FI60010B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler - Google Patents

Description

‘iTfr-Tl Tri un KUULUTUSjULKAISU £ Γ\ Π A Γ\ ^ (11) UTLÄGGNINGSSKMFT 6001 0 (51) kv.u,W3 C 07 D 417/12 // CO? D 233/50, 1 ' 285/14 SUOMI—FINLAND (21) Ptttnttlhtkumui— Pttmtarattknlni 1393/73 (22) HiktinMpM — Ans6knlnpdtg 02.05*73 * ^ * * (23) AlkupUvt—GUtlgheudag 02.05.73 (41) Tulitit luikituksi — Bllvlt offuntllg 10.11.73 ftMttti-|> r.kitt.lh.llltl.· (+« Ν»οοω,™|. citato ,...-

Patent- och registerstyralsan ' Antöktn utitgd och utljkriftun pubikund 31.07.8l (32)(33)(31) •tuolkeut—Buglrd prloritut 09.05.72

Sveitsi-Schweiz(CH) 6865/72 (71) Wander AG, Bern, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Peter Neumann, Bern, Sveitsi-Schweiz(CH) (7M 0y Kolster Ab (51*) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien U-(2-imidatsolin- 2-yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara it-(2-imidazolin-2-ylamino) **2,1,3-bensotiadiazoler

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien U-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I

1*3 1 / 3 •,ΛΛ/

NH

N NH

I_i 2 6001 0 jossa R1 on vety, fluori, kloori, bromi, metyyli, etyyli tai metoksi, on vety, kloori tai metyyli, ja R^ on vety, kloori, bromi, metyyli, metoksi tai nitro, jolloin ainakin yksi näistä substituenteista R , R ja R merkitsee vetyä, ja

S iL O

niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeerimuotoinaan, joilla on kaava Ia, S Ia ΛΑ / R1 Af

N

A

HN NH

I_J

jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä. Vaikka myös kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät ovat tämän keksinnön kohteena, niin kaavojen I ja Ia mukaiset yhdisteet sisällytetään käytännöllisistä syistä kaavan I puitteisiin. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

a) yhdiste, jolla on kaava II

h

S II

Η,ΑγΑ/

NH

A- HH Rk jossa R^ , Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ merkitsee reaktiivista, amiinin vetyatomilla lohkaistavaa ryhmää, esimerkiksi -NH-NOg, -S-R^. tai -NHR^, jossa Rj- merkitsee vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai tämän yhdisteen happoadditiosuolaa, saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin tai sen monohappo-additiosuolan kanssa, tai

b) yhdiste, jolla on kaava IV

3 60010 R„ >-N.

tY\ iv

N

II

Cl ^C1 jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyleenidi-amiinin kanssa, tai

c) yhdiste, jolla on kaava V

*3

S V

R1

NH

NH2_CH2_CH2~NH_G=S

jossa R^, Rg ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan syklisoituinaan, tai

d) yhdiste, jolla on kaava VI

R,3

o Γ ^ N

\

S VI

ί,ΛΑ/

NH

CN

jossa , Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyleeni-diamiinin tai sen monohappoadditiosuolan kanssa, tai e) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi substituenteista R^, ja R^ on kloori tai bromi, kloorataan tai bromataan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin kaksi substituenteista H , R2 ja R^ on vety, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään vapaina emäksinä tai niiden happoadditiosuoloina.

. J

i , 60010

Keksinnön mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloikseen, ja päinvastoin.

Kohdassa a) mainittu menetelmä voidaan toteuttaa seuraavan selostuksen mukaisesti, jolloin tässä menetelmässä on tarkoituksenmukaista, että kaavan II mukaista yhdistettä käytetään vapaana emäksenä, mikäli reaktio-osapuolina käytetään etyleenidiamiinin monosuoloja.

Kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan reaktio etyleenidiamiinin tai etyleenidiamiinin monosuolan kanssa suoritetaan edullisesti käyttäen etyleenidiamiinia ylimäärin tai etyleenidiamiini-monosuolaa ylimäärin, lämpötilan ollessa välillä 50-200°C, lähinnä 110-170°C, 10 minuutin - 2k tunnin kuluessa ja mahdollisesti inertissä liuottimissa, kuten alkoholeissa, joissa on 1-8 hiili-atomia, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, jne,, mahdollisesti vesiseoksessa tai näiden alkoholien seoksissa, tai dioksaanissa, nitrometaanissa, nitrobentseenissä jne. Kaavan II mukaisia lähtötuotteita voidaan käyttää edellä mainitussa reaktiossa myös niitä ensin eristämättä.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloina käytetään etenkin hydrojodideja, hydrobromideja, hydroklorideja jne., ja etyleenidiamiinin monosuo-loina etenkin tämän hydrojodideja ja tosylaatteja.

Kohdassa b) esitetty menetelmä suoritetaan seuraavasti:

Kaavan IV mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa edullisesti etyleenidiamiini-ylimäärän läsnäollessa, mahdollisesti inertissä liuot-timessa, kuten alkoholeissa, joissa on 1-8 hiiliatomia, esimerkiksi metanolissa tai etoksietanolissa, dioksaanissa, asetonissa, nitrobentseenissä, ksyleenissä jne. lämpötilan ollessa 0°:n ja käytettävän liuottimen kiehumislämpötilan välillä.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen, reaktioon etyleenidiamiinin kanssa liittyy kahden halogeenivety-moolin vapautuminen ja tähän tarvitaan joko vastaava lisämäärä etyleenidiamiinia tai vastaava määrä happoa sitovaa ainetta, kuten alkalikarbonaattia, alkalihydroksidia tai tertiääristä amiinia.

Kohdassa c) esitetty menetelmä toteutetaan seuraavan selostuksen mukaisesti:

Kaavan V mukaisten yhdisteiden renkaan sulkeminen tapahtuu tarkoituksen- i mukaisimmin inertissä liuottimessa, lähinnä alkoholeissa, joissa on 1-5 hiili-atomia, kuten metanolissa tai etanolissa, vedessä, dimetyyliformamidissa jne., lämpötilan ollessa välillä 20-150°C, edullisesti välillä 60-l10°C, tarkoituksen-mukaisimmin emäksen, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin, kuten kalium- tai natriumhydroksidin, tai raskasmetalliyhdisteen, kuten esimerkiksi elohopeaoksidin tai lyijyasetaatin läsnäollessa.

Kohdassa d) esitetty menetelmä toteutetaan seuraavan selostuksen mukaisesti:

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida etyleenidiamiinin tai 5 60010 sen monosuolojen kanssa edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, jossa on 3-8 hiiliatomia, kuten n-pentanolissa lämpötilan ollessa välillä 50-200°C, edullisesti 110-l60°C. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen ylimäärin etyleenidiamiinin monosuoloja.

Jos reaktio-osapuolena käytetään emäksistä etyleenidianiinia, niin ylimäärin käytetty diamiini voi korvata liuottimen.

Kohdassa e) esitetty menetelmä toteutetaan seuraavan selostuksen mukaisesti:

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin kaksi tähteistä R1, R2 tai R3 merkitsee vetyä, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan halogenointi-aineen, kuten kloorin, bromin, sulfuryylikloridin, N-bromi-meripihkahappoimidin kanssa tarkoituksenmukaisimmin inertissä liuottimessa, edullisesti halogenoi-dussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaa-nissa tai etyleenikloridissa, jääetikassa, dioksaanissa, asetonitriilissä, t-butyyliamiinissa, etyleenidiamiinissa, vedessä lämpötilan ollessa välillä -20°C- o . ... . . . ......

120 C, mahdollisesti emäksen, esimerkiksi alkalikarbonaatin tai tertiaarisen amiinin läsnäollessa.

Näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään reaktioseoksesta . . tunnetulla tavalla, esimerkiksi uuttamalla, seostamalla, muodostamalla suoloja jne., ja puhdistetaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen.

Kohdan a) menetelmässä lähtöyhdisteinä käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ merkitsee ryhmää -S-R^, voidaan valmistaa esim. saattamalla ^-amino-2,1,3-bentsotiadiatsoli, jolla on kaava E3 '“Vy'".

nh2 jossa R1:llä, Railia ja Railia on edellä mainittu merkitys, reagoimaan bent-soyylikloridin ja ammoniumrodanidin kanssa asetonissa lämpötilan ollessa välillä -10° - +60°C, saippuoimalla muodostunut N-bentsoyyli-N'-(2,1,3-bentsotia-diatsol-i*-yyli)-tiovirtsa-aine alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella kiehumis-lämpötilassa ja antamalla saadun N-(2,1,3-bentsotiadiatsol-U-yyli)-tiovirtsa-aineen, jolla on kaava VII, rt»r f? ’ VP· « 60010

"S

Τ Τ s νιι ΝΗ

/C

lyr jossa R^llä, R2:11a ja R :11a on edellä mainittu merkitys (= kaavaa II vastaavan yhdisteen tautomeerinen muoto, R^= -SH), kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on -S~alkyylis reagoida alkyylihalogenidin, erityisesti alkyyli-jodidin kanssa alkoholissa, kuten metanolissa ja vapauttaalalla reaktiotuotteesta S-alkyyli-isotiovirtsa-aine sopivalla emäksellä, esimerkiksi alkalimetallihyd-roksidin vesiliuoksella.

Käytettäessä ammoniumrodanidin asemesta hopeasyanaattia, jolloin alkylointi tapahtuu alkalisessa liuoksessa, saadaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa

Ri on -O-R -tähde.

k 5

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on -NH-NO^-tähde, saadaan antamalla kaavan III mukaisten yhdisteiden reagoida metyylinitrosoguanidiinin kanssa tunnetulla tavalla ja kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on NH-R^-tähde, saadaan antamalla kaavan III mukaisten yhdisteiden reagoida syanamidin tai alkyyli-syanamidin kanssa, jonka alkyylitähteessä on 1-3 hiiliatomia, tunnetulla tavalla hapon läsnäollessa.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa on muu R^-tähde, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla. __________ _ ..... _ .

Kohdan b) menetelmässä lähtöyhdieteinä käytettäviä kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada esim. antamalla U-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolien, joilla on kaava III reagoida diofosgeenin kanssa U-n kloorivetyhapossa huoneen lämpötilassa ja antamalla muodostuneen U-isotiosyanaatto-2,1,3-bentsotiadiatsolien reagoida kloorikaasun kanssa, edullisesti hiilitetrakloridissa, hieman jäähdyttäen.

Kohdan c) mukaisessa menetelmässä lähtöyhdisteinä käytettäviä kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan selostuksen mukaisesti:

Kaavan III mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida fosgeenin tai tiofosgee-nin kanssa, edullisesti !±-n suolahapossa huoneen lämpötilassa ja tällöin saatujen 1-isosyanato- tai U-isotiosyanato-tiadiatsolien annetaan reagoida etyleenidiamii-nin kanssa neutraalissa liuottimessa, kuten kloroformissa huoneen lämpötilassa.

Kohdan d) mukaisessa menetelmässä lähtöyhdisteinä käytettäviä kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan selostuksen mukaisesti:

Kaavan VII mukaiset yhdisteet liuotetaan alkaliseen vesiliuokseen, esimer-

7 ÖUU I U

kiksi alkalimetallihydroksidin, kuten kaiiumhydroksidin vesiliuokseen, liuos kuumennetaan kiehuvaksi ja kiehuvaan liuokseen lisätään rikinpoistoaineita, esimerkiksi raskasmetallisuoloja, kuten lyijyasetaattia.

Kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet, jotka tarvittaessa voidaan tunnetulla tavalla vapauttaa saaduista happoadditiosuoloista, ovat huoneen lämpötilassa kiinteitä, mahdollisesti kiteisiä, tai öljymäisiä yhdisteitä, jotka, antamalla niiden reagoida sopivien epäorgaanisten täi orgaanisten happojen kanssa, voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen. Tähän tarkoitukseen sopivia epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetyhapot ja sopivia orgaanisia happoja ovat esimerkiksi etik-kahappo, maleiinihappo jne.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomaisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on eläinkokeissa osoittautunut olevan etenkin vapinaa ja jäykistymistä ehkäisevä vaikutus. Vapinaa ehkäisevä vaikutus ilmenee hiirillä ja rotilla, kun niille on annettu vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta kaavan I vastaavaa yhdistettä, annoksen ollessa 1—50 mg/kg.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapinaa ehkäisevän vaikutuksen toteamiseen käytetään seuraavaa koetta.

Koepäivää edeltävänä iltana koe-eläimiksi valituilta hiiriltä (50 % uroksia, ja 50 % naaraita) otetaan pois ravintoaineet. Koetta varten valitaan 10 eläimen ryhmiä, 10 muun eläimen muodostaessa kontrolliryhmän.

Kokeiltavaa ainetta annetaan ryhmille suurenevina annoksina vatsaontelon sisäisesti tai suun kautta annoksien ollessa 10-100 mg/kg. Kontrolliryhmän eläimet saavat fysiologista keittosuolaliuosta. 30 minuuttia kokeiltavan aineen antamisen jälkeen kaikille eläimille annetaan suun kautta 100 mg/kg vapinaa laukaisevaa ainetta (2,6-dikloorifenyyli-asetimidoyyliureidia).

5, 10, 15 ja 20 minuuttia vapinaa laukaisevan aineen antamisen jälkeen suoritetaan eläinten tilan arviointi seuraavan asteikon mukaisesti.

2 = voimakasta vapinaa 1 = heikkoa vapinaa 0 = ei vapinaa

Tulkinta

Kolmen ensimmäisen mittauksen (5, 10 ja 15 minuutin kuluttua) osalta määritetään kunkin yksityisen hiiren käyttäytyminen ja ryhmän keskiarvo arvostellaan seuraavasti:

Ryhmä, jolla esiintyy voimakasta vapinaa = keskiarvo 1,5 - 2,0.

Ryhmä, jolla esiintyy heikkoa vapinaa = keskiarvo 0,5 - 1,5.

Ryhmä, jolla ei todeta vapinaa = keskiarvo 0-0,5

Seuraavassa taulukossa I on esitetty erikseen joidenkin kaavojen I ja Ia mukaisten yhdisteiden vapinaa ehkäisevä annos ED^q (voimakkaan vapinan ehkäisy 50 J5:lla koe-eläiminä olevista hiiristä) ja EDj.q total (vapinan täydellinen ehkäisy 50 %:lla koe-eläiminä olevista hiiristä).

8 60010

Taulukko I

_Hiiri_

Yhdiste ^°50 ED total mg/kg p.o, mg/kg p.o.

4- (2-imidatsolin-2-yyliamino)- 2,1,3-bentsotiadiatsoli 100 k-(2-imidatsolin-2-yyli-anri.no)- 5~metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli 23 100 5- etyyli-U- (2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 6k 100 5-kloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli k0 75 (2-imidatsolin-2-yyli-anrino )-5-metoksi-2,1,3-bentsotiadiatsoli 100 h-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)- 7-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli h2 100 5 ,6-dimetyyli-h-(2-imidatsolin-2- yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 100 5,7-dimetyyli-4-(2-imidat solin-2- yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 12 72 7-kloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-5~metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli 30 65 5 ,7-dikloori-i*-(2-imidatsolin-2- yyliamino )-2,1 ,3-bentsotiadiatsoli 100 100 5-kloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-7_metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli 18 79 ' .1 9 60010

Kaavan I mukaisten yhdisteiden jäykistymistä ehkäisevä vaikutus ilmenee rotilla laskimoon annetun annoksen ollessa välillä 0,001 - 0,1 mg/kg.

Edellä mainittu annos 0,001 - 0,1 mg/kg laskimoon annettuna vastaa suun kautta annettua 0,02 - 2 mg/kg:n annosta.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden jäykistymistä ehkäisevän vaikutuksen toteamiseen käytetään seuraavaa koetta:

Rottiin injektoidaan vatsaontelon sisäisesti kuhunkin 7,5 mg/kg Talamonaalia, minkä jälkeen näissä eläimissä tapahtuu jäykistymistä, mikä voidaan mitata elek-tromyografin avulla. Määritetään vaikuttavan aineen annosmäärä, joka on injektoitava rottiin niiden jäykistymisen estämiseksi.

Talamonaalilla aiheutetun jäykistymisen ehkäisyyn tarvittava joidenkin kaavojen I ja Ia mukaisten yhdisteiden ED-min (injektiona annettu minimiannos, jolla jäykistys estetään) ja ED-bsto (injektiona annettu annos, jolla saadaan täydellinen jäykistymisen ehkäisy) on esitetty seuraavassa taulukossa II.

Taulukko II Rotta

Yhdiste ED min. m-pst.n mg/kg i.v. mg/kg i.v.

b-(2-imidat solin-2-yyliamino)-2,1,3- bentsotiadiatsoli 10 10 ä-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5-metyyli- 2.1.3- bentsotiadiatsoli 0,5 0,7 5~etyyli-U-(2-imidatsolin-2-yyliamino)- 2.1.3- bentsotiadiatsoli 2,5 10 5-kloori-k-(2-imidatsolin-2-yyliamino)- 2.1.3- bentsotiadiatsoli 0,013 0,055 k-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5-metoksi 2.1.3- bentsotiadiatsoli 6,0 10 t-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-7-metyyli 2.1.3- bentsotiadiatsoli 0,26 0,6fc 5.6- dimetyyli-k-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 1,75 5,0 5.7- dimetyyli-U-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 0,032 0,13 7-kloor i-l+-( 2-imidat soi in-2-yyliamino)- 5~metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli Ο,Ο1» 0,10 5.7- dikloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 0,03 0,16 5-kloori-ä-(2-imidatsolin-2-yyli)-amino)- 7-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli 0,00h 0,027 10 6001 0

Taulukko III Akuutti myrkyllisyys

Yhdiste LD^Q hiiri mg/kg p.o.

k-(2-imidat solin-2-yyliamino)-2,1,3- bentsotiadiatsoli 5^0 U-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5~metyyli- 2,1,3-bentsotiadiatsoli 610 t-(2-imidatsolin~2-yyliamino)-5-kloori- 2,1,3~hentsotiadiatsoli k6b T-kloori-4-(2-imidatsolin~2-yyliamino)- 5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli k6b 5,7~dimetyyli-i+-( 2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 2k0 5-kloori-U-(2-imidatsolin-2-yyliamino)- 7-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli 197 5,7-dikloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli- amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli k6b

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös kestokouristuksia laukaisevina (myotonolyytti) ja lihaksia rentouttavina aineina, kuten on voitu osoittaa esimerkiksi Teschendorf’in et ai. /Ärch. Exp. Pharmacol. 266 (1970), kuvaaman kokeen menetelmällä. Tähän käyttöön otettava annos riippuu käytetystä yhdisneestä, lääkkeenottotavasta sekä käsittelytavasta. Huomattava lihasrelak-soiva vaikutus saadaan annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä kaniineille i.v. päiväannoksena 0,01-0,1 mg eläimen kehonpaino-kg. Yleensä saadaan hyviä tuloksia eläimillä päivittäisillä 0,001-1 mg/kehonpaino-kg annoksilla.

Suuremmilla nisäkkäillä on kaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäisen annoksen oltava 1-10 mg, esim. 1-6 mg, edullisesti 1,5~3 mg, Yksittäisannos, esim. oraaliin antoon sopiva tabletti voi sisältää 0,25-5 mg tehoainetta yhdessä sopivien farmaseuttisesti vaikuttamattomien apuaineiden kanssa.

6001 0 11

Edellä esitettyjen vaikutusten perusteella kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä jäykistymisen ja vapinan hoitoon voidaan pitää perusteltuna.

Edellä mainittuun tarkoitukseen käytettävien annosten suuruudet riippuvat käytettävästä yhdisteestä ja antotavasta sekä hoitotavasta. Tyydyttäviä tuloksia saavutetaan yleensä, kuten edellä on mainittu, annettaessa kaavaa I vastaavia yhdisteitä suun kautta tai parenteraalisesti annoksen ollessa 0,01-50 mg/kg eläimen kehon painon kiloa kohti. Suurille imettäväisille annettavaksi päivittäiseksi annosmääräksi ilmoitetaan 10-U00 mg. Tämä päivittäin annettava määrä voidaan antaa pienempinä annoksina 1-5 kertaa päivässä tai hidasteannoksena. Annosyksikkö, esimerkiksi suun kautta annettavaksi soveltuva tabletti voi sisältää 10-60 mg vaikuttavaa ainetta sopivien farmaseuttisesti inerttien apuaineiden, kuten laktoosin, maissitärkkelyksen, talkin, magnesiumstearaatin jne, yhteydessä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös happoadditiosuoloinaan, joiden aktiivisuusaste on sama kuin vapaiden emästen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen lääkeanto voi tapahtua joko suun kautta tablettien rakeiden, kapseleiden tai drageiden muodossa tai parenteraali s esti injektioliuoksina.

Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, huoneen lämpötila on välillä 20~30°C, ellei toisin ole mainittu. Kloroformiliuokset kuivataan joko vedettömällä natriumsulfaatilla tai vedettömällä kalsiumsulfaatilla.

Esimerkki 1 b-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 13,b g S-metyyli-N-(2,1,3-bentsotiadiatsol-b-yyli)-isotiuronium-jodidia suspendoidaan 30 ml:aan metanolia ja suspensioon lisätään 3 ml etyleenidiamiinia. Seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä kuumennetaan 2 tuntia lb0°C:ssa. Jäähdytettyä tuotetta ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 200 ml kloroformia ja 50 ml 2n natriumhyd-roksidin vesiliuosta, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan etikkaesteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen b-(2-imidatsolin- i2 6001 0 2-yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsolia, jonka sulamispiste on 192-193°.

Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 15 g ammoniumrodanidia 200 ml:ssa asetonia lisätään jäähauteessa jäähdyttäen 19»T ml bentsoyylikloridia ja sekoitetaan 10 minuuttia.

Tätä liuosta lämmitetään tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen 20 g:n kanssa i+-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia, jäähdytetään ja laimennetaan U-kertaisel-la vesimäärällä. Sakka suodatetaan erilleen ja kiehautetaan nopeasti 200 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidin vesiliuosta. Viiden minuutin kuluttua liuos jäähdytetään ja tehdään lievästi happameksi jääetikalla. Sakka pestään vedellä, kiehautetaan pienen metanolimäärän kanssa ja pestään eetterillä. Tällä tavalla saatua N-(2,1,3-bentsotiadiatsol-U-yyli)-tiovirtsa-ainetta kiehutetaan tunnin ajan liuoksen kanssa, joSsa on 15 g metyylijodidia 80 ml:ssa metanolia, ja sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakaa S-metyyli-N-(2,1,3-bentsotiadiatsol-U-yyli)-isotiuronium-jodidia, jota enempää puhdistamatta käytetään edellä esitetyssä reaktiossa.

Esimerkki 2 U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-5~metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli 13 g S-metyyli-N-(5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsol-i+-yyli)-isotiuronium-jodidia liuotetaan 100 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 2,7 ml etyleenidiamiinia 20 ml:ssa n-amyylialkoholia. Sen jälkeen seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan. Sen jälkeen metanoli tislataan pois ja jäännöstä kuumennetaan tunnin ajan 135°:ssa. Jäähtynyttä tuotetta ravistellaan sitten seoksen kanssa, jossa on 300 ml kloroformia ja 100 ml 2n natriumhydroksidin vesiliuosta, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös hajoitetaan 200 ml:aan eetteriä, suodatetaan, kiteytetään uudelleen metanolista lisäämällä hiukan aktiivihiiltä ja näin saadaan U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsolia, jonka sp. on 225-228°.

Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 11,5 g ammoniumrodanidia 150 ml:ssa asetonia lisätään jäähauteessa jäähdyttäen 1U ml bentsoyylikloridia ja sen jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia. Tätä liuosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan 16 g:n kanssa U-amino-5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsolia. Liuos jäähdytetään huoneen lämpöiseksi ja laimennetaan lt-kertaisella vesimäärällä. Sakka suodatetaan erilleen ja kiehautetaan nopeasti 150 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta kiehutetaan 5 minuuttia. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, tehdään lievästi happameksi jääetikalla, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kiteytetään uudelleen metanolista.

Tällä tavalla saatua N-( 5-metyyli-2,1 ,3~bentsotiadiatsol-li-yyli)-tio-virtsa-ainetta kiehutetaan tunnin ajan liuoksen kanssa, jossa on 12 g metyylijodidia 200 ml:ssa metanolia, ja sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakaa i3 6 001 0 S-metyyli-N-(5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsol-^-yyli)-isotiuronium-jodidia, jota käytetään puhdistamatta edellä esitetyssä reaktiossa.

Esimerkki 3 U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-5-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsoli 9,8 g S-metyyli-N-(5-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-l*-yyli)-isotiuronium-jodidia kiehutetaan tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla 50 ml:n kanssa metanolia ja 1,8 ml:n kanssa etyleenidiamiinia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja vielä kosteata jäännöstä kiehutetaan tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla 20 ml:n kanssa N-amyylialkoholia. Sen jälkeen seosta ravistellaan seoksn kanssa, jossa on 500 ml kloroformia ja 150 ml vettä kunnes kaikki on liuennut. Vesifaasiin lisätään 1*0 ml 2n natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta ravistellaan 200 ml:n kanssa kloroformia. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäännös on kiteytetty metanolista lisäämällä hieman aktiivihiiltä, saadaan U-(2-imi-datsolin-2-yyli-amino)-5-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsolia, jonka sulamispiste on 221-223°.

Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: Menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 2, käyttämällä kuitenkin 19 g l*-amino-5-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsolia, saadaan N-(5-kloori-2,1,3-bentso-tiadiatsol-k-yyli)-tiovirtsa-ainetta, jota kiehutetaan tunnin ajan liuoksen kanssa, jossa on 9 g metyylijodidia 150 ml:ssa metanolia. Kuiviinhaihdutuksen jälkeen saadaan raakaa S-metyyli-N-(5-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-U-yyli)-isotiuronium-jodidia, jota enempää puhdistamatta käytetään edellä esitetyssä reaktiossa. Esimerkki k **-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-5-metoksi-2t1,3-bentsotiadiatsoli 13,1 g S-metyyli-N-(5~nietoksi-2,1,3-bentsotiadiatsol-l-yyli)-isotiuronium-jodidia liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään liuos, jossa on 2,8 ml etyleenidiamiinia 50 ml:ssa amyylialkoholia. Saatua seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan. Sen jälkeen metyylialkoholi haihdutetaan pois ja liuosta kiehutetaan tunnin ajan hauteen lämpötilan ollessa 155°· Sen jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpöiseksi. Jatkokäsittelyä varten tätä liuosta käsitellään 120 ml:n kanssa 2n natriumhydroksidin vesiliuosta ja ravistellaan sitten 300 ml:n kanssa kloroformia. Liukenematon jäännös suodatetaan erilleen ja liuotetaan litraan kuumaa kloroformia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja suodatetaan aktiivihiilen läpi. Konsentroimalla tämä liuos saadaan U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-5-metoksi-2,1,3-bentsotiadiatsolia, jonka sulamispiste on 231-23^°· Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: Menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 2, käyttämällä kuitenkin 19 g i*-amino-5~metoksi-2,1,3-bentsotiadiatsolia, saadaan N-(5-®etoksi-2,1,3-bentso-tiadiatsol-i+-yyli)-tiovirtsa-ainetta, jota kiehutetaan tunnin ajan liuoksen kanssa, 111 60010 jossa on 1U g metyylijodidia 300 ml:ssa metanolia. Kuiviinhaihdutuksen jälkeen saadaan raakaa S-metyyli-N-(5~nietoksi~2,1, S-bentsotiadiatsol-U-yyl^-isotiuronium-jodidia, jota enempää puhdistamatta käytetään edellä esitetyssä reaktiossa.

Esimerkki 5 7-kloori-U-(2-iroidatsolin-2-yyli-amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli 9 g N-^t-aminoetyyli)-N’-(7~kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-U-yyli)-tio-virtsa-ainetta pannaan liuokseen, jossa on 1,8 g kaliumhydroksidia 300 ml:ssa metanolia. Seokseen lisätään 12 g lyijyasetaattia, sekoitetaan ja kiehutetaan tunnin ajan. Sitten liuos suodatetaan lyijysulfidisakan poistamiseksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan litraan kuumaa 1n suolahappoa, liuos suodatetaan pienen aktiivihiilimäärän läpi ja tehdään alkaliseksi väkevällä natriumlipeällä. Tällä tavalla saatu punainen sakka eroitetaan ja pestään vedellä. Siitä saadaan metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 7~kloori-l+-(2-imidatsolin-2-yyliamino)- 1 o 2,1,3-bentsotiadiatsolia, jonka sp. on 212-214 C.

Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: 9 g U-amino-7-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsolia suspendoidaan U50 ml:aan Hn suolahappoa ja lisätään 12 g tiofosgeenia. Seosta sekoitetaan 2k tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suodatetaan. Jäännös pestään vedellä, kuivataan ja liuotetaan 1,5 litraan kuumaa sykloheksaania. Liuos suodatetaan aktiivihiilen läpi (5 g) ja haihdutetaan kuiviin. Tällä tavalla saatu 7-kloori-^-isotiosyaani-2,1,3-bentsotiadiatsoli, jonka sp. on 13^-136°C, liuotetaan 500 ml:aan eetteriä ja tehokkaasti huoneen lämpötilassa sekoittaen 5 tunnin aikana lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 7 ml etyleenidiamiinia 300 ml:ssa eetteriä. Hienokiteinen sakka suodatetaan erilleen imua käyttäen ja pestään eetterillä. Siitä saadaan etikka-esteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen N-05-aminoetyyli)-N'-(7“kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-i+-yyli)-tiovirtsa-ainetta, jonka sp. on 1U8-151°C.

Otsikon yhdistettä voidaan valmistaa myös käyttäen lähtöaineena N-(£-aminoetyyli ) -N'- (7-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-l+-yyli) -virtsa-ainetta.

Esimerkki 6 5-kloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-2, 1,3-bentsotiadiatsoli

Seosta, jossa on 12 g 5~kloori-lt-syanamino-2,1,3-bentsotiadiatsolia, ja 28 g etyleenidiamiini-mono-p-tolueenisulfonaattia 300 ml:ssa n-pentanolia kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 2 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan kuumaa metanolia, liuos tehdään alkaliseksi 2n natrium-lipeällä, laimennetaan kaksinkertaisella tilavuusmäärällä vettä ja sen jälkeen seos haihdutetaan puoleen tilavuuteensa. Jäähdyttämisen jälkeen saatu sakka eroitetaan, pestään vedellä ja sekoitetaan kaksi kertaa eetterin kanssa, jota käytetään kummallakin kerralla 300 ml, ja suodatetaan. Metanolista suoritetun uusintaki-teytyksen jälkeen saadaan 5-kloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-2,1,3-bentsotiadiatsolia, jonka sp. on 221-223°C.

15 6001 0 Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: 15 g N-(5"kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-k-yyli)-tiovirtsa-ainetta (sp.

193-19^°C) suspendoidaan 120 ml:aan vettä ja kuumennetaan kiehuvaksi. Tähän lisätään nyt kiehuvan kuumina liuokset, joista toisessa on 35 g kaliumhydroksi-dia 90 ml:ssa vettä ja toisessa 2Ö g lyijyasetaattia 65 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 5 minuuttia ja suodatetaan nopeasti. Suodos jäähdytetään ja tehdään lievästi happameksi jääetikalla. Sakka on 5-kloori-k-syanamino-2,1,3~ bentsotiadiatsolia (sp. 215-220°C), jota käytetään enempää puhdistamatta edellä esitetyssä reaktiossa.

Käyttämällä edellä olevissa esimerkeissä selostettuja menetelmiä ja vastaavia lähtöyhdisteitä saadaan seuraavia kaavaa I vastaavia yhdisteitä: Esimerkki R^ R^ R^ Sulamispiste 10 H H CH3 21U - 217° 11 C H H H 175 - 179° d. i> 12 CH3 H Cl 275 - 278° 13 CH H CH 270 - 273° lii Cl H CH, 21.8 - 268° 3 dihydraatti) 15 Cl H Cl 285 - 290° 16 CH3 CH3 H 210 - 215°

17 H H OH

18 Cl Cl H 230 - 233° 19 H Cl Cl 232 - 235° 20 H H 0CH3 229 - 233° 21 Br H H 2^6 - 2U8° 22 Br H Cl 266 - 269°

Esimerkki 7 7-kloori-U-(2-imidatsoliini-2-yyli-aminc)-5-metyyli-2,1,3-bentsotiadi- atsoli.

1¾ g (7~kloori-5“metyyli-2,1,3-bentsoti&diatsoli-U-yyli--isosyanidikloridia liuotetaan 260 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisätään tipottain 7 ml etyleeni-diamiinia. Seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen tolueeni tislataan pois ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan 2-n suolahappoa. Liuos uutetaan kaksi kertaa 300 ml:11a kloroformia. Vesifaasi tehdään natriumhydroksi-dilla heikosti emäksiseksi, muodostunut punaoranssi sakka erotetaan ja pestään vedellä. Etanolista suoritetun uudelleenkiteytjksen jälkeen lisäämällä hieman aktiivihiiltä saadaan 7-kloori-U-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli, sp. 275-278°C.

Tässä esimerkissä käytettävää lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: 15 g *i-amino-7-kloori-5-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsolia liuotetaan 750 ml:aan kuumaan l|-n suolahappoon. Liuos saatetaan nopeasti lämpötilaan 35°C ja 16 6001 0 sekoitettuun suspensioon kaadetaan 18 g tiofosgeenia. Seosta sekoitetaan 2 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ilmalla ja sakkaa keitetään sitten 1 litran kanssa sykloheksaania. Liuosta käsitellään pienen määrän kanssa aktiivihiiltä ja liuos haihdutetaan sen jälkeen kuiviin. Keltainen naulamainen tuote on edelleen käsittelyä varten riittävän puhdasta (sp. 90-92°C sykloheksaanista). Tuote liuotetaan 500ml:aan hiilitetrakloridia.

Tähän liuokseen johdetaan 50°C:ssa 9 g kloorikaasua. Vielä lievästi kellertävän liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa k tuntia ja se haihdutetaan sen jälkeen kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Saadaan (7~kloori-5-metyyli-2,1,3-bentso-tiadiatsoli-k-yyli)-isosyanididikloridia, jota voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta yllä selostettuun reaktioon.

Esimerkki 8 7-hromi-5-kloori-k-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-2.1 ..Vbentsotiadiatsolj.

13 g 5-kloori-k-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsolia liuotetaan 1,k litraan dioksaania. Liuokseen lisätään 8 g kaliumkarbonaattia ja sitten 8,3 g bromia tipoittain ja sekoitetaan. Alkuaan keltainen sakka muuttuu pian punaoranssiksi. 5 tunnin jälkeen seokseen lisätään 2 litraa vettä, seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja sitten seos suodatetaan. Jäännös pestään vedellä ja n-propanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 7_bromi-5-kloori-k-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-2,1,3~bentsotiadiatsoli, sp. 28k-285°C.

Esimerkki 9 7-bromi-5-kloori-k-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-2.1.3-bentsotiadiatsoli 16,5 g 5-kloori-k-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiätsoli-hydrobromidia liuotetaan 250 mlraan vettä. Liuokseen lisätään tipoittain 8 g bromia sekoittaen. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 70°C:ssa, 10 minuutin kuluttua muodostuu kermanvärinen kiteinen sakka. Seosta sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia 70°C:ssa, seos jäähdytetään ja suodatetaan. Sakka liuotetaan 200 ml-.aan vettä ja liuos tehdään natriumhydroksidilla heikosti alkaliseksi. Tällöin syntynyt sakka suodatetaan, pestään vedellä, jolloin saadaan n-propanolista uudelleen kiteytyksen jälkeen 7-brami-5~kloori-lt-(2-imidatsoliini-2-yyliamino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli, sp. 28U-285°C.

Hydrobromidin asemesta voidaan käyttää kaikkia kaavan I mukaisen yhdisteen sivun 7 viimeisillä riveillä selostettuja suoloja.

Yllä olevissa esimerkeissä selostetut yhdisteet voidaan valmistaa kaikilla niiden valmistukseen sopivilla tämän hakemuksen mukaisilla menetelmillä.

Jos esimerkeissä 11, 12, 13 ja 16 selostettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen käytetään kappaleessa A) a) selostettua menetelmää, voidaan kaavan II mukaisina yhdisteinä käyttää seuraavia yhdisteitä: i7 6001 0

Esimerkki R1 Sp.

11a CgH H H NH2 219 - 221°C

12a CH3 H Cl NHg 275 - 280°C

13a CH3 H CH3 NH2 285 - 288°C

16a ch3 ch3 h nh2 300 - 307°C

Näitä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä tunnettuja lähtöaineita kuten seuraavasta 1*-guanidiini-2,1,3-bentsotiadiatsolia koskevasta esimerkistä ilmenee: 8 g U-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia liuotetaan 25 mlraan etanolia ja saatuun liuokseen lisätään b,5 g syanamidia ja 5 ml väkevää kloorivetyhappoa.

Saatua seosta keitetään 15 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen seos jäähdy- o . ....... .. .

tetaan 0 C:een ja seoksen annetaan seista tässä lämpötilassa 2 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään ensin etanolilla ja sitten eetterillä. Sen jälkeen kun kiteytetään uudelleen aktiivihiiltä sisältävästä metanolista, saadaan U-guanidiini- 2,1,3-bentsotiadiatsolihydrokloridi, sp. 256 - 259°C.

Esimerkki 23 2-imidatsolin-2-yyliamino)-5-kloori-2,1,3-bentsotiadiatsoli Esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttämällä S-metyyli-N-(5“ kloori-2,1,3-bentsotiadiatsol-k-yyli)-isotiuroniumjodidin sijasta ekvivalenttista määrää 5"kloori-l-(1-metyyliguanidinyyli-2)-bentso-2,1,3-tiadiatsolia, saadaan l-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5~kloori-2,1,3-bentsotiadiatsolia, sp. 192-193°C.

Lähtöaineen käytetty 5“kloori-it-(1-metyyliguanidinyyli-2-)-bentso-2,1,3-tiadiatsoli voidaan valmistaa seuraavasti:

Seos, joka sisältää 6,5 g l+-amino-5_kloori-2,1,3-bentsotiadiatsolia ja 2,5 g metyylisyaaniamidia kuumennetaan 130°C:een ja annetaan olla tässä lämpötilassa tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos otetaan 80 ml:aan metanolia ja suodatetaan. Kirkas tummanpunainen suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä kuumennetaan 150 ml:n kanssa 2-n kloorivetyhappoa. Liuos jäähdytetään ja suodatetaan yhden tunnin kuluttua aktiivihiilellä. Melkein väritön suodos tehdään väkevällä nat-riumhydroksidilla emäksiseksi ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoesteristä, jolloin saadaan 5-kloori-l-(1-metyyli-guanidinyyli-2)-2,1,3-bentsotiadiatsolia . . . o keltaisina neulasina, sp. 170-172 C.

Esimerkki R^ Rg R3 Sp.°C

2b F H H 2l*5-2l*7 25 H H N0g 195-198 . >

i V

18 6001 0

Esimerkki 26 ii-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-2,1.3-bentsotiadiatsoli

Esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä, mutta käyttämällä S-metyyli-N-(2,1,3-bentsotiadiatsoli-l+-yyli)-isotiuroniumjodidin asemesta ekvivaltenttisia määriä Ii-nitro-N,-(2,1,3-bentsotiadiatsoli-k-yyli)guanidiinia, saadaan 1+-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-2,1,3-bentsotiadiatsolia, sp. 192-193°C.

Esimerkki 27 7.5-dikloori-U-(2-imidatsolin-2-yyli~amino)-2,1,3-bentsotiadiatsoli

Esimerkissä 8 esitetyllä menetelmällä, mutta käyttämällä lähtöaineena 7-kloori-l+-(2-imidatsolin-2-yyli-amino )-2,1,3-bentsotiadiatsolia ja sulfuryyli-kloridia, jolloin liuottimena käytetään metyleenikloridia, saadaan 5,7-dikloori-l+-(2-imidatsolin-2-yyli-amino )-2,1,3-bentsotiadiatsolia, sp, 285-290°C.

Claims (2)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien U-(2-imidatsolin-2-yyli-amino)-2,1,3-bentsotiadiatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I R0v. ^ N rY \ S I R / 1 y ^ n NH -Y N NH I_I jossa R^ on vety, fluori, kloori, bromi, metyyli, etyyli tai metoksi, on vety, kloori tai metyyli, ja on vety, kloori, bromi, metyyli, metoksi tai nitro, jolloin ainakin yksi näistä substituenteista R^, Rg ja R^ merkitsee vetyä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II 'Vv\ S II NH HN R^ jossa R1, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ merkitsee reaktiivista, amiinin vetyatomilla lohkaistavaa ryhmää, esimerkiksi -NH-NO^, -S-R^ tai -NHR^, jossa R,_ merkitsee vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, tai tämän yhdisteen happoadditiosuolaa, saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin tai sen monohappo-additiosuolan kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava IV 20 6001 0 I3 I s IV If/ N M .c οΓ Xcl jossa R^, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyleeni-diamiinin kanssa,tai c) yhdiste, jolla on kaava V *3 b2.....\ S V NH NH2-CH2-CH2-NH-C=S jossa R^ R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan syklisoitumaan, tai d) yhdiste, jolla on kaava VI l3 R2 \ S VI / R ^ ^ N NH ! CN jossa R.| , R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyleeni-diamiinin tai sen monohappoadditiosuolan kanssa, tai e) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi substituenteista R^, R2 ja R^ on kloori tai bromi, kloorataan tai bromataan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin kaksi substituenteista R^, R? ja R^ on vety, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään vapaina emäksinä tai niiden happo-additiosuoloina. » 21 6001 0

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä h-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5~kloori-2,1,3-'bentsotiadiatsolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnnettu siitä, että joko S-metyyli-N-(5~kloori-2,1,3~bentsotiadiatsol-*+-yyli)-isotiuroniumjodidi saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinin kanssa, tai 5~kloori-U-syaaniamino-2,1,3-bentsotiadiatsoli saatetaan reagoimaan etyleenidi-amiinimono-p-tolueenisulfonaatin kanssa, ja saatu U-(2-imidatsolin-2-yyliamino)-5~kloori-2,1,3“bentsotiadiatsoli eristetään vapaana emäksenä tai sen happoaddi-tiosuolana. 22 60010 ]. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara ^-(2-imi-iazolin-2-ylamino)-2,l,3-bensotiadiazoler med formeln I R3 T S I R1 NH N NH I_l väri R1 är väte, fluor, klor, brom, metyl, etyl eller metoxi, är väte, klor eller metyl, och är väte, klor, brom, metyl, metoxi eller nitro, varvid ätminstone en av dessa substituenter , R^ och R^ betecknar väte, och för framställning av deras syraadditonssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II ?3 2ΎτΛ S II r/\A/ X HN R^ väri R^, R2 och R^ har ovan nämnda betydelse, och R^ betecknar en reaktiv, med en väteatom av en amin avspjälkbar grupp, tili exempel -NH-NOg, -S-R,. eller -NHR,., väri R,_ betecknar väte eller alkyl med 1-3 kolatomer, eller ett syraadditonssalt av denna förening, omsättes med etylendiamin eller dess monosyraadditionssalt, eller b) en förening med formeln IV S IV R1 N !? cX XC1