NL8201999A - Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine h2-receptoren tot stand gekomen toestanden. - Google Patents

Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine h2-receptoren tot stand gekomen toestanden. Download PDF

Info

Publication number
NL8201999A
NL8201999A NL8201999A NL8201999A NL8201999A NL 8201999 A NL8201999 A NL 8201999A NL 8201999 A NL8201999 A NL 8201999A NL 8201999 A NL8201999 A NL 8201999A NL 8201999 A NL8201999 A NL 8201999A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
alkyl
integer
compound
dione
Prior art date
Application number
NL8201999A
Other languages
English (en)
Other versions
NL189405C (nl
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8201999A publication Critical patent/NL8201999A/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL189405C publication Critical patent/NL189405C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

V~ - 7 • VO 3379
Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclob ut een-3,^-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine Hg-receptoren tot stand gekomen toestanden.
Bepaalde gesubstitueerde l,2=diaminocyclobuteen-3,^-dionen met formule 1 van het formuleblad, waarin A gesubstitueerd fenyl, furyl, thiënyl’of pyridyl, Z zwavel, zuurstof of methyleen, i 0 - 2, n 2 - 5 12 en R en B zoals onderstaand gedefinieerd zijn, zijn sterke histamine 5 Hg-antagonisten, belemmeren maagzuursecretie en zijn bruikbaar in de behandeling van maagzweren.
Burimamide was de eerste klinisch werkzame Hg-receptor antagonist^ Hij belemmert maagzuursecretie in dieren waaronder de mens, maar de orale absorptie is slecht.
10 Metiamide, een daarop volgend ontwikkelde Hg-antagonist, is sterker dan burimamide en is oraal werkzaam in de mens. De klinische bruikbaarheid was echter beperkt als gevolg van toxiciteit (agranulo-• cytosis). Cimetidine is een even werkzame Hg-antagonist als metiamide, zonder dat hij leidt tot agranulocytosis, en is onlangs als anti-maag-15 zweer geneesmiddel op de markt gebracht.
Burimamide, metiamide en cimetidine kunnen alle worden weergegeven met formule 7 van het formuleblad. De symbolen hebben de volgende betekenissen:
burimamide: R - Η; Z - X =S
20 metiamide : R = CH^; Z = S; X = S
cimetidine: R = CH^; Z = S; X = NCR.
Overzichten over de ontwikkeling van Hg-antagonisten, waaronder die welke in de voorgaande alinea zijn besproken, kunnen worden gevonden in C.R.Ganellin, et al., Federation Proceedings, _35, 192^ (1976), 25 in Drugs of the Future, 13 (1976), en in daarin geciteerde litera- tuurplaatsen.
Het Amerikaanse octrooischrift ^.062.863 openbaart histamine Hg- 8201999 - 2 - Ί J> antagonisten met formule 8 van het formuleblad, waarin R waterstof, (lage)alkyl of (CH^Z'Cïïg-HET' is; Z en Z’ elk zwavel of methyleen zijn; en HET en HET' elk een imidazoolring zijn, die desgewenst gesubstitueerd is door methyl of broom, een pyridinering die desgewenst 5 gesubstitueerd is door hydroxy, methoxy, chloor of broom, een thiazool-ring of een isothiazoolring, abmiede farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan. De Amerikaanse octrooischriften 4.120.968, 4.120.9T3 en 4.l66.857'-zijn afsplitsingen hiervan die nagenoeg dezelfde inhoud hebben.
10 De Britse octrooipuhliKatie 2.023.133 openbaart histamine ïï - 1 2 ^ antagonisten met formule 9S waarin R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, triïluoro- alkyl of alkyl gesubstitueerd door hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, . . 1 2 dialkylamino of cycloalkyl. zijn, of R en R samen met de stikstof 15 waarmee ze verbonden zijn, een alicyclische heterocyclische 5— tot 10-ring kunnen zijn, welke verzadigd kan zijn of tenminste êên dubbele binding kan bevatten, welke gesubstitueerd kan zijn door een of meerdere alkylgroepen of een hydroxygroep en/o'f welke een ander hetero-atoom kan bevatten; Alk een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-6 20 koolstofatomen is; Q een furan-of thiofeenring is, welke in het molecuul is opgenomen via de 2- en 5-posities, waarbij-de furanring desgewenst een verdere substituent R^ draagt die gelegen naast de R1R^Ï-Alk-groep, of Q een benzeenring is, welke opgenomen is in het molecuul via zijn 1- en 3- of 1- en 4-posities; R halogeen, alkyl (welke door 25 hydroxy of alkoxy kan zijn gesubstitueerd) is; X methyleen, zuurstof, ' 6 6 zwavel of 3>ÏÏ-R voorstelt, waarin R waterstof of methyl is; n 0, 1
O
of 2 is; m 2, 3 of 4 is; R waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl, hydroxy- 4
alkyl met tenminste 2 koolstofatomen, alkoxyalkyl of aryl is; en R
en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, alkyl gesubstitueerd 30 door hydroxy of C..-C -alkoxy, alkenyl, aralkyl of heteroaralkyl zijn, 4 5 J .
of R en R samen met de stikstof waarmee ze verbonden zijn, een verzadigde heterocyclische 5- tot 7-ring kunnen zijn, welke een ander 6 k 5 heteroatoom of de groep 3>NR kan bevatten, of R en R^ samen de groep 8 o .8 .9 ^CR R kunnen zijn, waarin R aryl of heteroaryl is en R waterstof 35 of alkyl is; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en hydraten daar- 8201999 i. ... li - 3 - van.
De gepubliceerde Europese octrooiaanvrage Ho.30.092 opentaart 1 2 histamine Hg-antagonisten met formule 10, waarin R en R waterstof of desgewenst door halogeen gesubstitueerd alkyl, cycloalkyl of cyclo-5 alkylalkyl zijn, mits tenminste êên van R en R halogeen gesubstitueerde alkyl, cycloalkyl of cycloalkylalkyl is; X een fenylring is met een of twee optionele substituenten of een heterocyclische aromatische 5- of 6-ring is, welke 1, 2 of 3 heteroatomen, gekozen uit 0, N en S bevat, waarbij indien mogelijk de heterocyclische ring een optionele 10 substituent heeft, welke optionele substituenten halogeen, alkyl, al- koxy, alkylthio, trifluoromethyl, hydroxy en amino zijn; X 0,' S, een . . . . . h
directe binding, methyleen, cis- of trans-vinyleen, sulfinyl of HR
is, waarin R^ waterstof of alkyl voorstelt; m 0 - ^ is en n 1 — 5 is;
O
RJ onder andere AB voorstelt, waarin A onder andere een 3,^-dioxocyclo- 15 buteen-l,2-diyl-groep en B onder andere de groep HR R° voorstelt waarin 7 8 R en R onder andere waterstof, alkyl, halogeenalkyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkynyl, (primaire hydroxy)alkyl of (primaire amino)alkyl, 8 9 of R en R , samen met de stikstof waarmee ze verbonden zijn, een 5- o.o of ο-ring kunnen zijn welke desgewenst 0 of HR bevat, waarin R water-20 stof of alkyl voorstelt.
Deze aanvrage heeft betrekking op histamine H^-antagonisten die werkzame inhibitoren van xnaagzuursecretie in dieren waaronder de mens, zijn, welke bruikbaar zijn in de behandeling van maagzweren en andere toestanden die veroorzaakt of gestimuleerd zijn door maagzuur, en welke 12 25 beantwoorden aan formule 1 van het formuleblad, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn en wanneer R1 2 waterstof is, R ook allyl, propargyl, cyclo(lage)alkyl(lage)alkyl, cyclo(lage)alkyl, cyano(lage)alkyl, 2-fluoroëthyl, 2,2,2-trifluoro-ethyl, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyl, de groep met formule 11 of de 30 groep met formule 12 kan zijn, waarin p een geheel getal van 1 - 6 is, s . 3 k q een geheel getal van 1 - 6 is, R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, (lage)alkyl, hydroxy, (lage)alkoxy of halogeen zijn en wan- 3 1+ .. 3 k neer R waterstof is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en R samen methyleendioxy kunnen zijn, R^ waterstof, (lage)alkyl, (lage)alko-35 xy, hydroxy, amino of halogeen is; m een geheel getal van 0 - 2 is; 8201999 ' 1 ' \ - U - n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; en A de groep met formule 13 of de groep met formule 1¼ of de groep met formule 15 of de groep met formule 16 is, waarin R waterstof, (lage)alkyl, (lage)alkoxy of halogeen voorstelt; r een geheel getal 5 van 1 - k is; en R en E7 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, (lage)alkoxy(lage)alkyl waarin het (lage)alkoxystuk tenminste 2 koolstofatomen verwijderd is van het stikstofatoom, cyclo(lage)alkyl, of fenyl(lage)alkyl voorstellen, met dien 8 9 verstande, dat R° en R^ niet heide cyclo(lage)alkyl voorstellen, of 8 9 10 R en R , samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrro-lidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morfolino, thiomorfo-lino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypiperi-dino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homo-piperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo-15 £*3.2.2 Jnonaan zijn; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
De aanvrage heeft ook betrekking op werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en op tussenprodukten in de bereiding van de verbindingen met formule 1.
20 De onderhavige uitvinding omvat binnen zijn omvang alle mogelij— ke tautomere vormen, geometrische isomeren, optische isomeren en zwitterionvoimen van de verbindingen met formule 1, alsmede mengsels daarvan. De hier en in de conclusies gebruikte termen "(lage)alkyl" en "(lage)alkoxy" betekenen alkyl-of alkoxygroepen met 1 - 6 koolstof-25 atomen en rechte of vertakte keten. Deze groepen bevatten bij voorkeur 1 - k koolstofatomen, liefst bevatten ze 1 of 2 koolstofatomen. De hier en in de conclusies gebruikte term "cyclo(lage)alkyl" betekent een cycloalkylring met 3-7 koolstofatomen, bij voorkeur 3-6 koolstofatomen. Tenzij anders in het desbetreffende geval is aangegeven, 30 beoogt de hier en in de conclusies gebruikte term "halogeen" chloor, fluor, broom en jodium te omvatten. Met de term "niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten" wordt beoogd zouten van de verbindingen met formule 1 met elk willekeurig niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuur te omvatten. Dergelijke zuren zijn welbekend en omvatten 35 hydrochloride, hydrobromide, zwavelzuur, sulf aminezuur, fosforzuur, sal- 8201999 f- \ 1 1 \ - 5 - peterzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, benzoë-zuur, methaansulfonzuur, -wijnsteenzuur, citroenzuur, kamfersulfonzuur, levulinezuur en dergelijke. De zouten worden volgens op zichzelf bekende methoden bereid.
5 De verbindingen met formule 1 kunnen volgens verschillende al ternatieve procedures worden bereid, waarbij als uitgangsmateriaal een 12 verbinding met formule 2 wordt toegepast, waamn R een goed verwijderbare groep is zoals halogeen, fenoxy, gesubstitueerde fenoxy, alkoxy en dergelijke. Geschikte verwijderbare groepen zijn bekend aan de des- ' 12 10 kundigen. Bij voorkeur is R (lage)alkoxy, en in het bijzonder methoxy en ethoxy.
De verbindingen met formule 1 kunnen uit de verbinding met formule 2 volgens verschillende alternatieve reactieschema's worden bereid. Enkele van de tussenprodukten zijn op zichzelf nieuw. Op het for-15 muleblad zijn reactieschema's 1 en 2 aangegeven.
De reacties volgens reactieschema 1 worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel; methanol blijkt geschikt te zijn en is een gemakkelijk verkrijgbaar oplosmiddel. De reactietemperatuur is niet kritisch. De meeste uitgangsmaterialen zijn zeer reactief en de 20 reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur beneden kamertemperatuur, b.v. 0 - 10°C. Met wat minder reactieve verbindingen kan de reactie geschikt bij kamertemperatuur worden uitgevoerd. Soms is het gewenst dat de temperatuur van het reactiemengsel vervolgens wordt verhoogd (b.v. tot 50 - 60°C) om de reactie te voltooien.
25 In reactieschema 2 is X een conventionele verwijderbare groep 13 13 zoals fluor, chloor, broom, jodium, -O^SR waarin R (lage)alkyl (b.v. methaansulfonaat), aryl of gesubstitueerd aryl (b.v. benzeensul-fonaat, p-broombenzeensulfonaat of p-tolueensulfonaat), -O^SF, acetoxy of 2,^-dinitrofenoxy is. Voor het gemak en om economische redenen 30 wordt bij voorkeur een verbinding gebruikt waarin X chloor is. De reac-tieomstandigheden voor de bereiding van de verbindingen met formules k, 5 en 6 zijn zoals beschreven voor het reactieschema 1. De reactie van de verbindingen met formule 6, met A(CHn) X kan worden uit gevoerd in elk inert organisch oplosmiddel zoals een alkanol, acetonitrile, 35 dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, aceton en dergelijke. De reactie 8201999 \ 1 \ \ - 6 - wordt "bij voorkeur uit gevoerd in een alkanol zoals methanol, ethanol of isopropanol. De reactietemperatuur is niet kritisch; de reactie kan worden uitgevoerd hij temperaturen van ongeveer 0 tot ongeveer 200°C. Bij lage temperaturen is de reactie langzaam, terwijl hoge temperatu-5 ren gewoonlijk tot minder zuivere produkten leiden als gevolg van ontleding en de vorming van nevenprodukten. De reactie wordt hij voorkeur uitgevoerd hij kamertemperatuur-.- De reactie van de verbinding met formule 6 met ACCHg^X onder vorming van de verbinding met formule 1 wordt hij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, welke de re-10 actie vergemakkelijkt doordat hij werkt als een zuuracceptor. Geschikte basen omvatten h.v. HaOH, KOH, LiOH, triëthylamine, dimethylaniline, natriumethoxyde en dergelijke.
In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben de ver- 2 bindingen met formule 1 de structuur met formule 1a, waarin R water-15 stof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl of ó-methyl-3-py-ridylmethyl is; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal g van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of 8 9 (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - H is; en R° en Br elk onaf- 8 9 hankelijk van elkaar waterstof, of (lage)alkyl zijn, of R° en R^ samen 20 met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methyl-pyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, méthylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, hepta-methyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo£*3-2.2_7nonaan voorstellen; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat 25 of solvaat daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding hebben . . .2
de verbindingen met formule 1 de structuur met formule 1b, waarin R
waterstof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl of 6-methyl- 3-pyridyImethyl voorstelt; m èen geheel getal van 0 - 2 is; n een ge-30 heel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; en R^ en R^ 8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en 9 ...
R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperi-35 dino, H-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, 8201909
. * V
• -.7 - heptamethyleenimino, octamethyleenimi.no of 3-azabicyclo/ 3·2.2 /nonaan zijn; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of s ol'vaat daarvan.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm. van de uitvinding hebben 2
5 verbindingen met formule 1 de structuur met formule 1c, waarin R
waterstof of (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl of 6-methyl- 3-pyridylmethyl is; m een geheel getal van O - 2 is; n een geheel getal 6 van 2-5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of (la- 8 9 ge)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; en R en Ry elk onafhan- 8 9 10 kelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en Br samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrro-lidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, H-me-thylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethy-leenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo£*3.2.2J^nonaan zijn; 15 of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of sol-vaat daarvan.
Bij een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de .uitvinding hebben de verbindingen met de formule 1 de structuur met formule 1d, waar-in R waterstof of (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl of 20 6-methyl-3-pyridylmethyl is; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een g geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R water- 8 9 stof of (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - Π is; en R en ά 8 elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R° en 1 8201999 .
R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, 25 methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo£~3*2.2j7nonaan zijn; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of sol vaat daarvan.
30 Op het moment zijn de in het bijzonder geprefereerde verbindin gen met formule 1 de volgende: a) l-amino-2-£” 3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino_7cyclobu- teen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
35 t>) l-amino-2-jf*3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino J7cyclobu- - 8 - teen-3 , k-di o nhydro chloride.
c) l-amino-2- )2-/7( 5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio J ethyl- amino jcyclobuteen-Sjk-di on, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
5 d) l-amino-2-j2-/7(5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl )methylthio _7ethyl-aminojcyclobuteen-3, k-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
e) l-amino-2- j 2-/7 (5-piperidinomethyl-3-thiënyl)methylthio/7ethyl-aminojcyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaard- 10 baar zout, hydraat of solvaat daarvan.
f) l-amino-2-/7 3- (3- dimethylaminomethylf enoxy) propylamino_7 cyclobu-teen—3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
g) l-amino-2-/- 3-(3-pyrrolidinomethylfenoxy)propylamino.J7cy.clobu-15 teen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
h) l-amino-2- ^ 3-/73- (3-methylpyrrolidino) methylf enoxy _7propylami-no|cyclobut een-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
20 i) l-methylamino-2-/~3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino_7cy- clobu.teen-3 j^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
«3) 2-£“3-(3-piperidinomethylf enoxy )propylamino __7-l- (2-propynylami- no)cyclobuteen-3,k-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaard-25 baar zout, hydraat of solvaat daarvan.
k) 2-/73-( 3-piperi dinomethylfenoxy )propylamino^-l- (3-pyridyl)me-thylaminocyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
l) l-amino-2-£" 3- (3-hexamethyleeniminomethylfenoxy )-propylamino/7“ 30 cyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
m) l-amino-2-/7 3- (3-piperi dinomethylthiofenoxy) propylaminoJ7 cyclo-buteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
35 u) l-amino-2-/7 3- (3-heptamethyleeniminomethylf enoxy )propylamino J- cyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar 8201999 * « - 9 - zout, hydraat of solvaat daarvan.
o) l-amino-2-£’ 3- (3-octamethyleeniminomethylfenoxy)propylamino _7-cyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan.
5 In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op nieuwe . 12 tussenprodükten met formule 3, waarin R een conventionele verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy en alkoxy; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 2-5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; en A een groep met formule.13, 10 l4, 15 of 16 is, waarin R waterstof, (lage)alkyl, (lage)alkoxy of 8 9 halogeen is; r een geheel getal van 1 - 4 is; en R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, (lage)alkoxy(lage)-alkyl waarin het (lage)alkoxystuk tenminste 2' koolstofatomen verwijderd is van het stikstofatoom, cyclo(lage)alkyl, of fenyl(lage)alkyl
8 Q
15 is, met dien verstande dat R en Ry niet beide cyclo(lage)alkyl zijn, 8 9 of R en R , samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morfolino, thiomor- folino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypipe- ridino, ïï-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, 20 homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabi- cyclo^3-2.2 _7nonaan, kunnen zijn.
Een geprefereerde uitvoeringsvorm van de tussenprodukten met 12 formule 3 zijn die met de formule 3a, waarin R een conventionele verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, gesubstitueerd 25 fenoxy en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R^ waterstof 8 9 of (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; en R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R^ en R^ samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, 30 methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, H-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicycloZT*3·2.2_7nonaan kunnen zijn.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de tussenprodukten met . . . 12 35 formule 3 zijn die met formule 3b, waarin R een conventionele verwij- 8201999 - 10 - derbare groep is, gekozen uit -halogeen, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy, en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R^ waterstof, of
8 Q
(lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - k is; en R en Ry elk onaf- 8 9 5 hankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en Ry samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyr-rolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethy-leenimino,'octamethyleenimino of 3-azabicyclop3.2.2 _7nonaan kunnen 10 zijn.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de tussenprodukten met 12 formule 3 zijn die met formule 3c, waarin R een conventionele verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal g 15 van 2-5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of 8 9 (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; en R° en R* elk on- 8 9 afhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en Ry samen met heb stikstofatoom waarmee ze zijn verbonden, pyrrolidino, me-thylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidi-20 no., N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridy 1, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino, of 3-azabicyclo/”3.2.2_7nonaan kunnen zijn.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de tussenprodukten met ... .12 formule 3 zijn die met formule 3d, waarin R een conventionele verwij-25 derbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy of (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of (lage)- . 1.89 alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; en R en R elk onafhankelijk 1 8201999 9 van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn; of R en Ry samen met het 30 stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidi-no, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methyl-piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo/T3.2.2_7nonaan kunnen zijn. Momenteel zijn de meest geprefereerde tussenprodukten met for-35 mule 3 de volgende: i # - 11 - a) l-methoxy-2-£~3- (3-pipericLinomethylfenoxy Jpropylamino^/cyclo-buteen-S ,^-dion.
b) l-methoxy-2- / 2- C (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methyl thio _7- \ ' ethylamino j cyclobuteen-3, U-dion.
5 c) l-methoxy-2-| 2.-C (5-dime thy lami nomethy1- 3-t hi ënyl) methyIthi o J- ethylamino jcyclobuteen-3,^-dion.
d) l-methoxy-2-| 2-£”(5-piperidinomethyl-3-thiënyl)xnethylthio_Jetbyl-aminoj cyclobuteen-3, ^di on.
e) l-meth.02y-2-^3-( 3-dimethylaminomethylfenoxy )propy lamino J7 cyclo- 10 bubeen-3,^—dion.
f) l-metboxy-2-£"3-(3-pyrrolidinomethylfenoxy)propylaminoJcyclobut een-3**{-<ϊ1οη.
g) l-methoxy-2-j 3-ΖΓ3-(3-methylpyrroli dino) met hylfenoxy_7propyl-amino j cyclobut een-3, ^dion.
15 h) l-methoxy^-^S-i 3-hexamethyleeniminomethy lfenoxy )propylaminoJ7- cyclobuteen-3,V-dion.
i) l-methoxy-2-£f3-( 3-piperidinomethylthiofenoxy)propy lamino J7-cyclobut een-3,4-dion.
j) l-methoxy-S-^S-i 3-hept amethyleeniminomethylfenoxy )propylamino_7« 20 cyclobuteen-3,^-dion.
k) l-methoxy-2-£* 3- (3-oc t amethyl eeniminomethylfenoxy) pr opy lamino J -cyclobuteen-3, k-dion.
De uitgangsmaterialen met formule 2 die gebruikt worden in de bereiding wan de verbindingen volgens de uitvinding zijn bekend of kun-25 nen worden bereid volgens op zichzelf bekende methoden. Zie b.v. het uitgebreide overzichtsartikel van A.H.Schmidt in Synthesis, blz.96l -99^ (december 1980) en de daarin geciteerde literatuurplaatsen.
"Voor therapeutisch gebruik zullen de farmacologisch actieve verbindingen met formule 1 gewoonlijk worden toegediend als een farmaceu-30 tische samenstelling, welke als de of een essentiële actieve ingredient tenminste êën dergelijke verbinding bevat in zijn basische vorm of in de vorm van een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De farmaceutische samenstellingen kunnen oraal, parenteraal 35 of door rectale suppositoria worden toegediend. Een ruime verscheiden- 8201999 ' -12- i heid Tan farmaceutische vormen kan worden toegepast. Wanneer een vaste drager wordt gebruikt, kan het preparaat worden getabletteerd, in een harde gelatinecapsule in poeder- of pelletvorm worden gebracht, of in de vorm van een troche of lozenge. Als een vloeibare drager wordt ge-5 bruikt, kan het preparaat de vorm van een siroop, emulsie, zachte gelatinecapsule, steriele oplossing voor injectie, of een waterige oil o.; -niet waterige vloeistofsuspensie hebben. De farmaceutische samenstellingen worden volgens conventionele technieken, die geschikt zijn voor het gewenste preparaat, bereid.
10 De dosering van de verbindingen volgens de uitvinding zal niet alleen afhangen van factoren zoals het gewicht van de patiënt, maar ook van de gewenste mate van maagzuur inhibit ie en de sterkte van de desbetreffende toegepaste verbinding. De beslissing over de per geval te gebruiken dosering ligt bij de arts. In de onderstaand beschreven 15 Heidenhain Pouch Dog test, heeft cimetidine een oraal ED^ van ongeveer 3,3 ymol/kg. De gebruikelijke orale dosis voor volwassen mensen van cimetidine is 300 mg, welke viermaal per dag wordt toegediend.
De normale orale startdosering voor volwassen mensen van de verbindingen volgens de uitvinding kan gemakkelijk worden bepaald uit hun orale 20 ED^q ^eze^^e 'fces'k· Wanneer dus de orale ED^Q 0,33 ymol/kg is, zou de normale orale startdosering ongeveer 30 mg zijn, welke viermaal per dag wordt toegediend.enz. Soortgelijke berekeningen kunnen worden gemaakt voor intraveneuze doseringen. Deze start doseringen (en het aantal malen dat ze per dag worden toegediend) kunnen natuurlijk door titra-25 tie van de dosering naar de bijzondere omstandigheden van de specifieke patiënt worden gevarieerd. Met de geprefereerde verbindingen volgens de uitvinding zal elke orale doseringseenheid de actieve ingrediënt bevatten in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot ongeveer 300 mg, liefst van ongeveer 10 tot ongeveer 100 mg. De actieve ingrediënt zal bij voor-30 keur worden toegediend in gelijke doses van 1- tot U-maal per dag.
Histamine ïïg-receptor antagonisten zijn, zoals aangetoond, effectieve inhibitoren van maagzuursecretie in dieren waaronder de mens, zie Brimblecombe et al., J. Int.. Med. Res., J3, 86 (1975)· Klinische evaluatie van cimetidine, een histamine H^-receptor antagonist, heeft 35 aangetoond, dat dit een effectief therapeutisch middel in de behande- 8201999 ‘ - 13 - ling van maagzweerkwalen is, Gray et al., Lancet, J_, 8001 (1977)· Twee van de standaarddiermodellen voor het vaststellen van de antimaagzuur-secretiewerkzaamheid van histamine Hg-antagonisten zijn de Gastric Fistula Rat en de Heidenhain Pouch Dog. De ED^-waarden voor enkele 5 van de verbindingen volgens de uitvinding in deze twee diermodellen zijn gegeven in de onderstaande tabellen A en B.
Bepaling van de anti-maagzuursecretiewerkzaamheid in de Gastric Fistula Rat.
Men gebruikte mannelijke Long Evans ratten met een gewicht van 10 ongeveer 2b0 - 260 g ten tijde van de canule-implantatie. Het ontwerp en de implantatie van de roestvrij stalen canule in de voorste wand van de voormaag worden in wezen uitgevoerd zoals beschreven door Pare j et al. (Laboratory Animal Science, 27, 2¾¾ (1977))· De fistula-componen-ten worden ontworpen en de operatieve procedure wordt uitgevoerd pre-15 cies zoals beschreven in de bovengenoemde literatuurplaats.. Na de operatie worden de dieren individueel gehuisvest in kooien met een vaste bodem met zaagsel en gedurende de gehele herstelperiode krijgen ze voedsel en water naar wens. De dieren worden gedurende tenminste 15 dagen na de operatieve procedure niet gebruikt voor proef doeleinden.
20 In de aan het begin van de testprocedure voorafgaande 20 uren kregen de dieren geen eten, maar wel water naar wens. Onmiddellijk voorafgaande aan de verzamelingstrap werd de canule geopend en werd de maag voorzichtig gewassen met 30 - Ho cizr^ warme zoutoplossing of gedestilleerd water om eventueel resterende inhoud te verwijderen. De kathe-25 ter werd daarna in de canule geschroefd in plaats van de schroefplug en de rat werd in een schone kunststof rechthoekige kooi geplaatst met een lengte van ^0 cm, een breedte van 15 cm en een hoogte van 13 cm.
De bodem van de kooi had een spleet met een breedte van ongeveer 1,5 cm en een lengte van 25 cm, welke door het centrum liep om plaats te 30 bieden voor de katheter die daardoor naar beneden hing. Op deze wijze was de rat niet in zijn beweging beperkt en kon hij vrijelijk gedurende de verzamelingsperioden door de kooi bewegen. De rest van de analyse werd uitgevoerd zoals beschreven door Ridley et al. (Research Comm.
Chem. Path. Pharm., 1£, 365 (1977))· '35 De gedurende het eerste uur na het wassen van de maag verzamelde 8201999 - lU - maagzuursecreties werden weggeworpen omdat deze verontreinigd zouden kunnen zijn. Voor orale evaluatie, werd daarna de katheter uit de canu- . . 3 le verwijderd en vervangen door de schroe'fplug. 2 cm per kg water werd oraal via maagintubatie toegediend en het dier werd gedurende ^5 5' minuten in de kooi teruggèbracht. Ha deze periode werd de schroefplug verwijderd en vervangen door een katheter waaraan een klein kunststof flesje was bevestigd om de maagsecreties te verzamelen. Men verzamelde een 2 uur monster (dit representeert de controlesecretie), de katheter werd verwijderd en vervangen door de schroefplug. Het testgeneesmiddel
O
10 wordt nu oraal toegediend in een volume van 2 cm /kg via maagintubatie. h5 minuten later wordt de schroefplug opnieuw verwijderd, vervangen door de katheter die verbonden is met een klein kunststof flesje en een nieuw 2 uur-monster werd verzameld. De secreties in het tweede monster werden vergeleken met die van het controlemonster om de effee-15 ten van het testgeneesmiddel vast te stellen.
Wanneer de testverbindingen parenteraal moeten worden geëvalueerd, wordt het dier interperitoneaal of subcutaan geïnjecteerd met
O
de drager van de test verbinding in een volume van 2 cm /kg onmiddellijk na het weggooien van de initiële 60 minuten verzameling. Een 2 uur mon— 20 ster wordt verzameld (controlesecretie) en de dieren worden intraperi-toneaal of subcutaan geïnjecteerd met de testverbinding in een volume
O
van 2 cm /kg. Een verder 2 uur monster wordt verzameld en deze secreties worden vergeleken met die van de controleperiode om de effecten van het geneesmiddel vast te stellen.
25 De monsters worden gecentrifugeerd en in een centrifugebuis met schaalverdeling voor· volume vast stelling geplaatst. De titreerbare zuur- 3 tegraad wordt gemeten door t cm monster tot een pH 7»0 te titreren met 0,02 N HaOH, gebruikmakend van een autoburet en een elektrometri-sche pH-meter (-radiometer). De output van titreerbaar zuur wordt bere- 3 30 kend m mcro-equivalenten door het volume m cm te vermenigvuldigen 3 'met de zuurconcentratie m mlli-equi valent en per dm' .
De resultaten worden uitgedrukt als procentuele inhibitie ten opzichte van de eontrolewaarden. Dosisresponsiekrommen worden geconstrueerd en de ED^-waarden worden door regressie-analyse berekend.
35 Tenminste 3 ratten worden voor elk doseringsniveau gebruikt en een mi- 8201999 - 15 - nimum. Tan drie doserings niveaus worden gebruikt voor het bepalen van een dosisresponsiekromme.
Bepaling van de antimaagzuurseeretiewerkzaamheid in de Heidenhain Pouch Dog.
5 Voorafgaande aan chirurgie, worden hematologie en bloedchemie- profielen verkregen en wordt de algemene gezondheidstoestand van gekozen vrouwt«jeshonden beoordeeld. De honden worden gevaccineerd met Tissue Vax 5 (BHIP-Pitman-Moore) en gehuisvest in algemene dierverblij-ven voor een k weken durende observatie zodat beginnende ziekten dui-10 delijk kunnen worden. De honden krijgen 2k uren voorafgaande aan de chirurgie geen eten maar wel water naar wens.
Anesthesie werd opgewekt met natriumpentothal (Abbott) 25 - 30 mg/kg intraveneus. Daarna wordt de anesthesie gehandhaafd met methoxy-fluoran (Pitman-Moore). Een middenlijn linea alba incisie van xifoïde 15 tot navel geeft een goede opening en maakt een gemakkelijke sluiting mogelijk. De maag wordt omhoog getrokken in het operatieveld, de curvature major wordt op meerdere punten uitgestrekt en klemmen worden langs de gekozen incisielijn geplaatst. De zak wordt gemaakt van het corpus van de maag zodat werkelijk wandcelsap wordt verkregen. Onge-20 veer 30% van het corpusvolume wordt weggesneden. De canule wordt gemaakt van lichtgewicht, biologisch inert materiaal zoals nylon of Delrin met aiïnetingen en bevestigingen volgens DeVito en Harkins (J. Appl. Physiol., lU, 138 (1959))· Ha de operatie worden de honden aan medicatie met antibiotica en een analgeticum onderworpen. Ze krij-25 gen 2-3 maanden voor herstel. Experimenten worden op de volgende wijze uitgevoerd: de honden krijgen gedurende een nacht (ongeveer 18 uren) geen eten maar wel water naar wens voorafgaande aan elk experiment. De honden worden in een band geplaatst en voor toediening van geneesmiddel wordt een canule in de vena safena gebracht. Histamine 30 als basis (100 yg/kg/uur) en chloorfeniraminemaleaat (0,25 mg/kg/uur) worden continu als infuus (in een volume van 6 cm^/uur) met een Harvard infusiepomp ingebracht.
Men geeft de honden 90 minuten infuus om een continue toestand van zuur output te bereiken. Op dit moment wordt het geneesmiddel of 35 normale zoutoplossing (controle) toegediend tegelijkertijd met de se- 8201999 ' - ι6 - o cretiestimulans in een volume van 0,5 cm /kg over een periode van 30 seconden. Wanneer orale studies moeten worden uitgevoerd, wordt het
O
geneesmiddel via de maaghuis toegediend in een volume van 5 cmJ/kg.
De infusie van de secretiestimulans wordt voortgezet en 15 minuten 5 monsters van het maagsap worden gedurende Ui uur af genomen. Elk monster 3 wordt gemeten tot de naaste 0,5 cm en de titreerbare zuurtegraad wordt 3 vastgesteld door een 1 cm monster tot een pH 7,0 te titreren met 0,2 N NaOH, gebruikmakend van een autoburet en een elektrometris che pH- meter (radiometer). De output van titreerbaar zuur wordt berekend in 3.
10 mi croëqui'valent en door het volume in cm te vermenigvuldigen met de ..... 3 zuurconcentratie in mxlli-equivalent per dm .
De resultaten worden uitgedrukt als procentuele inhibitie ten opzichte van de controlewaarden. Dosisresponsiekrommen worden geconstrueerd en de ED ^-waarden worden berekend door regressie-analyses.
15 3-5 honden worden voor elk dosisniveau gebruikt en een minimum van drie doseringsniveaus wordt gebruikt voor het bepalen van een dosis-responsiekromme.
Celite is een merkprodukt van de Johns-Manville Products Corporation voor diatomeeënaarde.
20 In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen gegeven in °C.
Tabel A
Anti-maagzuursecretiewerkzaamheid in de Gastric Fistula Rat Verbinding ED^q sc Sterkteverhouding _ (umol/kg) (cimetidine =1,0) 25 cimetidine 3,8 1,0 (2,5-5,5)¾
Verbinding van voorbeeld I 0,023 162 (0,011-0,037) (77-328)*
Verbinding van voorbeeld II -^1
30 Verbinding van voorbeeld III
Verbinding van voorbeeld IX 0,055 6l (0,016-0,lU) (20-20U)
Verbinding van voorbeeld X'i 0,08 U8 (0,0U-0,l6) (21-97) 8201999 \ ‘ - 17 -
Tabel A (vervolg)
Verbinding van voorbeeld X j 0,0¼ 88 (0,019-0,09) (36-211)
Verbinding van voorbeeld X m 0,7 5,4 5 .'· (0,36-1,4) (2,1-12)
Verbinding van voorbeeld XI 0,067 50 (0,02-0,18) (15-169)
Verbinding van voorbeeld XII 0,094 44 (0,01+6-0,17) (22-90) 10 Verbinding van voorbeeld XIV d 0,031 124 (0,016-0,056) (62-243) * Getallen tussen haakjes zijn 95% bètrouvbaarheidsgrenzen.
Tabel B
15 Anti-maagzuursecretiewerkzaamheid in de Heidenhain Pouch Dog
Verbinding ED^q Sterkt everhouding (umol/kg) (cimetidine = 1,0) (intraveneus) cimetidine 2,l8 1..1,0 20 (1,48-2,95)1 verbinding van voorbeeld I 0,024 87 (0,019-0,029) (62-117)1 verbinding van voorbeeld II ^20 verbinding van voorbeeld IX ^40 25 verbinding van voorbeeld X i ^4o (oraal) cimetidine 3,29 110 (1,05-5,19) 30 verbinding van voorbeeld I 0,l6 25 (0,10-0,22) (14—40) verbinding van voorbeeld IX ^20 35 8201999 getallen tussen haakjes zijn 95% betrouwbaarheidsgrenzen.
- 18 -
Voorbeeld I
1-amino-2-3-(3-piperi dinomethylfenoxy)propylamino J^eyclobuteen-B, dion.
Een oplossing van 3-(3-piperi dinomethylfenoxy)propylamine (van 5 het dihydrochloride, g; 13,9 mmol) (bereid volgens de Britse oc-
O
trooipublikatie 2.023.133) in Uo cm"5 methanol werd in een keer toegevoegd aan een oplossing van 1,2-dimethoxycyclobuteen-3,^-dion (l,9T gj 13,9 mmol). in ^0 cm^ methanol welke in een ijswaterbad tot 5°C was gekoeld. Na 2 uren bij kamertemperatuur werd de oplossing tot 5°C ge-10 koeld en overmaat watervrij ammoniak werd gedurende 5 minuten in de oplossing geborreld. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren geroerd en daarna gefiltreerd, waarbij U,35 g produkt werd verkregen.
Het produkt (U,20 g; 12,2 mmol) werd gesuspendeerd in bO cm^
O
. 15 95%'s waterige ethanol en 6,11 cm (12,2 mmol) waterig 2,0 I HC1 werd onder roeren toegevoegd. De oplossing werd door Celite gefiltreerd, gedurende 17 uren bij 0°C gekoeld, en daarna gefiltreerd, waarbij ^,33 g werd verkregen van de titëhrerbinding in de vorm van zijn hydro-chloridezoüt, Smp. 25^ - 257°C.
' 20 Analyse: berekend voor C^H^CIN^: C 6θ,θ8, H 6,90, N 11,06, Cl 9,33$; gevonden (corr. voor : C 59,73, H 6,97, H 11,lH, Cl 9,36%.
0,28% H20)
Voorbeeld II
25 l-amino-2-12-C (5-<3imethylaminomethyl-2-furyl)methylthio_7ethylamino|- cyclobuteen-3,Η-dion.
Een oplossing van 2-C (5-dimethylaminomethy 1-2-furyl)-methyl- . thiojfethylamine (2,89 g; 13,5 mmol) (bereid volgens de procedure die · beschreven is in het Belgische octrooischrift 857*388) in 30 cm^ metha-30 nol werd druppelsgewijs in een periode van 30 minuten toegevoegd aan een koude (5°C) geroerde oplossing van 1,2-dimethoxycyclobuteen-3 dion (1,92 g; 13,5 mmol) in 50 cnr methanol. Na 3 uren bij kamertemperatuur werd de oplossing tot 5°C gekoeld en werd overmaat watervrij ammoniak gedurende 5 minuten in de oplossing geborreld. Het mengsel 35 werd bij kamertemperatuur gedurende l8 uren geroerd en daarna gefil- 8201999 Τ : \ ' \ \ - 19 - treerd waarbij 2,^8 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 227 - 230°C (ontl.) werd verkregen.
Men bereidde een analytisch monster door herkristallisatie uit 95$’s waterige ethanol en daarna methanol, en droogde in vacuum gedu-5 rende 18 uren boven PgO^ waarbij de titelverbinding als niet rulle kleverige vaste stof werd verkregen; het NMR-spectrum (lOO MHz) in dg dimethylsulfoxyde vertoonde de aanwezigheid van ongeveer 0,2 mol methanol.
Analyse:
10 berekend voor C^H^Ï^OgS.O^CÏÏ^O: C 5¾.01, H 6,32, ff 13,31, 8 10,151; gevonden (corr. voor 0,5^# H^O) : C 53,72, H 6,07,,^ 1^,01, S 10,51#· Voorbeeld III
l-amino-2-j 2-jC (5-dimethylaminomethyl-2-thi ënyl )methylthio_7ethylamino j-cyclobuteen-3, U-dion.
15 Een oplossing van 2-£~(5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)-methyl- thio j'ethylamine (2,06 g; 8,9^ mmol) (bereid volgens de in het Belgi-
O
sche octrooischrift 867.105 beschreven procedure) in 20 cm"5 methanol werd in een keer toegevoegd aan een koude (5°C) oplossing van 1,2-di-methoxycyclobuteen-3,^-dion (1,27 g; 8,9^ mmol) in 20 crn^ methanol.
20 lia 3,5 uren bij kamertemperatuur werd de oplossing tot 5°C gekoeld en werd overmaat watervrij ammoniak gedurende 5 minuten in de oplossing geborreld. Het mengsel werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd, waarbij 2,66 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit 95# fs waterige ethanol gaf de titelverbinding 25 met een smeltpunt van 2^0 - 2^3° C (ontl.).
Analyse: berekend voor C 51,$T» H 5,88, ff 12,91, S 19,79#; gevonden : C 51,60, H 5,76, ff 12,97, S 19,69#·
Voorbeeld IV
30 2—^2—ΖΓ (5-dimethylaminomethyl-2-fur3a)methylthio-7ethylamino|-i-methyl- aminocyclobuteen-3,U-dion.
Een oplossing van 2-/~(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl-thiojTethylamine (2,89 g; 13,5 mmol) in 30 cm^ methanol werd in een keer toegevoegd aan een koude (5°C) oplossing van 1,2-dimethoxycyclo-35 buteen-3,^-dion (1,92 g; 13,5 mmol) in 50 em^ methanol. Ha 3 uren bij 8201999 \ 1 ______\___ \ - 20 - kamertemperatuur werd de oplossing gekoeld tot 5°C en werd overmaat watervrij methylamine gedurende 5 minuten in de oplossing geborreld.
Het mengsel werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd, verdampt onder verminderde druk en daarna fijngewreven met acetonitrile 5 en gefiltreerd waarbij 2,.9 g ruw produkt werd verkregen. Het produkt werd op kO g silicagel (37 - 62 ym) geplaatst en chromatografisch behandeld door flash-chr omat o grafie gebruikmakend van een gradiëntelutie van methanol-acetonitrile. De juiste fracties werden verdampt, daarna in methanol gecombineerd, behandeld met houtskool, gefiltreerd en ver-10 dampt tot een bijna droge toestand. De vaste stof werd fijngewreven met acetonitrile en gefiltreerd waarbij de titelverbinding met een smeltpunt van 1J6 - 177»5°C werd verkregen.
Analyse: berekend voor C-^H^Ï^OgS: · C 55,71, H $,5k, N 12,99» S 9,91*5 15 gevonden (corr. voor 1,86*
HgÖ): C 55,^6, H 6,39, N 13,lU, S 10,30*.
Voorbeeld V
2-j 2 (-5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl )methylthio J ethylamino j-l-me- thylaminocyclobuteen-3,^-dion.
20 Een oplossing van 2-jT (5-dimethylaTninomethyl-2-thiënyl )-methyl-
O
thiojfethylamine (l,32 gj 5,73 mmol) in 20 cur methanol werd toegevoegd aan een koude (5°C) oplossing van l,2-dimethoaycyclobuteen-3,^-dion (ÖlU mg; 5,73 mmol) in 15 cur methanol. Na 3,5 uren bij kamertemperatuur werd de oplossing gekoeld tot 5°C en werd overmaat watervrij 25 methylamine gedurende 5 minuten in de oplossing geborreld. Het mengsel werd gedurende 70 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd, waarbij 1,38 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit ethanol gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 185 - l87°C.
Analyse: 30 berekend voor C^^JTgOgSg! C 53j07ï H 6’23’ 11 12»38’ s l8>89#i gevonden : C 53,18, H 6,21, N 12,25, S 18,9^*.
Voorbeeld VI
l-amino-2-j 2-/Γ (5-dimethylaminomethyl-^-methyl-2-thiënyl )methylthio_J-ethylamino jcyclobuteen-3,^-dion.
35 Een mengsel van Z-C (5-dimethylaminomethyl-U-methyl-2-thiënyl)- 8201999 - 21 - methylthio_7ethylamine (3,0 g; 12,3 mmol) (bereid volgens de in de Britse octrooipublikatie 2.063.875 beschreven procedure')) en 1-amino-2-methoxycyclobuteen-3,4-dion (1,56 g; 12,3 mmol) in 50 cm3 methanol werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefil-5 treerd, waarbij 3,72 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit 95*’s waterige ethanol gaf 3,1 g van de tit elverbinding.
Het produkt (3,1 g; 9,13 mmol)-werd gesuspendeerd in 40 cnr me-
O T
thanol en 1,52 cmJ waterige 6,0 N HC1 werd toegevoegd onder roeren.
Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd herkristalliseerd 10 uit waterige methanol waarbij de titelverbinding in de vorm van zijn hydrochloridezout, Smp. 202 - 205°Cv werd verkregen.
Analyse: berekend voor C^j-H^jïï^OgSgHCl: c 47,93, H 5,90, N 11,18, S 17,06,
Cl 9,43*; 15 gevonden (corr. voor 0,38* HgÖJrC 47,74, H 5,79, ïï 11,Ul, s 17,21, *
Cl 9,42*.
Voorbeeld VII
l-amino-2-j 2-/Γ (5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thiënyl)methylthio _7ethyl-amino j cyclobuteen-3 ,4-dion.
20 De algemene procedure van voorbeeld VI werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte (5-dimethylaïïri nomethyl-U-methyl-2-thiënyl)- methylthio^ethylamine vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van 2-C(5-piperidinomethyl-ii-methyl-2-thiayn)methylthio J7ethylamine (bereid volgens de in de Britse octrooipublikatie 2.063.875 beschreven o 25 procedure). Het produkt (3,6¾ g; 9,6 mmol) werd gesuspendeerd in 50 cnr
O
ethanol en 4,8 cm waterige 2,0 H HC1 werd onder roeren toegevoegd.
Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd herkristalliseerd uit waterige ethanol waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een hydrochloridezout, Smp. 150 - 157°C.
30 Analyse: berekend voor C^gHg^^S^HCli C 51,97, H 6,30, N 10,10, S 15,4-1,
Cl 8,52$; gevonden (corr. voor 1,58* H20):C 52,05, H 6,33, Ή 10,37, 8 15,24,
Cl 8,16*.
8201999 - 22 -
Voorbeeld VIII
1-ami no-2-/7 3- (3-piperidinomethylfenoxy )propylamino _7cyclobuteen-3 ,1*-dion.
Een oplossing van 3-(3-piperidinomethylf enoxy)propylamine (van *3 5. bet dihydrochloride, 1*3,37 g; 0,135 mol) in 250 cnr methanol werd toe-gevoegd.aan een suspensie van l-amino-2-methoxycyclobuteen-3,l*-dion
O
(17,16! g; 0,135 mol) in 350 cur methanol en bij kamertemperatuur geroerd. Na 22 uren werd het mengsel gefiltreerd waarbij 38,0 g produkt werd verkregen.
10 Het produkt (38,0 g; 0,111 mol) werd gesuspendeerd in 375 cm^
O
waterige 95#fs ethanol en 55,3 cm waterige 2,0 N HC1 werd onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd waarbij 1*0,5 g van de ti-telverbinding werd verkregen in de vorm van zijn hydrochloridezout, dat identiek was aan het produkt dat in voorbeeld I was bereid.
15 Het produkt werd verder gezuiverd door op te lossen in 30#’s waterige ethanol, daarna te filtreren door een vulsel van silicagel en koolstof, te verdampen en de vaste stof te herkristalliseren uit waterige ethanol waarbij een kleurloos hydrochloridezout van de titel-verbinding met een smeltpunt van 257 - 259°C werd verkregen.
20 Analyse: berekend voor cyi^^HCl: C βΟ,Οδ, H 6,90, N 11,06, Cl 9,33#; gevonden : C 59,82, H 7,10, N 10,87, Cl 9,^7#·
Voorbeeld IX
l-amino-2-/T 3-(3-dimethylaminomethylfenoxy)propylamino J^cyclobuteen-25 3,l*-dion.
Een mengsel van 3-(3-dimethylaminomethylfenoxy)propylamine (1,1*1 g; 6,77 mmol) (bereid volgens de in het Belgische octrooischrift 867.IO6 beschreven procedure) en l-amino-2-meth.oxy-cyclobuteen.-3,l*-dion
O
(0,86 g; 6,77 mmol) in 1*0 cur methanol werd bij kamertemperatuur gedu-30 rende 20 uren geroerd en daarna gefiltreerd waarbij 1,95 g van de titelverbinding werd verkregen.
o
Het produkt (1,95 g; 6,1*3 mmol) werd gesuspendeerd in 35 cm 3 ethanol en 3,21 cm 2,0 I waterige HC1 werd onder roeren toegevoegd.
Helt mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd herkristalliseerd 35 uit waterige ethanol waarbij het hydrochloridezout van de titelverbin- 8201999 I-5---“ —— -;--------- » - 23 - ding werd verkregen met een smeltpunt van 205 - 207°C.
Analyse: berekend voor C^ÏÏ^IT^HCl: C 56,55, Η 6,52, N 12,37, Cl 10,¾ gevonden . : C 56,25, H 6,56, ü 12,36, Cl 10,27$.
5 Voorbeeld X
De algemene procedure van voorbeeld IX verd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte 3-(3-dimethylaminomethylfenoxy)propylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid van resp.: (a) 3-(3-pyrrolidinomethylfenoxy)propylamine, 10 (b) 3-£T3-(2-methylpyrrolidino)methylfenoxy_7propylamine, (c) 3-/Γ3-(3-methylpyrrolidino)methylfenoxy_7propylamine, (<i) 3-/73-( H-methylpiperidino) methylfenoxy _7propylamine, (e) 3- (3-morfolinomethylfenoxy) propylamine, (f) 3-ΖΓ3-( ^-hydroxypiperidino )methylfenoxy_7propylamine, 15 (g) 3-£*3- (X-methylpiperazino) me thylf enoxy//propylamine, · (h) 3-/73-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)methylfenoxy_7propylamine , (i) 3-(3-hexamethyleeniminomethylfenoxy)propylamine, (j) 3-(3-heptamethyleeniminomethylfenoxy)propylamine, (k) 3-piperidinomethylfenoxy)butylamine , 20 (l) k- (3-piperi dinomethylf enoxy) pentylamine, (m) 3-(3-octamethyleeniminomethylfenoxy)propylamine, (n) 3-/73-(3-azabicyclo/73.2.2<Jnon-3-yl)methylfenoxy_7propylamine,. an (o) 3-/73-( 3-pyrrolino )methylfenoxy7propylamine, waardoor resp. verkregen werden: 25 (a) l-anino-2-C3-(3-pyrrolidinomethylfenoxy)propylamino77cyclobuteen- 3,^-dion als hydrochloridezout, Smp. 192,5 - 195°C.
Analyse: berekend voor ^gHg^NgOgHCl: C 59,10, H 6,6l, II 11,^9, Cl 9,69$; gevonden (corr. voor 0,55$ H^O)C 58,92, H 6,73, N 11,6l, Cl 9,^1$· 30 (b) l-amino-2-3-ΖΓ3-(2-methylpyrrolidino)methylfenoxy.Jpropylamino- cyclobufceen-Ss^-dion als hydrochloridezout, Smp. 210 - 212°C.
Analyse: berekend voor C^H B^O^HCl : C βΟ,Οδ, H 6,90, II 11,06, Cl 9,33$; gevonden : C 59,97, H 6,92, ΪΓ 10,88, Cl 9,¾ 35 (c) l-amino-2-13-/7 3-(3-methylpyrrolidino)methylf enoxy-7propylamino j- 8201999 - 2h - cyclobuteen-3,^-dion als hydrochloridezout, Smp. 18^,5 - 187°C. ·
Analyse: berekend voor C^H^O^Cl : C 6θ,θ8, H $,90, U 11,06, Cl 9,33^; gevonden (corr. voor 0,26# H^O): C $0,^3, H 7S02, I 11,03, Cl 9,31#.
5 (d) l-amino-2-| 3-£73-(V-methylpiperi dino )methylfe-oxy_7*propylamino j- cyclobuteen-3 ,U-dion, '' (è) l-amino-2-£~3-?(3-morfolinomethylfeno:xy)propylainino-7cyelo'buteen- 3,^-dion.
(f) l-amino-2-j3-ZT3-(^-bydroxypiperidino)methylfenoxyJ7prppylamino j- 10 cy c lobut een-3 dion, (g) l-amino-2-13-£"3- (N-methylpiperazino) methylf enoxy J7propylamino j -cyclobuteen-3,H-dion, (h) 1-31^0-2-^3-0-(1 »2»3,6-tetrabydro-l-pyridyl)metliylfenoxy /pro-pylaminojcyclobuteen-3,i^-dion, Smp. 213 - 215°C (ontl.), 15 (i) l-amino-2-£“3-(3-hexamethyleeniminomethylfenoxy)propylamino /cyclo- bnteen-3»^-dion als bydrocbloridezout, Smp. 200 - 202°C.
Analyse: berekend voor C^H^^HCl : C 60,98, H 7,16, II 10,67, Cl 9,00$; gevonden (corr. voor 0,28# H^O) : C 61,25, H 7,3-^, H 10,55, Cl 8,6l#.
20 (j) l-amino-2-J^'3-(3-heptamethyleeniminomethylfenoxy)propylamino^7cy- clobuteen-3ï^-dion, Smp. ongedefinieerd, geleidelijke ontleding 200 - 2^0°C,
Analyse: berekend voor c ^7,90, H 7,87, H 11,31#; 25 gevonden : C 66,Ml·, H Tsjbt N 11,33#· (k) l-amino-2-ZT^- (3-piperidinomethylfenoxy}butylamino_7cyclobuteen-3,U-dion, (l) l-amino-2-5- (3-piperidinomethylf enoxy )pentylamino J^cyclobuteen-‘3,H-dion, 30 (m) l-amino-2-ΖΓ 3- (3-oct amethy le eniminomethy lfenoxy) propyl amino J cy clobuteen-3, M- dion, Smp. ongedefinieerd.
Analyse: berekend voor C 68,5^, H 8,11, H 10,90#; gevonden : C 68,^2, H 8,U2, II 11,10#.
35 (n) l-amino-2-13-ΖΓ3-(3-azabicycloZT3.2.2 J7non-3-yl)methylfenoxy_7pro- 8201999 -25- »\ pylamino j cyclobuteen-3,5+-dion als hydrochloridezout, Smp. l62 -l65+°C, en (o) l-amino-2-13-Z”3-(3-pyrrolino Jmethylfenozy_7propyiamino|cyclobu-teen-3 j^-<üon.
5 Voorbeeld XI
l-methylamino-2- £7 3-(3-piperi dinomethylfenoxy)propylaminoJ7cyclobuteen-3,5+-dion.
Een oplossing van 3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamine (van
O
het dihydrochloride, 3,21 g; 10,0 mmol)-in b0 cmr methanol werd toege-10 voegd aan een oplossing van 1,2-dimethoxy cyclobut een-3,5+-dion (1,5+2 g; 10,0 mmol) in 5+0 cm^ methanol. Ha 1 uur bij 10°C en 30 minuten bij kamertemperatuur werd de oplossing gekoeld tot 5°C en werd overmaat watervrij methylamine gedurende 5 minuten in de oplossing geborrëkl.
Het mengsel werd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur geroerd en ' 15 daarna gefiltreerd waarbij 2,77 g produkt werd verkregen.
O
Het produkt (2,77 g) werd gesuspendeerd in Uo cmr ethanol en
O
5+,07 cmJ (8,1 mmol) waterig 2 H HC1 werd toegevoegd onder roeren waarbij het hydrochloridezout van de titel verbinding werd verkregen met een smeltpunt van 19*+ - 198°C.
20 Analyse: berekend voor Cg^Hg^H^^ilCl : C 60,99» H 7,l6, H 10,67#; gevonden (corr. voor 1,35# H20) : C 60,63, H 6,96, H 10,71#·
Voorbeeld XII
2.-L 3-( 3-piperi di nomethylfenoxy) propylamino _7-l- (3-pyri dy 1) methylamino-25 cy clobut een-3,5+-di on.
De algemene procedure van voorbeeld XI werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte methylamine werd vervangen door 1,08 g (10,0 mmol) 3-aminomethylpyridine. Het ruwe produkt werd op 65 g silicagel (37 - 62 ym) geplaatst en chromatografisch behandeld door flash chroma-30 tografie gebruikmakend van een gradiëntelutie van methanol-methyleen-chloride dat 1# HH^OH bevatte. De juiste fracties werden gecombineerd, verdampt en het vaste residu werd herkristalliseerd uit methanol waarbij de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van I7U -178,5°C.
35 Analyse: 8201999 f" .................. I .........-.I·..—.»-···..-—.» I .1 . . .. .................... ....... I II· .......- ' - 26 - berekend voor ^25^30^4^3 : ^ ^9,10, H 6,96, IT 12,89%; gevonden (corr. voor 0,52$ H^O): C 68,80, H 7,03, N 12,74$.
Voorbeeld XIII
2-Γ3 -(3-piperi dinomethylf enoxy)propylamino .7-1-propylamino-cy clobu-5' teen-3, 4-di on.
De algemene procedure van voorbeeld XT werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte methylamine vervangen werd door 4,0 cm (48,7 . mmol) propylamine. Het ruwe produkt werd op 60 g silicagel (37 - 62 ym) geplaatst en chromatografisch behandeld door flash chr omat o grafie ge-10 bruikmakend van een gradiëntelutie van methanol-methyleenchloride.
De juiste fracties werden gecombineerd en het vaste residu werd geher-kristalliseerd uit methanol waarbij de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 158 - l60°C,
Analyse: 15 berekend voor CggH^N^O^: σ 68,54, H 8,11, H 10,90$; gevonden C 68,11, H 8,25, N 11,21$.
Voorbeeld XEV
De algemene procedure van voorbeeld XCI werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte 3-aminomethylpyri dine vervangen werd door een 20 molaire overmaat van resp.
(a) athylamine, (b) n-butylamine, (c) allylamine (d) propargylamine 25 (e) benzylamine en (f) 6-methyl—3-aminomethylpyridine, waarbij resp. werden verkregen: (a) l-ethylamino-2-£"3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino^cyclobu-teen-3,4-dion, 30 (b) l-butylamino-2-/-3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino_7cyclobu- teen-3,4-diön, (c) •l-allylamino-2-£’ 3- (3-piperidinomethylfenoxy)propylamino_7cycl°bu-teen-3,4-dion, Smp. 158 - 159,5°C.
Analyse: 35 berekend voor C22H29N3°3: C 68,90, 11 7,62, I 10,96$; gevonden : C 68,8l, H 7,70, H 10,72$ 8201999 - 21 - (d) 2-/73-(3-pipéridinomethylf enoxy )propylamino_7-l-( 2-propynylamino )-cyclobuteen-3,^-dion, Smp. 158 - l6ö°Cs
Analyse: "berekend voor C 69,27, H 7,13, H 11,02$; 5 gevonden : C 69,26, H 7,25, N 10,78$.
(e) l-benzylamino-2-£~3-(3*-piperidinomethylfenoxy)propylamino,-7cyclo-buteen-3,^-dion hydrochloride, Smp. 136 - lhO°C,
Analyse: "berekend voor Ο^Η^Ν^ΞΟΙ: C 66,H 6,86, N 8,9U, Cl 7,5W; 10 gevonden : C 65,^1,. H 7,08, II 8,83, Cl 7,67$.
en (f) 1-( 6-methyl-3-pyridyl )methylamino-2-/7 3:-( 3-piperidinomethylfenoxy )-propylamino J cyclobuteen-3, k-dion.
Voorbeeld XV
15 l-amino-2-/7 3- (6-piperi di nomethyl-2-pyri dyloxy) propylamino J7cyclobu- teen-3,^-dion.
A. 2-chloor-6-pipe ri dinomethylpyri dine.
O
Aan 2-chloro-6-methylpyridine (50,0 g, 0,392 mol) in 393 cm koolstoftetrachloride werd N-bromosuceinimide (87,2 g, 0,^9 mol) en· 20 1,0 g benzoylperoxyde toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 22 uren onder terugvloeikoeling kokend geroerd, gekoeld tot 10°C en gefiltreerd. Het koud gemaakte fLltraat werd daarna langzaam behandeld met piperidine (83,5 g, 0,98 mol) en gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na verwijdering van het piperidinehydrobromide door filtratie, 25 werd het filtraat geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume en geëxtraheerd met 6 N HC1 (65 cm^) en 3 N HC1 (ko cm^). De zure extracten werden basisch gemaakt met b0% natriumhydrókyde en het produkt werd in methyleenchloride geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu gedestilleerd waarbij kl% van de titelverbinding werd 30 verkregen als kleurloze olie met een kookpunt 101 - 103OC/0,^5 mm Hg. Analyse: berekend voor C^H^CIN^: C 62,71, H 7,18, 13,29, Cl 16,82$; gevonden : C 61,71, H 7,31, 13,63, Cl 17,20$.
B. N-r 3- (6-piperi dinomet hyl-2-pyri dyloxy) propyl J f ormami de 35 3-aminopropanol (12,8U g, 0,171 mol) werd toegevoegd aan een sus- 8201999 - 28 - pensie van 50# natriumhydride in minerale olie (7»9ö g, 0,l66 mol) in l80 cm-3 droog DMF en het mengsel werd tot 80 - 83°C verwarmd. Een oplossing van 2-chloro-6-piperidinomethylpyridine (3^,0 g, 0,l6l mol) (bereid in trap A) in 180 cm^ droog DMP werd daarna druppelsgewijs 5 toegevoegd en na voltooiing daarvan werd de temperatuur gedurende 3 uren·· tot op 125 - 128°C verhoogd gevolgd door 17 uren bij kamertemperatuur ./De neergeslagen zouten werden door filtratie verwijderd en het oplosmiddel werd onder vacuum afgestript. Het olieachtige residu werd opgelost in methyleenchloride, gewassen met water, gedroogd en het op-10 losmiddel verdampt. Dit residu werd opnieuw opgelost in acetonitrile en geëxtraheerd met skelly B. Na verwijdering van het oplosmiddel werd de ruwe olie gezuiverd door flash chromatografie over 270 g silicagel (37 — 62 ym) gebruikmakend van een gradiëntelutie van methanol-methy-leenchloride en verdampt waarbij het titelprodukt werd verkregen als 15 gele olie, 21,63 g (kQ9k%), C. 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamine.
N-£*3—(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl_7formamide (19,6 g, 70,7 mmol) (bereid in trap B) werd toegevoegd aan een oplossing van 85# kaliumhydroxydepellets (18,63 g, 0,332 mol) opgelost in l80 3 20 cm methanol en de oplossing werd voorzichtig onder terugvloeikoeling gedurende 20 uren gekookt. Het oplosmiddel werd in vacuum gestript en het residu werd gedeeltelijk gezuiverd door opnieuw oplossen in onge-
O
veer 180 cm 20#'s methanol-methyleenchloride en doorleiden door een vulsel van 38 g silicagel. De silica werd gewassen met een extra 120 3 25 cm eluens en de gecombineerde filtraten werden verdampt tot een amberkleurige olie. Een laatste zuivering werd uitgevoerd door flash chromatografie over 120 g silicagel (37 - 62 ym) gebruikmakend van een gradiëntelutie van methanol-methyleenchloride dat 0,5# NH^OH bevatte. De titelverbinding werd verkregen als een gele olie in een opbrengst van 30 63#.
D. l-amino-2-^Γ3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino_7cyclo-buteen-3,^-dion.
Een mengsel van 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamine (2,5 g, 10 mmol) (bereid in trap C) en l-amino-2-methoxycyclobuteen-
O
35 3,^-dion (1,27 g, 10 mmol) in 35 cnr methanol werd gedurende 18 uren 8201999 - 29 * bij kamertemperatuur geroerd en gefiltreerd waarbij 2,71 g produkt werd verkregen.
O
Het produkt (2,71 g, 7*87 mmol) werd gesuspendeerd in 35 cnr absolute ethanol en 7*87 cm? waterige 6,0 H HC1 werd onder roeren toege-5 voegd. Ha 6k uren bij 0°C werd het zout verzameld door filtratie en herkristalliseerd uit waterige ethanol waarbij het hydrochloridezout van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 255 -258°C.
Analyse: 10 berekend voor C^gH^H^O^HCl: C 56,77, H 6,6l, Hf 14,71, Cl 9,31$; gevonden : C 56,71, H 6,80, H l4,4l, Cl 9,98$.
Voorbeeld XVI
l-amino-2-£“3-( 6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamino J^cyclo-buteen—3,4-dion.
15 De algemene werkwijze van voorbeeld XV werd herhaald*, behalve dat het in trap A gebruikte piperidine werd vervangen door een overmaat watervrij dimethylamine. Het produkt (2,26 g,’7,^-3 mmol) werd ge-
O O
suspendeerd in 40 cm 95$fs ethanol en 7,43 cmr waterige 2,0 H HC1 werd onder roeren .toegevoegd. Ha verdamping van het merendeel van het 20 oplosmiddel, werd het residu fijngewreven onder isopropylalcohol en herkristalliseerd uit waterige ethanol waarbij het hydrochloridezout van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 230 - 234°C (ontl.).
Analyse: 25 berekend voor O^H^H^OgHCl: C 52,87, H 6,21, H 16,44, Cl 10,1*0$; , gevonden : C 51,52, H 5,98, H 16,64, Cl 10,88$.
Voorbeeld XVII
l-amino-2-£" 2-( 3-piperi dinomethylthi ofeno^y)ethylamino_7cyclobuteen-l*,3-^dion- 30 A. m-dithiobenzoylchloride.
Een mengsel van m-dithiobenzoëzuur (20,8 g, 67,9 mmol) (bereid volgens de procedure die beschreven is in J. Chem. Soc., Londen, 119, 1792 (1921)) en thionylchloride (200 cm^) werd gedurende 1* uren onder terugvloeikoeling gekookt, gefiltreerd en de overmaat SOClg werd onder 35 verminderde druk verwijderd.
8201999 ! - 30 - \ B. Dithio-bis-3,3'-N,H-di(piperidino)benzeencarboxamide.
. . 3
Het ruwe produkt uit trap A, opgelost m 100 cm tetrahydrofu-ran, werd druppelsgewijze bij 3°C toegevoegd aan een oplossing van pipe-
O
ridine (25,1 g, 0,29 mol) in 500 cur tetrahydrofuran. Het mengsel werd
O
5 gedurende j6 uren bij kamertemperatuur geroerd en in 1500 cm*5 verdund HC1 (ongeveer- 2 N) gegoten. Ha 1 uur werd bet produkt geëxtraheerd in ether en achtereenvolgens gewassen met water, waterig 1 H HaOH en water. Het oplosmiddel werd verdampt waarbij 26,1+ g van de titelverbinding achterbleef.
10 C. 3-(piperidinomethyl)thi ofenol.
Aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (1+5',3 g, 1,19 mol) in 2200 cm ether werd druppelsgewijze onder stikstof een oplossing toegevoegd van dithio-bis-3,3’-Iï,H-di(piperidino)-benzeencarboxamide
O
(1.1+1 *5 g, 0,32 mol) (bereid in trap B) in 2200 cm0 ether en het meng-15 sel werd bij kamertemperatuur gedurende 20 uren geroerd. Het mengsel werd ontleed door de toevoeging van verzadigde natriumsulfaatoplossing 3 en gefiltreerd. De filterkoek werd geroerd met 3000 cm water en een λ oplossing van citroenzuurmonohydraat (550 g, 2,62 mol) in 550 cnr water werd toegevoegd. De pH van de oplossing werd op ongeveer 2 inge-20 steld met 12 H HC1 en daarna op een pH 8 ingesteld met geconcentreerd ammoniumhydroxyde. De oplossing werd uitputtend geëxtraheerd met ether waarbij 120 g produkt werd verkregen.
Een deel van de t it elverbinding werd herkristalliseerd uit iso-propylalcohol, Smp. 121 - 123°C; massaspectrum 206 (M+).
25 Analyse: berekend voor C^H^S: C 69,56, H 8,21, H 6,76, S 15,1+6$; gevonden : C 69,02, H 8,03, H 6,67, S 15,06$.
D. N-|2-£ 3-(piperidinomethyl)thiofenoxyJ7ethylj ftalimide.
Een mengsel van 3-(piperidinomethyl)thiofenol (2,07 g, 10 mmol) 30 (bereid in trap C) en H-(2-bromoëthyl)ftalimide (2,1+1 g, 9,5 mmol)
O
in 10 cnr droog DMF werd bij kamertemperatuur gedurende 84 uren geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en de ruwe olie werd aan flash chromatografie onderworpen over 100 g silicagel (37 - 62 ym) gebruikmakend van 2,5$ methanol in methyleenchloride met 35 0,2$ HH^OH als eluens. De juiste fracties werden gecombineerd en ver- 8201999 - 31 - \ ι dampt waarbij· een olie werd verkregen die onder ether kristalliseerde. Herkristallisatie uit acetonitrile gaf 1,2 g van het hydrobromidezout van de titelverbinding met een smeltpunt van 180 - l8l,5°C.
Analyse: 5 berekend voor C^H^ÏïgOgSHBr: C 57,26, H 5,^6, H 6,07, Br 17,32, S 6,95$; gevonden : C 56,98, H 5,^3, ΪΓ 6,30, Br 17,51, S 7,10$.
E. 2- (3-piperi dinomethylthiofenoxy) ethylamine.
10 Watervrij hydrazine (1,79 g, 56,0 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van H-j2-£”3- (piperi dinomethyl) thiof enoxyJ7ethyl j f talimi-dehydrobromide (5,17 g, 11,2 mmol) (bereid in trap D) in 200 cm^ 95$rs ethanol, geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en gefiltreerd. Het filtraat werd gestript en het semivaste residu werd geroerd' met 15 verschillende porties ether. Verdamping van het oplosmiddel gaf 2,8 g titelverbinding als gele olie.
F. l-amino-2-/j2-( 3-piperidinomethylthiofenoxy)ethylamino_Xcyclobuteen-3,^-dion.
O
Het in trap E bereide ruwe amine (l3h g, U,05 mmol) in ^-0 cm-3 20 methanol werd toegevoegd aan een suspensie van l-amino-2-methoxyeyclo-buteen-3,^-dion (0,515 g, ^,05 mmol) in 100 cmJ methanol. Het mengsel werd gedurende 20 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd waarbij 0,8136 g produkt werd verkregen. Een tweede oogst werd verkregen uit de geconcentreerde moedervloeistof en de gecombineerde 25 hoeveelheden werden herkristalliseerd uit methanol waarbij 0,786 g (56$) van de titel verbinding werd verkregen met een smeltpunt van 228 -230°C (ontl.).
Analyse: berekend voor : C 62,58, H 6,71, E 12,l6, S 9,28$; ' 30 gevonden : C 62,17, H 6,36, Ή 12,59, S 9^0%.
Voorbeeld XVIII
l-amino-2-/T3-( 3-piperidinomethylthiof enoxy )propylamino Jcyclobuteen-3,^-dion.
A. Η-13-Γ 3- (piperi dinomethyl) thiof enoxy _7pr opyl j ftalimi de.
35 De algemene procedure van voorbeeld XVII, trap D, werd herhaald, 8201999 - 32 - behalve dat het daar gebruikte N-(2-bromoëihyl)ftalimide vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van N-(3-bromopropyl)ftalimide. Het aan chromatografie onderworpen produkt werd herkristalliseerd uit isopropylalcohol waarbij de titelverbinding werd verkregen in de vorm 5 van zijn hydrobromidezout, Snip. 188 - 192°C.
Analyse: berekend voor c23H26N202SHBr: C 58,10, H 5,72, N 5,89, Br l6,8l$; gevonden : C 57,79, Η 5,4l, N 5,73, Br 16,80$.
B. 3-(3-piperidinomethylthiofenoxy)propylamine. .
10 Aan een oplossing van N-|3-^3-(piperidinomethyl)thiofenoxy .7- propyljftalimidehydrobroraide (58,0 g, 0,12 mol) (bereid in trap A) in 1650 cm3 95$»s ethanol werd hydrazinehydraat (26,9 g, 0,54 mol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende h- ,5 uren bij 45°C verwarmd.
3
Het mengsel werd verdund met 500 cm ether, gefiltreerd en het flltraat 15 werd drooggedampt waarbij de titel verbinding werd verkregen als een amberkleurige olie (l4,l g). Een gedeelte werd gedestilleerd tot een kleurloze olie met een kookpunt van 154 - 155°0/0,15 mm Hg.
Analyse: berekend voor C 68,13, H 9,15, N 10,59#; 20 gevonden : C 67,37, H 9,07, N 10,94$.
C. l-amino-2-ΖΓ3- (3-piperidinomethylthiofenoxy) propylamino-Tcyclobu-teen-3,4-dion.
. l-amino-2-methoxycyclobuteen-3,4-dion (1,20 g, 9,5 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het ruwe amine dat in trap B was be-
O
25 reid (2,50 g, 9,5 mmol) in 75 cur methanol en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende l6 uren geroerd. Het precipitaat werd gefiltreerd waarbij 2,82 g ruw produkt werd verkregen.
De ruwe vaste stof (2,82 g, 7,84 mmol) werd gesuspendeerd in .
3 '3 30 cm 95%*s ethanol en 4,0 cm waterige 2,0 N HC1 werd onder roeren
O
30 toegevoegd. Na ongeveer 15 minuten werd 40 cm aceton toegevoegd en het mengsëLwerd gedurende l6 uren bij kamertemperatuur opgeslagen. Het precipitaat werd uit waterige ethanol herkristalliseerd waarbij 1,64 g van het hydrochloridezout van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 236 - 237,5°C.
35 Analyse: 8201999 - 33 - \ berekend voor C^H^ÏÏ^S.HCl: C 57,6¼, H 6,62, N 10,6l, S 8,10,
Cl 8,951; gevonden : C 57,72, H 6,56, N 10,66, S 8,^9,
Cl 8,88$.
5 Voorbeeld XIX
l-amino-2-12-j_ (5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl)methylthioJ7ethylamino j-; cyclobut een-3,U-dion.
Een mengsel van 2-£(5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl)methylthicL?· ethylamine (2,11 g, 8,68 mmol) (bereid volgens de in de gepubliceerde 10 Europese octrooiaanvrage 27 7¼¼ beschreven procedure) en l-amino-2-me- thoxycyclobut een-3,4-dion (1,10 g, 8,68 mmol) in methanol werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en gefiltreerd. Het ruwe produkt werd herkristalliseerd uit 2-methoxyethanol waarbij 1,30 g van de titelverbinding werd verkregen als kleurloze vaste stóf met een 151.· smeltpunt van 23¼ - 236°C.
Analyse: berekend voor c 51,66, H 5,88, H 12,91, S 19,71#» gevonden : C 51,53, H 5,6¼. H 12.,62, S 19,91#.
Voorbeeld XX
20 l-amino-2-^2-/7(5-piperidinomethyl-3-thiënyl)methylthio77ethylaminoj- cy clobut een-3, ^dion.
De algemene procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte 2-/7(5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl)methyl-thio ^ethylamine werd vervangen door een equimolaire hoeveelheid van 25 2-£(5-piperidinomethyl-3*-thiënyl)methylthio77ethylamine (bereid vol gens de procedure beschreven in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 27 7¼¼). De ruwe vaste stof werd herkristalliseerd uit 2-methoxy-ethanol waarbij de titelverbinding (l,27 g) werd verkregen met een smeltpunt van 236 - 238°C.
30 Analyse: berekend voor c17H23Ii302S2: C 55’86’ H 6 Λ s 11 »5°> S 17^#; gevonden : C 55,59, H 6,23, N 11,75, S IJ,62%.
Voorbeeld XXI
l-aznino-2-./Γ 3- (5-dimethylaminomethyl-3-thiënyloxy )propylamino _7cyclo-35 buteen-3^-dion.
8201999
\ ' I
\ \ - 3k -
Een equimolair mengsel van U-£3-(aminoJpropoxy^-N,N-dimethyl-2-thiofeenmethaanamine (bereid volgens de procedure, beschreven in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 27 TUU) en l-amino-2-methoxy-cyclobuteen—3,^-dion werd in reactie gebracht volgens de algemene pro— 5 cedure van voorbeeld XIX waarbij de titelverbinding werd verkregen.
820 1 9 9 9

Claims (18)

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin H en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, en wanneer R waterstof is, R ook allyl, propargyl, cyclo( lage )alkyl( lage) alkyl, cyclo(lage)alkyl, cyano(lage)alkyl, 2-fluoroëthyl, 2,2,2-trifluoro-5 ethyl, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyl, een groep met formule 11 of een groep met formule 12 kan zijn, waarin p een geheel getal van 1 -6 is, . 3 1). q een geheel getal van 1 - 6 is, R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, (lage)alkyl, hydroxy, (lage)alkoxy of halogeen voorstellen, 3. k 3 en wanneer R waterstof is, R ook trifluoromethyl kan zijn, of R en
10 R^ samen methyleeddioxy kunnen zijn, R waterstof, (lage)alkyl, (lage)- alkoxy, hydroxy, amino of halogeen is; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; en A een groep met formule 13, formule lU, formule 15 of formule 6 Ί6 is, waarin R waterstof, (lage)alkyl, (lage)alkoxy of halogeen is; • θ 9 15. een geheel getal van 1 - 4 is; en R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, (lage)alkoxy(lage)alkyl waarin het (lage)alkoxy-stuk tenminste 2 koolstofatomen verwijderd is van het stikstofatoom, cyclo(lage)alkyl, of fenyl(lage)alkyl zijn, 8 9 met dien verstande, dat R en Ir niet beide cyclo(lage)alkyl zijn, of 8 9 20. en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrro-lidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morf olino, thiomorfo-lino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypiperi-dino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptameth^enimino, octamethyleenimino of 3-azabicy-25 clo^”3.2.2J7nonaan kunnen zijn, of een niet toxisch farmaceutisch-aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. • · 1 2
2. Verbinding volgens conclusie 1, met formule 1 waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, en wanneer 30. waterstof is, R ook allyl, propargyl, cyclo(lage)alkyl(lage)alkyl, k . een groep met formule 11 waarin R is waterstof, of een groep met formule 12, waarin p en q onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 8201999 - 36 - 3 5 1 - 6 zijn en R en R elk waterstof, (lage)alkyl of (lage)alkoxy voorstellen; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 2 -5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; en A een groep met formule 13, een groep met formule lU, een groep met formule 15 of een groep met 5 formule 16 is, waarin R^ waterstof, (lage)alkyl of (lage)alkoxy is; 8 9 r een geheel getal van 1 - k is; en R en R elk onafhankelijk van el- ö Q kaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en Ry samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidino, morfo-lino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 10 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octa-methyleenimino of 3-azabicyclo/T3-2.2J7uonaan kunnen zijn, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 2
3. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 1a, waarin R water-15 stof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl of β-methy1-3-pyri-dylmethyl voorstelt; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R^ waterstof of 8 9 (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; en R en R elk onaf-
8 Q hankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en Br samen 20 met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, R-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo^’*3.2.2_7nonaan kunnen zijn; 25 of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. k* ' Verbinding .volgens conclusie 1 met formule 1b, waarin R waterstof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl of 6-methyl-3-py-ridylmethyl is; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal van 30 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of (lage)al- 8 9 kyl is; r een geheel getal van 1 - k is; en R en Br elk onafhankelijk 1 8201999 9 van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R° en Ry samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn pyrrolidino, methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, R-methyl-35 piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleen- / - 37 - imino9 octamethyleenimino of 3-azabicyclo£*3.2.2_7nonaan kunnen zijn; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of sol-vaat daarvan.
5. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 1c, waarin E water- 5 stof of (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyri dylmethyl of 6-methyl-3- pyridylmethyl is; m een geheel getal van O - 2 is; n een geheel getal 6 ! van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of'methyleen is; R° waterstof of q q (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - 1* is; en E° en Ir elk onaf- 8 o hankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn; of R° en Br samen 10 met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn pyrrolidino, methyl-pyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, R-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, hepta-methyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclop3.2.2J^nonaan kinnen zijn, 15 of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of sol-vaat daarvan.
6. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 1d, waarin R waterstof, of (lage)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyr i dylmethyl of 6-methyl-3- pyridylmethyl is; m een geheel getal van 0 - 2 is; n een geheel getal 6 20 van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of 8 9 (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - k is; en R en R^ elk onaf- 1 8201999 9 hankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn pyrrolidino, methylpyr-rolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-25 methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, hepta- methyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo/73·2.2_7nonaan kunnen zijn, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 2 30 ?· Verbinding volgens conclusie 3, waarin R waterstof is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 2
8. Verbinding volgens conclusie waarin R waterstof is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daar-35 van. - 38 = 2 9» Verbinding volgens conclusie 5, waarin R waterstof is; of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. p
10. Verbinding volgens conclusie 6, waarin R waterstof is; of een 5 niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 11. l-amino-2-/T 3- (3-piperidinomethylf enoxy )propylamino_7cyclobu-teen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 10 12. l-amino-2-/73-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino _7cyclobu- teen-3, U-dion-hydrochloricLe. 13» l-amino-2-|2-£’(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio-7ethyl- aminojcyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch.farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 15 1^· l-amino-2-j2-0. (5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl )methylthio cyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 15. l-amino-2-j2-/Z (5-piperidinomethyl-3-thiënyl) met hy It hi o JZ^t hy 1-aminojcyclobuteen-3,^-dion, of een niét toxisch farmaceutisch aanvaard- 20 baar zout, hydraat of solvaat daarvan. 16. l-amino-2-^* 3- (3-dimethylaminomethylf enoxy )propylamino_7 cyclobut een-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 17» l-amino-2-£” 3- (3-pyrrolidinomethylfenoxy)propyl amino_7 cyclobu- 25 teen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 18. l-.amino-2-13-£* 3-( 3-methylpyrrolidino )methylfenoxyJ7propylamino j- cyclobuteen-3,Wdion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 30 19* l-methylamino-2-/7 3- (3-piperi dinomethylfenoxy )propylami no _7cy- clobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farma c eutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 20. 2 -C 3-(3-piperidinomethylfenoxy )propylamino_7’-l-( 2-propynylami- no)cyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar 35 zout, hydraat of solvaat daarvan, 8201999 • . I : - 39 - 21. · 2-/73 - (3-piperi dinomethylfenoxy) propylamino_7-l- (3-pyri dyl )me-thylaminocyclobuteen-3 ,l|—dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 22. l-amino^-^' 3- (3-hexamethyleeniminomethylfenoxy) propylamino /7-5 cyclobuteen-3,k-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of sol vaat daarvan. ' 23. l-amino-2-,Λ 3-( 3-piperidinomethylthiofenoxy Jpropylamino^J/cyclo- buteen-Si^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, •hydraat of solvaat daarvan. 10 2k. l-amino-2-£ 3- (3-heptam.ethyleenixninomethylf enoxy )propylamino_7- cyclobuteen-3,H-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan. 25. l-amino-2-/73-(3-octamethyleeniminomethylfenoxy)propylamino/7-cyclobuteen-3,^-dion, of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar 15 zout, hydraat of solvaat daarvan.
26. Verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin R een conventioneel verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy,· gesubstitueerd fenoxy en alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is, n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; en A £ 2o een groep met formule 13, 1^, 15 of 16 is, waarin ΈΓ waterstof, (lage)- alkyl, (lage)alkoxy of halogeen is; r een geheel getal van 1 - b is; 3 o en R° en Ir elk onafhankelijk van elkaar waterstof, (lage)alkyl, allyl, propargyl, (lage)alkoxy(lage)alkyl waarin het (lage)alkoxy-stuk tenminste 2 koolstofatomen verwijderd is van het stikstofatoom, cyc±o(lage)al- 8 9 25 kyl, of fenyl(lage)alkyl zijn, met dien verstande dat R en R niet 1 8201999 9 beide cyclo(lage)alkyl zijn, of R en R^ samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethyl-pyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, I-methylpiperazino, 1,2,3,6-30 tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabieycloZ73-2.2 Jnonaan kunnen zijn.
27· Verbinding volgens conclusie 26 met formule 3a, waarin R een conventioneel verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, f enoxy, gesubstitueerd fenoxy en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0 - 2 is; 35. een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; - 1*0 - ï
6. R waterstof of (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - 1* is; en R° o en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of 8 o R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrro-lidino, methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methy-L-5 piperidino, ϊΓ-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperi-dino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino, of 3-azabicyclo£”3.2.2j^ ; nonaan kunnen zijn. X2
28. Verbinding volgens conclusie 26 met formule 3b, waarin R een conventioneel verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, ' 10. gesubstitueerd fenoxy en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2 — 5 is; Z'zwavel, zuurstof of methyleen is; 6 8 R waterstof of (lagejalkyl is; r een geheel getal van 1 - k is; en R° en R^ elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, of 8 9 R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn pyrro-15 lidino, methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, me-thylpiperidino, NAmethylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homo-piperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino, of 3-azabicyclo-C3*r2.*2.Jnonaan kunnen zijn. 12
29. Verbinding volgens conclusie 26, met formule 3c , waarin R een 20 conventioneel verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R waterstof of (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; 8 o en R en Br elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl 1 2 3 4 5 8201999 9 2 25 zijn, of R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden 3 zijn pyrrolidino, methylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino, of 3-azabi- 4 cyclo£*3.2.2J7nonaan kunnen zijn. 5
30. Verbinding volgens conclusie 26 met formule 3d, waarin R een conventioneel verwijderbare groep is, gekozen uit halogeen, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy en (lage)alkoxy; m een geheel getal van 0-2 is; n een geheel getal van 2 - 5 is; Z zwavel, zuurstof of methyleen is; R^ waterstof of (lage)alkyl is; r een geheel getal van 1 - U is; 8 9 35 en R en ir elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lage)alkyl zijn, • I—η—:--—:-—;----— -— - ία - 8 9 of R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn pyr-rolidino, mathylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homo-piperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo-5 £"3.2.2,7nonaan kunnen zijn. 31. l-methoxy-2-£~3- (3-piperidinomethylfenoxy)propylaminoj7 cyclobuteen-3, U-dion. 32. l-methoxy-2-|2-£’(5-^niethylaminomethyl-2-furyl)methylthioJ7- ethylamino j cyclobuteen-3,U-dion. * · 10 33· l-methoxy-2-j2-/7(5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl)methylthio-=7- etbylamino \ cyclobuteen-3,U-dion. 3U. l-methoxy-2-) 2-jZ (5-piperidinomethyl-3-thiënyl )methylthio_7- etbylamino j cyclobuteen-3, U-dion. 35. l-methoxy-2-^ 3- (3-dimethylaminomethylfenoxy) propylamino _7cy c lo- 15 buteen-3,U-dion. 3 6. 1-me t h oxy-2-/T 3- (3-pyrrolidinomethylfenoxy) pr opylaminoJJ cyclo- buteen—3, U-dion. 37 · 1-met hoxy-2-13- £" 3- (3-met hylpyr r oli di no )methylfenoxy_7propylami- no j cyclobuteen-3,U-dion. 20 38. 1-methoxy-2-ΖΓ 3-(3-hexamethyleeniminomethylfenoxy)propylamino_7- cy clobut een-3, U-dion. 39· 1-methoxy-2-£ 3-(3-piperidinometbyltgiof enoxy)propylamino^cyclo- buteen-3,U-dion. i+0. l-methoxy-2-3- (3-hept amethyleeniminomethylfenoxy )propylamino J-25 cy clobut een—3, U-dion. Ui. l-methoxy-2-/” 3- (3-octamethyleeniminomethylfenoxy)propylamino,7- cyclobuteen-3,U-dion. U2. Samenstelling voor het belemmeren van maagzuursecreties, omvattende een antisecretiewerkzame hoeveelheid van tenminste êên verbin-30 ding volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager. U3. Samenstelling voor het behandelen van een toestand die bemiddeld is door histamine Hg-receptoren, omvattende tenminste een verbinding volgens conclusie 1 in een hoeveelheid die effectief genoemde histamine ïï2-receptoren inhibeert alsmede een farmaceutisch aanvaardbare 35 drager. 8201999 - k2 - bb. Samenstelling volgens conclusie b2 of U3, 'waarin de verbinding volgens conclusie 1 l-amino-2-£'3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylami-noJ7cycl°buteen-3,^“dion of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan is.
5 Werkwijze voor het inhiberen van maagzuursecreties in eèn dier dat daaraan behoefte heeft, omvattende de toediening aan genoemd dier van een antisecretieverkzame hoeveelheid van tenminste êên verbinding volgens conclusie 1. b6. Werkwijze voor het inhiberen van histamine H^-receptoren in een 10 dier dat daaraan behoefte-heeft, omvattende de toediening aan genoemd dier van een werkzame histamine H^-receptor inhiberende hoeveelheid van tenminste ien verbinding volgens conclusie 1. ii7· Werkwijze volgens conclusie U5 of b6y waarin de verbinding volgens conclusie 1 l-amino-2-£" 3-( 3-piperi dinomethylfenoxy) propylamino_7-15 cyclobuteen-3,^—dion of een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat daarvan, is. bd, Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, waarbij men een verbinding met formule 2, waarin R^ een verwijderbare groep is, 20 (a) achtereenvolgens en in elke gewenste volgorde laat reageren met 1 2 een verbinding met de formule R -ÏÏH-R en een verbinding met de formule a(ch_) z(ch_) 12. m d n d waarin R , R , A, m, Z en n zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, 25 onder vorming van een verbinding met formule 1; of (b) achtereenvolgens en in elke gewenste volgorde laat reageren met een verbinding met de formule HS(CH ) NHp en een verbinding met 1 2 . 1 o n ά de formule R -ÏÏH-R waarin R en R zoals eerder gedefinieerd zijn, 1 2 onder vorming van een verbinding met de formule 6, waarin R , R 30 en n zoals eerder gedefinieerd zijn, daarna de verbinding met for mule 6 te laten reageren met een verbinding met de formule A(CHn) X, waarin A en m zoals eerder gedefinieerd zijn en X een d m verwijderbare groep is, onder vorming van de verbinding met formule 1. 35 ^9» Werkwijze volgens conclusie U8, waarin de verbinding met formule 1 8201999 ï : ί-r~-. 1— 1 -—:---:— ---—-; - 1*3 - . I "bereid wordt door de verbinding met formule 2 te laten reageren met' een . 12 . verbinding met formule R -RH-R , en de verbinding met f omule A(CïïJ Z(GHJ m9. d m d n d
50. Werkwijze volgens conclusie 1*9, waarin de verbinding met formu- 5 le 2 eerst in reactie wordt gebracht met de verbinding met formule 12.12 . R -RH-R , waarin R en R zoals eerder gedefinieerd zijn, onder vorming , 12 1 2 ! van de verbinding met formule 1*, waarin R , R en R zoals eerder ge definieerd zijn, daarna de verbinding met formule 1* in reactie wordt gebracht met de verbinding met formule ACCHg^ZiCHgJ^RHg, waarin A, 10 m, Z en n zoals eerder gedefinieerd zijn, onder vorming van een verbinding met formule 1.
51- Werkwijze volgens conclusie 1*9, waarin de verbinding met formule 2 eerst in reactie wordt gebracht met de verbinding met formule A(CHg)^Z(, waarin A, m, Z en n zoals eerder gedefinieerd zijn, 15 onder vorming van een verbinding met formule 3, daarna de verbinding met formule 3 in reactie wordt gebracht met de verbinding met formule 12. R -RH-R , onder vorming van de verbinding met formule 1. 8201999
NLAANVRAGE8201999,A 1981-05-18 1982-05-13 Farmaceutisch preparaat en gesubstitueerd 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dion met histamine hŸ2-receptor antagonistische werking. NL189405C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US26453381 1981-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL8201999A true NL8201999A (nl) 1982-12-16
NL189405C NL189405C (nl) 1993-04-01

Family

ID=23006472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8201999,A NL189405C (nl) 1981-05-18 1982-05-13 Farmaceutisch preparaat en gesubstitueerd 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dion met histamine hŸ2-receptor antagonistische werking.

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (nl)
JP (2) JPS57193427A (nl)
KR (1) KR880000968B1 (nl)
AT (1) AT384805B (nl)
AU (1) AU541843B2 (nl)
BE (1) BE893236A (nl)
CA (1) CA1190224A (nl)
CH (2) CH653989A5 (nl)
CS (1) CS244423B2 (nl)
CY (1) CY1446A (nl)
DD (1) DD202426A5 (nl)
DE (2) DE3249715C2 (nl)
DK (1) DK159146C (nl)
ES (1) ES512279A0 (nl)
FI (1) FI78695C (nl)
FR (2) FR2505835B1 (nl)
GB (1) GB2098988B (nl)
GR (1) GR75493B (nl)
HK (2) HK83288A (nl)
HU (2) HUT38613A (nl)
IE (1) IE53274B1 (nl)
IL (1) IL65803A (nl)
IT (1) IT1210686B (nl)
KE (1) KE3829A (nl)
LU (1) LU84157A1 (nl)
MY (1) MY8800118A (nl)
NL (1) NL189405C (nl)
NO (1) NO158419C (nl)
NZ (1) NZ200586A (nl)
OA (1) OA07103A (nl)
PT (1) PT74923B (nl)
SE (1) SE457081B (nl)
SG (1) SG38388G (nl)
SU (1) SU1375127A3 (nl)
YU (2) YU43077B (nl)
ZA (1) ZA823328B (nl)
ZW (1) ZW9782A1 (nl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
DE3568374D1 (en) * 1985-12-20 1989-03-30 Litef Gmbh Method to determine heading by using and automatically calibrating a 3-axis magnetometer rigidly fitted in an aircraft
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
WO1994020489A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Sankyo Company, Limited Thienyloxybutenyl derivative
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
JP2022085553A (ja) * 2020-11-27 2022-06-08 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GB2098988A (en) 1982-12-01
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
JPS57193427A (en) 1982-11-27
US4390701A (en) 1983-06-28
GR75493B (nl) 1984-07-24
AU8362082A (en) 1982-11-25
HU194802B (en) 1988-03-28
YU43077B (en) 1989-02-28
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
FI78695B (fi) 1989-05-31
YU104382A (en) 1985-04-30
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
PT74923B (en) 1986-11-13
ZA823328B (en) 1983-03-30
ES512279A0 (es) 1983-06-01
BE893236A (fr) 1982-11-18
DK159146C (da) 1991-02-18
DD202426A5 (de) 1983-09-14
SE457081B (sv) 1988-11-28
ATA197282A (de) 1987-06-15
CA1190224A (en) 1985-07-09
NO158419B (no) 1988-05-30
AU541843B2 (en) 1985-01-24
JPH0478628B2 (nl) 1992-12-11
SG38388G (en) 1989-01-27
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
GB2098988B (en) 1985-07-24
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
CH653989A5 (de) 1986-01-31
FI78695C (fi) 1989-09-11
DE3218584C2 (nl) 1989-11-02
NO821586L (no) 1982-11-19
IL65803A0 (en) 1982-08-31
IL65803A (en) 1988-02-29
YU212784A (en) 1985-08-31
NO158419C (no) 1988-09-07
HK83288A (en) 1988-10-21
AT384805B (de) 1988-01-11
CH649527A5 (de) 1985-05-31
HK84688A (en) 1988-10-28
KR830009773A (ko) 1983-12-23
OA07103A (fr) 1987-01-31
NZ200586A (en) 1985-09-13
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
DK159146B (da) 1990-09-10
CS244423B2 (en) 1986-07-17
DE3249715C2 (nl) 1991-07-11
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
CY1446A (en) 1989-03-10
NL189405C (nl) 1993-04-01
SE8203092L (sv) 1982-11-19
MY8800118A (en) 1988-12-31
HUT38613A (en) 1986-06-30
IE53274B1 (en) 1988-09-28
IE821169L (en) 1982-11-18
DK219382A (da) 1982-11-19
IT1210686B (it) 1989-09-20
JPH0251425B2 (nl) 1990-11-07
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
PT74923A (en) 1982-06-01
KE3829A (en) 1988-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8201999A (nl) Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine h2-receptoren tot stand gekomen toestanden.
FI68820B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler
US4505910A (en) Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
DK149024B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
DK149025B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
US4522943A (en) Chemical compounds
EP0008652B1 (de) Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten
FI70708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
KR900006722B1 (ko) 항불안제
US4526973A (en) Chemical compounds
US4395553A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
IE47543B1 (en) Guanidine derivatives
JPH0140027B2 (nl)
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
CA1250847A (fr) Preparation de thieno et furo-¬2,3-c| pyrroles
CS228929B2 (cs) Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu
SK695188A3 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
KR840001285B1 (ko) 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법
SE430503B (sv) Substituerade 2-fenylaminoimidazolin-(2)-er med speciella teraputiska egenskaper, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dem

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
AK Correction of former applications already laid open

Free format text: IN PAT.BUL.3/84,PAGE 268 NUMBER 8201999 SHOULD BE DELETED

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
BC A request for examination has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 19951201