CS208788B2 - Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives - Google Patents

Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS208788B2
CS208788B2 CS733243A CS584579A CS208788B2 CS 208788 B2 CS208788 B2 CS 208788B2 CS 733243 A CS733243 A CS 733243A CS 584579 A CS584579 A CS 584579A CS 208788 B2 CS208788 B2 CS 208788B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
benzothiadiazole
chloro
reacting
Prior art date
Application number
CS733243A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Neumann
Original Assignee
Wander Ag Dr A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wander Ag Dr A filed Critical Wander Ag Dr A
Publication of CS208788B2 publication Critical patent/CS208788B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových
4-(2-imidazolin-2-yl)amino)2,l,3-benzothiadiazolových derivátů obecného vzorce I,
HN NH
I____I (lb)
(I) kde znamenají
Ri, R2 a R3 vždy navzájem nezávisle atom vodíku, atom chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri, Rz a R3 znamená atom chloru nebo bromu, a jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve své tautomerní formě obecného vzorce lb, kde mají
Ri, R2 a Rzí shora uvedený význam. Jakkoliv se vynález rovněž týká sloučenin obecného' vzorce lb, popřípadě způsobu jejich (přípravy, z praktických důvodů se sloučeniny obecného vzorce I a lb zahrnují v obecném vzorci I.
Sloučeniny obecného· vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se chlorují nebo brómují sloučeniny obecného vzorce la,
kde znamenají
Ri‘, R? a Rť vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom chloru nebo bromu nebo alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri‘, Rz a Rs‘ znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli a naopak se soli mohou převádět na sloučeniny obecného· vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce Ia, popřípadě jejich solí s kyselinami způsobem podle vynálezu s halogenačními prostředky, jako je chlor, brom, sulfurylchlorid, N-bromsukcinimid atd., se provádí účelně v inertním rozpouštědle, s výhodou v halogenovaných uhlovodících, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan nebo ethylenchlorid, v ledové kyselině octové, v dioxanu, acetonitrilu, terc.butylaminu, ethylendiamínu, vodě atd. při teplotě —20 °C až 120 °C, popřípadě v přítomnosti zásad, například v přítomnosti alkalických uhličitanů nebo· terciárních aminů.
Takto· získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou z reakční směsi izolovat o sobě známým způsobem, například extrakcí, vysrážením, vytvořením soli atd, a mohou se čistit o sobě známým způsobem, například překrystalováním.
Sloučeniny obecného vzorce Ia se mohou připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II,
mená atomem vodíku aminu odštěpitelnou: reaktivní skupinu, popřípadě její adiční soli s kyselinou nechají reagovat s ethylendiaminem, popřípadě s jeho jednomocnými adičními solemi s kyselinami.
Při provádění tohoto způsobu je účelné používat sloučenin obecného vzorce II ve formě volných zásad v případě, že se jako reakčních složek použije jednomocných solí ethylendiaminu.
Reakce těchto sloučenin obecného vzorce II, kde reaktivní odštěpitelnou skupinou Ri je účelně skupina —S—Rs, — NH—NO?, —NH—Rs nebo — O—Rs, kde
Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nikoliv však atom halogenu, popřípadě jejich adičních solí s kyselinami s ethylendiaminem, popřípadě volných zásad obecného vzorce II s jednomocnými solemi ethylendiaminu, se provádí s výhodou v přítomnosti nadbytku ethylendiaminu, popřípadě v nadbytku jednomocných solí ethylendiaminu, při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě 110 až 170 °C, po dobu 10 minut až 24 hodin a popřípadě v inertních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanol, ethanol atd., popřípadě ve směsi s vodou nebo; ve směsi těchto alkoholů, popřípadě v dioxanu, nitrobenzenu, nitromethanu atd. Výchozí látky obecného vzorce II se mohou používat také v neizolované formě pro uvedenou reakci.
Jakožto' adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce II se používá zvláště jejich hydrojodidů, hydrobromidů, hydrochloridů atd. a jakožto jednomocných solí ethylendiaminu zvláště jeho hydrojodidů a tosylátu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 znamená skupinu —SRs, se mohou připravit například tak, že se nechají reagovat 4-amino-2,l,3-benzotliiadiazoly obecného vzorce III, kde mají an
(lil)
Ri‘, R2‘ a Rs“ již uvedený význam a R4 zna208788 kde
Ri‘, Rs a RS mají již uvedený význam, s benzoylchloridem a amonlumrhodanidem v acetonu při teplotě —10° až -|-60 °C, vytvořené N-benzoyl-N‘-(2,l,3-benzothiadiazol-4-yljthiomočoviny se zmýdelní vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu při teplotě varu a získané N-(2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)thiomočovi.ny . obecného vzorce VII,
(VII) kde
R1‘, Rž‘ a Rs‘ mají již uvedený význam [tautomerní forma sloučeniny obecného vzorce Ila Rá——SH) reaguje pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde Rd představuje —S—alkyl, s alkylhalogenidy, zvláště s alkyljodidy v alkoholech, jako je methanol, a z reakčního produktu se uvolní S-alkyl-isothiomočovina vhodnými zásadami, například vodným hydroxidem alkalického kovu.
Při použití kyanátu stříbra místo rhodanidu amonného, přičemž se alkylace provádí v alkalickém roztoku, se získají sloučeniny obecného vzorce II, kde Rd představuje skupinu —O—Rs.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4představuje skupinu —NH—NO2, se získají reakcí sloučenin obecného vzorce III s methylnitrosoguanidinem o sobě známým způsobem a sloučeniny obecného vzorce II, kde Rd představuje skupinu —NH—Rs, se připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce III nechají reagovat s kyanamidem nebo s alkylkyanamidem, jehož alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti kyseliny o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II s jinou skupinou R4 se mohou připravit obdobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit o sobě známým způsobem.
Zásadité sloučeniny obecného vzorce I, které lze v případě potřeby o sobě známým způsobem uvolnit ze získaných adičních solí s kyselinami, jsou při teplotě místnosti pevné, popřípadě krystalické nebo olejovlté sloučeniny, které se mohou převádět reakcí s vhodnými anorganickými nebo· · organickými kyselinami na své adiční soli s ky selinami. K tomuto účelu se jakožto anorganické kyseliny hodí například halogen vodíkové kyseliny a jakožto ·organická kyseliny například kyselina octová, maleinové a tak dále.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu obecného vzorce I se vyznačují farrnakodynamickými vlastnostmi. Zvláště vykázaly sloučeniny obecného vzorce I při zkouškách na zvířatech působení proti třesavce a proti rigoru. Působení proti třesavce se u myší a krys projevuje po podání i.p. nebo p.o. sloučeniny obecného vzorce I v dávce 1 až 50 mg/kg.
Ke zjištění protitřesavkového působení sloučenin •obecného vzorce I se používá této zkoušky:
V podvečer zkoušky se odejme potrava pro zkoušku určeným myším (50 % samečků a 50 % samiček). Pro· zkoušku se volí skupiny vždy deseti zvířat, 10 dalších zvířat představuje kontrolní skupinu.
Zkoušená· látka se podává skupinám zvířat ve zvyšující se dávce 10 až 100 mg/kg
i.p. nebo p.o·. Zvířatům kontrolní skupiny se dává fyziologický roztok soli. Třicet minut po podání zkoušené látky dostanou všechna zvířata 100 mg/kg p.o. látky vyvolávající třesení (2,6-dichlorf enylaceiimidoylure-- du).
5, 10, 15 a 20 minut po podání látky vyvolávající třesavku se zvířata posuzují následujícím způsobem.
= silná třesavka = slabá třesavka — žádná třesavka
Vyhodnocení:
Pro· první tři měření (5, 10 a 15 minut) se stanoví chování každé jednotlivé myši a průměrné ·hodnoty pro skupinu se hodnotí následovně:
skupina se silnou třesavkou = = průměry 1,5—2,0 skupina se slabou třesavkou = = průměry 0,5-1,5 skupina bez nálezu = = průměry 0 · —0,5
Působení proti rigoru sloučenin obecného vzorce I se projevuje u krys v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg po i.v. podání.
Ke zjištění působení proti rigoru sloučenin · obecného vzorce I se používá této zkoušky:
Krysám se i.p. vstřikuje vždy 7,5 mg/kg Thalamonalu, načež se u těchto zvířat vyvine rigor, který se může · měřit elektromyografem. Zjišťuje se dávka účinné látky, která musí být krysám i.v. vstříknuta, aby se zabránilo u nich rigoru.
Shora uvedená dávka 0,001 až 0,1 mg/kg při i.v. podání odpovídá · dávce 0,02 · až 2 mg na kilogram při orálním podání.
Na základě tohoto pozorování se sloučeniny obecného vzorce I jeví jako vhodné pro ošetřování rigoru a třesavky.
Pro uvedené použití závisí podávaná dávka na použité sloučenině a na způsobu podání, jakož také na způsobu ošetření. Obecně se získají uspokojivé výsledky, jak uvedeno, při p.o. nebo při parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I v dávce 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. U větších savců je denní podávané množství 10 až 400 miligramů. Toto denní podávané množství se může podávat také v menších dávkách 1 až 5 krát denně nebo ve formě se zpožděným účinkem. Jednotková dávka, například pro orální podání vhodná tableta, může obsahovat 10 až 60 mg účinné látky spolu s vhodnými, farmaceuticky netečnými, pomocnými látkami, jako je laktóza, kukuřičný škrob, mastek, stearát hořečnatý atd.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou používat jako myotonolytika a prostředky к uvolňování svalů, jak se zjistilo například zkouškou podle Teschendorfa a kol. [Arch. Exp. Phanmacol 286 (1970) 467 až 468]. Pro tento účel podávaná dávka závisí na podávané sloučenině, na druhu podání a na druhu ošetření. Pozoruhodné působení к uvolňování svalů se získá při podání sloučenin obecného vzorce I králíkovi i.v. při denní dávce 0,01 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Obecně se u zvířat získají dobré výsledky při denní dávce 0,001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
U větších savců má být denní dávka sloučenin obecného vzorce I 1 až 10 mg, například 1 až 6 mg a zvláště 1,5 až 3 mg. Jednotková dávka, například tableta vhodná pro orální podání, může obsahovat 0,25 až 5 mg účinné látky spolu se vhodnou farmaceuticky indiferentní pomocnou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat také ve formě svých adičních solí s kyselinami, které mají stejný stupeň aktivity jako volné zásady.
Podání sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí je možné buď orálně ve formě tablet, granulí, kapslí nebo dražé, nebo parenterálně ve forimě injekčních roztoků.
Tableta může mít například následující složení: 2 mg 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu, 80 mg laktózy, 75 mg mikrakrystalické celulózy, 3 mg kyseliny stearové a 0,3 mg dioxidu křemičitého. O sobě známým způsobem vyrobená tableta je opatřená dvojitou ryskou.
V následujících příkladech se teploty udávají ve °C, teplotou místnosti se rozumí teplota 20 až 30 °C, v případě, že není uvedeno jinak. Chloroformové roztoky se suší buď síranem sodným (bezvodým), nebo Sikkonem.
Přikladl
7-bro'm-5-chlor-4-(2-imidazalin-2-yl-amino)-2,l,3-benziothiadiazol g 5-chlor-4- (2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu se rozpustí v 1,4 litru dioxanu. Do roztoku se přidá 8 g potaše a pak po* kapkách se vmíchá 8,3 g bromu. Původně žlutá sraženina se brzy změní na červeněoranžovou. Za pět hodin se směs míchá s dvěma litry vody, míchá se dalších 30 minut a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou a poskytuje po překrystalování z n-propanolu 7-brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-aimino)-2,l,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Při tomto způsobu použitá výchozí látka se připraví tímto způsobem:
Roztok 11,5 amoniumrhodanidu ve 150 ml acetonu se smíchá v ledové lázni se 14 ml benzoylchloridu a míchá se po dobu 10 minut. Tento roztok se spolu s 19 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem к varu, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se čtyřnásobným množstvím vody. Sraženina se odfiltruje a rychle uvede к varu se 150 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného, a po dobu pěti minut se udržuje na teplotě varu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, slabě se okyselí ledovou kyselinou octovou, sraženina se odfiltruje, promyje etherem a překrystaluje z methanolu.
Tak získaná N-(5-chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)thiomočovina se vaří spolu s 9 g methyljodidu v 150 ml methanolu po dobu jedné hodiny a směs se pak odpaří к suchu. Získá se surový S-methyl-N-(5*ehlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl-)isothiuroniumjodid, který se bez čištění používá pro dále uvedenou reakci.
9,8 g S-methyl-N-(5-chlo(r-2ll,3-benzothiadiazol-4-yl) isothiuroniumjodidu se udržuje spolu s 50 ml methanolu a 1,8 ml ethylendiaminu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem na teplotě varu. Rozpouštědlo se pak odpaří a ještě vlhký zbytek se vaří spolu s 20 ml N-amylalkoholu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs vytřepe 500 ml chloroformu a 150 ml vody, až se vše rozpustí. Vodná fáze se smíchá se 40 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a vytřepe se 20.0 ml chloroformu. Organická fáze se usuší a odpaří. Po překrystalování zbytku z methanolu za přísady trochy aktivního uhlí se získá 4-(2-imidazolin-2-yl-amino]-5-chlor-2,l,3*benzothiadiazol o teplotě tání 221 až 223 °C.
P ř í к 1 a d 2
7-bro'm-5-chlor-4- (2-imidazolin-2-y 1-amino)-2,l,3-benzothiadiazol
16,5 g 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-aminoj-2,1,3-benzothiadiazolhydrobromidu se rozpustí ve 250 ml vody. Do tohoto roztoku se po kapkách vmíchá 8 g bromu. Za 10 minut se vytvoří krémově zbarvená krystalická sraženina. Směs se míchá po dobu 30 minut při 70 °C, ochladí se a filtruje se. Sraženina se rozpustí v 200 ml vody a slabě se alkalizuje sodným louhem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a posky tuje po překrystalování z n-propano-lu 7-brom-5-chlor-4- (2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Místo hydrobromidu lze použít všech solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny na straně 10, řádka 8 až 11.
Za použití způsobů popsaných ve shora uvedených příkladech a za použití vhodných výchozích látek se mohou připravit tyto sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad Ri
R2
R3 Teplota tání
3 СНз H Cl 275 až 278°C
4 Cl H СНз 248 až 268°C hydrochlorid/hydrát
5 Cl H Cl 285 až 290°C
6 Cl Cl H 230 až 233°C
7 H Cl Cl 232 až 235°C
8 Br H H 246 až 2,48 °C ,
9 Br H Cl 266 až 269°C
10 Cl H H 221 až 223°C
11 H H Cl 212 až 214 °C

Claims (1)

  1. pREDMET vynalezu
    Způsob přípravy nových 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzOthiadiazolových derivátů obecného vzorce I, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se chlorují nebo brómují sloučeniny obecného vzorce Ia, (I) kde znamenají
    Ri, R2 а Из vždy navzájem nezávisle atom vodíku, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze substituentů Ri, R2 a R3 znamená atom chloru nebo bromu, kde znamenají
    Rf, R2 a R34 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri\ R2‘ a R3* znamená atom vodíku a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na adiční soli s kyselinami.
CS733243A 1972-05-09 1973-05-07 Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives CS208788B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH686572A CH570401A5 (cs) 1972-05-09 1972-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208788B2 true CS208788B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=4316243

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS733243A CS202052B2 (en) 1972-05-09 1973-05-07 Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles
CS733243A CS208788B2 (en) 1972-05-09 1973-05-07 Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS733243A CS202052B2 (en) 1972-05-09 1973-05-07 Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3843668A (cs)
JP (3) JPS5533718B2 (cs)
AT (1) AT336006B (cs)
BE (1) BE799332A (cs)
CH (1) CH570401A5 (cs)
CS (2) CS202052B2 (cs)
CY (1) CY989A (cs)
DD (1) DD106180A5 (cs)
DE (1) DE2322880C2 (cs)
DK (1) DK135454B (cs)
ES (3) ES414470A1 (cs)
FI (1) FI60010C (cs)
FR (1) FR2183930B1 (cs)
GB (2) GB1429926A (cs)
HK (1) HK11179A (cs)
HU (1) HU166329B (cs)
IE (1) IE38012B1 (cs)
IL (2) IL49205A (cs)
MY (1) MY7900117A (cs)
NL (1) NL161445C (cs)
NO (1) NO138566C (cs)
PL (1) PL89214B1 (cs)
SE (1) SE386445B (cs)
SU (1) SU493966A3 (cs)
YU (4) YU36174B (cs)
ZA (1) ZA733143B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5930899B2 (ja) * 1973-02-01 1984-07-30 隆弘 上野 内燃機関の制動方法及びその装置
GB1559811A (en) * 1975-07-28 1980-01-30 Sandoz Ltd Pharmaceutically active benzothiadiazole derivatives
CH613966A5 (en) * 1975-08-22 1979-10-31 Sandoz Ag Process for the preparation of novel 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoles
US4217356A (en) * 1975-08-22 1980-08-12 Sandoz Ltd. 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
FR2499991A1 (fr) * 1981-02-19 1982-08-20 Sandoz Sa Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
JPS5826094U (ja) * 1981-08-13 1983-02-19 ヤマハ株式会社 電子楽器の制御装置
JPS61268828A (ja) * 1985-05-22 1986-11-28 Kubota Ltd 圧縮空気取出装置付き容積形内燃機関
JPH0622121Y2 (ja) * 1988-01-18 1994-06-08 川崎重工業株式会社 空気圧縮機兼用多気筒エンジン
JP2668816B2 (ja) * 1993-09-09 1997-10-27 株式会社パーマケム・アジア ベンゾチアジアゾール誘導体の製法
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
GB0224198D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2008008394A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same
US8524749B2 (en) * 2007-02-09 2013-09-03 Alza Corporation Controlled release compositions of tizanidine
CZ301889B6 (cs) 2008-12-18 2010-07-21 Farmak, A. S. Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu
US8980298B2 (en) * 2011-10-24 2015-03-17 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable tizanidine compositions and methods of treatment thereof
CN106946874A (zh) * 2017-04-07 2017-07-14 四川智强医药科技开发有限公司 替扎尼定的脱色方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1211341A (fr) * 1955-12-19 1960-03-15 A Wander Dr Procédé pour la préparation de 2-amino-imidazolines
BE754832A (fr) * 1969-08-14 1971-02-15 Beecham Group Ltd Iminazolines

Also Published As

Publication number Publication date
AU5540873A (en) 1974-11-14
GB1429683A (en) 1976-03-24
ES414470A1 (es) 1976-05-01
IL42231A (en) 1977-06-30
JPS5350168A (en) 1978-05-08
FI60010B (fi) 1981-07-31
DD106180A5 (cs) 1974-06-05
NL161445C (nl) 1980-02-15
SU493966A3 (ru) 1975-11-28
HU166329B (cs) 1975-02-28
ZA733143B (en) 1975-01-29
AT336006B (de) 1977-04-12
PL89214B1 (cs) 1976-11-30
IL42231A0 (en) 1973-07-30
FR2183930A1 (cs) 1973-12-21
JPS5543081A (en) 1980-03-26
FR2183930B1 (cs) 1976-03-05
US3843668A (en) 1974-10-22
YU50479A (en) 1981-04-30
FI60010C (fi) 1981-11-10
ES440598A1 (es) 1977-05-16
YU36174B (en) 1982-02-25
NL7306228A (cs) 1973-11-13
DE2322880A1 (de) 1973-11-22
JPS5533718B2 (cs) 1980-09-02
ATA403273A (de) 1976-08-15
YU36024B (en) 1981-11-13
MY7900117A (en) 1979-12-31
YU36025B (en) 1981-11-13
YU119673A (en) 1981-06-30
JPS4954370A (cs) 1974-05-27
IE38012B1 (en) 1977-12-07
IL49205A (en) 1977-05-31
YU50679A (en) 1981-04-30
GB1429926A (en) 1976-03-31
CS202052B2 (en) 1980-12-31
JPS5442983B2 (cs) 1979-12-17
DK135454C (cs) 1977-10-17
NO138566B (no) 1978-06-19
CH570401A5 (cs) 1975-12-15
IL49205A0 (en) 1976-05-31
SE386445B (sv) 1976-08-09
ES440599A1 (es) 1977-05-16
CY989A (en) 1979-08-02
DK135454B (da) 1977-05-02
NO138566C (no) 1978-09-27
YU36026B (en) 1981-11-13
NL161445B (nl) 1979-09-17
IE38013L (en) 1973-11-09
JPS562071B2 (cs) 1981-01-17
YU50579A (en) 1981-04-30
HK11179A (en) 1979-03-16
BE799332A (fr) 1973-11-09
DE2322880C2 (de) 1982-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208788B2 (en) Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives
Kukla et al. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TIBO) derivatives
KR930009791B1 (ko) 테트라하이드로-벤즈티아졸의제조방법
FI78695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
AU593640B2 (en) Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives
FI75821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
JPH0440347B2 (cs)
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
Blackburn et al. Synthesis and 5-hydroxytryptamine antagonist activity of 2-[[2-(dimethylamino) ethyl] thio]-3-phenylquinoline and its analogs
HU197569B (en) Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
JPS63310872A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤
JPS59181273A (ja) 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用
US4217356A (en) 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
JPS584715B2 (ja) 新規なアリ−ルトリフルオロエチルアミン
CH632268A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
JPH0223548B2 (cs)
DK149364B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
Ramalingam et al. Synthesis and antimicrobial activity of azasteroid-type compounds and related systems. Effect of hydrophilic and lipophilic groups on activity
IE47543B1 (en) Guanidine derivatives
JP2879918B2 (ja) カルシウム拮抗剤
GB2093450A (en) 2,1,3-benzothiadiazole derivatives