FI78695B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78695B FI78695B FI821698A FI821698A FI78695B FI 78695 B FI78695 B FI 78695B FI 821698 A FI821698 A FI 821698A FI 821698 A FI821698 A FI 821698A FI 78695 B FI78695 B FI 78695B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- amino
- formula
- cyclobutene
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 78695
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2-di-aminosyklobuteeni-3,4-dionijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukais-5 ten 1,2-diaminosyklobuteeni 3,4-dionijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi, 10 ^R1 A-<CH2>mZ<CH2>nNH -\"'\ (I) O ^ u jossa kaavassa R^ on vety, alempi alkyyli, allyyli, pro-15 pargyyli, bentsyyli tai 3-pyridyylimetyyli, m on 0 tai 1, n on 2 tai 3, Z on rikki tai happi, ja A on ryhmä, jonka kaava on 20 R6 R6 25 R8 6 ^NCH2 R1 joissa R1 on vety tai alempi alkyyli, ja 8 9 R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai me- 9 35 tyyliä tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, 2 78695 johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, metyylipyrrolidi-no-, piperidino-, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli-, homopipe-ridino-, heptametyleeni-imino-, oktametyleeni-imino- tai atsabisyklo^3,2,27nonaaniryhmän. Nämä yhdisteet ovat käyt-5 tökelpoisia histamiini-H2-antagonisteina.
Tietyt substituoidut 1,2-diaminosyklobuteeni-3,4-dionit, joiden kaava on 1° ^ R1 A-<CH2>mMCH2>nNH-[=™
R I
θ' ^0 jossa A on substituoitu fenyyli, furyyli, tienyyli tai 15 pyridyyli, Z on rikki, happi tai metyleeni, m on 0-2, 1 2 n on 2-5 ja R ja R ovat alla määriteltyjä, ovat voimakkaista histamiini I^-antagonisteja, ehkäisevät mahahapon eritystä ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa itsesulatus-haavaumia.
20 Burimamidi (Ha) oli ensimmäinen kliinisesti tehoa va H2-reseptoriantagonisti. Se ehkäisee mahaeristystä eläimissä, ihminen mukaan lukien, mutta sen absorptio suun kautta annettuna on heikkoa.
25 N-f' H CH2ZCH2CH2NH-C-NHCH3 30 Ha; R=H, Z=CH2 x==s burimamidi b? R=CH3, Z=S, X=S metiamidi c; R=CH3, Z=S, X=NCN simetidiini
Metiamidi (Hb) , myöhemmin arvioitu ^-antagonisti, on tehokkaampi kuin burimamidi ja vaikuttaa suun 35 kautta ihmiselle annettuna. Kliininen käyttökelpoisuus oli, 3 78695 kuitenkin, rajoitettua toksisuudesta johtuen (jyvässolu-katoa). Simetidiiini (Ile) on yhtä tehokas ^-antagonisti kuin metiamidi aiheuttamatta jyvässolukatoa, ja sitä on viime aikoina markkinoitu haavauman vastaisena lääkkeenä.
5 Selostuksia ^-antagonistien kehittämisestä, edel lä olevassa kappaleessa käsitellyt mukaan lukien, voidaan löytää artikkelista C.R. Ganellin, ym., Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), Drugs of the Future, 1, 13 (1976) ja niissä mainituista viitteistä.
10 US-patentissa 4 062 863 selostetaan histamiini H2- antagonisteja, joiden kaava on
O. .O
^-f
HET-CH2Z (CH2) 2NH -NHR
15 jossa R on vety, (alempi)alkyyli tai (CH2)jZ'CHj-HET'; Z ja Z1 ovat kumpikin rikki tai metyleeni; ja HET ja HET' ovat kumpikin imidatsoli-rengas, jossa on valinnaisesti substituenttina metyyli tai bromi, pyridiinirengas, jos-20 sa on valinnaisesti substituenttina hydroksi, metoksi, kloori tai bromi, tiatsoli-rengas tai isotiatsoli-rengas, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja. US-patentit 4 120 968, 4 120 973 ja 4 166 857 ovat jatkoa edellä mainittuun US-patenttiin, selostuksien ol-25 lessa oleellisilta osiltaan sama.
GB-hakemusjulkaisussa 2 023 133 selostetaan hista-miini-H2~antagonisteja, joiden kaava on < _ R. R0N-Alk-Q- (CH_) X(CH-) NHM JJ—NR4R5 12 2 n 2 m ^ jossa R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä, alkenyyliä, alkynyyliä, aralkyy-35 liä, trifluorialkyyliä tai alkyyliä, jossa on substituent- 4 78695 tina hydroksi, alkoksi, amino, alkyyliamino, dialkyyliami-no tai sykloalkyyli, tai ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneinä, voivat muodostaa 5-10 jäsenisen alisyklisen heterosyklisen renkaan, joka voi olla 5 tyydytetty tai jossa voi olla ainakin yksi kaksoissidos, ja jossa voi olla substituenttina yksi tai useampia alkyy-liryhmiä tai hydroksiryhmä ja/tai jossa voi olla toinen heteroatomi; Alk on suora- tai sivuketjuinen alkyleeniket-ju, jossa on 1-6 hiiliatomia; Q on furaani- tai tiofeeni-10 rengas liittyneenä molekyyliin 2- tai 5-asemien välityksellä, furaanirenkaan sisältäessä valinnaisesti lisäksi substituentin R^, joka on R^^N-Alk-ryhmän vieressä, tai Q on bentseenirengas, joka on liittyneenä molekyyliin 1-ja 3- tai 1- ja 4-asemiensa välityksellä; R^ on halogee-15 ni, alkyyli (jossa voi olla substituenttina hydroksi tai alkoksi), X on metyleeni, happi, rikki tai >N-R^, jossa R6 on vety tai metyyli; n on 0, 1 tai 2; m on 2, 3 tai 4; R^ on vety, alkyyli, alkenyyli, aralkyyli, hydroksialkyy- li, jossa on ainakin kaksi hiiliatomia, alkoksialkyyli 5 20 tai aryyli; ja R^ ja R ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli, alkyyli, jossa on subsituenttina hydroksi tai C^_2~alkoksi, alkenyyli, aralkyyli tai heteroaralkyyli, tai R^ ja Rj. yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneinä, voivat muodostaa 5-7-jäsenisen tyydytetyn 25 heterosyklisen renkaan, jossa voi olla toinen heteroatomi tai ryhmä >NR^, tai R^ ja R^ yhdessä voivat muodostaa ryhmän CRgRg, jossa Rg on aryyli tai heteroaryyli ja R^ on vety tai alkyyli; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja hydraatteja.
30 EP-hakemusjulkaisussa 30 092 selostetaan hista- miini-I^-antagonisteja, joiden kaava on R1 \
N
35 R2/ XsC=N-X 4-(CH-) -Y- (CH0) -NH-R3 / V 2 m 2 n
H2N
5 78695 1.2 jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai valinnaisesti halo- geeni-substituentin sisältävää alkyyliä, sykloalkyyliä tai sykloalkyylialkyyliä, edellyttäen, että ainakin toinen 1 2 ryhmistä R ja R on halogeeni-substituentin sisältävä al-5 kyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli; X on fenyylirengas, jossa on 1 tai 2 valinnaista substi-tuenttia tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen aromaattinen rengas, jossa on 1, 2 tai 3 hetero-atomia, jotka on valittu atomeista 0, N ja S, heterosyklinen rengas, jossa, 10 milloin se on mahdollista, on 1 valinnainen substituentti, joita valinnaisia substituentteja ovat halogeeni, alkyyli, alkoksi, alkyylitio, trifluorimetyyli, hydroksi ja amino; Y on 0, S, suora sidos, metyleeni, cis- tai trans-vinylee- 4 4 nx, sulfmyylx tax NR , jossa R on H tax alkyyli; 15 m on 0-4 ja n on 1-5; R^ on muun muassa AB, jossa A on muun muassa 3,4-diokso- syklobuteeni-1,2-diyyli-radikaali ja B on muun muassa ra-7 8 7 8 dikaali NR R , jossa R ja R on muun muassa vety, alkyyli, halogeenialkyyli, alkoksikarbonyyli, alkenyyli, alky- 20 nyyli, (primäärinen hydroksi)alkyyli tai (primäärinen ami- 8 9 no)alkyyli, tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneinä, voivat muodostaa 5- tai 6-jäse- o nisen renkaan, jossa vox valinnaisesti olla 0 tai NR , 9 jossa R on H tai alkyylx.
25 Nyt on havaittu, että edellä kuvatut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia histamiini-I^-antagonisteina, jotka ovat tehokkaita mahahapon erittymisen inhibiittoreita eläimillä, ihminen mukaan lukien, ja joita voidaan käyttää hoidettaessa itsesulatushaavaumia 30 ja muita tiloja, jota johtuvat mahan happamuudesta tai joita voimistaa mahan happamuus.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6, edulli-35 sesti 1-4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia. Farmaseutti- 6 78695 sesti hyväksyttävällä suolalla tarkoitetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa minkä tahansa toksittoman, farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Sellaiset hapot ovat hyvin tunnettuja ja niitä ovat kloorivetyhappo, bro-5 mivetyhappo, rikkihappo, sulfamidihappo, fosforihappo, typpihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, oksaalihappo, bentseohappo, metaanisulfonihappo, viini-happo, sitruunahappo, kamferisulfonihappo, levuliinihap-po ja näiden kaltaiset hapot.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja ja solvaatteja voidaan valmistaa, siten, että a) yhdiste, jonka kaava on R1 ^ R1 15 V=-·^ (II) 0^ ^0 12 jossa R on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdis-20 teen kanssa, jonka kaava on A(CH„) Z(CH_) NH_ 2 m 2 n 2 jossa A, m, Z, ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 25 saatu yhdiste, jonka kaava on A(CH0)Z(CH,) NH /R1 2 m 2 n \ / (III) 30 0 ··' \) jossa A, Z, m, n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1
35 R
NH
H ^ 7 78695 jossa R^- tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 R1
^'NH
H
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste, 10 jonka kaava on /K1 12 ^ VF=1/ (IV)
15 s?-V
O O
12 1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 A(CH0) Z(CH_)_NH9 2 m 2 n 2 jossa A, m, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, hydraatiksi tai 25 solvaatiksi.
Menetelmävaihtoehtoja a) ja b) voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: β 78695
Reaktiokaavio 1
Yhdiste A(CH-) Z(CH-) NH- A(CH-) Z(CH-) NH - R1 Λ m δ n i m 2 n > y Λ II -^ 5 111 ΛΑ R* R1
^NH XNH
R2/ 10
i r1 A
R1 / R1 \_A<CH2>mZ<CH2>nHH. / 15 — H A(CB2)mZ(CH2)ntiH2x 1=/1¾
IV I
12
Sopivia poistuvia ryhmiä R ovat esim. halogeeni, 20 fenoksi, substituoitu f enoksi tai alkoksi. R on edullisesti alempialkoksi, erityisesti metoksi tai etoksi.
Reaktiot suoritetaan inertissä orgaanissa liuot-timessa. Sopivana ja helposti saatavissa oleva liuotin on metanoli. Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merki-25 tystä. Useimmat lähtöaineet ovat varsin reaktiokykyisiä ja reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilaa alemmassa lämpötilassa, esim. 0-10°C:ssa. Heikommin reagoivien yhdisteiden yhteydessä reaktio suoritetaan sopivasti huoneen lämpötilassa. Joskus on toivottavaa ko-30 hottaa reaktioseoksen lämpötilaa myöhemmin (esim. välille 50-60°C) reaktion loppuun saattamiseksi.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla (ks. esim. A.H. Schmidt, Syntehesis, s. 961-994 35 (1980). Kaavan III mukaiset välituotteet ovat uusia yh disteitä.
9 78695
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat a) l-amino-2-£3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyy-liaminc£7syklobuteeni-3,4-dioni tai sen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; b) l-amino-2-£J-(3-piperidinometyylifenoksi)propyy-liaminö7syklobuteeni-3,4-dioni-hydrokloridi; c) l-amino-2|T2-O5-dimetyyliaminoinetyyli) -2-furyy-li)metyylitio7etyyliamino)syklobuteeni-3,4-dioni, tai 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; d) l-amino-2-f 2-/75-dimetyyliaminometyyli-3-tie-nyyli)metyylitio7etyyliamino syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai 15 solvaatti; e) l-amino-2-^2-05-piperidinometyyli-3-tienyyli) -metyylitip7etyyliamino} syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; 20 f) l-amino-2-Z3“(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)- propyylicuninö?syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti? g) l-amino-2-ZT-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino7syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseutti- 25 sesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; h) l-amino-2-ί3-Z3-(3-metyylipyrrolidino)metyyli-fenoksi7propyyliaminq3syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; 30 i) l-metyyliamino-2-Z3-(3-piperidinometyylifenok si) propyyliaminö/-syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; j) 2-/T-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino7- 1-(2-propynyyliamino)syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen far- 35 maseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti? 10 78695 k) 2-/3“{3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino?-X-(3-pyridyyli)metyyliaminosyklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; 5 1) l-amino-2-/3“(3-heksametyleeni-iminometyyli- fenoksi)propyyliamino7-syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaat-ti; m) l-amino-2-£3-piperidiinometyylitiofenoksi)pro-10 pyyliamind7syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; n) l-amino-2-Z3-(3-heptametyleeni-iminometyylife-noksi)propyyliamino7syklobuteeni-3,4-dioni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti; 15 o) 1-amino-2-/3-(3-oktametyleeni-iminometyylifenok si) propyyliamino7-syklobuteeni-3,4-dioni, tai sen toksi-ton, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti tai solvaatti.
Kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yh-20 disteitä annetaan tavallisesti farmaseuttisena yhdistelmänä, joka sisältää oleellisena vaikuttavana aineosana ainakin yhtä sellaista yhdistettä emäsmuodossaan tai tok-sittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuo-lan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan yh-25 teydessä.
Farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan antaa suun kautta, parenteraalisesti tai peräpuikkoina. Hyvin erilaiset farmaseuttiset muodot ovat käyttökelpoisia. Täten, mikäli käytetään kiinteätä kantajaa, valmiste voi olla tablet-30 tina, jauheen tai rakeiden muodossa kovaan gelatiinikap-seliin sijoitettuna, tai lääkenapin tai pastillin muodossa. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektioliuoksen, tai vesisuspension tai vedettö-35 män nesteen suspension muodossa. Farmaseuttisia yhdistel- 11 78695 miä valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka soveltuvat halutun valmisteen valmistamiseen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus riippuu, ei ainoastaan sellaisista tekijöistä kuten esim. potilaan 5 painosta, vaan myös halutusta mahahapon muodostumisen estoasteesta ja kyseisen yhdisteen tehokkuudesta. Alla selostetussa Heidenhain'in pussikoira-kokeessa suun kautta annettuna simetidiinin ED,. Q-arvo on suunnilleen 3,3 |imoo-lia/kg. Tavallinen täysikasvuiselle ihmiselle suun kaut-10 ta annettava simetidiini-annos on 300 mg, neljä kertaa päivän kuluessa annettuna. Tavalliset täysikasvuiselle ihmiselle suun kautta annettavat kaavan I mukaisten yhdisteiden lähtöannostukset ovat helposti määritettävissä niiden suun kautta annetun ED^Q-arvon perusteella tätä samaa 15 koetta käyttäen. Täten jos suun kautta annettu ED^Q-arvo on 0,33 pmoolia/kg, tavallinen suun kautta annettava läh-töannostus on noin 30 mg, neljä kertaa päivän kuluessa annettuna, jne. Samanlaisia laskelmia voidaan tehdä laski-moruiskeannostusten osalta. Näitä lähtöannoksia (ja päi-20 vän kuluessa tapahtuvien antokertojen lukumäärää) voidaan, tietenkin, vaihdella titraamalla annoste tietyn potilaan erikoistapauksien mukaiseksi. Kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä käytettäessä suun kautta annettava annosyksik-kö sisältää aktiivista aineosaa määrin noin 5 mg - noin 25 300 mg, ja ensisijaisemmin noin 10 mg - noin 100 mg. Ak tiivista aineosaa annetaan ensisijaisesti samansuuruisin annoksin kerran - neljä kertaa päivässä.
Histamiini-H2-reseptori-antagonistien on osoitettu olevan tehokkaita mahaeritystä inhibioivia aineita 30 eläimillä, ihminen mukaan lukien, Brimblecombe ym., J.
Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Histamiini-I^-reseptori-antagonistin simetidiinin kliininen arviointi on osoittanut sen olevan tehokas terapeuttinen aine hoidettaessa itsesulatushaavaumasairautta, Gray ym., Lancet, 1, 8001 35 (1977) . Kaksi standardin mukaista eläinmallia, joita käy- i2 78695 tetään histamiini-^-antagonistien mahaeritystä ehkäisevän vaikutuksen määrittämiseen, ovat maha-avanne-rotta ja Heidenhain-pussirotta. Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ED(.Q-arvot näiden kahden eläinmallin osalta on 5 esitetty alla olevissa taulukoissa 1 ja 2.
Mahaeritystä ehkäisevän vaikutuksen määrittäminen maha-avanne-rotalla.
Tähän käytetään Long Evans-urosrottia, joiden paino on kanyylin implantointihetkellä 240-260 grammaa. Ruos-10 tumattomasta teräksestä valmistettavan kanyylin suunnittelu ja implantointi mahansuun etuseinään suoritetaan oleellisilta osiltaan kuten Pare ym. ovat selostaneet /Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977).7· Avanne-komponentit suunnitellaan ja leikkauskäsittely suoritetaan 15 tarkalleen edellä mainitussa viitteessä selostetulla tavalla. Leikkauksen jälkeen eläimet sijoitetaan kukin erikseen kiinteäpohjaisiin häkkeihin, joissa on sahajauhoja ja niille annetaan ravintoa ja vettä vapaasti koko toipumisajan. Eläimiä ei käytetä koetarkoituksiin ainakaan 15 päi-20 vän aikana leikkauskäsittelyn jälkeen.
Eläimiä paastotetaan antamalla niille silti vapaasti vettä 20 tunnin ajan ennen koekäsittelyn aloittamista. Välittömästi ennen näytteen keruun aloittamista kanyyli avataan ja maha huuhdellaan varovaisesti 30-40 ml:11a läm-25 mintä suolaliuosta tai tislattua vettä jäljellä olevan sisällön poistamiseksi. Sitten kanyyliin kierretään katetri sulkuruuvin paikalle ja rotta pannaan läpinäkyvään muoviseen suorakulmaiseen häkkiin,joka on 40 cm pitkä, 15 cm leveä ja 13 cm korkea. Häkin pohjassa on rako, joka on 30 noin 1,5 cm leveä ja 25 cm pitkä kulkien keskustan läpi jättäen tilaa katetrille, joka riippuu sen läpi. Tällä tavalla rotan liikkuminen ei ole rajoitettua ja se voi liikkua vapaasti häkissä näytteiden keruujaksojen ajan. Kokeen loppuosa suoritetaan kuten ovat selostaneet 35 Ridley ym., /Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)7.
13 78695
Mahaeritykset, jotka on koottu ensimmäisen tunnin aikana mahan huuhtelun jälkeen, hävitetään, koska ne voivat olla saastuneita. Oraalisen vaikutuksen arviointia varten katetri irroitetaan sitten kanyylistä ja korvataan sul-5 kuruuvilla. Vettä (2 ml/kg) annetaan suun kautta maha-intu-bointia käyttäen ja eläin palautetaan häkkiin 45 minuutiksi. Tämän ajan kuluttua sulkuruuvi poistetaan ja korvataan katetrilla, johon on liitetty pieni muovinen lääkepullo maaheritysten kokoamiseksi. Kerätään kahden tunnin näyte 10 (tämä edustaa kontrollieritystä), katetri poistetaan ja korvataan sulkuruuvilla. Kokeiltavaa lääkeainetta annetaan tämän jälkeen suun kautta maha-intubointia käyttäen tila-vuusmäärin 2 ml/kg. Neljänkymmenenviiden minuutin kuluttua sulkuruuvi poistetaan uudelleen, korvataan katetrilla, jo-15 ka on liitetty pieneen muoviseen lääkepulloon, ja kerätään toinen 2 tunnin näyte. Toisen näytteen erityksiä verrataan kontrollinäytteen erityksiin kokeiltavan lääkkeen vaikutuksien määrittämiseksi.
Kun kokeiltavien yhdisteiden vaikutuksia on tar-20 koitus arvioida parenteraalisesti annettuina, eläimeen ruiskutetaan vatsaontelon sisäisesti tai ihonalaisesti koeyhdisteseosta tilavuusmäärin 2 ml/kg välittömästi alussa otetun 60 minuutin keräyserän hävittämisen jälkeen. Kerätään kahden tunnin näyte-erä (kontrollieritys) ja eläi-25 miin ruiskutetaan joko vatsaontelon sisäisesti tai ihonalaisesti kokeiltavaa yhdistettä tilavuusmäärin 2 ml/kg. Kerätään vielä kahden tunnin näyte-ero ja sen erityksiä verrataan kontrollijakson erityksiin lääkkeen vaikutusten määrittämiseksi.
30 Näytteet sentrifugoidaan ja pannaan asteikolla va rustettuun sentrifuutiputkeen tilavuuden määrittämiseksi. Titrattavissa oleva happamuus mitataan titraamalla yhden millilitran näyte pH-arvoon 7,0 0,02-norm. NaOHrlla käyttämällä autobyrettiä ja potentiometristä pH-mittaria (radio-35 metriä). Titrattavissa oleva happotuotos lasketaan mikro- X4 78695 ekvivalentteina kertomalla tilavuus millilitroina happo-konsentraatiolla milliekvivalentteina litraa kohden.
Tulokset ilmoitetaan ehkäisyprosenttina suhteessa kontrollilukemiin. Piirretään annostevastakäyrät ja ED,-q-5 arvot lasketaan regressioanalyysin avulla. Ainakin kolmea rottaa käytetään kutakin annosmäärää kohden ja ainakin kolmea annosmäärää käytetään annosvastekäyrän määrittämiseksi.
Mahaeritystä ehkäisevän vaikutuksen määrittäminen 10 Heidenhain-pussikoiralla
Ennen leikkausta määritetään veriopilliset ja veren kemialliset arvot ja suoritetaan valittujen naaraskoi-rien yleisen terveydellisen tilan arviointi. Koirat rokotetaan Tissue Vax 5:llä (DHLP - Pitman-Moore) ja niitä 15 pidetään yleisissä eläinten tiloissa neljän viikon tarkkailua varten, jotta alkavat sairaudet pääsisivät ilmaantumaan. Koiria paastotetaan antamalla vettä mielin määrin 24 tuntia ennen leikkausta.
Nukutus suoritetaan natriumpentotaalilla (Abbott) 20 annoksen ollessa 25-30 mg/kg laskimoruiskeena annettuna. Sen jälkeen nukutusta ylläpidetään metoksifluraanilla (Pitkan-Moore). Suorittamalla aukaisu valkeata keskiviivaa pitkin miekkalisäkkeestä napaan avaus saadaan hyväksi ja sulkeminen helpoksi. Mahalaukku vedetään leikkauskent-25 tään, isokaarta venytetään useilta kohdilta ja pidikepih-dit sijoitetaan pitkin valittua aukaisulinjaa. Mahalaukun rungosta tehdään pussi siten, että saadaan oikeata seinä-mäsolunestettä. Noin 30 % rungon tilavuudesta leikastaan pois. Kanyyli valmistetaan kevyestä, biologisesti neutraa-30 lista aineesta kuten nailonista tai delriinistä DeVito'n ja Harkins'in Zj· Appi. Physiol., 14, 138 (1959)7 dimensioiden ja lisälaitteiden mukaisesti. Leikkauksen jälkeen koiria lääkitään antibiooteilla ja kivuntuntoa turruttavilla aineilla. Niiden annetaan toipua 2-3 kuukauden ajan. 35 Kokeet suoritetaan seuraavalla tavalla: 15 73695
Koiria paastotetaan yön ajan (/—'18 tuntia) antamalla vettä mielin määrin ennen kutakin koetta. Koirat pannaan kannatinsiteeseen ja lääkkeen antoa varten jalkavar-ren iholaskimoon sijoitetaan kanyyli. Harvard-ruiskepum-5 pulla ruiskutetaan jatkuvasti emäksenä histamiinia (100 jig/kg/t) ja kloorifeniramiini-maleaattia (0,25 mg/kg/t) (tilavuusmäärän ollessa 6 ml/t).
Hapon vakioerittymisen saavuttamiseksi ruiskuttamista koiriin jatketaan yhdeksänkymmentä minuuttia. Täl-10 löin lääkettä tai normaalia suolaliuosta (kontrolli) annetaan samanaikaisesti eritystä kiihottavan aineen kanssa määrin 0,5 ml/kg 30 sekunnin ajan. Kun on suoritettava tutkimuksia annon tapahtuessa suun kautta, lääkettä annetaan mahaletkuruokintana määrin 5 ml/kg. Eritystä kiihot-15 tavan aineen ruiskuttamista jatketaan ja 15 minuutin maha-nestenäytteitä otetaan 4,5 tunnin ajan. Kukin näyte mitataan lähimmän 0,5 ml:n tarkkuudella ja titrattavissa oleva happamuus määritetään titraamalla 1 ml:n näyte pH:arvoon 7,0 0,2-norm. NaOH:lla käyttämällä autobyrettiä ja poten-20 tiometristä pH-mittaria (radiometri). Titrattavissa oleva happotuotos lasketaan mikroekvivalentteina kertomalla tilavuus millilitroina happokonsentraatiolla milliekvivalent-teina litraa kohden. Tulokset ilmoitetaan ehkäisyprosent-tina suhteessa kontrollilukemiin. Piirretään annosvaste-25 käyrät ja ED^-arvot lasketaan regressioanalyysin avulla. Kutakin annosmäärää kohden käytetään 3-5 koiraa ja annos-tevastekäyrän määrittämiseen käytetään vähintään kolmea annosmäärää.
Taulukoissa 1 ja 2 esitettyjen yhdisteiden nume-30 rointi vastaa jäljempänä esitettyjen esimerkkien numerointia.
16 78695
Taulukko 1
Mahaeritystä ehkäisevä vaikutus maha-avanne rotalla
Yhdiste (esim.) EDcn ihonalaisesti Tehokkuussuhde
dU
5 n: o /^.umool ia/kg7 /simetidiini = 1,Q7
Simetidiini 3,8 1,0 (2,3 - 5,5) + 1 0,023 162 10 (0,011 - 0,037) (77 - 328)1 2 <1 >4 3 a1 4 rJ\ 9 0,055 61 (0,016 - 0,14) (20 - 204) 15 10e 0,08 48 (0,04 - 0,16) (21 - 97) 10f 0,044 88 (0,019 - 0,09) (36 - 211) lOg 0,7 5,4 20 (0,36 - 1,4) (2,1 - 12) 11 0,067 50 (0,02 - 0,18) (15 - 169) 12 0,094 44 (0,046 - 0,17) (22 - 90) 25 14b 0,031 124 (0,016 - 0,056) (62 - 243)
Sulkeissa olevat luvut ovat 95 %:n luotettavuusrajoissa.
73695 17
Taulukko 2
Mahaeritystä ehkäisevä vaikutus Heidenhain-pussi-koiralla 5 Yhdiste (esim.) ED<-q Tehokkuussuhde n:o /^umoolia/kcj/ /simetidiini = 1,0/ (LASKIMDRUISKE)
Simetidiini 2,18 1,0 (1,48 - 2,95)1 10 1 0,024 87 (0,019 - 0,029) (62 - 117)1 2 λ-20 9 /1/40 _10e___>40_ 15 (ANTO SUUN KAUTTA)
Simetidiini 3,29 1,0 (1,05 - 5,19) 1 0,16 25 (0,10 - 0,22) (14 - 40) 20 9 /v20
Sulkeissa olevat numerot ovat 95 %:n luotettavuusrajoissa is 78695
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 l-amino-2-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-amino7syklobuteeni-3,4-dioni 5 Liuos, jossa oli 3-(3-piperidiinometyylifenoksi)pro- pyyliamiinia (dihydrokloridista, 4,46 g, 13,9 mmoolia) /valmistettu GB-hakemusjulkaisun 2 023 133 mukaisesti/ 40 ml:ssa metanolia, lisättiin kerralla liuokseen, jossa oli l,2-dimetoksisyklobuteeni-3,4-dionia (1,97 g; 13,9 10 mmoolia) 40 ml:ssa metanolia, joka oli jäähdytetty 50°C: seen jäävesi-hauteessa. Oltuaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa liuos jäähdytettiin 5°C:seen ja liuokseen johdettiin kuplina ylimäärin kuivaa ammoniakkia 5 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja 15 sitten suodatettiin, jolloin saatiin 4,35 g tuotetta.
Tuote (4,20 g, 12,2 mmoolia) suspendoitiin 40 ml:aan 95-prosenttista vesipitoista etanolia ja sekoittaen lisättiin 6,11 ml (12,2 mmoolia) 2,0-norm. HCl:n vesiliuosta. Liuos suodatettiin Celite'n läpi, jäähdytettiin 0°C:ssa 20 17 tuntia, ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 4,33 g otsikon yhdistettä hydrokloridisuolanaan, sp. 254-257°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C^9H2gClN303: C, 60,08; H, 6,90; N, 11,06; Cl, 9,33;
Saatu: (korj. huomioiden 0,28 %:n I^O-määrä): C, 59,73; 25 H, 6,97; N, 11,14; Cl, 9,36.
Esimerkki 2 l-amino-2-^~2-O5-dimetyyliaminometyyli-2-furanyy-li)metyylitio7etyyliamino)syklobuteeni-3,4-dioni
Liuos, jossa oli 2-/j(5-dimetyyliaminometyyli-2-fu-30 ryyli)metyylitio7etyyliamiinia (2,89 g; 13,5 mmoolia) /Valmistettu menetelmän mukaisesti, jota on selostettu BE-paten-tissa BE 857 3887 30 ml:ssa metanolia, lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa kylmään (5°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,2-dimetoksisyklobuteeni-3,4-dionia 35 (1,92 g; 13,5 mmoolia) 50 ml:ssa metanolia. Oltuaan 3 tun tia ympäristön lämpötilassa liuos jäähdytettiin 5°C:seen ja 19 78695 liuokseen johdettiin kuplina 5 minuutin ajan ylimäärin kuivaa ammoniakkia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 2,48 g otsikon yhdistettä, sp. 227 - 230°C (hajoten).
5 Valmistettiin analyyttinen näyte kiteyttämällä uudel leen 95-prosenttisesta vesipitoisesta etanolista ja sitten metanolista, ja kuivattiin vakuumissa P2°5:n päällä 18 tuntia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä murenemattomana, tarttuisana kiinteänä aineena; NMR-spektri (100 MHz) 10 dg-dimetyylisulfoksidissa osoitti siinä olevan noin 0,2 moolia metanolia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle .0,2 CH^O: C, 54,01; H, 6,32; N, 13,31; S, 10,15;
Saatu: (korj. huomioiden 0,54 %:n H20-määrä) C, 53,72; 15 H, 6,07; N, 14,01; S 10,51.
Esimerkki 3 1-amino-2-^2-/15-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)me-tyylitio7etyyliamino^syklobuteeni-3,4-dioni
Liuos, jossa oli 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-tie-20 nyyli)metyylitio7etyyliamiinia (2,06 g; 8,94 mmoolia) /valmistettu BE-patentissa BE 867 105 selostetun menetelmän mukaisesti/ 20 ml:ssa metanolia, lisättiin kerralla kylmään (5°C) liuokseen, jossa oli 1,2-dimetoksisyklobuteeni- 3,4-dionia (1,27 g; 8,94 mmoolia) 20 ml:ssa metanolia.
25 Oltuaan 3,5 tuntia ympäristön lämpötilassa liuos jäähdytet tiin 5°C:seen ja liuokseen johdettiin kuplina 5 minuutin ajan ylimäärin kuivaa ammoniakkia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 2,66 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 30 95-prosenttisesta vesipitoisesta etanolista saatiin otsikon yhdistettä, 2p. 240 - 243°C (hajoten).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci4Hi9N3°2S2: c' 51,67; H, 5,88; N, 12,91; S 19,70;
Saatu: C, 51,60; H, 5,76; N, 12,97; S, 19,69.
35 20 73695
Esimerkki 4 2-^2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7~ etyyliaminoJ-l-metyyliaminosyklobuteeni-3,4-dioni
Liuos, jossa oli 2-£t5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy-5 li)metyylitig7etyyliamiinia (2,89 g; 13,5 mmoolia) 30 ml:ssa metanolia, lisättiin kerralla kylmään (5°C) liuokseen, jossa oli 1,2-dimetoksisyklobuteeni-3,4-dionia (1,92 g; 13,5 mmoolia) 50 ml:ssa metanolia. Oltuaan 3 tuntia ympäristön lämpötilassa liuos jäähdytettiin 5°C:seen ja liuokseen joh-10 dettiin kuplina 5 minuutin ajan ylimäärin kuivaa metyyli- amiinia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja sen jälkeen trituroitiin asetonitriilin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,9 g raakatuotetta. Tuote pantiin 40 grammalle 15 silikageeliä (230 - 400 mesh) ja kromatografoitiin suurella nopeudella eluoimalla gradienttieluointia käyttäen metanoli-asetonitriili-seoksin. Sopivat fraktiot haihdutettiin kuiviin, yhdistettiin metanolissa, käsiteltiin puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin lähes kuiviin.
20 Kiinteätä ainetta trituroitiin asetonitriilin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp.
176 - 177,5°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle : c, 55,71; H, 6,54; N, 12,99; S, 9,91; 25 Saatu: (korj. huomioiden 1,86 %:n I^O-määrä) C, 55,46; H, 6,39; N, 13,14; S 10,30.
Esimerkki 5 2-5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyyli-tio7etyyliamino^-l-metyyliaminosyklobuteeni-3,4-dioni 30 Liuos, jossa oli 2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-tie- nyyli)metyylitiq7etyyliamiinia (1,32 g; 5,73 mmoolia) 20 ml:ssa metanolia, lisättiin kylmään (5°C) liuokseen, jossa oli l,2-dimetoksisyklobuteeni-3,4-dionia (814 mg; 5,73 mmoolia) 15 ml:ssa metanolia. Oltuaan 3,5 tuntia 35 ympäristön lämpötilassa liuos jäähdytettiin 5°C:seen ja 2i 73695 siihen johdettiin kuplina 5 minuutin ajan ylimäärin kuivaa metyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 70 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 1,38 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsi-5 kon yhdistettä, sp. 185-187°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5H2iN3°2S2: C 53'O?' H, 6,23; N, 12,38; S, 18,89;
Saatu: C, 53,18; H, 6,21; N, 12,25; S, 18,94.
Esimerkki 6 10 l-amino-2-jT2-/7( 5-dimetyyliaminometyyli-4-metyy li- 2-tienyyli) metyylitici7etyyliamino3 syklobuteeni-3,4-dioni
Seosta, jossa oli 2-/7( 5-dimetyyliaminometyyli-4-me-tyyli-2-tienyyli)metyylitio7etyyliamiinia (3,0 g; 12,3 mmoolia) /valmistettu menetelmän mukaisesti, jota on se-15 lostettu GB-hakemusjulkaisussa GB 2 063 8757 ja 1-amino- 2-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia (1,56 g; 12,3 mmoolia) 50 ml:ssa metanolia, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 3,72 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 95-prosenttises-20 ta vesipitoisesta etanolista saatiin 3,1 g otsikon yhdistettä.
Tuote (3,1 g; 9,13 mmoolia) suspendoitiin 40 ml:aan metanolia ja sekoittaen lisättiin 1,52 ml 6,0-norm. HCl:n vesiliuosta. Seos suodatettiin ja kiinteä aine kiteytet-25 tiin uudelleen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridisuolanaan, sp. 202-205°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle Ci5H2iN3®2S2H^: C, 47,93; H, 5,90; N, 11,18; S, 17,06; Cl, 9,43;
Saatu: (korj. huomioiden 0,38 %:n I^O-määrä) C, 47,74; 30 H, 5,79; N, 11,41; S, 17,21, Cl, 9,42.
Esimerkki 7 l-amino-2-^"2-/15-piperidinometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylitio7etyyliamino} syklobuteeni-3,4-dioni
Toistettiin muuten esimerkin 6 mukainen yleinen 35 menettely paitsi että siinä käytetty 2-/7( 5-dimetyyliami-nometyyli-4-metyyli-3-tienyyli)metyylitio7etyyliamiini 22 73695 korvattiin ekvimoolimäärällä 2-/7( 5-piperidinometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylitio_7etyyliamiinia ^valmistettu GB-hakemusjulkaisussa GB 2 063 875 selostetun menetelmän mukaisesti?· Tuote (3,64 g; 9,6 mmoolia) suspendoitiin 5 50 mitään etanolia ja sekoittaen lisättiin 4,8 ml 2,0- norm. HCltn vesiliuosta. Seos suodatettiin ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridisuolanaan, sp. 150-157°C.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle ciqH25N3°3S2HC1: C, 51,97; H, 6,30; N, 10,10; S, 15,41; Cl, 8,52;
Saatu: (korj. huomioiden 1,58 %:n H20-määrä) C, 52,05; H 6,33; N, 10,37; S, 15,24; Cl, 8,16.
Esimerkki 8 15 l-amino-2-/J-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli- amin£>7 syklobuteeni-3,4-dioni
Liuos, jossa oli 3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamiinia (dihydrokloridistä, 43,37 g; 0,135 moolia) 250 ml:ssa metanolia, lisättiin suspensioon, jossa oli 1-20 amino-2-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia (17,16 g; 0,135 moolia) 350 ml:ssa metanolia ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa. 22 tunnin kuluttua seos suodatettiin, jolloin saatiin 38,0 g tuotetta.
Tuote (38,0 g; 0,111 moolia) suspendoitiin 375 ml: 25 aan 95-prosenttista vesipitoista etanolia ja sekoittaen lisättiin 55,3 ml 2,0-norm. HCl:n vesiliuosta. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 40,5 g otsikon yhdistettä hydrokloridisuolanaan, joka oli identtistä esimerkissä 1 valmistetun tuotteen kanssa.
30 Tuotetta puhdistettiin edelleen liuottamalla 30- prosenttiseen vesipitoiseen etanoliin, sitten suodatettiin silikageeli- ja hiili-patjan läpi, haihdutettiin kuiviin ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdisteen 35 väritöntä hydrokloridisuolaan, sp. 257-259°C.
23 78695
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^HCl: c, 60,08; H, 6,90; N, 11,06; Cl, 9,33;
Saatu: C, 59,82; H, 7,10; N, 10,87; Cl, 9,47.
Esimerkki 9 5 l-amino-2-Z3“(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)pro- pyyliaminö7syklobuteeni-3,4-dioni
Seosta, jossa oli 3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi) propyyliamiinia (1,41 g; 6,77 mmoolia) ^valmistettu BE-patentissa BE 867 106 selostetun menetelmän mukaisesti? ja 10 l-amino-2-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia (0,86 g; 6,77 mmoolia) 40 ml:ssa metanolia, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin 1,95 g otsikon yhdistettä.
Tuote (1,95 g; 6,43 mmoolia) suspendoitiin 35 ml: 15 aan etanolia ja sekoittaen lisättiin 3,21 ml 2,0-norm. HCl:n vesiliuosta. Seos suodatettiin ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 205-207°C.
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gl^-^N^O^HCl: c» 56,55; H, 6,52; N, 12,37; Cl, 10,43;
Saatu: C, 56,25; H, 6,56; N, 12,36; Cl, 10,27.
Esimerkki 10
Toistetaan muuten esimerkin 9 mukainen yleinen me-25 nettely, paitsi että siinä käytetty 3-(3-dimetyyliamino-metyylifenoksi)propyyliamiini korvataan vastaavasti ekvi-molaarimäärällä yhdisteitä (a) 3-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliamiini, (b) 3-£3- (2-metyylipyrrolidino)metyylifenoks_i7propyy- 30 liamiini, (c) 3-£3- (3-metyylipyrrolidino)metyylifenoksi./propyy-liamiini, (d) 3-£3-(l^^^-tetrahydro-l-pyridyylijmetyylifenok-sjijpropyy liamiini, 35 (e) 3-(3-heksametyleeni-iminometyylifenoksi)propyyli amiini, 24 78695 (f) 3-(3-heptametyleeni-iminometyylifenoksi)propyyli-amiini, (g) 3-(3-oktametyleeni-iminometyylifenoksi)propyyli-amiini, ja 5 (h) 3-£3-(3-atsabisykloZT,2,27non-3-yyli)metyylifenok- si7propyyli, ja näin saadaan valmistetuksi vastaavasti yhdisteitä (a) l-amino-2-£3- (3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyy- liamino7 syklobuteeni-3,4-dioni hydrokloridisuola- 10 naan, sp. 192,5-195°C; analyysi, laskettu yhdisteelle C-^gH^N^O^HCl: C, 59,10; H, 6,61; N, 11,49; Cl, 9,69; saatu: (korj. huomioiden 0,55 %:n i^O-määrä) C, 58,92; H, 6,73; N, 11,61; Cl, 9,41.
15 (b) l-amino-2-^3-£J-(2-metyylipyrrolidino)metyylifenok- si7propyyliamino)syklobuteeni-3,4-dioni hydroklori-disuolanaan, sp. 210-212°C; analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H25N3°3HCl: C, 60,08; H, 6,90; N, 11,06; Cl, 9,33; 20 saatu: C, 59,97; H, 6,92; N, 10,88; Cl, 9,46; (c) l-amino-2- {3-/3-( 3-metyylipyrrolidino)metyylifenok- " sjjpropyyliamino]syklobuteeni-3,4-dioni hydroklori- ‘ disuolanaan, sp. 184,5-187°C.
: analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H25N3°3HC1: C, 60,08; ; 25 H, 6,90; N, 11,06; Cl, 9,33; saatu: (korj. huomioiden 0,26 %:n H20-määrä) C, 60,43; ] H, 7,02; N, 11,03; Cl, 9,31; (d) l-amino-2-/3-Zl-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyli)me-tyylifenoks£7propyyliaminoj syklobuteeni-3,4-dioni, 30 sp. 213-215°C (hajoten), (e) l-amino-2-7J-(3-heksametyleeni-iminometyylifenok-si)propyyliamino7syklobuteeni-3,4-dioni hydroklo-ridisuolanaan, sp. 200-202°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H27N3°3HC^5 C, 60,98; 35 H, 7,16; N, 10,67; Cl, 9,00; 25 78695 saatu: (korj. huomioiden 0,28 %:n H20-määrä) C, 61,25; H, 7,14; N, 10,55; Cl, 8,61; (f) l-amino-2-£3-(3-heptametyleeni-iminometyylifenoksi)-propyyliaming7syklobuteeni-3,4-dioni, sp. toteama- 5 ton, asteettaista hajaantumista 200-240°C:ssa; analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH29N3°3: C' 67»907 H, 7,87; H, 11,31; saatu: C, 66,44; H, 7,74; N, 11,33; (g) l-amino-2-£3-(3-oktametyleeni-iminometyylifenoksi)- 10 propyyliamina/syklobuteeni-3,4-dioni, sp. toteama ton; analyysi, laskettu yhdisteelle C22H31N3°3: C, 68,54; H, 8,11; N, 10,90; saatu: C, 68,42; H, 8,42; N, 11,10; 15 (h) l-amino-2-^3-0~(3-atsabisykloZJ/2,2/non-3-yyli)- metyylifenoksi/propyyliamino^ syklobuteni-3,4-dioni hydrokloridisuolanaan, sp. 162-164°C.
Esimerkki 11 l-metyyliamino-2-Z5"(3-piperidinometyylifenoksi)-20 propyyliamino?syklobuteeni-3,4-dioni
Liuos, jossa oli 3-(3-piperidiinometyylifenoksi)-propyyliamiinia (dihydrokloridista, 3,21 g; 10,0 mmoolia) 40 ml:ssa metanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 1,2-dimetoksisyklobuteeni-3,4-dionia (1,42 g; 10,0 mmoolia) 25 40 ml:ssa metanolia. Oltuaan tunnin 10°C:ssa ja 30 minuut tia ympäristön lämpötilassa liuos jäähdytettiin 5°C:seen ja liuokseen johdettiin kuplina 5 minuutin ajan ylimäärin kuivaa metyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten suodatettiin, jolloin saa-30 tiin 2,77 g tuotetta.
Tuote (2,77 g) suspendoitiin 40 ml:aan etanolia ja sekoittaen lisättiin 4,07 ml (8,1 mmoolia) 2-norm. HCl:n vesiliuosta, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydroklori-disuolaa, sp. 194-198°C: 35 Analyysi, laskettu yhdisteelle c2qH2^N303.HC1: C, 60,99; H, 7,16; N, 10,67; 26 78695
Saatu: (korj. huomioiden 1,35 %:n H20-mSärä): C, 60,63; H, 6,96; N, 10,71.
Esimerkki 12 2-£3- (3-piperidinometyylifenoksi) propyyliaminc>7-l-5 (3-pyridyyli)metyyliaminosyklobuteeni-3,4-dioni
Toistettiin muuten esimerkin 11 yleinen menettely, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini korvattiin 1,08 grammalla (10,0 mmoolia) 3-aminometyylipyridiiniä. Raakatuote pantiin 65 grammalle silikageeliä (230-400 mesh) 10 ja kromatografoitiin suurella nopeudella käyttämällä gra-dienttieluoinnissa metanoli-metyleenikloridi-seosta, jossa oli 1 % NH^OH:a. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä sp.
15 174-178,5°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H30N4°3: c' 6^,10; H, 6,96; N, 12,89;
Saatu: (korj. huomioiden 0,52 %:n I^O-määrä) C, 68,80; H, 7,03; N, 12,74.
20 Esimerkki 13 2-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino7-l-propyyliaminosyklobuteeni-3,4-dioni
Toistettiin muuten esimerkin 11 yleinen menettely, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini korvattiin 25 4,0 ml:11a (48,7 mmoolia) propyyliamiinia. Raakatuote pantiin 60 grammalle silikageeliä (230-400 mesh) ja kromatografoitiin suurella nopeudella käyttämällä gradientti-eluoinnissa metanoli-metyylikloridi-seosta. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudel-30 leen metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 158-160°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H31N3°3: C' 68'54; H, 8,11; N, 10,90;
Saatu: C, 68,11; H, 8,25; N, 11,21.
27 78695
Esimerkki 14
Toistetaan muuten esimerkin 12 yleinen menettely, paitsi että siinä käytetty 3-aminometyylipyridiini korvataan käyttämällä mooleina, ylimäärin vastaavasti 5 (a) allyyliamiinia, (b) propargyyliamiinia, (c) bentsyyliamiinia ja ja näin saadaan valmistetuksi vastaavasti (a) l-allyyliamino-2-£3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro- 10 pyyliamins£7syklobuteeni-3,4-dionia, sp. 158-159,5°C; analyysi, laskettu yhdisteelle C22H29N3°3: 68,90; H, 7,62; N, 10,96; saatu: C, 68,81; H, 7,70; N, 10,72; (b) 2-ZJ-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö?-l- 15 (2-propinyyliamino)syklobuteeni-3,4-dioni, sp.
158-160°C; analyysi, laskettu yhdisteelle C22H27N3°3: 69,27; H, 7,13; N, 11,02; saatu: C, 69,26; H, 7,25; N, 10,78; 20 (c) l-bentsyyliamino-2-/J-(3-piperidinometyylifenoksi)- propyyliaminö?syklobuteeni-3,4-dioni-hydrokloridia, sp. 136-140°C; analyysi, laskettu yhdisteelle CjgH^^N^O^HCl: C, 66,44; H, 6,86; N, 8,94; Cl, 7,54; 25 saatu: C, 65,41; H, 7,08; N, 8,83; Cl, 7,67.
Esimerkki 15 l-amino-2-/3-(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)-propyyliamino?syklobuteeni-3,4-dioni A. 2-kloori-6-piperidinometyylipyridiini 30 Seokseen, jossa oli 2-kloori-6-metyylipyridiiniä (50,0 g, 0,392 moolia) 393 ml:ssa hiilitetrakloridia, lisättiin N-bromisukkiini-imidiä (87,2 g, 0,49 moolia) ja 1,0 g bentsoyyliperoksidia. Seosta sekoitettiin kiehuttaen 22 tuntia, jäähdytettiin 10°C:seen ja suodatettiin. Jääh-35 dytettyä suodosta käsiteltiin sitten lisäämällä hitaasti piperidiiniä (83,5 g, 0,98 moolia) ja sekoitettiin ympä- 28 73695 ristön lämpötilassa 18 tuntia. Kun piperidiinihydrobromi-di oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin noin puoleen tilavuudestaan ja uutettiin 6-norm. HCl:lla (65 ml) ja 3-norm. HC1:11a (40 ml). Happamet uutteet tehtiin emäk-5 sisiksi 40-prosenttisella natriumhydroksidilla ja tuote uutettiin metyleenikloridiin. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 41 % otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, kp. 101-103°C/0,45 mm Hg. Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^Cl^s C, 62,71; 10 H, 7,18; N, 13,29; Cl, 16,82; saatu: C, 6,71; H, 7,31; N, 13,63; Cl, 17,20.
B. N-£3“(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)pro-pyy lj!7f ormamidi 3-aminopropanolia (12,84 g, 0,171 moolia) lisät-15 tiin suspensioon, jossa oli 50 % natriumhydridiä mineraaliöljyssä (7,96 g, 0,166 moolia) 180 ml:ssa kuivaa DMF:a ja seos lämmitettiin 80-83°C:seen. Sitten lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2-kloori-6-piperidinometyylipyri-diiniä (34,0 g, 0,161 moolia) /Valmistettu vaiheessa__A? 20 180 ml:ssa DMF:a ja, kun lisäys oli päättynyt, lämpötila kohotettiin 125-128°C:seen 3 tunniksi ja sen jälkeen seosta pidettiin 17 tuntia ympäristön lämpötilassa. Saostuneet suolat poistettiin suodattamalla ja liuotin imettiin pois vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotettiin metyleeniklo-25 ridiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin uudelleen asetonitriiliin ja uutettiin skelly B:lla. Liuottimen poistamisen jälkeen raaka öljy puhdistettiin kromatografoimalla suurella nopeudella 270 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) gradientti-30 eluoimalla metanoli-metyleenikloridi-seoksella ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta keltaisena öljynä, 21,63 g (48,4 %).
C. 3-(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)propyy-liamiini 35 N-/1-(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)propyy- l£7formamidia (19,6 g, 70,7 mmoolia) /valmistettu vaihees- 29 7 8 6 95 sa J[7 lisättiin liuokseen, jossa oli 85 % kaliumhydroksidi-rakeita (18,63 g, 0,332 moolia) liuotettuna 180 ml:aan me-tanolia, ja liuosta lämmitettiin lievästi kiehuttaen 20 tuntia. Liuotin imettiin pois vakuumista ja jäännös puh-5 distettiin osittain liuottamalla uudelleen noin 180 ml:aan 20-prosenttista metanoli-metyleenikloridi-seosta ja laskemalla liuos 38 gramman silikageelipatjän läpi. Silikagee-li pestiin lisätyllä 120 ml:11a eluenttia ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kullanruskeaksi öljyksi. Lopulli-10 nen puhdistus suoritettiin kromatografoimalla suurella nopeudella 120 grammalla silikageeliä (230-400 mesh) gradi-enttieluoimalla metanoli-metyleenikloridi-seoksella, jossa oli 0,5 % NH4OH:a. Otsikon yhdistettä saatiin keltaisena öljynä 63 %:n saannoin.
15 D. l-amino-2-£3-(6-piperidinometyyli-2-pyridyyli- oksi)propyyliaminö7syklobuteeni-3,4-dioni
Seosta, jossa oli 3-(6-piperidinometyyli-2-pyridyy-lioksi)propyyliamiinia (2,5 g, 10 mmoolia) /valmistettu vaiheessa_£7 ja l-amino-3-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia 20 (1,27 g, 10 mmoolia) 35 ml:ssa metanolia, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,71 g tuotetta.
Tuote (2,71 g, 7,87 mmoolia) suspendoitiin 35 ml:aan absoluuttista etanolia ja sekoittaen lisättiin 7,87 ml 6,0-25 norm. HCl:n vesiliuosta. Seoksen oltua 64 tuntia 0°C:ssa, suola koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 255-258°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle cigH24N4°3HC1: C, 56,77; 30 H, 6,61; N, 14,71; Cl, 9,31; saatu: C, 56,71; H, 6,80; N, 14,41; Cl, 9,98.
Esimerkki 16 l-amino-2-/3-(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyIloksi) propyyliaminö7syklobuteeni-3,4-dioni 35 Toistettiin muuten esimerkin 15 yleinen menettely, paitsi, että vaiheessa A käytetty piperidiini korvattiin 30 7 8 6 9 5 ylimäärin käytetyllä kuivalla dimetyyliamiinilla. Tuote (2,26 g, 7,43 mmoolia) suspendoitiin 40 ml:aan 95-prosent-tista etanolia ja sekoittaen lisättiin 7,43 ml 2,0-norm. HCl:n vesiliuosta. Kun suurin osa liuottimesta oli haih-5 dutettu pois, jäännöstä trituroitiin isopropyylialkoholin alla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 230-234°C (haj.). Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5H20N4°3HC^: C, 52,87; H, 6,21; N, 16,44; Cl, 10,40; 10 saatu: C, 51,52; H, 5,98; N, 16,64; Cl, 10,88.
Esimerkki 17 l-amino-2-Z2-(3-piperidinometyylitiofenoksi)etyyli-amino7syklobuteeni-3,4-dioni A. m-ditiobentsoyylikloridi 15 Seosta, jossa oli m-ditiobentsoehappoa (20,8 g, 67,9 mmoolia) /valistettu menetelmän mukaisesti, jota on selostettu artikkelissa J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921)l7 ja tionyylikloridia (200 ml) , kiehutettiin neljä tuntia, suodatettiin ja ylimääräinen SOC^ poistettiin 20 vakuumissa.
B. Ditio-bis-3,31-Ν,Ν-di(piperidino)bentseenikar- : boksiamidi
Vaiheessa A saatu raakatuote lisättiin 100 ml:aan : tetrahydrofuraania liuotettuna tiputtamalla 3°C:ssa liuok- 25 sessa, jossa oli piperidiiniä (25,1 g, 0,29 moolia) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 76 tuntia ja kaadettiin 1500 ml:aan laimeata HCl:a (noin 2-norm.). Tunnin kuluttua tuote uutettiin eetteriin ja pestiin peräkkäin vedellä, 1-norm. NaOH:n 30 vesiliuoksella ja vedellä. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäljelle jäi 26,4 g otsikon yhdistettä.
C. 3-(piperidinometyyli)tiofenoli Suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (45,3 g, 1,19 moolia) 2200 ml:ssa eetteriä, lisättiin 35 tiputtamalla typen suojaamana liuos, jossa oli ditio-bis-3,31-N,N-di(piperidino)-bentseenikarboksamidia (141,5 g, 3i 78695 0,32 moolia) /valmistettu vaiheessa b7 2200 ml:ssa eetteriä ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia. Seos hajoitettiin lisäämällä kyllästettyä natriumsul-faattiliuosta ja suodatettiin. Suodatinkakkua sekoitettiin 5 3000 ml:n kanssa vettä ja lisättiin liuos, jossa oli sit- ruunahappo-monohydraattia (550 g, 2,62 moolia) 550 ml:ssa vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon noin 2 12-norm. HClslla ja sitten pH-arvoon 8 väkevällä ammoniumhydroksidilla.
Liuos uutettiin perusteellisesti eetterillä, jolloin saa-10 tiin 120 g tuotetta.
Tasaosa otsikon yhdistettä kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, sp. 121-123°C? massaspektri 206 (M+) .
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci2Hi7NS: C, 69,56; H, 8,21; 15 N, 6,76; S, 15,46; saatu: C, 69,02; H, 8,03; N, 6,67; S, 15,05.
D. N-^*2-/5- (piperidinometyyli) tiofenoksi^etyyli^-ftaali-imidi
Seosta, jossa oli 3-(piperidinometyyli)tiofenolia 20 (2,07 g, 10 mmoolia) /valmistettu vaiheessa jC7 ja N-(2- bromietyyli)ftaali-imidiä (2,41 g, 9,5 mmoolia) 10 ml:ssa kuivaa DMF:a, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 84 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja raaka öljy kromatografoitiin suurella nopeudella 100 grammalla silika-25 geeliä (230-240 mesh) käyttämällä eluenttina seosta 2,5 % metanolia metyleenikloridissä, jonka joukossa oli 0,2 % NH^OH:a. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi eetterin alla. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 1,2 g 30 otsikon yhdisteen hydrobromidisuolaa, sp. 180-181,5°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H24N2°2SHBr: C, 57,26; H 5,46; N, 6,07; Br, 17,32; S 6,95; saatu: C, 56,98; H, 5,43; N, 6,30; Br, 17,51; S, 7,10.
E. 2-(3-piperidinometyylitiofenoksi)etyyliamiini 35 Vedetöntä hydratsiinia (1,79 g, 56,0 mmoolia) lisät tiin suspensioon, jossa oli N-^2-£3-(piperidinometyyli)tio- 32 7 8 6 9 5 fenoksi7etyyli^-ftaali-imidihydrohromidia (5,17 g, 11,1 mmoo-lia) /valmistettu vaiheessa 0/ 200 mlrssa 95-prosenttista etanolia, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja suodatettiin. Suodos imettiin kuiviin vakuumissa ja 5 puolikiinteätä jäännöstä sekoitettiin usean eetterierän kanssa. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 2,8 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
F. l-amino-2-/2-(3-piperidinometyylitiofenoksi)etyy-liamino/syklobuteeni-3,4-dioni
10 Raakaa amiinia, jota oli valmistettu vaiheessa E
(1,4 g, 4,05 mmoolia) lisättiin 40 ml:ssa metanolia suspensioon, jossa oli l-amino-2-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia (0,515 g, 4,05 mmoolia) 100 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 20 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten 15 suodatettiin, jolloin saatiin 0,8136 g tuotetta. Toinen erä saatiin konsentroidusta emäliuoksesta ja yhdistetyt erät kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 0,786 g (56 %) otsikon yhdistettä, sp. 228 - 230°C (hajoten). Analyysi, laskettu yhdisteelle ci8H23N3°2S: 20 C, 62,58; H, 6,71; N, 12,16; S, 9,28; saatu: C, 62,17; H, 6,36; N, 12,59; S, 9,60.
Esimerkki 18 l-amino-2-£3~(3-piperidinometyylitiofenoksi)propyy-liamino7syklobuteeni-3,4-dioni 25 A. N-£3-£J- (piperidinometyyli) tiofenoksi/propyyli^- ftaali-imidi
Toistettiin muuten esimerkin 17 vaiheen D yleinen menettely, paitsi että siinä käytetty N-(2-bromietyyli)ftaa-li-imidi korvattiin ekvimoolimäärällä N-(3-bromipropyyli)-30 ftaali-imidiä. Kromatografioitu tuote kiteytettiin uudel leen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydrobromidisuolanaan, sp. 188 - 192°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H26N2°2SHBr: C, 58,10; H, 5,72; N, 5,89; Br, 16,81: 35 saatu: C, 57,79; H, 5,41; N, 5,73; Br, 16,80.
33 78695 B. 3-(3-piperidinometyylitiofenoksi)propyyliamiini
Liuokseen, jossa oli N-{3-/5-(piperidinometyyli)tio- fenoksi7-propyyliJ-ftaali-imidi-hydrobromidia (58,0 g, 0,12 moolia) ^valmistettu vaiheessa A/ 1650 ml:ssa 95-prosenttis-5 ta etanolia, lisättiin hydratsiinihydraattia (26,9 g, 0,54 moolia) ja reaktioseosta lämmitettiin 45°C:ssa 4,5 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml :11a eetteriä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kullanruskeana öljynä (14,1 g). Tasaerä tästä tis-10 lättiin värittömäksi öljyksi, kp. 154 - 155°C/0,15 mm Hg.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5H24N2S: C, 68,13; H, 9,15; N, 10,59; saatu: C, 67,37; H, 9,07; N, 10,94.
C. l-amino-2-£3-(3-piperidinometyylitiofenoksi)pro- 15 pyyliamino7syklobuteeni-3,4-dioni l-amino-2-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia (1,20 g, 9,5 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli raakaa, vaiheessa B valmistettua amiinia (2,50 g, 9,5 mmoolia) 75 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 16 tuntia. Sakka suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 2,82 g raakaa tuotetta.
Raaka kiinteä aine (2,82 g, 7,84 mmoolia) suspendoi-tiin 30 ml:aan 95-prosenttista etanolia ja sekoittaen lisättiin 4,0 ml 2,0-norm. HCl:n vesiliuosta. Noin 15 minuutin 25 kuluttua lisättiin 40 ml asetonia ja seosta varastoitiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Sakka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 1,64 g otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 236 - 237,5°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H25N3°3S.HC1: 30 C, 57,64; H, 6,62; N, 10,61; S, 8,10; Cl, 8,95; saatu: C, 57,72; H, 6,56; N, 10,66; S, 8,49; Cl, 8,88.
Esimerkki 19 l-amino-2-^2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli) me-tyylitio7etyyliaminoJsyklobuteeni-3,4-dioni 35 Seosta, jossa oli 2-/T5-dimetyyliaminometyyli-3-tie- nyyli)metyylitic^etyyliamiinia (2,11 g, 8,68 mmoolia) 34 78695 /yalmistettu menetelmän mukaisesti, jota on selostettu julkaistussa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EPÄ 27 7417 ja l-amino-2-metoksisyklobuteeni-3,4-dionia (1,10 g, 8,68 mmoolia) metanolissa, sekoitettiin ympäris-5 tön lämpötilassa 18 tuntia ja suodatettiin. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista, jolloin saatiin 1,30 g otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 234-236°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci4Hi9N3°2S2: 10 C, 51,66; H, 5,88; N, 12,91; S, 19,71; saatu: C, 51,53; H, 5,64; N, 12,62; S, 19,91.
Esimerkki 20 1-amino-2-f2-£i5-piperidinometyyli-3-tienyyli)me-tyylitie7etyyliamino)-syklobuteeni-3,4-dioni 15 Toistettiin muuten esimerkin 19 yleinen menettely, paitsi, että siinä käytetty 2-£T5-dimetyyliaminometyyli- 3-tienyyli)metyylitiä7etyyliamiini korvattiin ekvimooli-määrällä 2-£j5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyylitiä7- etyyliamiinia /valmistettu menetelmän mukaisesti, jota 20 on selostettu EP-hakemusjulkaisussa 27 7447. Raaka kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista, jol-: loin saatiin otsikon yhdistettä sp. 236-238°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H23N3°2S2: C, 55,86; H, 6,34; N, 11,50; S, 17,54; ‘ 25 saatu: C, 55,59; H, 6,23; N, 11,75; S, 17,62.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 1,2-diaminosyklobuteeni 3,4-di-5 onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien ja solvaattien valmistamiseksi, R1
10 H (I) jossa kaavassa R1 on vety, alempi alkyyli, allyyli, pro-15 pargyyli, bentsyyli tai 3-pyridyylimetyyli, m on 0 tai 1, n on 2 tai 3, Z on rikki tai happi, ja A on ryhmä, jonka kaava on 20 r ( R6 R6 ,*/· R>C"2 25 R8 \ R6 NCH2 r8 v M R9 ^ ^ R>2 1 joissa R8 on vety tai alempi alkyyli, ja 36 73695 8 9 R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 8 9 metyyliä tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, metyyli-pyrrolidino-, piperidino-, 1,2,3,6-tetrahydropyridyyli-, 5 homopiperidino-, heptametyleeni-imino-, oktametyleeni- imino- tai atsabisyklo^3,2,27nonaaniryhmän, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 10 R12 R12 R\_/R (II) 0^-^0 15 12 jossa R on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A(CH2(mZ{CH2)nNH2 20 jossa A, m, Z, ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja : saatu yhdiste, jonka kaava on ; 25 Ä(CH2»mZ(CH2»nN1l_ R12 (III) : \ 30 jossa A, Z, m, n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1 NH
35 H 37 7 8 6 9 5 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
5 R1 ^ NH jossa R^- tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste, 10 jonka kaava on R1 Ri2^ H (IV) 15 S?-^ 0^ o 12 1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 A(CH9)Z(CH,) NH, z m z n z jossa A, m, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 25 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, hydraatiksi tai solvaatiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-amino-2^3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö7-syklobuteeni-3,4-30 dioni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hyd-raatti tai solvaatti. 38 78695
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/264,533 US4390701A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
| US26453381 | 1981-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821698A0 FI821698A0 (fi) | 1982-05-13 |
| FI78695B true FI78695B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78695C FI78695C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=23006472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821698A FI78695C (fi) | 1981-05-18 | 1982-05-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4390701A (fi) |
| JP (2) | JPS57193427A (fi) |
| KR (1) | KR880000968B1 (fi) |
| AT (1) | AT384805B (fi) |
| AU (1) | AU541843B2 (fi) |
| BE (1) | BE893236A (fi) |
| CA (1) | CA1190224A (fi) |
| CH (2) | CH653989A5 (fi) |
| CS (1) | CS244423B2 (fi) |
| CY (1) | CY1446A (fi) |
| DD (1) | DD202426A5 (fi) |
| DE (2) | DE3249715C2 (fi) |
| DK (1) | DK159146C (fi) |
| ES (1) | ES512279A0 (fi) |
| FI (1) | FI78695C (fi) |
| FR (2) | FR2505835B1 (fi) |
| GB (1) | GB2098988B (fi) |
| GR (1) | GR75493B (fi) |
| HK (2) | HK83288A (fi) |
| HU (2) | HUT38613A (fi) |
| IE (1) | IE53274B1 (fi) |
| IL (1) | IL65803A (fi) |
| IT (1) | IT1210686B (fi) |
| KE (1) | KE3829A (fi) |
| LU (1) | LU84157A1 (fi) |
| MY (1) | MY8800118A (fi) |
| NL (1) | NL189405C (fi) |
| NO (1) | NO158419C (fi) |
| NZ (1) | NZ200586A (fi) |
| OA (1) | OA07103A (fi) |
| PT (1) | PT74923B (fi) |
| SE (1) | SE457081B (fi) |
| SG (1) | SG38388G (fi) |
| SU (1) | SU1375127A3 (fi) |
| YU (2) | YU43077B (fi) |
| ZA (1) | ZA823328B (fi) |
| ZW (1) | ZW9782A1 (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| US4788184A (en) * | 1981-05-18 | 1988-11-29 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents |
| US4847264A (en) * | 1982-07-21 | 1989-07-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| US4466970A (en) * | 1982-10-02 | 1984-08-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Dioxocyclobutene compounds |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| US4588719A (en) * | 1984-04-27 | 1986-05-13 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| DE3326545A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3404786A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
| DE3408327A1 (de) * | 1984-03-07 | 1985-09-12 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
| FR2571723B1 (fr) * | 1984-10-12 | 1988-08-26 | Lipha | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US4785003A (en) * | 1984-10-16 | 1988-11-15 | Biomeasure, Inc. | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity |
| US4598067A (en) * | 1984-10-16 | 1986-07-01 | Biomeasure, Inc. | Antiulcer compounds |
| US4595757A (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-17 | American Home Products Corporation | N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents |
| DE3568374D1 (en) * | 1985-12-20 | 1989-03-30 | Litef Gmbh | Method to determine heading by using and automatically calibrating a 3-axis magnetometer rigidly fitted in an aircraft |
| US4927970A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
| US4927968A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Chemical intermediates and process |
| US5112866A (en) * | 1988-09-06 | 1992-05-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Ethanesulfonamide derivatives |
| US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
| WO1994020489A1 (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-15 | Sankyo Company, Limited | Thienyloxybutenyl derivative |
| US5354763A (en) * | 1993-11-17 | 1994-10-11 | American Home Products Corporation | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5506252A (en) * | 1993-11-17 | 1996-04-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5466712A (en) * | 1994-11-04 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5464867A (en) * | 1994-11-16 | 1995-11-07 | American Home Products Corporation | Diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5872139A (en) * | 1996-06-17 | 1999-02-16 | American Home Products Corporation | Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5750574A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5763474A (en) * | 1996-07-17 | 1998-06-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5846999A (en) * | 1996-07-17 | 1998-12-08 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5780505A (en) * | 1996-07-17 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones |
| US5840764A (en) * | 1997-01-30 | 1998-11-24 | American Home Products Corporation | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US6376555B1 (en) | 1998-12-04 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers |
| TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
| CN103242210B (zh) * | 2012-02-09 | 2014-09-24 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
| JP2022085553A (ja) * | 2020-11-27 | 2022-06-08 | セイコーエプソン株式会社 | 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3346583A (en) * | 1967-10-10 | Disubstituted-a-phenethylamines | ||
| GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| GB2001624B (en) | 1977-04-20 | 1982-03-03 | Ici Ltd | Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1601459A (en) * | 1977-05-17 | 1981-10-28 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl thiophene derivatives |
| GB1604674A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-16 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
| GB2023133B (en) | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| EP0006679B1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-07-21 | Imperial Chemical Industries Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,533 patent/US4390701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-12 AU AU83620/82A patent/AU541843B2/en not_active Ceased
- 1982-05-12 NZ NZ200586A patent/NZ200586A/xx unknown
- 1982-05-12 GR GR68132A patent/GR75493B/el unknown
- 1982-05-13 NO NO821586A patent/NO158419C/no unknown
- 1982-05-13 ZA ZA823328A patent/ZA823328B/xx unknown
- 1982-05-13 FI FI821698A patent/FI78695C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 ZW ZW97/82A patent/ZW9782A1/xx unknown
- 1982-05-13 NL NLAANVRAGE8201999,A patent/NL189405C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 DK DK219382A patent/DK159146C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 CA CA000402937A patent/CA1190224A/en not_active Expired
- 1982-05-17 SE SE8203092A patent/SE457081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 ES ES512279A patent/ES512279A0/es active Granted
- 1982-05-17 GB GB8214351A patent/GB2098988B/en not_active Expired
- 1982-05-17 SU SU823458456A patent/SU1375127A3/ru active
- 1982-05-17 HU HU854029A patent/HUT38613A/hu unknown
- 1982-05-17 IL IL65803A patent/IL65803A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 IT IT8248435A patent/IT1210686B/it active
- 1982-05-17 HU HU821554A patent/HU194802B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 FR FR8208554A patent/FR2505835B1/fr not_active Expired
- 1982-05-17 CS CS823597A patent/CS244423B2/cs unknown
- 1982-05-17 YU YU1043/82A patent/YU43077B/xx unknown
- 1982-05-17 DE DE3249715A patent/DE3249715C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-17 DE DE19823218584 patent/DE3218584A1/de active Granted
- 1982-05-17 IE IE1169/82A patent/IE53274B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 CH CH5564/84A patent/CH653989A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 JP JP57082580A patent/JPS57193427A/ja active Granted
- 1982-05-18 LU LU84157A patent/LU84157A1/fr unknown
- 1982-05-18 CH CH3096/82A patent/CH649527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 AT AT0197282A patent/AT384805B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 OA OA57692A patent/OA07103A/xx unknown
- 1982-05-18 BE BE0/208130A patent/BE893236A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 DD DD82239961A patent/DD202426A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 KR KR8202158A patent/KR880000968B1/ko active
- 1982-05-18 PT PT74923A patent/PT74923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-25 FR FR8217801A patent/FR2513250B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-14 YU YU02127/84A patent/YU212784A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-16 SG SG383/88A patent/SG38388G/en unknown
- 1988-09-12 KE KE3829A patent/KE3829A/xx unknown
- 1988-10-13 HK HK832/88A patent/HK83288A/xx unknown
- 1988-10-20 HK HK846/88A patent/HK84688A/xx unknown
- 1988-12-30 MY MY118/88A patent/MY8800118A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1446A patent/CY1446A/xx unknown
- 1989-06-13 JP JP1148544A patent/JPH0236159A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| FI75821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| JPH0233031B2 (fi) | ||
| KR840001074B1 (ko) | 티아줄 유도체의 제조방법 | |
| US4522943A (en) | Chemical compounds | |
| US3338917A (en) | Diimidazolinylcarbanilide | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| EP0099122B1 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| KR880002209B1 (ko) | 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법 | |
| EP0223512B1 (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| US4507485A (en) | 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| FI78107B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
| US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| SU1217258A3 (ru) | Способ получени производных 2-гуанидино-4-гетероарилтиазола или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |