PL89214B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL89214B1 PL89214B1 PL1973162388A PL16238873A PL89214B1 PL 89214 B1 PL89214 B1 PL 89214B1 PL 1973162388 A PL1973162388 A PL 1973162388A PL 16238873 A PL16238873 A PL 16238873A PL 89214 B1 PL89214 B1 PL 89214B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- benzothiadiazole
- imidazolin
- ethylenediamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/
-2,1,3-benzotiadiazolu o wzorze 1, w którym R^ , R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorow¬
ca, grupe alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe
zawieraja w kazdym przypadku 1-4 atomów wegla.
We wzorze 1 atom chlorowca oznacza zwlaszcza atom bromu lub chloru.
Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaciach tautomerycznych przedstawionych wzorem la,
w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.
Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze la jest równiez objety wynalazkiem, przy czym z przyczyn prak¬
tycznych w dalszym tekscie zwiazki o wzorach 1 i la sa omówione przy uzyciu wzoru 1.
Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie droga reakcji zwiazków o wzorze 2, w którym Rx, R2
i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom wodoru, a B i Z wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane,
oznaczaja grupe > C = NH, a X oznacza R4, przy czym R4 oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac
z wodorem amin, albo A i B razem oznaczaja drugie wiazanie pomiedzy atomem azotu i wegla, X oznacza R6,
a R6 i Z oznaczaja reaktywne grupy dajace sie odszczepiac z wodorem amin, albo A oznacza atom worodu, a B,
Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe C = N, wzglednie ich soli addycyjnych
z kwasami, z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.
Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole i odwrotnie.
Jezeli reakcje prowadzi sie ze zwiazkami o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru, BiZ wraz
z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe > C = NH, a X oznacza reaktywna grupe dajaca sie
odszczepiac z wodorem amin, to w przypadku stosowania jako partnerów reakcji monosoli etylenodwuaminy,
korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze 2 w postaci wolnej zasady.
Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym reaktywna odszczepialna grupa R4 oznacza zwlaszcza grupe
o wzorze -S-R5-, -NH-N02, -NH-R5 lub -0-R5, w których R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3
atomach wegla, lecz nie oznacza atomu chlorowca, lub ich soli addycyjnych z kwasami, z etylenodwuamina, lub2 89 214
wolnych zasad z monosola etylenodwuaminy, prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru etylenodwuaminy,
wzglednie w tym ostatnim przypadku z nadmiarem monosoli etylenodwuaminy w temperaturze 50-200°C,
zwlaszcza w temperaturze 110-170°C, w ciagu 10 minut do 24 godzin i ewentualnie w obojetnych rozpuszczal¬
nikach, takich jak alkohole o 1-8 atomach wegla, na przyklad metanol, etanol itp, ewentualnie w mieszaninie
z woda lub w mieszaninach tych alkoholi, wzglednie w dioksanie, nitrometanie, nitrobenzenie itp. Produkty
wyjsciowe o wzorze 2 mozna stosowac w powyzszej reakcji w postaci niewyodrebnionych zwiazków.
Jako sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 2 stosuje sie zwlaszcza ich jodowodorki, bromowodor-
ki, chlorowodorki tip., a jako monosole etylenodwuaminy zwlaszcza jej jodowodorki i tozylany.
Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym A i B tworza razem drugie wiazanie pomiedzy atomem azotu
i wegla, a reaktywne odszczepialne grupy R6 i Z oznaczaja atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, albo grupe
o wzorze S-R5, 0-R5 NH-N02 lub NH-R5, w których R5 ma wyzej podane znaczenie, z etylenodwuamina
prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru etylenodwuaminy, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku,
takim jak alkohole o 1-8 atomach wegla, na przyklad metanol lub etoksyetanol, dioksan, aceton, nitrobenzen,
ksylen itp., w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Reakcja zwiazków o wzo¬
rze 2, w którym R6 i Z oznaczaja atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, z etylenodwuamina, jest zwiazana
z uwolnieniem 2 moli chlorowcowodoru i wymaga albo odpowiedniej dodatkowej ilosci etylenodwuaminy lub
odpowiedniej ilosci srodka wiazacego kwasu, takiego jak weglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alka¬
licznych lub trzeciorzedowe aminy.
Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru, a B, Z i X wraz z atomem wegla,
z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe -C=N, z etylenodwuamina lub jej monosolami prowadzi sie zwlaszcza
w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w akloholu o 3-8 atomach wegla, takim jak n-pentanol, w temperatu¬
rze 50-200°C, zwlaszcza w temperaturze 110-160°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru
monosoli etylenodwuaminy.
Jezeli jako skladniki reakcji stosuje sie wolna etylenodwuamine, wtedy nadmiar tego zwiazku moze zasta¬
pic rozpuszczalnik.
Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na
przyklad droga ekstrakcji, wytracania, tworzenia soli itp. i oczyszczac w znany sposób, na przyklad droga
krystalizacji.
Zwiazki o wzorze 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, mozna wytwarzac
w sposób nastepujacy:
Zwiazki o wzorze 2a, w którym Rj, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a R4 oznacza grupe o wzorze
-S-R5, mozna wytworzyc na przyklad poddajac 4-amino-2,l,3-benzotiadiazole o wzorze 3, w którym R1? R2
i R3 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z chlorkiem benzoilu i rodankiem amonowym w acetonie w tempera¬
turze -10°C do +60°C, zmydlajac wytworzone N-benzoilo-N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tiomoczniki za pomoca
wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego w temperaturze wrzenia i poddajac wytworzone
N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tiomoczniki o wzorze 4, w którym R{, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie,
(= postac tautomeryczna zwiazku o wzorze 2a, w którym R4 = -SH) celem wytworzenia zwiazków o wzorze 2,
w którym R4 oznacza grupe -S-alkilowa, reakcji z halogenkami alkilowymi, zwlaszcza z jodkami alkilowymi
w alkoholu, takim jak metanol, po czym uwalnia sie z produktu reakcji S-alkilo-izotiomoczniki za pomoca
odpowiednich zasad, na przyklad wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.
Stosujac zamiast rodanku amonowego cyjanian srebra, przy czym alkilowanie prowadzi sie w roztworze
alkalicznym, wytwarza sie zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe o wzorze -0-R5.
Zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe -NH-N02 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazki o wzo¬
rze 3 z metylonitrozo-guanidyna w znany sposób, a zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe o wzorze
NH-R5, wytwarza sie w znany sposób, poddajac reakcji zwiazki o wzorze 3 z cyjanamidem lub alkilocyjanami-
dem, którego rodnik alkilowy zawiera 1-3 atomów wegla, w obecnosci kwasu.
Zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 ma inne znaczenie, niz wyzej podano mozna wytworzyc w sposób
analogiczny.
Zwiazki o wzorze 3 sa znane lub tez mozna je wytworzyc w znany sposób.
Zwiazki o wzorze 2b, w którym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a R6 i Z oznaczaja atom chloru,
mozna wytworzyc na przyklad, poddajac 4-amino-2,l,3-benzotiadiazole o wzorze 3 reakcji ztiofosgenem w4n
roztworze kwasu solnego w temperaturze pokojowej, po czym otrzymane 4-izotiocyjaniano-2,l,3-benzotiadiazole
poddaje sie reakcji z gazowym chlorem, korzystnie w czterochlorku wegla, stosujac lekkie chlodzenie. Pozostale
zwiazki o wzorze 2b otrzymuje sie w znany sposób, na przyklad wychodzac ze zwiazków o wzorze 2b, w którym
R$ i Z oznaczaja atomy chloru.89214 3
Zwiazki o wzorze 2c, w którym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, mozna wytworzyc na przyklad
w nastepujacy sposób:
Zwiazki o wzorze 4 rozpuszcza sie w srodowisku wodnoalkalicznym, na przyklad w roztworze wodnym
wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek potasowy, ogrzewa roztwór do wrzenia i zadaja
wrzacy roztwór srodkami odsiarczajacymi, na przyklad solami metali ciezkich, takimi jak octan olowiu.
Zasadowe zwiazki o wzorze 1, które w razie potrzeby mozna uwolnic w znany sposób z wytworzonych soli
addycyjnych z kwasem, sa w temperaturze pokojowej stalymi, ewentualnie krystalicznymi lub oleistymi zwiazka¬
mi, które droga reakcji z odpowiednimi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami mozna przeprowadzic w sole
addycyjne z kwasami. Do tego celu nadaja sie jako kwasy nieorganiczne, na przyklad kwasy chlorowcowodoro-
we, a jako kwasy organiczne, na przyklad kwas octowy, kwas maleinowy itp.
Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami
farmakodynamicznymi. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zwlaszcza w badaniach na zwierzetach dzialanie przeciw
drzeniu i przeciw sztywnieniu miesni. Dzialanie przeciw drzeniu wystepuje u myszy i szczura po dootrzewno¬
wym lub doustnym podaniu zwiazku o wzorze 1 w dawce 1-50 mg/kg.
Celem stwierdzenia czynnosci przeciw drzeniu zwiazków o wzorze 1 zastosowano nastepujacy test. Wieczo¬
rem w dniu poprzedzajacym dzien, w którym ma nastapic doswiadczenie, pozbawia sie jedzenia myszy przezna¬
czone do testu (50% samców i 50% samic). Do testu przeznacza sie za kazdym razem 10 zwierzat, 10 dalszych
zwierzat tworzy grupe kontrolna.
Badana substancje podaje sie grupom zwierzat w dawkach wzrastajacych od 10-100 mg/kg dootrzewnowo
lub doustnie. Zwierzeta grupy kontrolnej otrzymuja fizjologiczny roztwór soli kuchennej. W 30 minut po poda¬
niu badanej substancji podaje sie wszystkim zwierzetom 100 mg/kg doustnie substancje wywolujaca drzenie, np.
2,6-dwuchlorofenylo-acetimidoiloureid.
W 5, 10, 15 i 20 minut po podaniu substancji wywolujacej drzenie ocenia sie zwierzeta wedlug nastepuja¬
cego kryterium:
2 = silne drzenie
1 = slabe drzenie
0 = brak drzenia
Ocena. Dla trzech pierwszych pomiarów (5, 10 i 15 minut) oznacza sie zachowanie kazdej myszy osobno
i ocenia srednie wartosci grupy nastepujaco:
grupa silnego drzenia = srednio 1,5-2,0
grupa slabego drzenia = srednio 0,5-1,5
grupa bez objawów = srednio 0-0,5.
Dzialanie przeciw sztywnieniu miesni zwiazków o wzorze 1 objawia sie u szczurów po podaniu dozylnym
dawki 0,001 - 0,1 mg/kg. Celem stwierdzenia dzialania przeciw sztywnieniu miesni zwiazków o wzorze 1 stosuje
sie nastepujacy test:
Szczurom wstrzykuje sie za kazdym razem 7,5 mg/kg thalamonalu dootrzewnowo, po czym wystepuje
u tych zwierzat sztywnienie miesni, dajace sie mierzyc za pomoca elektromiografu. Ustala sie dawke substancji
czynnej, która trzeba wstrzyknac dozylnie, aby zahamowac powstawanie sztywnienia miesni u szczurów.
Powyzsza dawka 0,001-0,1 njg/kg przy podaniu dozylnym odpowiada dawce 0,02-2 mg/kg przy podaniu
doustnym.
Na podstawie powyzszego dzialania, zwiazki o wzorze 1 sa wskazane do leczenia sztywnienia miesni
i drzenie.
Dla powyzszego zastosowania podawana dawka zalezy od stosowanego zwiazku i sposobu podawania, jak
równiez od sposobu leczenia. W zasadzie uzyskuje sie zadawalajace wyniki, jak podano wyzej, przy doustnym lub
pozajelitowym podawaniu zwiazków o wzorze 1 w dawce 0,01-50 rug/kg wagi ciala zwierzecia. Dla wiekszych
zwierzat zalecana jest dawka dzienna 10-400 mg. Te podawana dziennie ilosc mozna równiez podawac w mniej¬
szych dawkach 1-5 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przyklad
tabletka odpowiednia do podawania doustnego, moze zawierac 10-60 mg substancji czynnej wraz z odpowiedni¬
mi farmaceutycznie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak laktoza, skrobia kukurydziana, talk,
stearynian magnezowy itp.
Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez podawac w postaci soli addycyjnych z kwasem, posiadajacych taki sam
stopien czynnosci, jak wolne zasady.
Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna podawac doustnie w, postaci tabletek, granulatu, kapsulek lub
drazetek, albo pozajelitowo w postaci roztworów injekcyjnych.4 89 214
Tabletka zawiera na przyklad 40 mg 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -5-metylo-2,l,3-benzotiadiazolu, 70iqg
laktozy, 5 mg skrobi kukurydzianej, 5 mg talku i 0,1 mg stearynianu magnezowego. Tabletki te wytwarza sie
w znany sposób i zaopatruje w podwójny karb.
W ponizszych przykladach wyjasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku temperatury podano w stop¬
niach Celsjusza, temperatura pokojowa odpowiada temperaturze 20-30°C, jezeli nie podano inaczej. Roztwory
chloroformowe suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu sodowego albo sikkonu.
Przyklad I. 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l,3-benzotiadiazol.
13,4 g jodku S-metylo-N-/2,l,3,benzotiadiazol-4-ilo/- izo-tiuroniowego zawiesza sie w 30 ml metanolu i za¬
daje zawiesine 3 ml etylenodwuaminy. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1
godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze
140°C. Oziebiony produkt rozdziela sie pomiedzy 200 ml cliloroformu i 50 ml 2n wodnego roztworu wodoro¬
tlenku sodowego, suszy warstwe organiczna i odparowuje. Z pozostalosci otrzymuje sie, po przekrystalizowaniu
z octanu etylu, 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l, 3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 192 - 193°C.
Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco:
Roztwór 15 g rodanku amonowego w 200 ml acetonu umieszczony w kapieli lodowej zadaje sie 19,7 ml
chlorku benzoilu i miesza wciagu 10 minut. Ten roztwór ogrzewa sie z20g 4-amino-2,l,3-benzotiadiazolu
w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i rozciencza czterokrotna iloscia wody. Osad
odsacza sie i szybko ogrzewa do wrzenia z 200 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po uplywie 5
minut oziebia sie roztwór i lekko zakwasza kwasem octowym lodowatym. Osad przemywa sie woda, wygotowuje
z niewielka iloscia metanolu i przemywa eterem. Wytworzony w ten sposób N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tio¬
mocznik ogrzewa sie do wrzenia z 15 g jodku metylu w 80 ml metanolu w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowu¬
je mieszanine reakcyjna do sucha. Otrzymuje sie jodek S-metylo-N-/2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -izotiouroniowy,
który stosuje sie do wyzej opisanej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Przyklad II. 4-/2-iirudazoUn-2-ylo-amino/-5-metylo-2,l, 3-benzotiadiazol.
13 g jodku S-metylo-N-/5-metylo-2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/-izotiuroniowego rozpuszcza sie w 100 ml me¬
tanolu i zadaje roztwór w temperaturze pokojowej roztworem 2,7 ml etylenodwuaminy w 20 ml alkoholu n-amy-
lowego. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym
oddestylowuje sie metanol i ogrzewa pozostalosc wciagu 1 godziny w temperaturze 135°COziebiony produkt
rozdziela sie nastepnie pomiedzy 300 ml chloroformu i 100 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego,
suszy warstwe organiczna i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z 200 ml eteru, odsacza, przekrystalizowuje
z metanolu z niewielkim dodatkiem wegla aktywnego i otrzymuje 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -5-metylo-2,l,3-
-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 225-228°C.
Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: Roztwór 11,5 g
rodanku amonowego w 150 ml acetonu umieszczony w kapieli lodowej zadaje sie 14 ml chlorku benzoilu i na-
stenie miesza wciagu 10 minut. Roztwór ten ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 16g4-amino-5-
-metylo-2,l,3-benzotiadiazolu wciagu 1 godziny. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i rozciencza
czterokrotna iloscia wody. Osad odsacza sie, szybko ogrzewa do wrzenia ze 150 ml 2n wodnego roztworu
wodorotlenku sodowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 minut. Roztwór oziebia sie do temperatury
pokojowej, lekko zakwasza kwasem octowym lodowatym, odsacza osad, przemywa eterem i przekrystalizowuje
z metanolu.
Wytworzony w ten sposób N-/5-metylo-2,l ,3-benzotiadiazol-4-ilo/-tiomocznik i 12 g jodku metylu ogrzewa
sie do wrzenia w 200 ,ml metanolu w ciagu 1 godziny i nastepnie mieszanine odparowuje do sucha. Otrzymuje
sie surowy jodek S-metylo-N-/5-metylo-2, 1,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -izotiuroniowy, który stosuje sie w wyzej
podanej reakcji bez oczyszczania.
Przyklad III. 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-5-chloro-2,l ,3- benzotiadiazol.
9,8 g jodku S-metylo-N-/5-chloro-2,l,3-benzotiadiazol -4-ilo/-izotiuroniowego ogrzewa sie do wrzenia pod
chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny z 50 ml metanolu i 1,8 ml etylenodwuaminy. Nastepnie odparowuje sie
rozpuszczalnik i jeszcze wilgotna pozostalosc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 20 ml alkoholu
n-amylowego w ciagu 1 godziny. Nastepnie wytrzasa sie mieszanine z 500 ml cliloroformu i 150 ml wody do
zupelnego rozpuszczenia. Warstwe wodna zadaje sie 40 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i wy¬
trzasa z 200 ml chloroformu. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje. Po przekrystalizowaniu pozostalosci
z metanolu z dodatkiem niewielkiej ilosci wegla aktywnego otrzymuje sie 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -5-chlo-
ro-2,1,3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 221-223°C.
Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy, wytwarza sie w nastepujacy sposób: Postepujac analo¬
gicznie do przykladu II, stosujac jednak 19 g 4-amino-5-chloro-2,l,3-benzotiadiazolu, otrzymuje sie N-/5-chlo-89214 5
ro-2,l,3-benzotiadiazol -4-ilo/-tiomocznik, który ogrzewa sie do wrzenia z 9 g jodku metylu w 150 ml metanolu
wciagu 1 godziny. Po odparowaniu otrzymuje sie surowy jodek S-metylo-N-/5-chloro-2,l,3-benzotiadiazol -4-
-ilo/-izotiuroniowy, który stosuje sie w wyzej podanej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Przyklad IV. 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-5-metoksy-2,1,3-benzotiadiazol.
13,4g jodku S-metylo-N-/5-metoksy-2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/- izotiuroniowego rozpuszcza sie w 150 ml
metanolu i roztwór zadaje roztworem 2,8 ml etylenodwuaminy w 50 ml alkoholu amylowego. Wytworzona mie¬
szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie alkohol
metylowy i roztwór ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny w lazni o temperaturze 155°, po czym oziebia sie do
temperatury pokojowej. Celem dalszej przeróbki traktuje sie ten roztwór 120 ml 2n wodnego roztworu wodoro¬
tlenku sodowego i wytrzasa z 300 ml chloroformu. Nierozpuszczona pozostalosc odsacza sie i rozpuszcza na
goraco w 1 litrze chloroformu. Laczy sie warstwy organiczne, suszy i saczy przez wegiel aktywny. Po zageszcze¬
niu tego roztworu otrzymuje sie 4-/2-imidazolin-2 -ylo-amino/-5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazol o temperaturze
topnienia 231-234°.
Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy, wytwarza sie w nastepujacy sposób. W sposób analo¬
giczny do przykladu II, stosujac jednak 19 g 4-amino-5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazolu, wytwarza sie N-/5-meto-
ksy-2,l,3-benzotiadiazol-4-ilo/ -tiomocznik, który ogrzewa sie do wrzenia z 14 g jodku metylu w 300 ml metano¬
lu wciagu 1 godziny. Po odparowaniu otrzymuje sie suiowy jodek S-metylo-N-/5-metoksy-2,l, 3-benzotiadia-
zol-4- ilo/-izotiuroniowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w wyzej podanej reakcji.
Przyklad V. 5-chloro-4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l,3- benzotiadiazol.
12 g 5-chloro4-cyjanoamino-2,l,3-benzotiadiazolu i 28 g mono-p-toluenosulfonianu etylenodwuaminy
w 300 ml n-pentanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje
sie rozpuszczalnik, pozostalosc zadaje sie na goraco 300 ml metanolu, alkalizuje roztwór 2n lugiem sodowym,
rozciencza podwójna objetoscia wody i nastepnie odparowuje do polowy objetosci. Osad otrzymany po oziebie¬
niu oddziela sie, przemywa woda, rozciera dwukrotnie z porcjami po 300 ml eteru i odsacza. Po przekrystalizo-
waniu z metanolu otrzymuje sie 5-chloro-4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/ -2,1,3-benzotiadiazol o temperaturze top¬
nienia 221-223°.
Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: 15 g N-/5-chlo-
ro-2,l,3-benzotiadiazol-4-ylo/ -tiomocznika, o temperaturze topnienia 193-194°, zawiesza sie w 120 ml wody
i ogrzewa do wrzenia. Nastepnie dodaje sie wrzace roztwory 35 g wodorotlenku potasowego w 90 ml wody oraz
28 g octanu olowiu w 65 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie energicznie w ciagu 5 minut i szybko saczy.
Przesacz oziebia sie i lekko zakwasza kwasem octowym lodowatym. Osad stanowi 5-chloro-4-cyjanoamino-2,l,3-
benzotiadiazol o temperaturze topnienia 215—220°, który stosuje sie do wyzej podanej reakcji bez dalszego
oczyszczania.
Przyklad VI. 7-chloro-4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/5-metylo- 2,1,3-benzotiadiazol.
14 g dwuchlorku izocyjanku 7-chloro-5-metylo-2,l,3- benzotiadiazol-4-ilu rozpuszcza sie w 260 ml toluenu
i do roztworu tego wkrapla 7 ml etylenodwuaminy. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny,
w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje sie toluen, a pozostalosc roztwarza w 500 ml
2n kwasu solnego. Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 300 ml chloroformu. Faze wodna lekko
alkalizuje sie lugiem sodowym, a otrzymany czerwono-pomaranczowy osad oddziela sie i przemywa woda. Po
powtórnym przekrystalizowaniu z etanolu z dodatkiem niewielkiej ilosci wegla aktywnego otrzymuje sie 7-chlo-
ro-4-/2-imidazolin-2-ylo- amino/-5-metylo-2,l,3-benzotiadiazol o temperaturze topnienia 275—278°.
Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób. 15 g 4-amino-7-
-chloro-5-metylo-2,l, 3-benzotiadiazolu rozpuszcza sie na goraco w 750 ml 4n kwasu solnego. Roztwór ogrzewa
sie szybko do temperatury 35° i do mieszanej zawiesiny wlewa sie 18 g tiofosgenu. Mieszanine miesza sie w ciagu
2 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsacza osad, przemywa woda, suszy na powietrzu i nastepnie wygo¬
towuje z 1 litrem cykloheksanu. Roztwór traktuje sie niewielka iloscia wegla aktywnego i odparowuje. Zólty
igielkowaty produkt o temperaturze topnienia 90-92° (z cykloheksanu) jest wystarczajaco czysty do dalszej
przeróbki. Produkt ten rozpuszcza sie w 500 ml czterochlorku wegla. Do roztworu tego wprowadza sie w tempe¬
raturze 5° 9 g gazowego chloru .Lekko juz tylko zóltawy roztwór pozostawia sie na okres 4 godzin w temperatu¬
rze pokojowej, po czym odparowuje na wyparce obrotowej. Otrzymuje sie dwuchlorek izocyjanianu 7-chloro-5-
-metylo-2,1,3- benzotiadiazolilu-4, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w powyzszej reakcji.6 89 214
Stosujac sposób opisany w powyzszych przykladach i odpowiednie produkty wyjsciowe wytwarza sie na¬
stepujace zwiazki o wzorze 1:
Przyklad
1 VII •
VIII
IX . X
XI
XII
XIII
XIV
xv
XVI
XVII
XVIII
XIX
XX
XXI
Ri
H
C2H5
H
CH3
Cl
Cl
CH3
H
Cl
H
H
Br
Br
Cl
H
R2
H
H
H
H
H
H
CH3
H
Cl
Cl
H
H
H
H
H
R3
CH3
H
Cl
CH3
CH3
ci
H
OH
H
Cl
OCH3
H
Cl
Br
N02
Temperatura
topnienia
214 - 217° 1
175 - 179°
212 - 214°
270 - 273°
248 - 268°
(wodzian chlorowodorku)
285 - 290°
210^215°
230 - 233°
232 - 235°
229 - 233°
246 - 248°
266 - 269°
284 - 285°
195 - 198°
Do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 opisanych w przykladach VIII, IX X i XIII mozna stosowac jako
produkty posrednie o wzorze 2a nastepujace zwiazki:
Przyklad
VIIIa
IXa
Xa
XIIIa
Ri
C2H5
CH3
CH3
CH3
R2
H
H
H
CH3
Ra
H
Cl
CH3
H
R4
NH2
NH2
NH2
NH2
Temperatura
topnienia
219-221°
275-280°
285-288°
300-307°
Powyzsze zwiazki o wzorze 2a mozna otrzymac ze znanych zwiazków wyjsciowych postepujac na przy¬
klad tak, jak opisano nizej dla 4-guanidyno-2,l,3-benzotiadiazolu.
8 g 4-amino-2,l,3-benzotiadiazolu rozpuszcza sie w 25 ml etanolu i otrzymany roztwór traktuje 4,5 g cyja¬
namidu i 5 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie wciagu 15 godzin do
wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie do temperatury 0° i pozostawia w tej temperaturze
wciagu 2 godzin. Utworzony osad odsacza sie, po czym przemywa etanolem i eterem. Po przekrystalizowaniu
z metanolu zawierajacego wegiel aktywny otrzymuje sie chlorowodorek 4-guanidyno-2,l,3-benzotiadiazolu
o temperaturze topnienia 256—259°.
Inny zwiazek posredni, a mianowicie 5-chloro-4-/l-metylo-guanidynylo-2/benzo-2, 1,3-tiadiazol mozna
wytworzyc w sposób nastepujacy. Mieszanine 6,5 g 4-amino-5-chloro-2,l,3- benzotiadiazolu i 2,5 g metylocyja-
namidu ogrzewa sie do temperatury 130°C i pozostawia w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. Nastepnie miesza¬
nine reakcyjna roztwarza sie w 80 ml metanolu i saczy. Przezroczysty ciemnoczerwony przesacz doprowadza sie
do stanu suchego, a pozostalosc ogrzewa z 150 ml 2n kwasu solnego. Roztwór chlodzi sie i po uplywie 1
godziny saczy przez wegiel aktywny. Prawie bezbarwny przesacz alkalizuje sie i ekstrahuje chloroformem. Faze
organiczna suszy sie i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 5-chloro-4-/l-
-metylo-guanidynylo-2/ -2,1,3-benzotiadiazol w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 170-172°C.
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/- 2,1,3-benzotiadiazolu o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie powyzej podane, A oznacza atom wodoru, B i Z wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane oznaczaja grupe >C = NH, a X oznacza R4, przy czym R489214 7 oznacza reaktywna grupe dajaca sie odszczepiac z wodorem amin, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami poddaje sie reakcji z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo- amino/-2,l,3-benzotiadiazolu, jodek S-metylo-N-/2,l,3-benzotiadiazol- 4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo- amino/-5«metylo-2,1,3-benzotiadiazolu, jodek S-metylo-N-/5-metylo-2,1,3- benzotiadiazol-4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo-a- mino/- 5-chloro-2,l,3-benzotiadiazohi, jodek S-metylo-N-/5-chloro-2,l,3- benzotiadiazol-4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-imidazolin-2-ylo-a- mino/-5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazolu, jodek S-metylo-N-/5-metoksy-2,l,3- benzotiadiazol-4-ylo/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-aminó-2,l,3- benzotiadiazolu o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa lub alkilotio, przy czym grupy alkilowe w kazdym przypadku zawieraja 1-4 atomów wegla, z tym, ze R2 i R3 nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, jezeli Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom wodoru, B i Z wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe >C = NH, a X oznacza R4, przy czym R4 oznacza reaktywna grupe dajaca sie od¬ szczepiac z wodorem amin, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-/2-imidazolin-2-ylo-amino/-2,l,3- benzotiadiazolu o wzorze 1, w którym R1? R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, nitrowe, cyjanowe, hydroksylowe lub alkilotio, przy czym rodniki alkilowe zawieraja 1-4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, A i B razem oznaczaja drugie wiazanie pomiedzy atomem azotu i wegla, X oznacza R*, a R6 i Z oznaczaja reaktyw¬ ne grupy dajace sie odszczepiac z wodorem amin, albo A oznacza atom wodoru, a B, Z i X wraz z atomem wegla, z którym sa zwiazane, oznaczaja grupe -C = N, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina lub jej monosolami addycyjnymi z kwasem.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-chloto-4-/2-imidazo- lin-2-ylo-amino/-2,l,3- benzotiadiazolu, 5-chloro-4-cyjanoamino-2,l,3- benzotiadiazol poddaje sie reakcji z mo- no-p-toluenosulfonianemetylenodwuaminy.89 214 A-N I B-C z/xx WZÓR 2 R3 R2^V' 1 tsJH \ HNT "R4 WZÓR 2a R. X NH • N^NH R WZÓR1 3 2W l HNT^NH N \ WZÓR 1a R. NH CN WZÓR 2c WZÓR 3 R- N r2^y^y Rl-S^N' 1 r\JH H2N/C^S WZÓR 4 X WZÓR 2b Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH686572A CH570401A5 (pl) | 1972-05-09 | 1972-05-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL89214B1 true PL89214B1 (pl) | 1976-11-30 |
Family
ID=4316243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973162388A PL89214B1 (pl) | 1972-05-09 | 1973-05-07 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3843668A (pl) |
JP (3) | JPS5533718B2 (pl) |
AT (1) | AT336006B (pl) |
BE (1) | BE799332A (pl) |
CH (1) | CH570401A5 (pl) |
CS (2) | CS202052B2 (pl) |
CY (1) | CY989A (pl) |
DD (1) | DD106180A5 (pl) |
DE (1) | DE2322880C2 (pl) |
DK (1) | DK135454B (pl) |
ES (3) | ES414470A1 (pl) |
FI (1) | FI60010C (pl) |
FR (1) | FR2183930B1 (pl) |
GB (2) | GB1429926A (pl) |
HK (1) | HK11179A (pl) |
HU (1) | HU166329B (pl) |
IE (1) | IE38012B1 (pl) |
IL (2) | IL49205A (pl) |
MY (1) | MY7900117A (pl) |
NL (1) | NL161445C (pl) |
NO (1) | NO138566C (pl) |
PL (1) | PL89214B1 (pl) |
SE (1) | SE386445B (pl) |
SU (1) | SU493966A3 (pl) |
YU (4) | YU36174B (pl) |
ZA (1) | ZA733143B (pl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5930899B2 (ja) * | 1973-02-01 | 1984-07-30 | 隆弘 上野 | 内燃機関の制動方法及びその装置 |
GB1559811A (en) * | 1975-07-28 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Pharmaceutically active benzothiadiazole derivatives |
CH613966A5 (en) * | 1975-08-22 | 1979-10-31 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoles |
US4217356A (en) * | 1975-08-22 | 1980-08-12 | Sandoz Ltd. | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles |
CH632268A5 (de) * | 1977-01-14 | 1982-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. |
FR2499991A1 (fr) * | 1981-02-19 | 1982-08-20 | Sandoz Sa | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |
FR2502951B1 (fr) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
JPS5826094U (ja) * | 1981-08-13 | 1983-02-19 | ヤマハ株式会社 | 電子楽器の制御装置 |
JPS61268828A (ja) * | 1985-05-22 | 1986-11-28 | Kubota Ltd | 圧縮空気取出装置付き容積形内燃機関 |
JPH0622121Y2 (ja) * | 1988-01-18 | 1994-06-08 | 川崎重工業株式会社 | 空気圧縮機兼用多気筒エンジン |
JP2668816B2 (ja) * | 1993-09-09 | 1997-10-27 | 株式会社パーマケム・アジア | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 |
US6455557B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
GB0224198D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2628570A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
WO2008008394A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same |
US8524749B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Controlled release compositions of tizanidine |
CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2010-07-21 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
US8980298B2 (en) * | 2011-10-24 | 2015-03-17 | Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl | Implantable tizanidine compositions and methods of treatment thereof |
CN106946874A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-07-14 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 替扎尼定的脱色方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1211341A (fr) * | 1955-12-19 | 1960-03-15 | A Wander Dr | Procédé pour la préparation de 2-amino-imidazolines |
BE754832A (fr) * | 1969-08-14 | 1971-02-15 | Beecham Group Ltd | Iminazolines |
-
1972
- 1972-05-09 CH CH686572A patent/CH570401A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-05-01 DK DK237473AA patent/DK135454B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-02 SE SE7306110A patent/SE386445B/xx unknown
- 1973-05-02 FI FI1393/73A patent/FI60010C/fi active
- 1973-05-02 NO NO1801/73A patent/NO138566C/no unknown
- 1973-05-04 NL NL7306228.A patent/NL161445C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-05 YU YU1196/73A patent/YU36174B/xx unknown
- 1973-05-07 CY CY989A patent/CY989A/xx unknown
- 1973-05-07 PL PL1973162388A patent/PL89214B1/pl unknown
- 1973-05-07 IE IE718/73A patent/IE38012B1/xx unknown
- 1973-05-07 DE DE2322880A patent/DE2322880C2/de not_active Expired
- 1973-05-07 GB GB4563275A patent/GB1429926A/en not_active Expired
- 1973-05-07 GB GB2163173A patent/GB1429683A/en not_active Expired
- 1973-05-07 DD DD170658A patent/DD106180A5/xx unknown
- 1973-05-07 CS CS733243A patent/CS202052B2/cs unknown
- 1973-05-07 ES ES414470A patent/ES414470A1/es not_active Expired
- 1973-05-07 JP JP4987273A patent/JPS5533718B2/ja not_active Expired
- 1973-05-07 CS CS733243A patent/CS208788B2/cs unknown
- 1973-05-08 US US00358274A patent/US3843668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-08 FR FR7316515A patent/FR2183930B1/fr not_active Expired
- 1973-05-08 HU HUWA279A patent/HU166329B/hu unknown
- 1973-05-08 AT AT403273A patent/AT336006B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-08 SU SU1912245A patent/SU493966A3/ru active
- 1973-05-08 IL IL49205A patent/IL49205A/en unknown
- 1973-05-09 BE BE130946A patent/BE799332A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-09 IL IL42231A patent/IL42231A/en unknown
- 1973-05-09 ZA ZA00733143A patent/ZA733143B/xx unknown
-
1975
- 1975-09-01 ES ES440599A patent/ES440599A1/es not_active Expired
- 1975-09-01 ES ES440598A patent/ES440598A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-10-24 JP JP12687577A patent/JPS5350168A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-28 YU YU505/79A patent/YU36025B/xx unknown
- 1979-02-28 YU YU506/79A patent/YU36026B/xx unknown
- 1979-02-28 YU YU504/79A patent/YU36024B/xx unknown
- 1979-03-08 HK HK111/79A patent/HK11179A/xx unknown
- 1979-08-10 JP JP10139179A patent/JPS5543081A/ja active Granted
- 1979-12-30 MY MY117/79A patent/MY7900117A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL89214B1 (pl) | ||
CA1215985A (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives | |
CA1225639A (en) | Heterobicyclic h.sub.2-antagonists | |
JPH0794447B2 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
SK18932000A3 (sk) | Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
JP6054379B2 (ja) | キナーゼをモジュレートするための組成物および方法 | |
KR870000355B1 (ko) | 이소인돌리닐-알킬-피페라진류의 제조방법 | |
CA1336773C (en) | Therapeutic dibenzo-piperazino-azepine derivatives | |
US4217356A (en) | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles | |
DE69824863T2 (de) | Benzothiazindioxid-endothelin antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3432493A (en) | Substituted sulfanilamides | |
SU1364240A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей | |
EP0397364A1 (en) | Heterocyclic guanidines AS 5HT 3 Antagonists | |
US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives | |
US4110453A (en) | N-(2-pyrimidinyl)1h-(or 2h)tetrazole-5-carboxamide derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions | |
KR0149165B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 칼슘 길항제 | |
US3770766A (en) | 2-(2-amino-2,2-dialkylamino-3-hydroxy-3-phenyl-1h-benz(f)isoindole-1-ones | |
US3506665A (en) | 4-4'-(ethylenediimino) bis(2 - phenylpyrimidine - 5 - carboxylic acid)dialkyl esters and related compounds | |
CS250229B2 (en) | Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production | |
US3749783A (en) | Uracil thioureas for reviving an animal given an overdose of barbiturate | |
KR840001095B1 (ko) | 2, 4-디아미노퀴나졸린 화합물의 제조 방법 | |
WO1994003439A1 (en) | Antiproliferative tricyclic compounds | |
JPH08225537A (ja) | イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
JPS6121948B2 (pl) | ||
JPS6022714B2 (ja) | キナゾリン誘導体及びその製造法 |