-212 0), которую разлагают до нового твердого продукта, который плавитс при 239С. Пример 2. N -{2-хлор-6 -метилфенил )- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее сол нокисла соль. Раствор 10,65 г (О,О5 моль йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в ди- метилформамвде добавл ют по капл м при перемещивании в течение 15 мин к охлажденной до суспензии 397,5 мг (0,05 моль) гидрида, лити в 5О мл сухого диметилформамида в атмосфере азота до прекращени выделени водорода. Продолжа перемешивание, смеси дают постепенно нагретьс до комнатной температуры , после чего ее охлаждают до и добавл ют по капл м раствор ,5,0 г (О,ОЗ моль) 2-хлор-б -метилфенилизоиианата в 25 мл сухого диметилформамида в течение 2 ч. По окончании добавлени смеси дают постепенно нагретьс до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере азота. Перемешивание в атмосфере азота продолжают в течение ночи, получа N -(2 - -хлор-6 -метилфенил)- N -(2-имидазо- лидинилиден)-моче вину, котора остаетс в растворе. Продукт выдел ют из реакционной смеси путем: а) добавле- ни смеси к ЗОО мл лед ной воды при перемешивании; б) понижени .рН ниже 2 10%-ной водной сол ной кислотой дл осаждени кислого нерастворимого материала; в) фильтровани ; г) подщелачива-. ни фильтрата до рН 8-9 твердым карбонатом кали ; д) насыщени раствора хлористым натрием дл осаждени целевого свободного основани N -(2-хлор-6тметилфенил ) - N -.(2-имйдазолидинилиден)-мочевины в виде белого твердого продукта . Тщательно промытый водой продукт имеет точку плавлени 169-171° С. Основание мочевины раствор ют в ЗО мл метанола, добавл ют туда метанольный раствор хлористого водорюда дл понижени рН ниже 3. В результате добавлени эфира осаждаетс N -(2-хлор-6.-метилфе4 (ил)-N-(2-имвдазолвдинилиаен)разлагаетс до твердого продукта, плав щегос при 270°С (разл,). Вычислено: С 45,69; Н 4,88; N 19,3 C HH lCtN4 0-НС€ .... Найдено; С 45,59; Н 4,93; N 19,35 П р и м е р 3. Сол нокисла Н -(2 6-дибромфенил)- N г((2-им1щазолидиншиден )-мочевина. По методике, описанной в примере 2, раствор 12,0 г (0,0.563 моль) йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в 5О мл сухого диметилформамида добавл ют по капл м при охлаждении в атмосфере азота к супензии 447 мг гидрида лити (0,0563 моль) в 50 мл сухого диметилформамида. После добавлени сме си дают нагретьс до комнатной темпера туры в течение получаса, затем охлажда ют ее до 0-5°С и добавл ют по капл м раствор 7,8 г ( 0,0382 моль) 2,6-аибромфенилизоцианата в 25 мл сухого диметил формамида в течение 2 ч. После этого смеси дают нагретьс до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Получают целевой -(2,6-дибромфенил)- N -(2-имидазол иаинилцаен)-мочевину в реакционной смеси . Смесь выливают в 4ОО мл лед ной воды, подкисл ют 1О%-ной сол ной кислотой до рН ниже 3, фильтруют дл уда лени примесей, насыщают фильтрат тввр дым хлористым натрием и подщелачивают карбонатом кали до рН 8-9 дл осаждени S -(2,6-дибромфенил)- N -(2-имидазолидинилиден )-мочевины в виде белого твердого продукта с т.. пл. 185-190°С (разл.). Полученное таким образом основание мочевины суспендируют в 4О мл метанола и добавл ют туда метанольный раствор хлористого водорода до рН ниже 2. Дл осаждени сол нокислой Ы -.(2,6-:аибромфенил )- N -(2-имидазолйдинилиден)-ч ючевины в виде белого твердого прюдук та с т. пл. 2ОО-202°С (разл.) добавл ют эфир. После двух перекристаллизации из смеси метанол-2-прхэпанол-эфир получают очищенный продукт (т. пл. 215 - 217°С), разлагающийс до твердого продукта , т. пл. 255°С (разл.). Вычислено: С 30,14,н 2,78; N 14,0 C H ijCeN O-HCe Найдено: С 30,12; Н 2,81; N 14,04. Пример 4. По аналогичной методике получают N -(2-имидазолвдинилиден )- N -(2-метоксифенил)-мочевину сол ноксилую , т. пл. 197-199°С. Путем взаимодействи 2-иминоимидазолидина ( полученного из йодисто-водородного 2-иминоимидазолвдина и гидрида лити ) и 2-метоксифенилизоцианата при 5-10°С получают К-(2-имидазолидинилиден)- (Ч -(2-метоксифенил)-мочевину. Затем провод т реакцию основани мочевины с метанольным раствором хлористого водорода и перекристаллизацию сначала из метанола с 2-пропанолом, а затем дважды из метанола с эфиром. Вычислено: С 48,8О; Н 5,58; N 2О,7О Найдено: С 48,75; Н 5,61; N 20,71. Пример 5. Фумарат (3:2) N -(2-этил-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинил идеи)-мочевины. По методике, описанной ранее к сухой охлажденной суспензии 596 мг гидрида лити (О,075 моЛь) в ЗО мл диметилформамида в атмосфере азота добавл ют по капл м 15,55 г (0,073 моль) йодисто-водородного 2-иминоимидазолйдина. После этого смеси дают нагретьс до комнатной температуры дл заверщени реакции.« Затем смесь снова охлаждают и добавл ют по капл м раствор 8,1 г (О,О5 моль) 2-этил-6-метилфенилизоцианата в 25 мл сухого диметилформамипа в течение 2 ч. Полученную смесь перемащивают в течение ночи до тех пор, пока температура не подниметс до комнатной. Получают N -(2-этил-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден )-мочевину. Основной продукт выдел ют по описанным методикам. После перекристаллизации из смеси метанол-вода получают очищенное основание, т. пл. 185-187°С. Раствор 4,32 г (О,О175 моль) полученного основного продукта в 35 мл гор чего изопропанола смещивают с раствором 2,О4 г (О,О175 моль) фумаровой кислоты в 35 мл гор чего изопропанола. Полученному раствору дают остыть, при этом кристаллизуетс соль присоединени фумаровой кислоты N -(2-этил-6 -метилфенил )- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины , После промывки сначала изопропанолом , а затем эфиром соль плавитс при 180 С (разл.). Последовательные перекристаллизации из смесей метанол-изо- прюпанол, метанол-эфир и метанола не да- 50Т соли с воспроизводимой температурой лавлени , Элементный анализ показывает, что соль образуют 3 моль основани и 2 моль фумаровой кислоты. Вычислено: С.58,13; Н 6,44; N 17,31. 1С,,,Н,еМ40)з(С4Н4ф2 . . Найдено; С 58,03; Н 6.,57; N 17,59. 797 Примере. То аналогичной мёто дике получают сол нокислую N-(2-хлорфенил ),- N -(2-имцдазолидинилвден)-мо- чевину, т. пл. 187-189°С. 2-иминоимидазолидин (полученный из йодисто-водородного 2-иминоимипазолидина и гвдрида лити при ) взаимодействует с 2-хлорфенилизоцианатом при 2О-30°С в течение ночи. Затем смесь нагревают 15 мин при 100°С на паровой бане. Получают N -(2-хлор(|)енил)- N- (2-имидазолидинилиден)-мочевину в виде белых кристаллов, после чего провод т реакцию овновани мочевины с метаноль- ным хлористым водЪродм. Вычислено: С 43,66; Н 4,40; N 2О,36 ОСЕ пег Найдено: G 43,69; Н 4,43; N 20,36. Пример 7. Согласно Методикам описанным в примерах 2-6, могут быть получены следующие соединени : N -(2-имидазолидинилвден- М-(4-метоксифенил )-мочевина и ее бромистоводоро на соль; Н -(2-хлор-5- рифторметилфенил)- N- (2-имндазолидинилвден)-мочевина и ее тартрат; .-(4-фтор-2,6-диметилфенил)- N -|2-имидазолидинилииен )-мочевина и. ее малонат;, N -(2-имидазолидинилиаен)- N - г4-ме- тилфенил)-мочевина и ее сол нокисла соль, т. пл. 210-212° С; Н -(2,4-йихлорфенил)- N -(2-имиаазолидинш1иден )-мочевина и ее сол нокисла соль, т. пл. 217-219°С; N -(2,3-дихлорфенил)-N -(2-имвдазолидинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль, т. пл. 218-220°С; N -(3,5-дихлорфенил)- N -(2-.имидазолцдинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль, т. пл. 2ОО-2О2°С; N -(3,4-дихлорфенил- N-(2-имидазолидинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль, т. пл. 217-219°С, N -2,5- ихлорфенил)- N -(2-имидазол- вдинилиден)-мочевина и ее сол нокисла соль, т. гш. 213-215С; N -(2-имвдазолидинилиден)- N -)2,4,6-трихло{ фенил )-мочевина и ее сол нокисла соль, т. пл. 232С, разлагаетс , до тверцого продукта, т. пл. 260С (разл.) N (2.-фто1 -6-метилфенил)- N -(2-имида золидинил1щен)-мочевина и ее сол нокисла соль; М-(2-имидазолидинш1иден)- N -(2-метил -6- рифторметилфенил )-мочевина и ее со л нокисла соль; 88м (2-имидазолидинилвден)- hJ-)2-метил-6-метилсульфонилфенил )-мочевина и ее сол нокисла соль; М -(2-циано-6-метилфенил)- N -(2 имидазолидинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль; N -(2-хлор-6-метилфенил)- М-(2-имидазолидинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль; N -(2-бром-6-метилфенил)- Ы-(2-имидазолидинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль; N -(2-бром-6-этилфенил)- М-(2-имидазолидинилиден )-мочевина и ее сол нокисла соль; N -(2-бром-6-хлорфенил)- N-(2-имидазолвдинилвден )-моче вина и ее сол нокисла N -(2-метокси-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидиннлиден )-мочевина и ее сол нокисла соль; N-(2-метил-6-трифторметилфенил)- N- (2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее сол нокисла соль; ;N -(2-хлор-6-фторфенил)- Ы-(2имидазолидинилвден )-мочевина и ее сол нокисла соль. Пример 8. N -(2-имидазолиди- нилиден)-фенилмочевина и ее йодисто-водородна соль. На первой стадии реакции 119 г (1 моль) фенилизоцианата одноразово ввод т при перемешивании в теплый раствор 83,73 г (1,1 моль) тиомочевины в. 12О мл сухого диметилформамида. Полученный раствор нагревают в течение 3 ч, затем охлаждают и осторожно добавл ют смесь льда и лед ной воды. Дл -инициировани кристаллизации целевого промежуточного N -фенилтиоимидодикарбодиамида сосуд трут палочкой. С началом кристаллизации дополнительно ввод т около 1 л лед ной воды Образовавшиес кристаллы выдел ют, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола, получа 127 г промежуточного М -фенилтиомидодикарбодиамцда , т. пл. 176-18О°С. На второй стадии 45,5 г (0,32 моль) метилйодида добавл ют к раствору 59,5 г (О,ЗО5 моль) N - нилтиодикарбодиамида в ЗОО мл ацетона и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. В результате в реакционной смеси образуютс кристаллы, которые затем отфильтровывают и сушат, получа йодисто-водородный метил- N- Г(фениламино )-карбонил -карбамимидотиоат, т. пл. 196.-2ОО°С. Аналитический образец 6 9-/ с т. пл. (190°С) 200-202°С (Хувер) получают перекристаллизацией из метано- ла, Вычислено: С 32,06; Н 3,59;N 12,46 C jH NjOHj , Найдено: С 32,11; Н 3,62; N 12,48. Метанольный раствор 33,72 г (0,1 моль полученного таким образом йодисто-водородного метил- N - (фениламино-)-Kaf )6oHRn 3 -карбамимидотиоата и мета- нольный раствор 6,О1 г (0,1 моль) этилендиамина (всего около 5О мл метанола ) смешивают и кип т т с обратным холодильником около 1,5 ч. Полученную смесь охлаждают до -20°С дл кристаллизации N-(2-имидазолииинил1зден)- Ы-фенилмочевины в виде ее йодисто-водородной соли. Несколько порций выдел ют, объединенные порции очищают растворением в метаноле и фильтруют. Фильтрат выпаривают дл выделени йодисто-водородного продукта в виде остатка. Оставшийс йодисто-водородный продукт превращают в основание мочевины и очищают в несколько стадий, включаюших растворение остатка в минимальном количестве метанола, смешивание, подогрев с 8,0 г (0,079 моль) триэтиламина замену метанола на этанол и затем охлаждение . Получают кристаллы основани N -(2-имидазолидинилиден)- N -фенилмочевины , т. п. (181°С) 182-183°С после кристаллизации из метанола. Вычислено: С 58,81;Н 5,92; N 27,4 C oH-ia 40 Найдено: С 58,79; Н 5,92, N 27,48 Йодисто-водородна соль присоединени после перекристаллизации из ацетона имеет т. пл. 223-225°С (разл.), когда погружена при 225С, т. пл. 230 С (разл.). Вычислено: С 36,16; Н 3,94, N 16,87; J 38,21 С-,оНп 40-НЗ Найдено: С 36,22; Н 3,96; N 16,88 338,21. Пример 9. N -(3-хлорфенил)- N -(2-имидазоЛидинилиден)-мочевина. По методике, описанной в примере 8 добавл ют 153,57 г (1,0 моль)м-хлор фенилизоцианата к теплому, раствору 95,15 г (1,25 моль) тиомочевины в 100 мл диметилформамипа. Полученную смесь слегка нагревают в течение ночи на паровой бане. Получают промежуточный N -(З-хлорфенил.)-тиоимидодикарбодиамид в реакционной смеси. Затем .. . 810 смесь охлаждают дл полного осаждени целевого промежуточного продукта, который после выделени фильтрованием и промывки эфиром имеет т. пл. 187189°С (разл.). Полученные дополнитель- ные порции объедин ют и перекристаллизовывают дважды из метанола-воды и дважды из ацетонитрила дл получени очищенного продукта, т. пл. 205-207°С (разл.). К чистому ацетоновому раствору 80,3 г (0,35 моль) N -(3-хлорфенил)-о-иоимкцодикарбодиамида (полученного, как описано выше) добавл ют 75,0 г (0,525 моль) метилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, получают целевой йодисто-водородный метил- N- (З-хлорфенил)-амино -карбонил -карбамимидотиоат в виде твердого кристаллического продукта, т. пл. 182183°С (разл.). К 37,1 г (0,1 моль) йодисто-водородного метил -Л/- (З-хлорфенил)- -амино -карбонил j -карбамимидотиоата, добавл ют 6,0 (0,1 моль) этилендламйна в 10О мл метанола и нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и разбавл ют трет -бутанолом дл получени йодисто-водородной N -(3-хлорфенил )- N -(2-имидазолш1инилиден)-мочевины в виде твердых кристаллов. Кристаллы перекресталлизовывают несколько рез из трет -бутанола. Получают очи- щенный продукт, т. пл. 192-194 С (разл.). Вычислено: С 32,76;Н 3,29 Найдено: С 32,82; Н 3,33 В последующих примерах приведены отдельные новые фармацевтические препараты дл контрол гипертензии, П р м е р 1О. 1ООО тверцых желатиновых капсул, кажда из которых содержит 2ОО мгМ-(2,6-дихлорфенил)- N- (2-имидазолидинилиден)-мочевины, готов т по следующей рецептуре, г: N -.(2,6-Дихлорфенил)- N-(2-имидaзoлидин- ил ид ен) -моче вина Крахмал Лактоза Тальк Стеарат кал ци Полученную смещением однородную массу используют дл заполнени твердых желатиновых капсул, составленных из двух частей. Капсулы пригодны дл ораль- 11671 ного введени гипертензйвиым больным с целью понижени кров ного давлени . Пример 11. Желатиновые капсулы готов т по методике примера 10 с тем отличием, что в рецептуре используют 325 г N -(2,6-диметилфенил)- N - (2-имидазолидинилиден)-мочевины в качестве активного агента. Готовые капсулы содержат 325 мг N -(2,6-диметилфенил N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины. Пример 12. Готов т 1000 прессованных таблеток, кажда из которых со держит 500 мг N -(2-имидазолвдинилиден )- N -(2-метоксифенил)-мочевины, поо следующей рецептуре, г: N -(2-имидазолщ1Инил:иден)- - N-(2-мeтoкcифeни7)- -мoчeвинa5ОО Крахмал .75 О . Кислый двухосновный фосфат кальци 5ООО Стеарат кальци 2,5 Ингредиенты в виде тонкоизмельченных порошков смешивают и гранулируют с 1О%-ной Крахмальной пастой. Гранул т сушат и прессуют в таблетки, использу крахмал в качестве дезинтегратора, а стеарат кальци в качестве смазки. Пример 13. Готов т таблетки по методике, описанной в примере 12, но Б качестве активного агента ислользуют N -(2,6-аибромфенил)- N -С -имицазолидинилиден )-моче вину. Пример 14. Готов т желатиновы капсулы по методике примера 10, но в качестве агента используют N -(3 хлорфенил ) - N.-(2-имидазолидш-гилиден)-моче вину. В следующих примерах приведены отдел ные новые фармацевтические препараты дл контрол кишечных расстройств. Пример 15. Готов т 10ОО твер дых желатиновых капсул, кажда из кото рых содержит 2ОО мг N -(2,6-дихлорфенил )- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевины , по следующей рецептуре, г: N -{2,6-Дихлорфенил)- N-: -(2-имидазолидинилиден)- 10чев1ша200 Крахмал250 Лактоза750 Тальк250 Стеарат кальци 10 Готов т однородную смесь ингредиентов путем смешени , которую примен ют дл заполнени тппрдых желатиновых капсул , составленных из двух частей. Капсу- ь пригодны ДЛЯ орального введени при ункциональных кшиечных расстройствах. П риме р .16. Желатиновые капулы готов т по методике примера 6 с тем отличием, что врецептуре.используют 4ОО г hi-(2,б-дибромфенш1)- N - (2-имидазолидин{1лиден)-мочевины в качестве активного агента. При этом получают капсулы, содержащие 400 мг N-(2, 6-дибромфенил)(2-имидазолидинилиден ) -мочевины. П р и м е р 17. Готов т желатиновые капсулы по методике примера 7, но в качестве активного агента используют N - (2-этил-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден )-мочевину. Пример 18. Готов т желатиновые капсулы по методике примера 7, но в качестве активного агента используют N- (2,6-диметилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден )-мочевину. Пример 19. Готов т 100О прессованных таблеток, кажда из которых содержит Ы-(2-хлор-6-метилфенил)- Nl - (2-имидазолидинилиден )-мочевину, по следующей рецептуре, г: N-(2-Хлор-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинили- ден)-мочевина , Крахмал75 О Двухосновный кислый фосфат кальци 5000 Стеарат кальци .2,5 Тонкоизмельченные порошкообразные ингредиенты смешивают и гранулируют с 10%-ной крахмальной пастой. Гранул т сушат и прессуют в таблетки, использу крахмал в качестве дезинтегратора и стеарат кальци в качестве смазки. Установлено, что N -арид- N -(2-имидазолидинилиден )-моче вины дает облегчение при гипертензии . При этом не наблюдаетс сопутствующего увеличени сердцебиени . Препарат, который оказывает антигипертензивноедействие , не увеличива , а сохран или замедл сердечный ритм, наиболее эффективен дл успешного лечени гипертензии. Количество, при котором препарат обладает этими свойствами определ ют в антигипертензивном тесте на грызунах и с помошью гемодинамической оценки на собаках, как описано Антитипертензивный подбор на грызу- оценивающий воздействие нах: - тест, препарата на артериальное давление и сердечный ритм. Спонтанно гипертензивных крыс и крыс, сделанных гипертензивным путем инъекций дезоксикортикостеронацетата и 2%-ного хлористого натри дл питьевой воды, провер ли непосредственно через аортную канюлю. Крыс анестезировали путем ингал ции метоксифлюраном или эфиром, Ле вую сердечную артерию изолировали и вставл ли в нее канюлю. Наклонную часть канюли выдвигали вперед, к аорте. Канюлю вставл ли в заднюю часть шеи на уровне лопатки. Животных помешали в ин дивидуальные клетки, где они отходили от анестезии.

Артериальную канюлю соедин ли с датчиком давлени .который присоединен к регистрирующему прибору. Ритм сердечных сокращений определ ли по регистрации артериального давлени . Животных с давлением выше 149 мм рт. ст. рассматривали как достаточно гипертензивных дл использовани в тесте по антигипертен- зиБНОму действию.

Препарат вводили орально (п, о.) при кормлении или интраперитонеально (и. п,) путем инъекции. Регистрировали артериальное давление и ритм сердечных сокра- щений в течение 4 ч. Соединение считаетс активным в качестве антигипертензивного препарата, если снижение среднего артериального давлени (САД) сое- тавл ет 19 мм рт. ст. Каждое животное служит своим собственным контролем.

Результаты этого теста на двух крысбСх (дл каждого соединени ) с применением N -арил- Ы -(2-имидазолидинилиден )-мочевины представлены в табл. 1.

Гемодинамическа оценка на собаках тест , используемый дл оценки вли ни соединени как на сердечно- сосудистую, так и на нервную системы, анестезирхэван ных животных.

В этом тесте собаки дворн жки бьши Анестезированы 2О мг/кг (миллиграммы на килограмм веса тела) тиопентала натри и 60 мг/кг альфа-х: ороза. Дополнительный альфа-хлороз (60 мг/кг использовали дл поддержани анестезии, если

это было необходимо. Вставл ли эндотрахейную трубку с манжетой дл сохранени незатемненного воздушного пути, и животное дыщало Ci помощью нагнетаюшего насоса. Катетеризировали феморальную артерию, а также вену дл регистрации артериального давлени и дл внутривенных инъекций соответственно, Изолировали обе общие каротидные артерии дл двусторонней остановки серцца. Периферический конец блуждающего нерм эа дл остановки сердца подвергали электростимул ции в течение 10 с при напр жении 5 В, 20 пульсах в секунду каж

: дый, длительность 2 мс. Электрокардиограмму регистрировали с помощью Лимб Лвд. П.

Контроль сердечно-сосудистой де тельности осуществл ли по следующим реакци м .

1,0 мкг/кг и. в. (микрограмм на . килограмм веса тела внутривенно) Р -эпи- нефрина, остановка серцца, 10 мкг/кг и. в. диметилфенилпиперазинийиодида (ДМФП) I периферическа вагальна стимул ци , 10 мкг/кг и. в. ацетилходина и 2 мкг/кг и. в. ангиотензина. Эти контрольные ответные реакции получены дважды . Затем вводили испытуемые injaeпараты в количестве 5 мг/кг (миллиграмм на килограмм) и, в., примен шариковые инъекции в течение приблизительно одной минуты. Если не происходило изменени артериального давлени , ритма сердечных сокраще ний или ЭКГ (Лимб Лид П), вводили дополнительно 5 мг/кг и. в. испытуемого препарата. Отмечали воздействие испытуемого соединени по электрокарьдиограмме артериальному давлению и ритму сердечных сокращений. Через дес т

I Минут после введени получали другую серию гемодинамнческих ответньгх реакций.

Использу одну собаку дл каждого испытани получили данные о ритме сердечных сокращений дл N-арил- N -(2-имидазолидинилиден )-мочевин з. Результаты этого теста также приведены в таб , 1.

1597106S16 Антнгипвртвнэивнью определени определени ритма сврпездых сокращений

Тйбл пв 1

Скнженко Половина от общего количества крыс

Широкое замедлтошев действие на спонтанно шпергекзивных крыс рассматриваетс как 6ofiee значительное Как видно из табл. 1 производные Ы -«рил- N -(2-им1щазолипинилиден)мочевины и их соли обладают не только антигипе рте наивным действием, но и спо- собностью поддерживать или снижать нор мальный ритм сердечных сокращений. Эти свойства использованы в способах и составах по данному изобретению. Так, способ лечени гипертен ии, или сн ти высокого кров ного давлени , заключаетс во введении терапевтически эффективного N -(2-имидазолин- . илиден-мочевины формулы I или ее фармацевтинески пригодной соли в качестве активного агента. Активные агенты м гут быть введены с или без носител в к личествах, указанных ниже. Предпочтительным вл етс разовое введение фарм цевтических композиций|Как описано ниже Орально или парентерально ввод т от 5 до 500 мг N -арил- М-(2-имидааолидинилиден )-мочевины одноразово. Хот терапевтический способ наиболее пригоден дл людей, его можно использовать и дл млекопитающих. Количество препарата выбирают в интервале от 0,5 до 50 мг/кг веса тела. Способ контрол кишечных расстройств: Было обнаружено, что N -арил- М - (2-имидазолидинилиден)- лочевина дает облегчение при функциональных кишечных расстройствах, называемых синдромом раздражающе го действи на кишечник. Расстройство характеризуетс бол ми в кшиечнике, поносом, запором и другими симптомами, вызываемыми избыточной чувствительностью к расширению кишечника из-за наличи кишечного газа и/или фекального материала. Эффективное количествосоединени определ ютр Б тесте. Дл этого стекл нный шарик ввод т в пр мую кишку и фиксирукуг промежуток времени между введением и выталкиванием шарика. Соединени , которые вл гютс эффективными дл уменьшени чувствительности к расширению стенки толстой кшшси, задеркивают выброс шарика.

Тест провод т на самках белых мыше вес щих 18-25 г, с использованием груп по п ть мышей дл кaждo{ дозы испытуемого средства. Исходна скринингова :доза (дл всех соединений) составл ет 50 мг/кг веса тела при оральном введении в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела. Контрольна группа получала носитель, 0,5%-ный митоцель, используемый как при оральном, так и при интраперитонеальном введении. Мышей не кормили в тече . ние часа перед испытанием. Лекарство вводили за час до введени стекл нного шарика.

;; После предварительной обработки мышь поднимают и крепко держкат в руке, повернув брюшком в сторону экспериментатора . В пр мую кишку ввод т стекл нный шарик диаметром 3 мм. Затем, использу стекл нную, палочку диаметром 3 мм, смазанную 0,5%-ным митоцелем дл об- 1легчени введени , проталкивают стекл нный шарик в пр мую кишку на глубину

/ЩР

г )jf-(-KH-Ar

Приведенные результаты-иллюстрируют действие N-арил- N-(2-имидазолидинилиден )-мочевины на уменьшение анор)мальной чувствительности и расширению кишечника.

Способ облегчени .функциональных расстройств и лечени неудобств, св занных .

2см, использу при этом медленное м гкое вращательное движение. Нулевое врем дл группы мышей фиксируют по последней мыши, которой введен шарик. Затем регистрируют число шариков, вытолкнутых за различные интервалы времени. Группы разделены по интервалам времени: от О до 5, of 5 до 10, от 1О до 20, от 20 до 4О и более 4О мин-и да-кгг величины индекса активности О 1,2,

3и 4 соответственно. Мышей, которые не вытолкнули шарики за 40-минутный отрезок времени, -исследуют на наличие перфораций . Тех, у которых топстые кишки перфорированы, удал ют из группы. Сумма величин, деленна на число мышей или шариков, дает индекс активности дл испытуемого лекарства. (Определ ют ЕД JQ

по лини м регрессии, использу метод наименьших квадратов. произвольно активности 2.

Результаты этого теста с применением интраперитонеального и орального введени N-арил- N-(2-имидaзoлидинилидeн)-елочевины представлены в табл. 2.

Таблица 2

.с этим, заключаетс во введении терапевтически эффективного количества N-арил- - N -(2-нмидазолидинилиден)-мочевины формулы (1) или ее фармацевтически при емлемых со ей в качестве активного агента . Активные агенты могут быть введены с. или без.носител в количествах, при-

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных N -арил

Щ* -(2—имидазолидинилиден)—мочевины общей формулы в которой R I каждый галоид, низший алкил, низшая алкоксигруппа, при условии что оба и не могут· быть низшим'алкилом, отличающийся тем, что 2-иминоимицазолидин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R₄ и Rj имеют указанные значения, в среде органического растворителя с вьн делением целевого продукта.