CS202052B2 - Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles - Google Patents
Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS202052B2 CS202052B2 CS733243A CS324373A CS202052B2 CS 202052 B2 CS202052 B2 CS 202052B2 CS 733243 A CS733243 A CS 733243A CS 324373 A CS324373 A CS 324373A CS 202052 B2 CS202052 B2 CS 202052B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- benzothiadiazole
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CKYFDNFCZSSKDK-UHFFFAOYSA-N methyl n'-(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(N)=NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 CKYFDNFCZSSKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 hydrogen amine Chemical class 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BPSWOIATSZPSLR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(Br)C2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 BPSWOIATSZPSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 3
- LQKZBTDCGZTIQV-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC2=NSN=C12 LQKZBTDCGZTIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYSZPUFNCJGGDX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C1=CC=CC2=NSN=C21 NYSZPUFNCJGGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGDIEBLSHGFEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)guanidine hydrochloride Chemical compound Cl.N(C(=N)N)C1=CC=CC2=NSN=C21 OMGDIEBLSHGFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HREWQZHLWPVDGL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=C(C)C=CC2=NSN=C21 HREWQZHLWPVDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940056932 lead sulfide Drugs 0.000 description 1
- 229910052981 lead sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- MCLITRXWHZUNCQ-UHFFFAOYSA-N methylcyanamide Chemical compound CNC#N MCLITRXWHZUNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N silver;isocyanate Chemical compound [Ag+].[N-]=C=O DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)~2,1,3-benzothiadiazolových derivátů obecného vzorce I,
(I) kde představují R1, R2, R^ navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu.
V obecném vzorci I představuje atom halogenu vždy s výhodou atom chloru nebo bromu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve své tautomerní formě obecného vzorce Ia,
(Ia) kde mají R, Rg, R již uvedený význam. Jakkoliv se vynález rovněž týká sloučenin obecného vzorce Ia, popřípadě způsobu jejich přípravy, z praktických důvodů se sloučeniny obecného vzorce I a Ia zahrnují v obecném vzorci ' I.
Sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se sloučeniny II,·
(II) kde Rp Rg a R^ maaí již uvedený význam, a bučí A představuje atom vodíku a B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu vzorce = NH a X představuje R^, přičemž představuje reaktivní, atomem vodíku aminu odštěpitelnou skupinu, nebo A a B představují spolu druhou vazbu mezi atomem dusíku a uhlíku, X představuje Rg a Rg a Z vždďreaktivní, vodíkem aminu oddtěpitelnou skupinu, nebo A představuje atom vodíku a B, Z a X spolu s atomem uhlíku, na který jsou·vázány, představují skupinu -C«N, popřípadě její adiční soli s kyselinou, nechaaí reagovat s ethylendiaminem, popřípadě s jeho jednomocnými edičními solemi s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své soli a naopak se soli mohou převádět na slcučeniny obecného vzorce I.
Jestliže se reakce provádí se sloučeninami obecného vzorce II, kde představuje A atom vodíku, B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu . = NH a X reaktivní, vodíkem aminu odštěpitelnou skupinu, je účelné používat sloučenin obecného vzorce II ve formě volných zásad v případě, že se jako reakčních složek použije jednomocných solí ethylendiaminu.
Reakce těchto sloučenin obecného vzorce II, kde reaktivní, odštěpitelnou skupinou R^ je účelně skupina -S-Rg, -NH-NOg, -NH-Rg, nebo -O-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nikoliv však at,om halogenu, popřípadě jejich adičních solí s kyselinami a ethylendíminem, popřípadě volných zásad s jednomocnými solemi ethylendiaminu, se provádí s výhodou v přítomnooti nadbytku ethylendiaminu,·popřípadě se reakce s jednomocnými solemi provádí v nadbytku těchto jednomocných solí ethylendieminu při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě 110 až 170 °C, po dobu 10 minut až 24 hodin a popřípadě v inertních rozpouštědlech, jako jsou.alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanol, ethanol atd., popřípadě ve směsi s vodou, nebo ve směsi těchto alkoholů, popřípadě v dioxanu, nitromethanu, nitrobenzenu atd. Výchozí látky obecného vzorce II se mohou používat také v neizolované·formě pro uvedenou reakci.
Jakožto adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce II se používá zvláště jejich hydrojodidů, hydrobromidů, hydrochloridů atd. a jakožto jednomocných solí ethylendiaminu,zvláště jeho hydrojodidů a tosylátu.
Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde A a B představují spolu druhou vazbu mezi atomem dusíku a uhlíku a reaktivní, odštépitelná skupina Rg a Z představuje bu3 atom halogenu zvláště chloru, nebo skupinu -S-Rg, -O-Rg, -NH-NO2 nebo -NH-Rg, kde Rg má již uvedený význam, s ethylendieminem se provádí s.výhodou v přítomnosti nadbytku ethylendisminu, popřípadě v inertních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanů nebo ethoxyethanol, dioxan,. aceton, nitrobenzen, xylen atd. při teplotách 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde Rg a Z představují atom halogenu, zvláště chloru s ethyl endamiinem, je spojena s uvolňováním dvou molů halogenovodíku a vyžaduje buč odpovídiiící přídavné mioožtví ethyl.endiaminu, nebo odpoovdeaicí množství akceptorů kyseliny, jako jsou alkalické uhličitany, alkalické louhy nebo terciární aminy.
Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde A představuje atom vodíku a B, Z a X spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu
- C = N .
s ethylendamiinem, popřípadě s jeho jednomocnými solemi, se provádí s výhodou v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je n-pentanol, při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou · při teplotě 110 až 160 °C. Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti nadbytku jednomocných solí ethyl endi aminu.
Jestliže se jakožto reakční složka použije zásaditý ethylendiamin, může jeho nadbytek nahradit rozpouštědlo.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou z reakční směsi izolovat o sobě známým způsobem, například extrakci, vysrážením, vytvořením soli atd», a mohou ·se čistit o sobě známým způsobem, například překrystaoovániím.
Při tomto způsobu jakožto výchozí· látky použité sloučeniny obecného vzorce II se·připraví tímto způsobem:
Sloučeniny obecného vzorce Ila,
(Ha) kde R, Rg a Rg mail již uvedený význam a R představuje skupinu -S-Rg, kde Rg má výše uvedený význam, se mohou připravit například tak, že se nechají reagovat 4-aminQ-2,1,3-benzothiadiazoly obecného vzorce III, .
HH2 kde R, Rg a Rg mail již uvedený význam, s benzoylchlorídem a amoniumrhodanidem v acetonu při teplotě -10 °C až +60 °C, vytvořené N-benzoyl-N'’-(2,1,3-benzothiaiiazol-4-yl)tiiomOčoviny se zmýdlní vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu při·teplotě varu a získaná
N-(2,1,3-beozothiaiiazol-4-yl)thiomočovioy obecného vzorce VII,
(VID kde Rj, Rg a R, mají již uvedený význam (tautomerní forma sloučeniny obecného vzorce Ila R4 = -SH) reaguje pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje -S-alkyl, s alkylhalogenidy, zvláště s alkyljodidy v alkoholech, jako je methanol, a z reakčního produktu se uvolní S-alkyl-izothiomočovina vhodnými zásadami, například vodným hydroxidem alkalického kovu.
Při použití kyanátu stříbra místo rhodanidu amonného, přičemž se alkylace provádí v alkalicéém roztoku, se získají sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje skupina -O-R5.
Sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje skupinu -NH-NOg, se získají reakcí sloučenin obecného vzorce III s oeeltylnitrosogž^anidineo o sobě známým způsobem a sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje skupinu -NH--R,.se připraví tak, ie se sloučeniny obecného vzorce III nechají reagovat s kyanamidem nebo s alkyllyamimidem, jehož alkylová část obsahuje 1 ai 3 atomy uhlíku, v přítomnooti kyseliny o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II s jinou skupinou R, se mohou připravit obdobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II b,
(lib) kde Rp Rg . a R, mej již uvedený význem' a Rg a Z představují atom chloru, se mohou připravit například tak, ie se nechají reagovat 4·’amih0z-,1,3-benzoZhiadiaioly obecného vzorce III s thiofosgenem, v. 4N chlorovodíkové kyselině při teplotě místnos-i a získané 4-hszthizCyanátz-2,1,3-benizttiadiaizly se nechají reagovat s plynným chlorem, s výhodou v tetraitlzrmethanu při -mírném chlazení. Oosatní sloučeniny obecného vzorce'lib se připraví o sobě známým způsobem, například ze sloučenin obecného vzorce lib, kde Rg a Z představují atom chloru.
Sloučeniny obecného vzorce líc,
(Ιϋ) kde Rj, R2 a R3 uvedený význam, se mohou připravit tímto způsobem;
Sloučeniny obecného vzorce VII se rozpustí ve vodné alkalickém prostředí, například v roztoku hydroxidu alkalického kovu, jako v hydroxidu draselném ve vodě, roztok se zahřeje к varu a vroucí roztok se smíchá s prostředky odnímajícími síru, například se solemi těžkých kovů, jako je octan olovnatý.
Zásadité sloučeniny obecného vzorce I, které lze v případě potřeby o sobě známým způsobem uvolnit ze získaných adičních solí s kyselinami, jsou při teplotě místnosti pevné, popřípadě krystalické nebo olejovíté sloučeniny, které se mohou převádět reakcí s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami na své adiční soli s kyselinami. К tomuto účelu se jakožto anorganické kyseliny hodí například halogenovodíkové kyseliny a jakožto organické kyseliny například kyselina octová, kyselina maleinová atd.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu obecného vzorce I se vyznačují farmakodynamickými vlastnostmi. Zvláště vykázaly sloučeniny obecného vzorce I při zkouškách na zvířatech působení proti třesavce a proti strachu. Působení proti třesavce se u myší a krys projevuje po podání i.p. nebo p.o. sloučeniny obecného vzorce I v dávce 1 až 50 mg/kg.
Ke zjištění protitřesavkového působení sloučenin obecného vzorce I se používá této zkoušky:
V předvečer zkoušky se odejme potrava pro zkoušku určeným myším (50 % samečků a 50 % samiček). Pro zkoušku se volí skupiny vždy deseti zvířat, deset dalších zvířat představuje kontrolní skupinu.
Zkoušená látka se podává skupinám zvířat ve zvyšující se dávce 10 až 100 mg/kg i.p. nebo p.o. Zvířatům kontrolní skupiny se dává fysiologický roztok soli. Třicet minut po podání zkoušené látky dostanou všechna zvířata 100 mg/kg p.o. látky vyvolávající třesení (2,6-dichlorfenylacetimidoylureidu).
5, 10, 15 a 20 minut po podání látky Vyvolávající třesavku se zvířata posuzují následujícím způsobem.
= silná třesavka = slabá třesavka = žádná třesavka
Vyhodnocení:
Pro první tři měření (5, 10 a 15 minut) se stanoví chování každé jednotlivé myši a průměrné hodnoty pro skupinu se hodnotí následovně:
skupina se silnou třesavkou = průměry 1,5 až2,0 skupina se slabou třesavkou = průměry 0,5 až1,5 skupina bez nálezu = průměry 0 až0,5
Působení proti strachu sloučenin obecného vzorce I se projevuje u krys v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg po i.v. podání.
Ke zjištění působení proti strachu sloučenin obecného vzorce I se používá této zkoušky:
Krysám se i.p. vstřikuje vždy 7,5 mg/kg Thalamonalu, načež se u těchto zvířat vyvine strach, který se může měřit elektromyografem. Zjišťovaná dávka účinné látky, která musí být i.v. vstřiknuta, aby se zabránilo strachu u krys.
Již uvedená dávka 0,001 až 0,1 mg/kg při i.v. podání odpovídá dávce 0,02 až 2 mg/kg při orálním podání.
Na základě uvedeného pozorování se sloučeniny obecného vzorce I jeví jako vhodné pro ošetřování strachu a třesavky.
Pro uvedené použití závisí podávaná . dávka na použité sloučenině a na způsobu podání, jakož také na způsobu ošetření. Obecně se získají uspokojivé výsledky, jak uvedeno, při p.o. nebo při parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I v dávce 0,01 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti. U větších savců je denní podávané množství 10 až 400 mg. Toto denní podávané množství se může podávat také v menších dávkách 1 až 5krát denně nebo ve formě se zpožděným účinkem. Jednotková dávka, například pro orální použití vhodná tabletaj může obsahovat 10 až 60 mg účinné látky spolu s vhodnými farmaceuticky netečnými pomocnými látkami, jako je laktóza, kukuřičný škrob, mastek, stearát hořečnatý atd.
Sloučenin obecného vzorce I lze dále používat jako myotonolytik a prostředků к uvolňování svalového napětí, jak se zjistilo například za použití zkoušky popsané Teschendorfem a kol. fArch. Exp. Pharmacol. 266 (1970) str. 467 až 468]. Pro použití podávaná dávka závisí na použité sloučenině, na způsobu podání a na druhu ošetření.
Pozoruhodného uvolnění svalového napětí se dosáhne při podání sloučeniny obecného vzorce I králíkům i.v. při denní dávce 0,01 a 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Obecně se dosáhne u zvířat dobrých výsledků při denních dávkách 0,001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.
U větších savců má být denní dávka sloučeniny obecného vzorce II až 10 mg,například 1 až 6 mg a s výhodou 1,5 až 3 mg. Jednotková dávka, například pro orální podání vhodná tableta, může obsahovat 0,25 až 5 mg účinné látky spolu s vhodnými farmaceuticky netečnými látkami.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat také ve formě svých adičních solí s kyselinami, které mají stejný stupeň aktivity jako volné zásady.
Podání sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí je možné bučí orálně ve formě tablet, granulí, kapslí nebo dražé, nebo parenterálně ve formě'injekčních roztoků.
Tableta může mít například následující složení: 40 mg 4-i(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chlor-2,1,3-benzothiadiazolu, 70 mg laktosy, 5 mg kukuřičného škrobu, 5 mg mastku a 0,1 mg stearátu hořečnatého. 0 sobě známým způsobem vyrobená tableta je opatřena dvojitou ryskou.
V následujících příkladech se teploty udávají ve °C, teplotou místnosti se rozumí teplo-, ta 20 až 30 °C, v případě, že není uvedeno jinak. Chloroformové roztoky se suší bud síranem sodným (bezvodým), nebo Sikkonem.
Příklad 1
4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
13,4 g S-methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)isothiuroniumjodidu se suspenduje v 30 ml methanolu a suspenze se smíchá s 3 ml ethylendiaminu. Směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 140 °C. Ochlazený produkt se rozdělí mezi 200 ml chloroformu a 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek poskytuje po překrystalování z ethylacetátu 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 192 až 193 °C.
V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Roztok 15 g amonntunrhooanidu v 200 .ml acetonu se . smíchá v ledové lázni s 19,7· ml benzoylchloridu s míchá se po dobu 10 minut. Tento roztok se zahřívá s 20 g 4-amino-2,1,3-benzothiadiazolu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem k varu, ochladí se a zředí se čtyřnásobným · mnžstvím vody·. Sraženina se odfiltruje a rychle se uvede k varu s 200 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po pěti minutách, se roztok ochladí a slabé se okyseeí ledovou kyselinou octovou. Sraženina se promyje vodou, vyvaří se s malým mnžžtví methanolu a promyje se etherem. Tímto způsobem připravená N—(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)hhoomočovina se vaří spolu s 15 g oethyljofhdu v 80 ml methanolu po dobu jedné hodiny a směs se pak odpaří k suchu. Získá se surový S-methyl-N-(2,1 ,3'-benozOhihdfhzoO-4-yl)ieothiuooniютjodif, který se pro jii uvedenou reakci používá bez dalšího čištění.
Příklad 2 .
4-(2-Imidazo0in-Slya-anino)-5-mehSyl-2,1,Зtbenzotafaaiozol g S-methhS-^N(5-mettlyls2,1,Зз-enozOhiaafhzzO-4-yS)-isothiuoonilmjofhdu se rozpustí v 100 ml mehbanolu a roztok se smíchá při ' teplotě oístoooti s roztokem 2,7 ml ethylen^eminu v 20 ml n-amyylalkoholu. Pak se směs vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se те1Ъапо1 odd^st-luje . a zbytek se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 135 °C. Ochhazený produkt se pak rozdělí mezi 300 ml chloroformu a 100 ml 2N·vodného roztoku hydroxidu · sodného, organická fáze se usuší a odppaí. Zbytek se tře s 200 ml etheru, zfilmuje . se, překrystaluje se z methanolu za přísady trochy aktivního · unií a tak se získá 4-(2-imidazzoin-2-yl-aminc)o-^-meehhy“-J ,3-benzzohiadiazol o teplotě . tání 225 ai 228 °C.
V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Roztok 11,5 g ammoř v 150 ml acetonu se' smíchá v ledové lázni s 14 ml benzoylchloridu a míchá se po dobu 10 minut. Tento roztok.se spolu s 16 g 4-amino---meehhS-2,1,3-benzothiadiazolu zahřívá po dobu jedné hodiny pod.zpětným chladičem k varu, ochladí se na teplotu místnooti a zředí se čtyřnásobným množstvím vody. Sraženina se odfiltrujt a rychle uvede k varu s 150 ml ·2N vodného roztoku hydroxidu sodného a po dobu pěti minut se udržuje na teplotě varu. Roztok se ochladí na teplotu místrnos!, slabě se zkyslí ledovou kyselinou octovou, sraženina se oddi-lt^je, promyje etherem a ořtkrqstalujt z methanolu.
Tak získaná N-(5-meehhS-2,1,3-benzothiafiazol-4-yl)tthoomočovina se vaří spolu s 12 g v 200 ml meehanolu po dobu jedné hodiny · a směs se pak o^j^ř^a^:í k suchu.
Získá se surový S-InethhS-)N)5-metthSl2,1,3-benzzthtadf azol-4-yl)-isothžuoonitшjodid, který se bez čištění používá· pro uvedenou reakci.
J ‘
Příklad 3
4-(2-Ioidazolio-2-sl-εoioo)-5-ohlor-2,1,3-benzz ohiadiazol
9,8 g S-methhS-N-()(5cOloo-2,1lЗ-benozttthafažžO-4-yl)iszthžuoonžгmjofhfu se udržuje spolu s 50 ml methanolu a 1,8 ml ethylendiaminu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem na teplotě varu. Rozpooutědlo se pak odpaří a ještě vlhký zbytek se vaří spolu s 20 ml N-amylalkoholu . po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se · směs vytřepe 500 ml chloroformu a 150 ml vody, až se vše rozpuusí. Vodná fáze se smíchá s 40 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a vytřepe se 200 ml chloroformu. Organická fáze se usuší a Po oзřtkrystalování zbytku z methanolu za přísady . trochy aktivního uhlí se získá 4-(2-^:^midazolio-2-yl-Emino)-5-hhlor-2,1,3-btozothiafiazol o teplotě tání 221 až 223 · °C.
V tomto příkladu p^i^u^í^-tá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak za použití 19 g 4-amino-5“Chlor-2,1,3-benzothiadiazolu se získá N-(5-chlor-2,1,3-beozotliadiazol-4--yl)lhOomočovioa, která se vaří s 9 g oeeth/ljodidu v 150 ml methanolu po. dobu jedné hodiny. Po odpařeni se získá surový
S-meethliN-(5-chhiOr2,1,3-beeoz0hlaadazz0-4-yl)isothiuronÍLmjodid, který se bez čištění používá pro uvedenou reakci.
Příklad4
4- (2-Ioidazolio-2-ll-amioo-5-oethoxχl-,1,3-benozOhladizzol
13,4 g S-oetthyL-N-55-oethoxy-21113-eenzoOhiadiazol-4-ll)ioolhUuoonUmjofidu se rozpustí v 150 ml methanolu a roztok se smíchá s roztokem 2,8 ml ethylendiíminu v 50 ml aoylalkoholu. Získaná směs se vaří po dobu jedné, hodiny pod zpětným chladičem. Pak se ' methanol odpaří a . roztok se vaří při teplotě lázně 155 °C po .dobu jedné hodiny. Pak se ochladí na teplotu místnoosi. Pak se tento roztok zpracuje 120 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a vytřepe se 300 ml chloroformu. Nerozpuštěný zbytek se odfiltruje a .za horka se rozpustí v jednom litru chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší se a filtrují se aktivním uhlím. Zahuutěním tohoto roztoku se získá 4-52-ioifzzolin-2-llzmioo)-5(oethoxy-2,113-eenzothizfizzol o teplotě tání 231 ai 234 °C.
V tomto příkladu pouužtá výchozí látka se připraví následujícím.způsobem:
Obdobným způsobem jako .v příkladu 2, avšak za pouuití . 19 g.4-aoino-5-oeehoзχl2,113-eenzotlizfizzolu se získá N-(5-oethlxχl2,1J3зbenoz0tllaafazol-4-yL)th0omočovina1 která se vaří s 14 g . oethyljofidu v 300 ml methanolu po dobu jedné hodiny. Po odpsZření se získá surový
5- oeehll-N-(5-mothlxy-l 213зbenoothlaafazz0l44-l)isotliuroni^;mjodif1 který se bez čištění používá pro uvedenou reakci.
Příklad5 i 7-Chloo-4-((2-ioidazolio-2-ll-amioo)-211 ^-benzothizdizzol g N-(betz-aoinoothyl)-NZ-57-cllor-211,3-benzothiadiazol4-lyl)thiemočoviol se vnese do roztoku 1,8 g hydroxidu draselného v 300 ml methanolu. Směs se smíchá s 12 g octanu olovnatého, míchá se a po dobu jedné hodiny se udržuje na teplotě varu. Pak se roztok k odstranění sraženiny sirníku olovnatého filtruje a odppZí. Zbytek se vyjme do jednoho litru 1N kyseeiny chlorovodíkové za horka, roztok se filtruje malým mužstvím .aktivního uilí z zlkzlizuje se koncentrovarým sodným louhem. Tímto způsobem získaná červená sraženina se odddli a promýje ·se vodou. Po překrystzlování z .methanolu poskytuje 7-hhlor-4-52-ioifzzolio-2-ll-íoioo)-21113-eeozothizfizzol o teplotě tání . 212 až 214 °C.
V tomto příkladu pouužtá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
g 4-amno----hllo-2,1,3-eenzothizfizzols se suspenduuí v 450 . mi 4N kyseliny chlorovodíkové z smíchu z í se s 12 g ^^f^genu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti z pzk se filtruje. Zbytek se promuje vodou a zz horka se vyjme do 1,5 litru cyklohexanu. Roztok se pzk filtruje s 5 g aktivního unií z odp^ZM. se. Tímto způsobem získaný 7-chlor-4-isothiokyzn-2,113-eenzothizdizzol o teplotě tání 134 až 136 °C se rozpuutí v 500 m. etheru z za intenzivního míchání se v průběhu pěti hodin smíchá s po kapkách přidávanými 7 ml ethylendiaminu v 300 ml etheru. Jemně krystalická sraženina se odsaje z promyje etherem. Po překrystzlování z etlllzcetáts se získá N-(beta-zninoothll)--N-(7-chloo-2,113-eenzoOhizdizzol- . -4-ll)lh0oπločovinz o teplotě tání 148 zž 151 °C.
Příklad ů
5-Chlor-4“(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol g 5-cClii(-4-kyaiamí.mo-2} 1,3-benzothiadiazolu se udržuje ma teplotě varu spolu ' s g etC2l^€^md2^E^:i.mim)iioppic^i^i^(^]^5^L^].fomiátu v 300 ml lipemtamolu pi dobu dvou Codim .pod zpětiýfa chladičem. Pak se rozpouštědlo odpí^í. Zbytek se za horka vyjme do 300 ml methaulu, roztok se alkalizuje 2N sodmý^m louhem, zředí se dvojnásobným mužstvím vody a pak se odpetf1! ma polovimu. Po ochlazemí získamá sražemima se odddlí, promyje se vodou, dvakrát se promíchá vždy s 300 ml etheru a zfiltruje se. Po překrystalovámí z methanolu se získá 5-cdori4i i(n-im2mazil2m-niyl-m2ml)i2,1,3ibelzothiadiaz(il o teplotě támí 221 až 223 °C.
. V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví másledujícm způsobem:
g N-(5-chlirin,1,3·-belZltCiamiazll442yl)thi ©močoviny (o .teplotě támí 193 ' až 194 °C) se suspenduje ve 120 ml vody ' a zahřeje se 'k varu. K tomu se myní přidá vroucí roztok '35 g hydroxidu draselného v 90 ml vody a 28 g octamu olovnatého v 65 ml vody. Směs se silmě míchá po dobu pěti minut a rychle se filtruje. Filtrát se ochladí á slabě se okyslí ledovou kyselinu octovou. Sražemimou je 5-chllri4-kyamшni2lli2113”benlzlhiadiazol (teplota támí 215 až 220 °O, který se bez čiStěmí používá pro uvedemou reakci.
Příklad 7
7-Ch0or-4n(2-imadaz2li2-2-yl-2mlno).·i5-etCУyl-2,1 ^ibenzothiadiazol g (7-cCllri5imetthУl-2,1,3-benzzihiadmaz·ol-4-yl)-isokyamimdichllr2mu se rozpustí v 260'ml toluemu a roztok se po kapkách smíchá s 7 ml ethylemm2Emimu. Pak se směs'vaří po. dobu jedmé hodímy pod zpětným chladičem. Pzsléze se tol^uem lddmsS21uje ' a zbytek se vyjme do 500 ml 2N kyselimy chlorovodíkové. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml chloroformu. Vodná fáze se slabě alkalizuje srámým louhem a vzniklá červemooramžová sražemima se odddlí a promyje vodou. Po opakovaném překrystalovámí z ethamdlu za přísady malého mnOžív! aktiviíCo uhlí se získá 7-cdlr-4-(n-imimazllilL-n-21“m2ll)i5-metthУ.-n,1,3ibelzotdamiazll o teplotě támí 275 až 278 °C. . '
V tomto příkladu pouužtá výchozí látka se získá másledujícím způsobem:
g 4-aminlli-chCor-5^imethc2-nJ1 ^ibemzotdadiasulu se za horka rozpuutí v 750 ml 4N kyselimy chlorovodíkové. Roztok se rychle uvede ma teplotu 35 °C a do míchané suspemze se vleje 18 g tCilfosgemu. Směs se míchá po dobu dvou dní při teplotě míítnoosi. Sraženima 'se oddil^^e, promyje se vodou, usuší se ma vzduchu a pak se vyvhří s je^d^m^:^m litrem oyklohexamu. Roztok se zpracuje malým mužstvím aktivmí^ uhlí a lmpεař:S se. Žlutý .jedicovitý produkt je dostatečmě č2stý pro další zpracovVám·í(teplltě támí 90 ' až 92 °C z cyklohexanu). Roozuusí se v 500 ml tetrachOormetCamu. Do tohoto roztoku se při teplotě 5 °C zavede 9 g plyného cdoru. Nyní se ještě jem lehce mažlo^^ roztok mechá stát po dobu čtyř hodim při teplotě místnooti ' a pak se odpaří ma rotačmí odparce. Tak se získá (7icdor-5-me-1^^1-2,1,3ilzltoiam2ailli4i2-ySik32am2dm2dildorid, který se. může bez dalšího čištěmí . ponu^t pro uvedemou reakci. ,
Příklad 8
7iBoom-5-chOor4i-22m2mazillin-2-ya-mmllo(n2,1(3-beziothiaailzol .
g 5-cdiri4i(niimimazolilin-21iamino))2,1,3-benzothiadiazdlu se rozpustí v 1,4 litru dioxamu. Do roztoku se přidá 8 g potaše a pak se po kapkáchл „míchá 8,3 g bromu. Původmě žlutá sraiem2ma se brzy . zm^ě^ií ma . červemě lramžlvlu. Za pět hodím se směs smíchá s dvěma litry vody, míchá se dalších'30 minut a zfiltruje se. Zbytek se prom/je vodou a poskytuje
Po překrystalování z n-propanolu 7-brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Příklad 9
7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
16,5 g 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolhydrobromidu se rozpustí v 250 ml vody. Do tohoto roztoku se po kapkách vmíchá 8 g bromu. Za 10 minut se vytvoří krémově zbarvená krystalická sraženina. Směs se míchá po dobu 30 minut při 70 °C, ochladí se a filtruje. Sraženina se rozpustí v 200 ml vody a slabě se alkalizuje sodným louhem. Tak vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a poskytuje po překrystalování z n-propanolu 7-brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Místo hydrobromidu lze použít všech solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny na str. 11 řádka 13 až 17.
Za použití postupů popsaných v uvedených příkladech a odpovídajících výchozích látek
| se získají | tyto sloučeniny obecného vzorce I: | ||||
| Příklad | R1 | R2 | R3 | Teplota tání (CC) | |
| 10 | H | H | сн3 | 214 až 217 | |
| 11 | C2H5 | H | H | 175 až 179 | |
| 12 | GH3 | H | Cl | 275 až 278 | |
| 13 | CH3 | H | CH3 | 270 až 273 | |
| 14 | Cl | H | CH3 | 248 až 268 (hydrochloridhydrát) | |
| 15 | Cl | H | Cl . | 285 až 290 | |
| 16 | CH3 | CH3 | H | 210 až 215 | |
| 17 | H | H | OH | ||
| 18 | Cl | Cl | H | 230 až 233 | |
| 19 | H | Cl | Cl | 232 až 235 | |
| 20 | H | H | OCH3 | 229 až 233 | |
| 21 | Br | H | H | 246 až 248 | |
| 22 | Br | H | Cl | 266 až 269 | |
| Pokud | se pro přípravu | sloučenin | obecného | vzorce | I popsaných v příkladech 11, 12, 13 |
a 16 používá jako výchozích sloučenin sloučenin obecného vzorce II, kde A značí atom vodíku а В a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázáhy, skupinu vzorce ^C = NH а X značí R^ a R^ představuje reaktivní, atomem vodíku aminu odštěpitelnou skupinu, může se jako výchozích sloučenin použít následujících sloučenin:
| Příklad | R1 | R2 | R3 | *4 | Teplota tání (°C) |
| 11a | c2H5 | H | H | nh2 | 219 až 221 |
| 12a | CH3 | H | Cl | nh2 | 275 až 280 |
| 13a | CH, | H | CH3 | nh2 | 285 až 288 |
| 1 6a | CH3 3 | CH3 | H | nh2 | 300 až 307 |
| Příprava těchto | sloučenin | obecného | vzorce | II je možná způsobem popsaným na příkladu |
4-guanidino-2,1,3-benzothiadiazolu že známých výchozích látek.
g 4-amino-2,1,3-benzothiadiazolu se rozpustí v 25 ml ethanolu a získaný roztok se smíchá s 4,5 g kyanamidu a 5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Získaná směs se udržuje po dobu 15 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se ochladí na teplotu 0 °C a nechá se př.i této teplotě stát po dobu dvou hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a pak etherem. Po překrystalování z methanolu, obsahujícíhoještě aktivní uhlí, taje získaný 4-guanidino-2,1,3-benzothiadiazolhydrochlorid při teplotě 256 až 259 °C.
Příklad 23
5-11i104-4-( 1 -methylguauidinyl--)ber^jo-2,1 ,3-tliidiizo0,
Směs 6,5 g 4-amin0155Chloo-2,1,3-benzothiadiazolu a 2,5 g methylkyanamidu se zahřívá na teplotu 130 °C a ponechá se při této teplotě po dobu jedné hodiny. Pak se reakční směs vyjme di 80 ml methanolu a filtruje se. čirý, temně červený filtrát se odpařzí di sucha. Zbytek se zahřívá se 150 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Roztok se pak ochladí a pi jedné 'hodině se filtruje přes aktivní uhlí. Nyní téměř bezbarvý filtrát se alkalizujekoncentrovaným sodným louhem a extrahuje se chlorolormem. Organická fáze se usuší a odppaí. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu a poskytuje 5-chlor-4-(1-meehllguualidnyl-2)-2,1,3-benzothiidiazil ve formě žlutých jehlic i teplotě tání 170 až 172 °C.
Claims (3)
1. Způsob přípravy nových 4-42-i^mi.ů^!^c^l.in-2-yl-^a^mini)-23 1,3-benzothiadia-zolových derivátů obecného vzorce I, iťSdH
L_J kde představují ·
R , Rg a R^ navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyloviu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebi nitroskupinu, vyznačený tím, že se sloučeniny obecného vzorce II, <
(II) kde Rj, R2 a R. maaí již uvedený význam a A bu3 představuje atom vodíku a B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu vzorce = NH a X představuje R^, přičemž R^ představuje reaktivní, atomem vodíku aminu idštěpitelniu skupinu, nebo A a B představují spolu druhou vazbu mezi atomem dusíku a uhlíku, X představuje Rg a Rg a Z vždy reaktivní, vodíkem aminu idštěpitelniu skupinu nebo A představuje atom vodíku a B, Z a X spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, představní skupinu -C=N, popřípadě její adiční soli s kyselinou nechaaí reagovva.s ethylendimiinem, popřípadě s jeho jednomicnými adičními solemi skyselinami.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu· nových ’ 4-(2-1т10а2О11п-2-у1-ат1по)-2,1,3-Ьепго- thiadiazolových derivátů obecného vzorce I, kde Rg a R^ představují atom vodíku a Rj atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu, přičemž .
alkylové skupiny a podíly mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se sloučeniny obecného vzorce II, kde R, Rj a Rr mmaí již uvedený význam a A představuje atom vodíku a B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, představují skupinu ^:C = nh a X · představuje R, přičemž R^ představuje reaktivní, atomem vo'díku aminu odštěpitelnou skupinu, popřípadě jejich ediční soli s kyselinou,nechají reagovat s ethylendiminem, popři pádě s jeho jednomocnými adičními solemi s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 2 pro přípravu 4-(2-imidazolln-2-yl-jшino)-5-chlor-2,1,3-'benzothiadiazolu, vyznačený tím, že se nechá reagovat S-meehhl-N-(5-chhoo-2jl^-benzoohiadiazol-4-yl)19ohhironnimjodid s ethyl endamiinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH686572A CH570401A5 (cs) | 1972-05-09 | 1972-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202052B2 true CS202052B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=4316243
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS733243A CS202052B2 (en) | 1972-05-09 | 1973-05-07 | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles |
| CS733243A CS208788B2 (en) | 1972-05-09 | 1973-05-07 | Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS733243A CS208788B2 (en) | 1972-05-09 | 1973-05-07 | Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3843668A (cs) |
| JP (3) | JPS5533718B2 (cs) |
| AT (1) | AT336006B (cs) |
| BE (1) | BE799332A (cs) |
| CH (1) | CH570401A5 (cs) |
| CS (2) | CS202052B2 (cs) |
| CY (1) | CY989A (cs) |
| DD (1) | DD106180A5 (cs) |
| DE (1) | DE2322880C2 (cs) |
| DK (1) | DK135454B (cs) |
| ES (3) | ES414470A1 (cs) |
| FI (1) | FI60010C (cs) |
| FR (1) | FR2183930B1 (cs) |
| GB (2) | GB1429683A (cs) |
| HK (1) | HK11179A (cs) |
| HU (1) | HU166329B (cs) |
| IE (1) | IE38012B1 (cs) |
| IL (2) | IL49205A (cs) |
| MY (1) | MY7900117A (cs) |
| NL (1) | NL161445C (cs) |
| NO (1) | NO138566C (cs) |
| PL (1) | PL89214B1 (cs) |
| SE (1) | SE386445B (cs) |
| SU (1) | SU493966A3 (cs) |
| YU (4) | YU36174B (cs) |
| ZA (1) | ZA733143B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5930899B2 (ja) * | 1973-02-01 | 1984-07-30 | 隆弘 上野 | 内燃機関の制動方法及びその装置 |
| GB1559811A (en) * | 1975-07-28 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Pharmaceutically active benzothiadiazole derivatives |
| CH613966A5 (en) * | 1975-08-22 | 1979-10-31 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoles |
| US4217356A (en) * | 1975-08-22 | 1980-08-12 | Sandoz Ltd. | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles |
| CH632268A5 (de) * | 1977-01-14 | 1982-09-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. |
| FR2499991A1 (fr) * | 1981-02-19 | 1982-08-20 | Sandoz Sa | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2502951B1 (fr) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| JPS61268828A (ja) * | 1985-05-22 | 1986-11-28 | Kubota Ltd | 圧縮空気取出装置付き容積形内燃機関 |
| JPH0622121Y2 (ja) * | 1988-01-18 | 1994-06-08 | 川崎重工業株式会社 | 空気圧縮機兼用多気筒エンジン |
| JP2668816B2 (ja) * | 1993-09-09 | 1997-10-27 | 株式会社パーマケム・アジア | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 |
| US6455557B1 (en) | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
| GB0224198D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2234506C1 (ru) * | 2003-06-05 | 2004-08-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата |
| US20070225217A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-09-27 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| WO2008008394A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same |
| US8524749B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Controlled release compositions of tizanidine |
| CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2010-07-21 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
| TWI583401B (zh) | 2011-10-24 | 2017-05-21 | 布雷本製藥股份有限公司 | 可植入替紮尼定組合物及其治療方法 |
| CN106946874A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-07-14 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 替扎尼定的脱色方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1211341A (fr) * | 1955-12-19 | 1960-03-15 | A Wander Dr | Procédé pour la préparation de 2-amino-imidazolines |
| BE754832A (fr) * | 1969-08-14 | 1971-02-15 | Beecham Group Ltd | Iminazolines |
-
1972
- 1972-05-09 CH CH686572A patent/CH570401A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-05-01 DK DK237473AA patent/DK135454B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-02 SE SE7306110A patent/SE386445B/xx unknown
- 1973-05-02 FI FI1393/73A patent/FI60010C/fi active
- 1973-05-02 NO NO1801/73A patent/NO138566C/no unknown
- 1973-05-04 NL NL7306228.A patent/NL161445C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-05 YU YU1196/73A patent/YU36174B/xx unknown
- 1973-05-07 CY CY989A patent/CY989A/xx unknown
- 1973-05-07 CS CS733243A patent/CS202052B2/cs unknown
- 1973-05-07 DE DE2322880A patent/DE2322880C2/de not_active Expired
- 1973-05-07 GB GB2163173A patent/GB1429683A/en not_active Expired
- 1973-05-07 GB GB4563275A patent/GB1429926A/en not_active Expired
- 1973-05-07 IE IE718/73A patent/IE38012B1/xx unknown
- 1973-05-07 DD DD170658A patent/DD106180A5/xx unknown
- 1973-05-07 JP JP4987273A patent/JPS5533718B2/ja not_active Expired
- 1973-05-07 CS CS733243A patent/CS208788B2/cs unknown
- 1973-05-07 PL PL1973162388A patent/PL89214B1/pl unknown
- 1973-05-07 ES ES414470A patent/ES414470A1/es not_active Expired
- 1973-05-08 HU HUWA279A patent/HU166329B/hu unknown
- 1973-05-08 IL IL49205A patent/IL49205A/en unknown
- 1973-05-08 SU SU1912245A patent/SU493966A3/ru active
- 1973-05-08 US US00358274A patent/US3843668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-08 FR FR7316515A patent/FR2183930B1/fr not_active Expired
- 1973-05-08 AT AT403273A patent/AT336006B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-09 BE BE130946A patent/BE799332A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1973-05-09 IL IL42231A patent/IL42231A/en unknown
- 1973-05-09 ZA ZA00733143A patent/ZA733143B/xx unknown
-
1975
- 1975-09-01 ES ES440598A patent/ES440598A1/es not_active Expired
- 1975-09-01 ES ES440599A patent/ES440599A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-10-24 JP JP12687577A patent/JPS5350168A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-28 YU YU506/79A patent/YU36026B/xx unknown
- 1979-02-28 YU YU505/79A patent/YU36025B/xx unknown
- 1979-02-28 YU YU504/79A patent/YU36024B/xx unknown
- 1979-03-08 HK HK111/79A patent/HK11179A/xx unknown
- 1979-08-10 JP JP10139179A patent/JPS5543081A/ja active Granted
- 1979-12-30 MY MY117/79A patent/MY7900117A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS202052B2 (en) | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| DK150142B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf | |
| IE59309B1 (en) | New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them | |
| HU190408B (en) | Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives | |
| Yanagisawa et al. | Studies on histamine H2 receptor antagonists. 2. Synthesis and pharmacological activities of N-sulfamoyl and N-sulfonyl amidine derivatives | |
| CS207791B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| NO159272B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner. | |
| JPS5830314B2 (ja) | グアニジン化合物の製法 | |
| JP2875557B2 (ja) | ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤 | |
| US4217356A (en) | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| US3432493A (en) | Substituted sulfanilamides | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| US3530140A (en) | Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines | |
| KR101546743B1 (ko) | 인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| NO811667L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoler | |
| HU189562B (en) | Process for production of n-allil-5-chlor-n/4,5-dihydro-1/1-imidazol-2-il/-2,1-3-benzotiadiazol-4-amin | |
| JP2879918B2 (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives | |
| PL97758B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazolu | |
| FI79847C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
| US5185341A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same | |
| KR960010353B1 (ko) | 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CS250229B2 (en) | Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production |