CS208788B2 - Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives - Google Patents
Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS208788B2 CS208788B2 CS733243A CS584579A CS208788B2 CS 208788 B2 CS208788 B2 CS 208788B2 CS 733243 A CS733243 A CS 733243A CS 584579 A CS584579 A CS 584579A CS 208788 B2 CS208788 B2 CS 208788B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- benzothiadiazole
- chloro
- reacting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- LQKZBTDCGZTIQV-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC2=NSN=C12 LQKZBTDCGZTIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CKYFDNFCZSSKDK-UHFFFAOYSA-N methyl n'-(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(N)=NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 CKYFDNFCZSSKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 10
- -1 N-benzoyl-N' - (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) thiourea Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDSZYIYKDOIGFC-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 HDSZYIYKDOIGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKQEEMKQGMUQH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(N)=N NUKQEEMKQGMUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKBSYUNNVXOCB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound ClC1=CC=CC2=NSN=C12 IEKBSYUNNVXOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURNIACGGUSMAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 MURNIACGGUSMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSWOIATSZPSLR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(Br)C2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 BPSWOIATSZPSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- KRZGKJJPEOUIBI-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;iodide Chemical compound I.NC(S)=N KRZGKJJPEOUIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N silver;isocyanate Chemical compound [Ag+].[N-]=C=O DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových
4-(2-imidazolin-2-yl)amino)2,l,3-benzothiadiazolových derivátů obecného vzorce I,
HN NH
I____I (lb)
(I) kde znamenají
Ri, R2 a R3 vždy navzájem nezávisle atom vodíku, atom chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri, Rz a R3 znamená atom chloru nebo bromu, a jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve své tautomerní formě obecného vzorce lb, kde mají
Ri, R2 a Rzí shora uvedený význam. Jakkoliv se vynález rovněž týká sloučenin obecného' vzorce lb, popřípadě způsobu jejich (přípravy, z praktických důvodů se sloučeniny obecného vzorce I a lb zahrnují v obecném vzorci I.
Sloučeniny obecného· vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se chlorují nebo brómují sloučeniny obecného vzorce la,
kde znamenají
Ri‘, R? a Rť vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom chloru nebo bromu nebo alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri‘, Rz a Rs‘ znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli a naopak se soli mohou převádět na sloučeniny obecného· vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce Ia, popřípadě jejich solí s kyselinami způsobem podle vynálezu s halogenačními prostředky, jako je chlor, brom, sulfurylchlorid, N-bromsukcinimid atd., se provádí účelně v inertním rozpouštědle, s výhodou v halogenovaných uhlovodících, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan nebo ethylenchlorid, v ledové kyselině octové, v dioxanu, acetonitrilu, terc.butylaminu, ethylendiamínu, vodě atd. při teplotě —20 °C až 120 °C, popřípadě v přítomnosti zásad, například v přítomnosti alkalických uhličitanů nebo· terciárních aminů.
Takto· získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou z reakční směsi izolovat o sobě známým způsobem, například extrakcí, vysrážením, vytvořením soli atd, a mohou se čistit o sobě známým způsobem, například překrystalováním.
Sloučeniny obecného vzorce Ia se mohou připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II,
mená atomem vodíku aminu odštěpitelnou: reaktivní skupinu, popřípadě její adiční soli s kyselinou nechají reagovat s ethylendiaminem, popřípadě s jeho jednomocnými adičními solemi s kyselinami.
Při provádění tohoto způsobu je účelné používat sloučenin obecného vzorce II ve formě volných zásad v případě, že se jako reakčních složek použije jednomocných solí ethylendiaminu.
Reakce těchto sloučenin obecného vzorce II, kde reaktivní odštěpitelnou skupinou Ri je účelně skupina —S—Rs, — NH—NO?, —NH—Rs nebo — O—Rs, kde
Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nikoliv však atom halogenu, popřípadě jejich adičních solí s kyselinami s ethylendiaminem, popřípadě volných zásad obecného vzorce II s jednomocnými solemi ethylendiaminu, se provádí s výhodou v přítomnosti nadbytku ethylendiaminu, popřípadě v nadbytku jednomocných solí ethylendiaminu, při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě 110 až 170 °C, po dobu 10 minut až 24 hodin a popřípadě v inertních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanol, ethanol atd., popřípadě ve směsi s vodou nebo; ve směsi těchto alkoholů, popřípadě v dioxanu, nitrobenzenu, nitromethanu atd. Výchozí látky obecného vzorce II se mohou používat také v neizolované formě pro uvedenou reakci.
Jakožto' adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce II se používá zvláště jejich hydrojodidů, hydrobromidů, hydrochloridů atd. a jakožto jednomocných solí ethylendiaminu zvláště jeho hydrojodidů a tosylátu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 znamená skupinu —SRs, se mohou připravit například tak, že se nechají reagovat 4-amino-2,l,3-benzotliiadiazoly obecného vzorce III, kde mají an
(lil)
Ri‘, R2‘ a Rs“ již uvedený význam a R4 zna208788 kde
Ri‘, Rs a RS mají již uvedený význam, s benzoylchloridem a amonlumrhodanidem v acetonu při teplotě —10° až -|-60 °C, vytvořené N-benzoyl-N‘-(2,l,3-benzothiadiazol-4-yljthiomočoviny se zmýdelní vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu při teplotě varu a získané N-(2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)thiomočovi.ny . obecného vzorce VII,
(VII) kde
R1‘, Rž‘ a Rs‘ mají již uvedený význam [tautomerní forma sloučeniny obecného vzorce Ila Rá——SH) reaguje pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, kde Rd představuje —S—alkyl, s alkylhalogenidy, zvláště s alkyljodidy v alkoholech, jako je methanol, a z reakčního produktu se uvolní S-alkyl-isothiomočovina vhodnými zásadami, například vodným hydroxidem alkalického kovu.
Při použití kyanátu stříbra místo rhodanidu amonného, přičemž se alkylace provádí v alkalickém roztoku, se získají sloučeniny obecného vzorce II, kde Rd představuje skupinu —O—Rs.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R4představuje skupinu —NH—NO2, se získají reakcí sloučenin obecného vzorce III s methylnitrosoguanidinem o sobě známým způsobem a sloučeniny obecného vzorce II, kde Rd představuje skupinu —NH—Rs, se připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce III nechají reagovat s kyanamidem nebo s alkylkyanamidem, jehož alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti kyseliny o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II s jinou skupinou R4 se mohou připravit obdobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit o sobě známým způsobem.
Zásadité sloučeniny obecného vzorce I, které lze v případě potřeby o sobě známým způsobem uvolnit ze získaných adičních solí s kyselinami, jsou při teplotě místnosti pevné, popřípadě krystalické nebo olejovlté sloučeniny, které se mohou převádět reakcí s vhodnými anorganickými nebo· · organickými kyselinami na své adiční soli s ky selinami. K tomuto účelu se jakožto anorganické kyseliny hodí například halogen vodíkové kyseliny a jakožto ·organická kyseliny například kyselina octová, maleinové a tak dále.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu obecného vzorce I se vyznačují farrnakodynamickými vlastnostmi. Zvláště vykázaly sloučeniny obecného vzorce I při zkouškách na zvířatech působení proti třesavce a proti rigoru. Působení proti třesavce se u myší a krys projevuje po podání i.p. nebo p.o. sloučeniny obecného vzorce I v dávce 1 až 50 mg/kg.
Ke zjištění protitřesavkového působení sloučenin •obecného vzorce I se používá této zkoušky:
V podvečer zkoušky se odejme potrava pro zkoušku určeným myším (50 % samečků a 50 % samiček). Pro· zkoušku se volí skupiny vždy deseti zvířat, 10 dalších zvířat představuje kontrolní skupinu.
Zkoušená· látka se podává skupinám zvířat ve zvyšující se dávce 10 až 100 mg/kg
i.p. nebo p.o·. Zvířatům kontrolní skupiny se dává fyziologický roztok soli. Třicet minut po podání zkoušené látky dostanou všechna zvířata 100 mg/kg p.o. látky vyvolávající třesení (2,6-dichlorf enylaceiimidoylure-- du).
5, 10, 15 a 20 minut po podání látky vyvolávající třesavku se zvířata posuzují následujícím způsobem.
= silná třesavka = slabá třesavka — žádná třesavka
Vyhodnocení:
Pro· první tři měření (5, 10 a 15 minut) se stanoví chování každé jednotlivé myši a průměrné ·hodnoty pro skupinu se hodnotí následovně:
skupina se silnou třesavkou = = průměry 1,5—2,0 skupina se slabou třesavkou = = průměry 0,5-1,5 skupina bez nálezu = = průměry 0 · —0,5
Působení proti rigoru sloučenin obecného vzorce I se projevuje u krys v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg po i.v. podání.
Ke zjištění působení proti rigoru sloučenin · obecného vzorce I se používá této zkoušky:
Krysám se i.p. vstřikuje vždy 7,5 mg/kg Thalamonalu, načež se u těchto zvířat vyvine rigor, který se může · měřit elektromyografem. Zjišťuje se dávka účinné látky, která musí být krysám i.v. vstříknuta, aby se zabránilo u nich rigoru.
Shora uvedená dávka 0,001 až 0,1 mg/kg při i.v. podání odpovídá · dávce 0,02 · až 2 mg na kilogram při orálním podání.
Na základě tohoto pozorování se sloučeniny obecného vzorce I jeví jako vhodné pro ošetřování rigoru a třesavky.
Pro uvedené použití závisí podávaná dávka na použité sloučenině a na způsobu podání, jakož také na způsobu ošetření. Obecně se získají uspokojivé výsledky, jak uvedeno, při p.o. nebo při parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I v dávce 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. U větších savců je denní podávané množství 10 až 400 miligramů. Toto denní podávané množství se může podávat také v menších dávkách 1 až 5 krát denně nebo ve formě se zpožděným účinkem. Jednotková dávka, například pro orální podání vhodná tableta, může obsahovat 10 až 60 mg účinné látky spolu s vhodnými, farmaceuticky netečnými, pomocnými látkami, jako je laktóza, kukuřičný škrob, mastek, stearát hořečnatý atd.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou používat jako myotonolytika a prostředky к uvolňování svalů, jak se zjistilo například zkouškou podle Teschendorfa a kol. [Arch. Exp. Phanmacol 286 (1970) 467 až 468]. Pro tento účel podávaná dávka závisí na podávané sloučenině, na druhu podání a na druhu ošetření. Pozoruhodné působení к uvolňování svalů se získá při podání sloučenin obecného vzorce I králíkovi i.v. při denní dávce 0,01 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Obecně se u zvířat získají dobré výsledky při denní dávce 0,001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
U větších savců má být denní dávka sloučenin obecného vzorce I 1 až 10 mg, například 1 až 6 mg a zvláště 1,5 až 3 mg. Jednotková dávka, například tableta vhodná pro orální podání, může obsahovat 0,25 až 5 mg účinné látky spolu se vhodnou farmaceuticky indiferentní pomocnou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat také ve formě svých adičních solí s kyselinami, které mají stejný stupeň aktivity jako volné zásady.
Podání sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí je možné buď orálně ve formě tablet, granulí, kapslí nebo dražé, nebo parenterálně ve forimě injekčních roztoků.
Tableta může mít například následující složení: 2 mg 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu, 80 mg laktózy, 75 mg mikrakrystalické celulózy, 3 mg kyseliny stearové a 0,3 mg dioxidu křemičitého. O sobě známým způsobem vyrobená tableta je opatřená dvojitou ryskou.
V následujících příkladech se teploty udávají ve °C, teplotou místnosti se rozumí teplota 20 až 30 °C, v případě, že není uvedeno jinak. Chloroformové roztoky se suší buď síranem sodným (bezvodým), nebo Sikkonem.
Přikladl
7-bro'm-5-chlor-4-(2-imidazalin-2-yl-amino)-2,l,3-benziothiadiazol g 5-chlor-4- (2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu se rozpustí v 1,4 litru dioxanu. Do roztoku se přidá 8 g potaše a pak po* kapkách se vmíchá 8,3 g bromu. Původně žlutá sraženina se brzy změní na červeněoranžovou. Za pět hodin se směs míchá s dvěma litry vody, míchá se dalších 30 minut a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou a poskytuje po překrystalování z n-propanolu 7-brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-aimino)-2,l,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Při tomto způsobu použitá výchozí látka se připraví tímto způsobem:
Roztok 11,5 amoniumrhodanidu ve 150 ml acetonu se smíchá v ledové lázni se 14 ml benzoylchloridu a míchá se po dobu 10 minut. Tento roztok se spolu s 19 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem к varu, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se čtyřnásobným množstvím vody. Sraženina se odfiltruje a rychle uvede к varu se 150 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného, a po dobu pěti minut se udržuje na teplotě varu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, slabě se okyselí ledovou kyselinou octovou, sraženina se odfiltruje, promyje etherem a překrystaluje z methanolu.
Tak získaná N-(5-chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)thiomočovina se vaří spolu s 9 g methyljodidu v 150 ml methanolu po dobu jedné hodiny a směs se pak odpaří к suchu. Získá se surový S-methyl-N-(5*ehlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl-)isothiuroniumjodid, který se bez čištění používá pro dále uvedenou reakci.
9,8 g S-methyl-N-(5-chlo(r-2ll,3-benzothiadiazol-4-yl) isothiuroniumjodidu se udržuje spolu s 50 ml methanolu a 1,8 ml ethylendiaminu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem na teplotě varu. Rozpouštědlo se pak odpaří a ještě vlhký zbytek se vaří spolu s 20 ml N-amylalkoholu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs vytřepe 500 ml chloroformu a 150 ml vody, až se vše rozpustí. Vodná fáze se smíchá se 40 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a vytřepe se 20.0 ml chloroformu. Organická fáze se usuší a odpaří. Po překrystalování zbytku z methanolu za přísady trochy aktivního uhlí se získá 4-(2-imidazolin-2-yl-amino]-5-chlor-2,l,3*benzothiadiazol o teplotě tání 221 až 223 °C.
P ř í к 1 a d 2
7-bro'm-5-chlor-4- (2-imidazolin-2-y 1-amino)-2,l,3-benzothiadiazol
16,5 g 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-aminoj-2,1,3-benzothiadiazolhydrobromidu se rozpustí ve 250 ml vody. Do tohoto roztoku se po kapkách vmíchá 8 g bromu. Za 10 minut se vytvoří krémově zbarvená krystalická sraženina. Směs se míchá po dobu 30 minut při 70 °C, ochladí se a filtruje se. Sraženina se rozpustí v 200 ml vody a slabě se alkalizuje sodným louhem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a posky tuje po překrystalování z n-propano-lu 7-brom-5-chlor-4- (2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Místo hydrobromidu lze použít všech solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny na straně 10, řádka 8 až 11.
Za použití způsobů popsaných ve shora uvedených příkladech a za použití vhodných výchozích látek se mohou připravit tyto sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad Ri
R2
R3 Teplota tání
| 3 | СНз | H | Cl | 275 až 278°C |
| 4 | Cl | H | СНз | 248 až 268°C hydrochlorid/hydrát |
| 5 | Cl | H | Cl | 285 až 290°C |
| 6 | Cl | Cl | H | 230 až 233°C |
| 7 | H | Cl | Cl | 232 až 235°C |
| 8 | Br | H | H | 246 až 2,48 °C , |
| 9 | Br | H | Cl | 266 až 269°C |
| 10 | Cl | H | H | 221 až 223°C |
| 11 | H | H | Cl | 212 až 214 °C |
Claims (1)
- pREDMET vynalezuZpůsob přípravy nových 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzOthiadiazolových derivátů obecného vzorce I, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se chlorují nebo brómují sloučeniny obecného vzorce Ia, (I) kde znamenajíRi, R2 а Из vždy navzájem nezávisle atom vodíku, atom chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze substituentů Ri, R2 a R3 znamená atom chloru nebo bromu, kde znamenajíRf, R2 a R34 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze symbolů Ri\ R2‘ a R3* znamená atom vodíku a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na adiční soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH686572A CH570401A5 (cs) | 1972-05-09 | 1972-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208788B2 true CS208788B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=4316243
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS733243A CS202052B2 (en) | 1972-05-09 | 1973-05-07 | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles |
| CS733243A CS208788B2 (en) | 1972-05-09 | 1973-05-07 | Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS733243A CS202052B2 (en) | 1972-05-09 | 1973-05-07 | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3843668A (cs) |
| JP (3) | JPS5533718B2 (cs) |
| AT (1) | AT336006B (cs) |
| BE (1) | BE799332A (cs) |
| CH (1) | CH570401A5 (cs) |
| CS (2) | CS202052B2 (cs) |
| CY (1) | CY989A (cs) |
| DD (1) | DD106180A5 (cs) |
| DE (1) | DE2322880C2 (cs) |
| DK (1) | DK135454B (cs) |
| ES (3) | ES414470A1 (cs) |
| FI (1) | FI60010C (cs) |
| FR (1) | FR2183930B1 (cs) |
| GB (2) | GB1429683A (cs) |
| HK (1) | HK11179A (cs) |
| HU (1) | HU166329B (cs) |
| IE (1) | IE38012B1 (cs) |
| IL (2) | IL49205A (cs) |
| MY (1) | MY7900117A (cs) |
| NL (1) | NL161445C (cs) |
| NO (1) | NO138566C (cs) |
| PL (1) | PL89214B1 (cs) |
| SE (1) | SE386445B (cs) |
| SU (1) | SU493966A3 (cs) |
| YU (4) | YU36174B (cs) |
| ZA (1) | ZA733143B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5930899B2 (ja) * | 1973-02-01 | 1984-07-30 | 隆弘 上野 | 内燃機関の制動方法及びその装置 |
| GB1559811A (en) * | 1975-07-28 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Pharmaceutically active benzothiadiazole derivatives |
| CH613966A5 (en) * | 1975-08-22 | 1979-10-31 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoles |
| US4217356A (en) * | 1975-08-22 | 1980-08-12 | Sandoz Ltd. | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles |
| CH632268A5 (de) * | 1977-01-14 | 1982-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. |
| FR2499991A1 (fr) * | 1981-02-19 | 1982-08-20 | Sandoz Sa | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2502951B1 (fr) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| JPS61268828A (ja) * | 1985-05-22 | 1986-11-28 | Kubota Ltd | 圧縮空気取出装置付き容積形内燃機関 |
| JPH0622121Y2 (ja) * | 1988-01-18 | 1994-06-08 | 川崎重工業株式会社 | 空気圧縮機兼用多気筒エンジン |
| JP2668816B2 (ja) * | 1993-09-09 | 1997-10-27 | 株式会社パーマケム・アジア | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 |
| US6455557B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
| GB0224198D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2234506C1 (ru) * | 2003-06-05 | 2004-08-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата |
| US20070225217A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-09-27 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| WO2008008394A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same |
| US8524749B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Controlled release compositions of tizanidine |
| CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2010-07-21 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
| TWI583401B (zh) | 2011-10-24 | 2017-05-21 | 布雷本製藥股份有限公司 | 可植入替紮尼定組合物及其治療方法 |
| CN106946874A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-07-14 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 替扎尼定的脱色方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1211341A (fr) * | 1955-12-19 | 1960-03-15 | A Wander Dr | Procédé pour la préparation de 2-amino-imidazolines |
| BE754832A (fr) * | 1969-08-14 | 1971-02-15 | Beecham Group Ltd | Iminazolines |
-
1972
- 1972-05-09 CH CH686572A patent/CH570401A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-05-01 DK DK237473AA patent/DK135454B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-02 SE SE7306110A patent/SE386445B/xx unknown
- 1973-05-02 FI FI1393/73A patent/FI60010C/fi active
- 1973-05-02 NO NO1801/73A patent/NO138566C/no unknown
- 1973-05-04 NL NL7306228.A patent/NL161445C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-05 YU YU1196/73A patent/YU36174B/xx unknown
- 1973-05-07 CY CY989A patent/CY989A/xx unknown
- 1973-05-07 CS CS733243A patent/CS202052B2/cs unknown
- 1973-05-07 DE DE2322880A patent/DE2322880C2/de not_active Expired
- 1973-05-07 GB GB2163173A patent/GB1429683A/en not_active Expired
- 1973-05-07 GB GB4563275A patent/GB1429926A/en not_active Expired
- 1973-05-07 IE IE718/73A patent/IE38012B1/xx unknown
- 1973-05-07 DD DD170658A patent/DD106180A5/xx unknown
- 1973-05-07 JP JP4987273A patent/JPS5533718B2/ja not_active Expired
- 1973-05-07 CS CS733243A patent/CS208788B2/cs unknown
- 1973-05-07 PL PL1973162388A patent/PL89214B1/pl unknown
- 1973-05-07 ES ES414470A patent/ES414470A1/es not_active Expired
- 1973-05-08 HU HUWA279A patent/HU166329B/hu unknown
- 1973-05-08 IL IL49205A patent/IL49205A/en unknown
- 1973-05-08 SU SU1912245A patent/SU493966A3/ru active
- 1973-05-08 US US00358274A patent/US3843668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-08 FR FR7316515A patent/FR2183930B1/fr not_active Expired
- 1973-05-08 AT AT403273A patent/AT336006B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-09 BE BE130946A patent/BE799332A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-09 IL IL42231A patent/IL42231A/en unknown
- 1973-05-09 ZA ZA00733143A patent/ZA733143B/xx unknown
-
1975
- 1975-09-01 ES ES440598A patent/ES440598A1/es not_active Expired
- 1975-09-01 ES ES440599A patent/ES440599A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-10-24 JP JP12687577A patent/JPS5350168A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-28 YU YU506/79A patent/YU36026B/xx unknown
- 1979-02-28 YU YU505/79A patent/YU36025B/xx unknown
- 1979-02-28 YU YU504/79A patent/YU36024B/xx unknown
- 1979-03-08 HK HK111/79A patent/HK11179A/xx unknown
- 1979-08-10 JP JP10139179A patent/JPS5543081A/ja active Granted
- 1979-12-30 MY MY117/79A patent/MY7900117A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208788B2 (en) | Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| Kukla et al. | Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TIBO) derivatives | |
| FI78695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. | |
| AU593640B2 (en) | Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives | |
| FI75821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| JPH0440347B2 (cs) | ||
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| DK167973B1 (da) | Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| Blackburn et al. | Synthesis and 5-hydroxytryptamine antagonist activity of 2-[[2-(dimethylamino) ethyl] thio]-3-phenylquinoline and its analogs | |
| US4217356A (en) | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| JPS59181273A (ja) | 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用 | |
| US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
| JPS584715B2 (ja) | 新規なアリ−ルトリフルオロエチルアミン | |
| CH632268A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. | |
| JPH0223548B2 (cs) | ||
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| Ramalingam et al. | Synthesis and antimicrobial activity of azasteroid-type compounds and related systems. Effect of hydrophilic and lipophilic groups on activity | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| SE438857B (sv) | Sett att framstella kromonderivat | |
| KR960010353B1 (ko) | 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP2879918B2 (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives |