CS202052B2 - Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles - Google Patents

Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles Download PDF

Info

Publication number
CS202052B2
CS202052B2 CS733243A CS324373A CS202052B2 CS 202052 B2 CS202052 B2 CS 202052B2 CS 733243 A CS733243 A CS 733243A CS 324373 A CS324373 A CS 324373A CS 202052 B2 CS202052 B2 CS 202052B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
benzothiadiazole
chloro
Prior art date
Application number
CS733243A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Neumann
Original Assignee
Wander Ag Dr A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wander Ag Dr A filed Critical Wander Ag Dr A
Publication of CS202052B2 publication Critical patent/CS202052B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)~2,1,3-benzothiadiazolových derivátů obecného vzorce I,
(I) kde představují R1, R2, R^ navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu.
V obecném vzorci I představuje atom halogenu vždy s výhodou atom chloru nebo bromu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve své tautomerní formě obecného vzorce Ia,
(Ia) kde mají R, Rg, R již uvedený význam. Jakkoliv se vynález rovněž týká sloučenin obecného vzorce Ia, popřípadě způsobu jejich přípravy, z praktických důvodů se sloučeniny obecného vzorce I a Ia zahrnují v obecném vzorci ' I.
Sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se sloučeniny II,·
(II) kde Rp Rg a R^ maaí již uvedený význam, a bučí A představuje atom vodíku a B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu vzorce = NH a X představuje R^, přičemž představuje reaktivní, atomem vodíku aminu odštěpitelnou skupinu, nebo A a B představují spolu druhou vazbu mezi atomem dusíku a uhlíku, X představuje Rg a Rg a Z vždďreaktivní, vodíkem aminu oddtěpitelnou skupinu, nebo A představuje atom vodíku a B, Z a X spolu s atomem uhlíku, na který jsou·vázány, představují skupinu -C«N, popřípadě její adiční soli s kyselinou, nechaaí reagovat s ethylendiaminem, popřípadě s jeho jednomocnými edičními solemi s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své soli a naopak se soli mohou převádět na slcučeniny obecného vzorce I.
Jestliže se reakce provádí se sloučeninami obecného vzorce II, kde představuje A atom vodíku, B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu . = NH a X reaktivní, vodíkem aminu odštěpitelnou skupinu, je účelné používat sloučenin obecného vzorce II ve formě volných zásad v případě, že se jako reakčních složek použije jednomocných solí ethylendiaminu.
Reakce těchto sloučenin obecného vzorce II, kde reaktivní, odštěpitelnou skupinou R^ je účelně skupina -S-Rg, -NH-NOg, -NH-Rg, nebo -O-Rg, kde Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nikoliv však at,om halogenu, popřípadě jejich adičních solí s kyselinami a ethylendíminem, popřípadě volných zásad s jednomocnými solemi ethylendiaminu, se provádí s výhodou v přítomnooti nadbytku ethylendiaminu,·popřípadě se reakce s jednomocnými solemi provádí v nadbytku těchto jednomocných solí ethylendieminu při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě 110 až 170 °C, po dobu 10 minut až 24 hodin a popřípadě v inertních rozpouštědlech, jako jsou.alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanol, ethanol atd., popřípadě ve směsi s vodou, nebo ve směsi těchto alkoholů, popřípadě v dioxanu, nitromethanu, nitrobenzenu atd. Výchozí látky obecného vzorce II se mohou používat také v neizolované·formě pro uvedenou reakci.
Jakožto adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce II se používá zvláště jejich hydrojodidů, hydrobromidů, hydrochloridů atd. a jakožto jednomocných solí ethylendiaminu,zvláště jeho hydrojodidů a tosylátu.
Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde A a B představují spolu druhou vazbu mezi atomem dusíku a uhlíku a reaktivní, odštépitelná skupina Rg a Z představuje bu3 atom halogenu zvláště chloru, nebo skupinu -S-Rg, -O-Rg, -NH-NO2 nebo -NH-Rg, kde Rg má již uvedený význam, s ethylendieminem se provádí s.výhodou v přítomnosti nadbytku ethylendisminu, popřípadě v inertních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanů nebo ethoxyethanol, dioxan,. aceton, nitrobenzen, xylen atd. při teplotách 0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde Rg a Z představují atom halogenu, zvláště chloru s ethyl endamiinem, je spojena s uvolňováním dvou molů halogenovodíku a vyžaduje buč odpovídiiící přídavné mioožtví ethyl.endiaminu, nebo odpoovdeaicí množství akceptorů kyseliny, jako jsou alkalické uhličitany, alkalické louhy nebo terciární aminy.
Reakce sloučenin obecného vzorce II, kde A představuje atom vodíku a B, Z a X spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu
- C = N .
s ethylendamiinem, popřípadě s jeho jednomocnými solemi, se provádí s výhodou v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je n-pentanol, při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou · při teplotě 110 až 160 °C. Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti nadbytku jednomocných solí ethyl endi aminu.
Jestliže se jakožto reakční složka použije zásaditý ethylendiamin, může jeho nadbytek nahradit rozpouštědlo.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou z reakční směsi izolovat o sobě známým způsobem, například extrakci, vysrážením, vytvořením soli atd», a mohou ·se čistit o sobě známým způsobem, například překrystaoovániím.
Při tomto způsobu jakožto výchozí· látky použité sloučeniny obecného vzorce II se·připraví tímto způsobem:
Sloučeniny obecného vzorce Ila,
(Ha) kde R, Rg a Rg mail již uvedený význam a R představuje skupinu -S-Rg, kde Rg má výše uvedený význam, se mohou připravit například tak, že se nechají reagovat 4-aminQ-2,1,3-benzothiadiazoly obecného vzorce III, .
HH2 kde R, Rg a Rg mail již uvedený význam, s benzoylchlorídem a amoniumrhodanidem v acetonu při teplotě -10 °C až +60 °C, vytvořené N-benzoyl-N'’-(2,1,3-benzothiaiiazol-4-yl)tiiomOčoviny se zmýdlní vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu při·teplotě varu a získaná
N-(2,1,3-beozothiaiiazol-4-yl)thiomočovioy obecného vzorce VII,
(VID kde Rj, Rg a R, mají již uvedený význam (tautomerní forma sloučeniny obecného vzorce Ila R4 = -SH) reaguje pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje -S-alkyl, s alkylhalogenidy, zvláště s alkyljodidy v alkoholech, jako je methanol, a z reakčního produktu se uvolní S-alkyl-izothiomočovina vhodnými zásadami, například vodným hydroxidem alkalického kovu.
Při použití kyanátu stříbra místo rhodanidu amonného, přičemž se alkylace provádí v alkalicéém roztoku, se získají sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje skupina -O-R5.
Sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje skupinu -NH-NOg, se získají reakcí sloučenin obecného vzorce III s oeeltylnitrosogž^anidineo o sobě známým způsobem a sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R, představuje skupinu -NH--R,.se připraví tak, ie se sloučeniny obecného vzorce III nechají reagovat s kyanamidem nebo s alkyllyamimidem, jehož alkylová část obsahuje 1 ai 3 atomy uhlíku, v přítomnooti kyseliny o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II s jinou skupinou R, se mohou připravit obdobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II b,
(lib) kde Rp Rg . a R, mej již uvedený význem' a Rg a Z představují atom chloru, se mohou připravit například tak, ie se nechají reagovat 4·’amih0z-,1,3-benzoZhiadiaioly obecného vzorce III s thiofosgenem, v. 4N chlorovodíkové kyselině při teplotě místnos-i a získané 4-hszthizCyanátz-2,1,3-benizttiadiaizly se nechají reagovat s plynným chlorem, s výhodou v tetraitlzrmethanu při -mírném chlazení. Oosatní sloučeniny obecného vzorce'lib se připraví o sobě známým způsobem, například ze sloučenin obecného vzorce lib, kde Rg a Z představují atom chloru.
Sloučeniny obecného vzorce líc,
(Ιϋ) kde Rj, R2 a R3 uvedený význam, se mohou připravit tímto způsobem;
Sloučeniny obecného vzorce VII se rozpustí ve vodné alkalickém prostředí, například v roztoku hydroxidu alkalického kovu, jako v hydroxidu draselném ve vodě, roztok se zahřeje к varu a vroucí roztok se smíchá s prostředky odnímajícími síru, například se solemi těžkých kovů, jako je octan olovnatý.
Zásadité sloučeniny obecného vzorce I, které lze v případě potřeby o sobě známým způsobem uvolnit ze získaných adičních solí s kyselinami, jsou při teplotě místnosti pevné, popřípadě krystalické nebo olejovíté sloučeniny, které se mohou převádět reakcí s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami na své adiční soli s kyselinami. К tomuto účelu se jakožto anorganické kyseliny hodí například halogenovodíkové kyseliny a jakožto organické kyseliny například kyselina octová, kyselina maleinová atd.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu obecného vzorce I se vyznačují farmakodynamickými vlastnostmi. Zvláště vykázaly sloučeniny obecného vzorce I při zkouškách na zvířatech působení proti třesavce a proti strachu. Působení proti třesavce se u myší a krys projevuje po podání i.p. nebo p.o. sloučeniny obecného vzorce I v dávce 1 až 50 mg/kg.
Ke zjištění protitřesavkového působení sloučenin obecného vzorce I se používá této zkoušky:
V předvečer zkoušky se odejme potrava pro zkoušku určeným myším (50 % samečků a 50 % samiček). Pro zkoušku se volí skupiny vždy deseti zvířat, deset dalších zvířat představuje kontrolní skupinu.
Zkoušená látka se podává skupinám zvířat ve zvyšující se dávce 10 až 100 mg/kg i.p. nebo p.o. Zvířatům kontrolní skupiny se dává fysiologický roztok soli. Třicet minut po podání zkoušené látky dostanou všechna zvířata 100 mg/kg p.o. látky vyvolávající třesení (2,6-dichlorfenylacetimidoylureidu).
5, 10, 15 a 20 minut po podání látky Vyvolávající třesavku se zvířata posuzují následujícím způsobem.
= silná třesavka = slabá třesavka = žádná třesavka
Vyhodnocení:
Pro první tři měření (5, 10 a 15 minut) se stanoví chování každé jednotlivé myši a průměrné hodnoty pro skupinu se hodnotí následovně:
skupina se silnou třesavkou = průměry 1,5 až2,0 skupina se slabou třesavkou = průměry 0,5 až1,5 skupina bez nálezu = průměry 0 až0,5
Působení proti strachu sloučenin obecného vzorce I se projevuje u krys v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg po i.v. podání.
Ke zjištění působení proti strachu sloučenin obecného vzorce I se používá této zkoušky:
Krysám se i.p. vstřikuje vždy 7,5 mg/kg Thalamonalu, načež se u těchto zvířat vyvine strach, který se může měřit elektromyografem. Zjišťovaná dávka účinné látky, která musí být i.v. vstřiknuta, aby se zabránilo strachu u krys.
Již uvedená dávka 0,001 až 0,1 mg/kg při i.v. podání odpovídá dávce 0,02 až 2 mg/kg při orálním podání.
Na základě uvedeného pozorování se sloučeniny obecného vzorce I jeví jako vhodné pro ošetřování strachu a třesavky.
Pro uvedené použití závisí podávaná . dávka na použité sloučenině a na způsobu podání, jakož také na způsobu ošetření. Obecně se získají uspokojivé výsledky, jak uvedeno, při p.o. nebo při parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I v dávce 0,01 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti. U větších savců je denní podávané množství 10 až 400 mg. Toto denní podávané množství se může podávat také v menších dávkách 1 až 5krát denně nebo ve formě se zpožděným účinkem. Jednotková dávka, například pro orální použití vhodná tabletaj může obsahovat 10 až 60 mg účinné látky spolu s vhodnými farmaceuticky netečnými pomocnými látkami, jako je laktóza, kukuřičný škrob, mastek, stearát hořečnatý atd.
Sloučenin obecného vzorce I lze dále používat jako myotonolytik a prostředků к uvolňování svalového napětí, jak se zjistilo například za použití zkoušky popsané Teschendorfem a kol. fArch. Exp. Pharmacol. 266 (1970) str. 467 až 468]. Pro použití podávaná dávka závisí na použité sloučenině, na způsobu podání a na druhu ošetření.
Pozoruhodného uvolnění svalového napětí se dosáhne při podání sloučeniny obecného vzorce I králíkům i.v. při denní dávce 0,01 a 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Obecně se dosáhne u zvířat dobrých výsledků při denních dávkách 0,001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.
U větších savců má být denní dávka sloučeniny obecného vzorce II až 10 mg,například 1 až 6 mg a s výhodou 1,5 až 3 mg. Jednotková dávka, například pro orální podání vhodná tableta, může obsahovat 0,25 až 5 mg účinné látky spolu s vhodnými farmaceuticky netečnými látkami.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat také ve formě svých adičních solí s kyselinami, které mají stejný stupeň aktivity jako volné zásady.
Podání sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí je možné bučí orálně ve formě tablet, granulí, kapslí nebo dražé, nebo parenterálně ve formě'injekčních roztoků.
Tableta může mít například následující složení: 40 mg 4-i(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chlor-2,1,3-benzothiadiazolu, 70 mg laktosy, 5 mg kukuřičného škrobu, 5 mg mastku a 0,1 mg stearátu hořečnatého. 0 sobě známým způsobem vyrobená tableta je opatřena dvojitou ryskou.
V následujících příkladech se teploty udávají ve °C, teplotou místnosti se rozumí teplo-, ta 20 až 30 °C, v případě, že není uvedeno jinak. Chloroformové roztoky se suší bud síranem sodným (bezvodým), nebo Sikkonem.
Příklad 1
4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
13,4 g S-methyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)isothiuroniumjodidu se suspenduje v 30 ml methanolu a suspenze se smíchá s 3 ml ethylendiaminu. Směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 140 °C. Ochlazený produkt se rozdělí mezi 200 ml chloroformu a 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek poskytuje po překrystalování z ethylacetátu 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 192 až 193 °C.
V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Roztok 15 g amonntunrhooanidu v 200 .ml acetonu se . smíchá v ledové lázni s 19,7· ml benzoylchloridu s míchá se po dobu 10 minut. Tento roztok se zahřívá s 20 g 4-amino-2,1,3-benzothiadiazolu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem k varu, ochladí se a zředí se čtyřnásobným · mnžstvím vody·. Sraženina se odfiltruje a rychle se uvede k varu s 200 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po pěti minutách, se roztok ochladí a slabé se okyseeí ledovou kyselinou octovou. Sraženina se promyje vodou, vyvaří se s malým mnžžtví methanolu a promyje se etherem. Tímto způsobem připravená N—(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)hhoomočovina se vaří spolu s 15 g oethyljofhdu v 80 ml methanolu po dobu jedné hodiny a směs se pak odpaří k suchu. Získá se surový S-methyl-N-(2,1 ,3'-benozOhihdfhzoO-4-yl)ieothiuooniютjodif, který se pro jii uvedenou reakci používá bez dalšího čištění.
Příklad 2 .
4-(2-Imidazo0in-Slya-anino)-5-mehSyl-2,1,Зtbenzotafaaiozol g S-methhS-^N(5-mettlyls2,1,Зз-enozOhiaafhzzO-4-yS)-isothiuoonilmjofhdu se rozpustí v 100 ml mehbanolu a roztok se smíchá při ' teplotě oístoooti s roztokem 2,7 ml ethylen^eminu v 20 ml n-amyylalkoholu. Pak se směs vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se те1Ъапо1 odd^st-luje . a zbytek se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 135 °C. Ochhazený produkt se pak rozdělí mezi 300 ml chloroformu a 100 ml 2N·vodného roztoku hydroxidu · sodného, organická fáze se usuší a odppaí. Zbytek se tře s 200 ml etheru, zfilmuje . se, překrystaluje se z methanolu za přísady trochy aktivního · unií a tak se získá 4-(2-imidazzoin-2-yl-aminc)o-^-meehhy“-J ,3-benzzohiadiazol o teplotě . tání 225 ai 228 °C.
V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Roztok 11,5 g ammoř v 150 ml acetonu se' smíchá v ledové lázni s 14 ml benzoylchloridu a míchá se po dobu 10 minut. Tento roztok.se spolu s 16 g 4-amino---meehhS-2,1,3-benzothiadiazolu zahřívá po dobu jedné hodiny pod.zpětným chladičem k varu, ochladí se na teplotu místnooti a zředí se čtyřnásobným množstvím vody. Sraženina se odfiltrujt a rychle uvede k varu s 150 ml ·2N vodného roztoku hydroxidu sodného a po dobu pěti minut se udržuje na teplotě varu. Roztok se ochladí na teplotu místrnos!, slabě se zkyslí ledovou kyselinou octovou, sraženina se oddi-lt^je, promyje etherem a ořtkrqstalujt z methanolu.
Tak získaná N-(5-meehhS-2,1,3-benzothiafiazol-4-yl)tthoomočovina se vaří spolu s 12 g v 200 ml meehanolu po dobu jedné hodiny · a směs se pak o^j^ř^a^:í k suchu.
Získá se surový S-InethhS-)N)5-metthSl2,1,3-benzzthtadf azol-4-yl)-isothžuoonitшjodid, který se bez čištění používá· pro uvedenou reakci.
J ‘
Příklad 3
4-(2-Ioidazolio-2-sl-εoioo)-5-ohlor-2,1,3-benzz ohiadiazol
9,8 g S-methhS-N-()(5cOloo-2,1lЗ-benozttthafažžO-4-yl)iszthžuoonžгmjofhfu se udržuje spolu s 50 ml methanolu a 1,8 ml ethylendiaminu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem na teplotě varu. Rozpooutědlo se pak odpaří a ještě vlhký zbytek se vaří spolu s 20 ml N-amylalkoholu . po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pak se · směs vytřepe 500 ml chloroformu a 150 ml vody, až se vše rozpuusí. Vodná fáze se smíchá s 40 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a vytřepe se 200 ml chloroformu. Organická fáze se usuší a Po oзřtkrystalování zbytku z methanolu za přísady . trochy aktivního uhlí se získá 4-(2-^:^midazolio-2-yl-Emino)-5-hhlor-2,1,3-btozothiafiazol o teplotě tání 221 až 223 · °C.
V tomto příkladu p^i^u^í^-tá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak za použití 19 g 4-amino-5“Chlor-2,1,3-benzothiadiazolu se získá N-(5-chlor-2,1,3-beozotliadiazol-4--yl)lhOomočovioa, která se vaří s 9 g oeeth/ljodidu v 150 ml methanolu po. dobu jedné hodiny. Po odpařeni se získá surový
S-meethliN-(5-chhiOr2,1,3-beeoz0hlaadazz0-4-yl)isothiuronÍLmjodid, který se bez čištění používá pro uvedenou reakci.
Příklad4
4- (2-Ioidazolio-2-ll-amioo-5-oethoxχl-,1,3-benozOhladizzol
13,4 g S-oetthyL-N-55-oethoxy-21113-eenzoOhiadiazol-4-ll)ioolhUuoonUmjofidu se rozpustí v 150 ml methanolu a roztok se smíchá s roztokem 2,8 ml ethylendiíminu v 50 ml aoylalkoholu. Získaná směs se vaří po dobu jedné, hodiny pod zpětným chladičem. Pak se ' methanol odpaří a . roztok se vaří při teplotě lázně 155 °C po .dobu jedné hodiny. Pak se ochladí na teplotu místnoosi. Pak se tento roztok zpracuje 120 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a vytřepe se 300 ml chloroformu. Nerozpuštěný zbytek se odfiltruje a .za horka se rozpustí v jednom litru chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší se a filtrují se aktivním uhlím. Zahuutěním tohoto roztoku se získá 4-52-ioifzzolin-2-llzmioo)-5(oethoxy-2,113-eenzothizfizzol o teplotě tání 231 ai 234 °C.
V tomto příkladu pouužtá výchozí látka se připraví následujícím.způsobem:
Obdobným způsobem jako .v příkladu 2, avšak za pouuití . 19 g.4-aoino-5-oeehoзχl2,113-eenzotlizfizzolu se získá N-(5-oethlxχl2,1J3зbenoz0tllaafazol-4-yL)th0omočovina1 která se vaří s 14 g . oethyljofidu v 300 ml methanolu po dobu jedné hodiny. Po odpsZření se získá surový
5- oeehll-N-(5-mothlxy-l 213зbenoothlaafazz0l44-l)isotliuroni^;mjodif1 který se bez čištění používá pro uvedenou reakci.
Příklad5 i 7-Chloo-4-((2-ioidazolio-2-ll-amioo)-211 ^-benzothizdizzol g N-(betz-aoinoothyl)-NZ-57-cllor-211,3-benzothiadiazol4-lyl)thiemočoviol se vnese do roztoku 1,8 g hydroxidu draselného v 300 ml methanolu. Směs se smíchá s 12 g octanu olovnatého, míchá se a po dobu jedné hodiny se udržuje na teplotě varu. Pak se roztok k odstranění sraženiny sirníku olovnatého filtruje a odppZí. Zbytek se vyjme do jednoho litru 1N kyseeiny chlorovodíkové za horka, roztok se filtruje malým mužstvím .aktivního uilí z zlkzlizuje se koncentrovarým sodným louhem. Tímto způsobem získaná červená sraženina se odddli a promýje ·se vodou. Po překrystzlování z .methanolu poskytuje 7-hhlor-4-52-ioifzzolio-2-ll-íoioo)-21113-eeozothizfizzol o teplotě tání . 212 až 214 °C.
V tomto příkladu pouužtá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
g 4-amno----hllo-2,1,3-eenzothizfizzols se suspenduuí v 450 . mi 4N kyseliny chlorovodíkové z smíchu z í se s 12 g ^^f^genu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti z pzk se filtruje. Zbytek se promuje vodou a zz horka se vyjme do 1,5 litru cyklohexanu. Roztok se pzk filtruje s 5 g aktivního unií z odp^ZM. se. Tímto způsobem získaný 7-chlor-4-isothiokyzn-2,113-eenzothizdizzol o teplotě tání 134 až 136 °C se rozpuutí v 500 m. etheru z za intenzivního míchání se v průběhu pěti hodin smíchá s po kapkách přidávanými 7 ml ethylendiaminu v 300 ml etheru. Jemně krystalická sraženina se odsaje z promyje etherem. Po překrystzlování z etlllzcetáts se získá N-(beta-zninoothll)--N-(7-chloo-2,113-eenzoOhizdizzol- . -4-ll)lh0oπločovinz o teplotě tání 148 zž 151 °C.
Příklad ů
5-Chlor-4“(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol g 5-cClii(-4-kyaiamí.mo-2} 1,3-benzothiadiazolu se udržuje ma teplotě varu spolu ' s g etC2l^€^md2^E^:i.mim)iioppic^i^i^(^]^5^L^].fomiátu v 300 ml lipemtamolu pi dobu dvou Codim .pod zpětiýfa chladičem. Pak se rozpouštědlo odpí^í. Zbytek se za horka vyjme do 300 ml methaulu, roztok se alkalizuje 2N sodmý^m louhem, zředí se dvojnásobným mužstvím vody a pak se odpetf1! ma polovimu. Po ochlazemí získamá sražemima se odddlí, promyje se vodou, dvakrát se promíchá vždy s 300 ml etheru a zfiltruje se. Po překrystalovámí z methanolu se získá 5-cdori4i i(n-im2mazil2m-niyl-m2ml)i2,1,3ibelzothiadiaz(il o teplotě támí 221 až 223 °C.
. V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví másledujícm způsobem:
g N-(5-chlirin,1,3·-belZltCiamiazll442yl)thi ©močoviny (o .teplotě támí 193 ' až 194 °C) se suspenduje ve 120 ml vody ' a zahřeje se 'k varu. K tomu se myní přidá vroucí roztok '35 g hydroxidu draselného v 90 ml vody a 28 g octamu olovnatého v 65 ml vody. Směs se silmě míchá po dobu pěti minut a rychle se filtruje. Filtrát se ochladí á slabě se okyslí ledovou kyselinu octovou. Sražemimou je 5-chllri4-kyamшni2lli2113”benlzlhiadiazol (teplota támí 215 až 220 °O, který se bez čiStěmí používá pro uvedemou reakci.
Příklad 7
7-Ch0or-4n(2-imadaz2li2-2-yl-2mlno).·i5-etCУyl-2,1 ^ibenzothiadiazol g (7-cCllri5imetthУl-2,1,3-benzzihiadmaz·ol-4-yl)-isokyamimdichllr2mu se rozpustí v 260'ml toluemu a roztok se po kapkách smíchá s 7 ml ethylemm2Emimu. Pak se směs'vaří po. dobu jedmé hodímy pod zpětným chladičem. Pzsléze se tol^uem lddmsS21uje ' a zbytek se vyjme do 500 ml 2N kyselimy chlorovodíkové. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 300 ml chloroformu. Vodná fáze se slabě alkalizuje srámým louhem a vzniklá červemooramžová sražemima se odddlí a promyje vodou. Po opakovaném překrystalovámí z ethamdlu za přísady malého mnOžív! aktiviíCo uhlí se získá 7-cdlr-4-(n-imimazllilL-n-21“m2ll)i5-metthУ.-n,1,3ibelzotdamiazll o teplotě támí 275 až 278 °C. . '
V tomto příkladu pouužtá výchozí látka se získá másledujícím způsobem:
g 4-aminlli-chCor-5^imethc2-nJ1 ^ibemzotdadiasulu se za horka rozpuutí v 750 ml 4N kyselimy chlorovodíkové. Roztok se rychle uvede ma teplotu 35 °C a do míchané suspemze se vleje 18 g tCilfosgemu. Směs se míchá po dobu dvou dní při teplotě míítnoosi. Sraženima 'se oddil^^e, promyje se vodou, usuší se ma vzduchu a pak se vyvhří s je^d^m^:^m litrem oyklohexamu. Roztok se zpracuje malým mužstvím aktivmí^ uhlí a lmpεař:S se. Žlutý .jedicovitý produkt je dostatečmě č2stý pro další zpracovVám·í(teplltě támí 90 ' až 92 °C z cyklohexanu). Roozuusí se v 500 ml tetrachOormetCamu. Do tohoto roztoku se při teplotě 5 °C zavede 9 g plyného cdoru. Nyní se ještě jem lehce mažlo^^ roztok mechá stát po dobu čtyř hodim při teplotě místnooti ' a pak se odpaří ma rotačmí odparce. Tak se získá (7icdor-5-me-1^^1-2,1,3ilzltoiam2ailli4i2-ySik32am2dm2dildorid, který se. může bez dalšího čištěmí . ponu^t pro uvedemou reakci. ,
Příklad 8
7iBoom-5-chOor4i-22m2mazillin-2-ya-mmllo(n2,1(3-beziothiaailzol .
g 5-cdiri4i(niimimazolilin-21iamino))2,1,3-benzothiadiazdlu se rozpustí v 1,4 litru dioxamu. Do roztoku se přidá 8 g potaše a pak se po kapkáchл „míchá 8,3 g bromu. Původmě žlutá sraiem2ma se brzy . zm^ě^ií ma . červemě lramžlvlu. Za pět hodím se směs smíchá s dvěma litry vody, míchá se dalších'30 minut a zfiltruje se. Zbytek se prom/je vodou a poskytuje
Po překrystalování z n-propanolu 7-brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Příklad 9
7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
16,5 g 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolhydrobromidu se rozpustí v 250 ml vody. Do tohoto roztoku se po kapkách vmíchá 8 g bromu. Za 10 minut se vytvoří krémově zbarvená krystalická sraženina. Směs se míchá po dobu 30 minut při 70 °C, ochladí se a filtruje. Sraženina se rozpustí v 200 ml vody a slabě se alkalizuje sodným louhem. Tak vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a poskytuje po překrystalování z n-propanolu 7-brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 284 až 285 °C.
Místo hydrobromidu lze použít všech solí sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny na str. 11 řádka 13 až 17.
Za použití postupů popsaných v uvedených příkladech a odpovídajících výchozích látek
se získají tyto sloučeniny obecného vzorce I:
Příklad R1 R2 R3 Teplota tání (CC)
10 H H сн3 214 až 217
11 C2H5 H H 175 až 179
12 GH3 H Cl 275 až 278
13 CH3 H CH3 270 až 273
14 Cl H CH3 248 až 268 (hydrochloridhydrát)
15 Cl H Cl . 285 až 290
16 CH3 CH3 H 210 až 215
17 H H OH
18 Cl Cl H 230 až 233
19 H Cl Cl 232 až 235
20 H H OCH3 229 až 233
21 Br H H 246 až 248
22 Br H Cl 266 až 269
Pokud se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I popsaných v příkladech 11, 12, 13
a 16 používá jako výchozích sloučenin sloučenin obecného vzorce II, kde A značí atom vodíku а В a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázáhy, skupinu vzorce ^C = NH а X značí R^ a R^ představuje reaktivní, atomem vodíku aminu odštěpitelnou skupinu, může se jako výchozích sloučenin použít následujících sloučenin:
Příklad R1 R2 R3 *4 Teplota tání (°C)
11a c2H5 H H nh2 219 až 221
12a CH3 H Cl nh2 275 až 280
13a CH, H CH3 nh2 285 až 288
1 6a CH3 3 CH3 H nh2 300 až 307
Příprava těchto sloučenin obecného vzorce II je možná způsobem popsaným na příkladu
4-guanidino-2,1,3-benzothiadiazolu že známých výchozích látek.
g 4-amino-2,1,3-benzothiadiazolu se rozpustí v 25 ml ethanolu a získaný roztok se smíchá s 4,5 g kyanamidu a 5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Získaná směs se udržuje po dobu 15 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se ochladí na teplotu 0 °C a nechá se př.i této teplotě stát po dobu dvou hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a pak etherem. Po překrystalování z methanolu, obsahujícíhoještě aktivní uhlí, taje získaný 4-guanidino-2,1,3-benzothiadiazolhydrochlorid při teplotě 256 až 259 °C.
Příklad 23
5-11i104-4-( 1 -methylguauidinyl--)ber^jo-2,1 ,3-tliidiizo0,
Směs 6,5 g 4-amin0155Chloo-2,1,3-benzothiadiazolu a 2,5 g methylkyanamidu se zahřívá na teplotu 130 °C a ponechá se při této teplotě po dobu jedné hodiny. Pak se reakční směs vyjme di 80 ml methanolu a filtruje se. čirý, temně červený filtrát se odpařzí di sucha. Zbytek se zahřívá se 150 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Roztok se pak ochladí a pi jedné 'hodině se filtruje přes aktivní uhlí. Nyní téměř bezbarvý filtrát se alkalizujekoncentrovaným sodným louhem a extrahuje se chlorolormem. Organická fáze se usuší a odppaí. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu a poskytuje 5-chlor-4-(1-meehllguualidnyl-2)-2,1,3-benzothiidiazil ve formě žlutých jehlic i teplotě tání 170 až 172 °C.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob přípravy nových 4-42-i^mi.ů^!^c^l.in-2-yl-^a^mini)-23 1,3-benzothiadia-zolových derivátů obecného vzorce I, iťSdH
L_J kde představují ·
R , Rg a R^ navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyloviu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebi nitroskupinu, vyznačený tím, že se sloučeniny obecného vzorce II, <
(II) kde Rj, R2 a R. maaí již uvedený význam a A bu3 představuje atom vodíku a B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu vzorce = NH a X představuje R^, přičemž R^ představuje reaktivní, atomem vodíku aminu idštěpitelniu skupinu, nebo A a B představují spolu druhou vazbu mezi atomem dusíku a uhlíku, X představuje Rg a Rg a Z vždy reaktivní, vodíkem aminu idštěpitelniu skupinu nebo A představuje atom vodíku a B, Z a X spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, představní skupinu -C=N, popřípadě její adiční soli s kyselinou nechaaí reagovva.s ethylendimiinem, popřípadě s jeho jednomicnými adičními solemi skyselinami.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu· nových ’ 4-(2-1т10а2О11п-2-у1-ат1по)-2,1,3-Ьепго- thiadiazolových derivátů obecného vzorce I, kde Rg a R^ představují atom vodíku a Rj atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu, přičemž .
alkylové skupiny a podíly mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se sloučeniny obecného vzorce II, kde R, Rj a Rr mmaí již uvedený význam a A představuje atom vodíku a B a Z spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, představují skupinu ^:C = nh a X · představuje R, přičemž R^ představuje reaktivní, atomem vo'díku aminu odštěpitelnou skupinu, popřípadě jejich ediční soli s kyselinou,nechají reagovat s ethylendiminem, popři pádě s jeho jednomocnými adičními solemi s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 2 pro přípravu 4-(2-imidazolln-2-yl-jшino)-5-chlor-2,1,3-'benzothiadiazolu, vyznačený tím, že se nechá reagovat S-meehhl-N-(5-chhoo-2jl^-benzoohiadiazol-4-yl)19ohhironnimjodid s ethyl endamiinem.
CS733243A 1972-05-09 1973-05-07 Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles CS202052B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH686572A CH570401A5 (cs) 1972-05-09 1972-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202052B2 true CS202052B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=4316243

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS733243A CS202052B2 (en) 1972-05-09 1973-05-07 Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles
CS733243A CS208788B2 (en) 1972-05-09 1973-05-07 Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS733243A CS208788B2 (en) 1972-05-09 1973-05-07 Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3843668A (cs)
JP (3) JPS5533718B2 (cs)
AT (1) AT336006B (cs)
BE (1) BE799332A (cs)
CH (1) CH570401A5 (cs)
CS (2) CS202052B2 (cs)
CY (1) CY989A (cs)
DD (1) DD106180A5 (cs)
DE (1) DE2322880C2 (cs)
DK (1) DK135454B (cs)
ES (3) ES414470A1 (cs)
FI (1) FI60010C (cs)
FR (1) FR2183930B1 (cs)
GB (2) GB1429926A (cs)
HK (1) HK11179A (cs)
HU (1) HU166329B (cs)
IE (1) IE38012B1 (cs)
IL (2) IL49205A (cs)
MY (1) MY7900117A (cs)
NL (1) NL161445C (cs)
NO (1) NO138566C (cs)
PL (1) PL89214B1 (cs)
SE (1) SE386445B (cs)
SU (1) SU493966A3 (cs)
YU (4) YU36174B (cs)
ZA (1) ZA733143B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5930899B2 (ja) * 1973-02-01 1984-07-30 隆弘 上野 内燃機関の制動方法及びその装置
GB1559811A (en) * 1975-07-28 1980-01-30 Sandoz Ltd Pharmaceutically active benzothiadiazole derivatives
CH613966A5 (en) * 1975-08-22 1979-10-31 Sandoz Ag Process for the preparation of novel 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoles
US4217356A (en) * 1975-08-22 1980-08-12 Sandoz Ltd. 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
FR2499991A1 (fr) * 1981-02-19 1982-08-20 Sandoz Sa Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
JPS5826094U (ja) * 1981-08-13 1983-02-19 ヤマハ株式会社 電子楽器の制御装置
JPS61268828A (ja) * 1985-05-22 1986-11-28 Kubota Ltd 圧縮空気取出装置付き容積形内燃機関
JPH0622121Y2 (ja) * 1988-01-18 1994-06-08 川崎重工業株式会社 空気圧縮機兼用多気筒エンジン
JP2668816B2 (ja) * 1993-09-09 1997-10-27 株式会社パーマケム・アジア ベンゾチアジアゾール誘導体の製法
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
GB0224198D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
WO2008008394A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same
US8524749B2 (en) * 2007-02-09 2013-09-03 Alza Corporation Controlled release compositions of tizanidine
CZ301889B6 (cs) 2008-12-18 2010-07-21 Farmak, A. S. Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu
ES2637387T3 (es) 2011-10-24 2017-10-13 Braeburn Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de tizanidina implantables y procedimientos de tratamiento asociados
CN106946874A (zh) * 2017-04-07 2017-07-14 四川智强医药科技开发有限公司 替扎尼定的脱色方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1211341A (fr) * 1955-12-19 1960-03-15 A Wander Dr Procédé pour la préparation de 2-amino-imidazolines
BE754832A (fr) * 1969-08-14 1971-02-15 Beecham Group Ltd Iminazolines

Also Published As

Publication number Publication date
IE38013L (en) 1973-11-09
GB1429683A (en) 1976-03-24
DK135454C (cs) 1977-10-17
AT336006B (de) 1977-04-12
FI60010B (fi) 1981-07-31
FI60010C (fi) 1981-11-10
CY989A (en) 1979-08-02
JPS562071B2 (cs) 1981-01-17
YU119673A (en) 1981-06-30
NL7306228A (cs) 1973-11-13
DE2322880C2 (de) 1982-09-23
FR2183930B1 (cs) 1976-03-05
ES440599A1 (es) 1977-05-16
MY7900117A (en) 1979-12-31
NL161445C (nl) 1980-02-15
GB1429926A (en) 1976-03-31
HK11179A (en) 1979-03-16
CH570401A5 (cs) 1975-12-15
DD106180A5 (cs) 1974-06-05
YU36025B (en) 1981-11-13
DE2322880A1 (de) 1973-11-22
CS208788B2 (en) 1981-09-15
DK135454B (da) 1977-05-02
NO138566C (no) 1978-09-27
NO138566B (no) 1978-06-19
IL42231A0 (en) 1973-07-30
ES414470A1 (es) 1976-05-01
YU36174B (en) 1982-02-25
PL89214B1 (cs) 1976-11-30
JPS4954370A (cs) 1974-05-27
IL42231A (en) 1977-06-30
YU36024B (en) 1981-11-13
JPS5533718B2 (cs) 1980-09-02
IL49205A (en) 1977-05-31
YU36026B (en) 1981-11-13
IL49205A0 (en) 1976-05-31
ES440598A1 (es) 1977-05-16
YU50679A (en) 1981-04-30
IE38012B1 (en) 1977-12-07
NL161445B (nl) 1979-09-17
ZA733143B (en) 1975-01-29
US3843668A (en) 1974-10-22
YU50479A (en) 1981-04-30
JPS5350168A (en) 1978-05-08
SE386445B (sv) 1976-08-09
JPS5543081A (en) 1980-03-26
FR2183930A1 (cs) 1973-12-21
YU50579A (en) 1981-04-30
JPS5442983B2 (cs) 1979-12-17
BE799332A (fr) 1973-11-09
AU5540873A (en) 1974-11-14
ATA403273A (de) 1976-08-15
SU493966A3 (ru) 1975-11-28
HU166329B (cs) 1975-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS202052B2 (en) Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
DK150142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
IE59309B1 (en) New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them
Yanagisawa et al. Studies on histamine H2 receptor antagonists. 2. Synthesis and pharmacological activities of N-sulfamoyl and N-sulfonyl amidine derivatives
CS207791B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
JPS5830314B2 (ja) グアニジン化合物の製法
JP2875557B2 (ja) ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤
US4217356A (en) 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
US3432493A (en) Substituted sulfanilamides
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
KR101546743B1 (ko) 인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
US3530140A (en) Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines
NO811667L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoler
JP2879918B2 (ja) カルシウム拮抗剤
US3378564A (en) Certain pyridyl tetrazole derivatives
PL97758B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazolu
FI79847C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
HU189562B (en) Process for production of n-allil-5-chlor-n/4,5-dihydro-1/1-imidazol-2-il/-2,1-3-benzotiadiazol-4-amin
CS250229B2 (en) Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives&#39; production
KR960010353B1 (ko) 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4316021A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US5185341A (en) Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same