HU194802B - Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion - Google Patents

Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion Download PDF

Info

Publication number
HU194802B
HU194802B HU821554A HU155482A HU194802B HU 194802 B HU194802 B HU 194802B HU 821554 A HU821554 A HU 821554A HU 155482 A HU155482 A HU 155482A HU 194802 B HU194802 B HU 194802B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dione
amino
phenoxy
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
HU821554A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Aldo A Algieri
Ronnie R Creshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HU194802B publication Critical patent/HU194802B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű, hisztamin H2-antagonista hatású vegyületek és savaddíciós sóik előállítására.
Egyes (I) általános képletű szubsztituált
1,2-diám ino-ciklobutén-3,4-dión-származékok — melyekben
A szubsztituált fenil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoportot,
Z kén-, oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent, m= 0, 1 vagy 2, n= 2, 3, 4 vagy 5, és
R1 és R2 az alábbiakban megadott — hatásos hisztamin H2-antagonisták, gátolják a gyomorsav-elválasztást és peptikus fekélyek kezelésére alkalmasak.
A burimamid ((Illa) képlet) volt az első klinikailag hatásos H2-receptor antagonista. Állatoknál — beleértve az embert — gátolja a gyomor-szekréciót, de orálisan adva rosszul szívódik fel. A metilamid ((Illb) képlet), a következő H2-antagonistaként értékelt vegyület hatékonyabb a burimamidnál és embernél orálisan alkalmazva aktív. Klinikai hasznosságát azonban mérgezőképessége korlátozza (agranulocitózist, azaz fehérvérsejthiányt okoz). A cimetidin ((lile) képlet) H2-antagonista hatékonysága azonos a metilamidéval, anélkül, hogy agranulocitózist okozna, és újabban fekély elleni szerként hozták forgalomba.
A H2-antagonisták fejlődéséről — beleértve a fent említett vegyületeket — áttekintés található C.R. Ganellin és munkatársai közleményeiben (Fed. Proc. 35, 1924 (1976); Drugs of the Future 1, 13 (1976)) és a bennük idézett irodalomban.
A 4,062,863 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (I) általános képletű hisztamin H2-antagonistákat ismertet, ahol
R hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkilcsoportot vagy /CH2/2Z’CH2-HET’ általános képletü csoportot,
Z és Z’ kénatomot vagy metiléncsoportot és HÉT és HÉT’ metilcsoporttal vagy brómatommal adott esetben szubsztituált imidazolgyűrűt, hidroxi-jnetoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal adott esetben szubsztituált piridingyűrüt, továbbá tiazol- vagy izotiazolgyűrűt jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit. A 4,120,968; 4,120,973 és 4,166,857 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tárgyát szintén a fenti vegyületek képezik.
A 2,023,133 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás a (2) általános képletű hisztamin H2-antagonistákat írja le, ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-, aralkil-, trifluor-alkil-csoportot vagy hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-aminovagy cikloalkilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent, vagy
R‘ésR2a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal összetartva telített vagy legalább egy kettőskötést tartalmazó 5-10 tagú aliciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amelyet egy vagy több alkilcsoport vagy egy hidroxilcsoport szubsztituálhat és/vagy egy másik heteroatomot tartalmazhat;
Alk jelentése 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
Q jelentése a molekula 2- és 5-helyzetében beépülő furán- vagy tioféngyürű, és a furángyűrü az R'R2N-Alk-csoport szomszédságában ado.tt esetben egy további R7 szubsztituenst visel, vagy
Q a molekula 1-és 3-, vagy 1- és 4-helyzetében beépülő benzolgyürüt jelent;
R7 halogénatomot és adott esetben hidroxivagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent;
X jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom vagy_a általános képletű csoport, mely utóbbiban R6 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
n= 0, 1 vagy 2; m= 2, 3 vagy 4;
R3 jelentése hidrogénatom, alkil- alkenil-, aralkilcsoport, legalább 2 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport, továbbá alkoxi-alkil- vagy arilcsoport; és
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, 1-3 szénatomszámú alkoxi-, alkenil·, aralkil- vagy heteroalkilcsoportot jelent, vagy
R4 és R5 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkothat, amely más heteroatomot vagy az a_ általános képletü csoportot tartalmazhatja, vagy
R4 és R5 összetartva _b. általános képletű csoportot képeznek, ahol R8 arilvagy heteroarilcsoportot és R9 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;
és fiziológiailag elfogadható sóikat és hidrátjaikat.
A 30,092 számú európai szabadalmi leírás (3) általános képletű hisztamin H2-antagonistákrt ismertet, ahol
R1 és R2 hidrogénatomot és adott esetben halogénatommal szubsztituált alkil-, cikloalkil- vagy cikjoalkil-alkil-csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik szubsztituens halogén-szubsztituált alkil-, cikloalkilvagy cikloalkil-alkil-csoportot jelent;
X adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst viselő fenilgyűrű, vagy oxigén-, nitrogén-2194802 és kénatom közül kiválasztott egy, két vagy három heteroatomot tartalmazó 5vagy 6-tagú heterociklusos aromás gyűrű, amely — ahol lehetséges — adott esetben egy szubsztituenst, éspedig halogénatomot, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmaz;
Y jelentése oxigén-, kénatom, direkt kötés, metiléncsoport, cisz- vagy transz-viniléncsoport, szulfinilcsoport vagy NR4 általános képletű csoport, melyben R4 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;
m=0, 1, 2, 3 vagy 4 és n=l, 2, 3, 4 vagy 5;
R3 egyebek között AB általános képletű csoportot jelent, melyben A egyebek között 3,4-dioxo-ciklobutén-1,2-diil-csoportot és B egyebek között NR7R8 általános képletű csoportot jelent, melyben
R7 és R8 egyebek között hidrogénatomot, . alkil-, halogén-alkil-, afkoxi-karbonil-, alkenil-, alkinil-, (primer hidroxi)-alkil- vagy (primer amino)-alkilcsoportot jelent, vagy
R7 és R8 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt oxigénatomot vagy NR9 általános képletű csoportot tartalmazó
5- vagy 6-tagú gyűrűt képez, ahol R® hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent.
A találmány tárgya eljárás új, hisztamin H2-antagonista vegyületek előállítására melyek állatoknál — beleértve az embert — hatásosan gátolják a gyomorsav-elválasztást, és peptikus fekélyek és a gyomor savassága által okozott vagy súlyosbított egyéb állapotok kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgya eljárás a fenti tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek — ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlehül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, és ha R1 hidrogénatomot jelent, akkor R2 allil-, fenil-(1 -4 szénatomos)-alkil- vagy propargilcsoport is lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
Z jelentése kén- vagy oxigénatom, és
A jelentése-e, f, g vagy h általános képletű csoport, ahol
R6 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
R8 és R9 külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R8 és R9 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal összetartva pirrolidino-, metil-pirrolidino-, piperidino-, metil-piperidino-, 1,2,3,6-tetrahidro-piridil-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, oktametilén-imino- vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán-gyűrűt képezhet — és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer formáját, geometriai izomerjét, optikai izomerjét és ikerionos formáját, valamint ezek keverékeit.
A „nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók az (I) általános képletű vegyületek valamely nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott sóját jelentik. E savak jól ismertek, közéjük tartozik a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kensav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metán-szulfonsav, borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, levulinsav és hasonlók. A sókat ismert módszerekkel állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek kü lönböző eljárásokkal állíthatók elő, kiindulási anyagként (Π) vagy (IV) általános képletű vegyületeket használva, melyekben R'2 könnyen lehasadó (disszociábilis) csoportot, például halogénatomot, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, alkoxiesoportot jelent. Előnyösen R12 jelentése kisszénatomszámú alkoxi-, különösen metoxi- és etoxicsoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R12 könnyen lehasadó csoportot jelent — (VII) és (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2, A, m, Z és n jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R12 a fenti — (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol m, n, A és Z jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
Az a) és b) reakciókat közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre; a metanolt alkalmas és könnyen hozzáférhető oldószernek találtuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus. A legtöbb kiindulási anyag igen reakcióképes, és a reakciót előnyösen szobahőmérséklet alatt, például 0—10°C között hajtjuk végre. Egyes kevésbé reakcióképes vegyületekkel célszerű a reakciót szobahőmérsékleten végrehajtani. Néha kívánatos a reakcióelegy hőmérsékletét utólag emelni (például 50— 60°C-ra), hogy a reakció tökéletesen végbemenjen.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóik egyik előnyös csoportját az (la) áltatános képletű vegyületek jelentik,mely képletben R2, m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az (I) általános képletnél megadott. A másik előnyös csoportja az (fb) általános képlet mutatja, ahol R2, m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az (I) általános képletnél megadott.
-3194802
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjának szerkezetét az (le) általános képlet mutatja, ahol R2, m, η, Z, R , r, R8 és R9 az (I) általános képletnél megadott.
Jelenleg különösen a következő (I) általános képletű vegyületeket tartjuk előnyöseknek:
a) 1 -amino-2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
b) l-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion-hidroklorid,
c) l-amino-2-{2- ](5-dimetil-amino-metil-2-furil) - metil-tio] -etil-amino]-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
d) l-amino-2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-3-tienil) - metil-tio] -eti!-amino]-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
e) 1 -amino-2-{2- [ (5-piperidino-metil-3-tienil) -metil-tio] -etil-amino)-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
f) 1 -amino-2- [3- (3-dimetil-amino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
g) 1 -amino-2- [3- (3-pirrolidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
h) 1 -amino-2-{3- [3-metil-pirrolidino)-metil- fenoxi] -propil-amino}-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
i) l-metil-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
j) 2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -1- (2-propinil-amino) -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
k) 2- [3- (3-piperidino-metil-íenoxi)-propil-amino] -1 - (3-piridil) -metil-amino-ciklobután-3,4-dion, vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem mérgező sói,
l) l-amino-2- [3- (3-hexametilén-imino-metiI-fenoxi) -propil-amino] -cikiobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
m) 1 -amino-2- [3- (3-piperidino-metiI-tio- fenoxi) - propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
n) l-amino-2- [3-(3-heptametilén-imino-mctil-íenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói,
ο) 1 -amino-2- [3- (3-oktametilén-imino-metil-fenoxi) - propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Erről széleskörű áttekintést ad például A.H.Schmidt (Synthesis, 961-994, 1980. december; és a közleményben idézett irodalmi hivatkozások).
Gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak bázikus formában, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só alakjában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt.
A gyógyászati készítmények orálisan, parenterálisan vagy végbélkúp útján alkalmazhatók. A gyógyszerészeti formák széles köre használható. így szilárd hordozót alkalmazva a készítmény tablettázható, por vagy labdacsok formájában kemény zselatinkapszulákba tölthető, vagy pirula vagy szögletes pasztillaként alkalmazható. Folyékony hordozót használva a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatinkapszula, injiciálható steril oldat, vagy vizes vagy nem vizes folyadékszuszpenzió formájában használható. A gyógyszerkészítményeket a kívánt készítmény előállításához alkalmas szokásos technikákkal állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek adagolását befolyásoló tényező nemcsak a beteg testsúlya, hanem a kívánt gyomorsavgáflás foka és a használt sajátos vegyület hatékonysága. Az adott esetben alkalmazandó dózist a kezelőorvos ítélete határozza meg. Az alábbiakban leírt „Heidenhain-tasakos kutya próbában a.cimetidin orális ED50 értéke megközelítőleg 3,3 mikromol/kg. A cimetidin szokásos orális dózisa felnőtt embernél 300 mg, naponta négyszer adva. A találmány szerinti vegyületek szokásos kezdő orális dózisa felnőtt ember részére könnyen meghatározható az említett próba segítségével az orális ED50 értékekből. így ha az orális ED50 érték 0,33 mikromol/kg, akkor a szokásos kezdő orális dózis mintegy 30 mg lenne, naponta négyszer adva. Hasonló számítás végezhető el intravénás adagoláshoz. E kezdő dózisok (és a napi adagolások száma) természetesen változnak az illető beteg sajátos körülményeitől függően. A találmány szerinti előnyben részesített vegyül eteknél az orális dózisegységek a hatóanyagnak mintegy 5-300 mg-ját, legelőnyösebben mintegy 10-100 mg-ját tartalmazzák A hatóanyagot előnyösen azonos dózisokban alka’mazzuk napi 1-4 alkalommal.
A hisztamin H2-receptor antagonistákról kimutatták, hogy állatnál — beleértve az eníbert — hatásosan gátolják a gyomorsav-szekréciót (Brimblecome és munkatársai, J. Int. Med Rés. 3, 86 (1975)). A hisztamin H?-receptor antagonista cimetidin klinikai kiértékelés alapján hatásos gyógyászati anyag pep-4194802 tikus fekélyek kezelésére (Gray és munkatársai, Láncét 1, 8001 (1977)). A hisztamin H2-antagonisták gyomornedv-kiválasztást gátló hatásának meghatározására szolgáló két standard állat-modell a gyomor-fisztulás patkány és a Heidenhain-tasakos kutya. Egyes találmány szerinti vegyületekre e két állat-modellben kapott ED50 értékeket az alábbi 1. és 2. táblázat mutatja.
Gyomorsav-kiválasztást gátló hatás meghatározása gyomor-fisztulás patkány próbában
240-260 g súlyú hím Long Evans patkányokat használunk a kanül beültetésekor. A rozsdamentes acél kanült lényegében Pare és munkatársai leírása alapján (Laboratory Animál Science 27, 244 (1977)) terveztük meg és ültetjük be az előgyomor elülső falába. Az idézett közlemény szerint választjuk meg a fisztula komponenseit és hajtjuk végre a műtéti eljárást is. Műtét után az állatokat fűrészporral beszórt kemény fenekű ketrecekben külön-külön helyezzük el és egész felgyógyulásuk folyamán korlátozás nélkül kapnak eleséget és vizet. A műtéti beavatkozás után az állatokat legalább 15 napig nem használjuk kísérleti célra.
A kísérlet elkezdése előtt az állatokat 20 óráig éheztetjűk, az ivóvíz korlátozása nélkül. Közvetlenül a gyomornedv-gyüjtés előtt a kanült megnyitjuk és a gyomrot óvatosan 3040 ml meleg konyhasóoidattal vagy desztillált vízzel átmossuk a maradék gyomortartalom eltávolítása céljából. Utána a katétert a zárócsavar helyébe becsavarjuk a kanülbe és a patkányt tiszta, négyszögletes műanyag ketrecbe tesszük (40 cm hosszú, 15 cm széles és 25 cm magas). A ketrec alján körülbelül
1,5 cm széles és 25 cm hosszú, a középpont irányába haladó rés van a katéter befogadása céljából, amely a résen át lóg. Ilyen módon a patkány nincs kikötve és a ketrecben szabadon mozoghat a gyűjtési periódusok alatt. A próba többi részét Ridley és munkatársai szerint (Rés. Comm. Chem. Path. Pharm. 17, 365 (1977)) hajtjuk végre.
A gyomor kimosása utáni első órában gyűjtött gyomorszekrétumot elöntjük, mivel szenynyezett lehet. Orális értékeléshez ezután a katétert kivesszük a kanülből és helyébe a zárócsavart tesszük. A gyomorba szájon át csövet vezetve vizet (2 ml per kg) adagolunk,és az állatot 45 percre visszatesszük a ketrecbe. Ezután a zár'ócsavart kivesszük és helyébe behelyezzük a katétert, melyhez kis műanyag fiolát csatlakoztattunk a gyomorszekrétum gyűjtése céljából. Két órás mintát gyűjtünk (ez képviseli a kontroll szekréciót), a katétert kivesszük és helyébe a zárócsavart tesszük. Ezután orálisan a vizsgálandó vegyület 2 m!/kg mennyiségét adagoljuk a gyomorba bevezetett cső segítségével. 45 perc múlva a zárócsavart ismét kivesszük, helyébe tesszük a műanyag fóliával összekötött katétert és egy másik 2 órás mintát gyűjtünk. A második mintában levő szekrétumot összehasonlítjuk a kontroll mintával a vizsgálandó szer hatásainak megállapítása céljából.
Ha a vizsgálandó vegyületeket parenterálisan kell értékelnünk, az állatnak intraperitoneálisan vagy szubkután befecskendezzük a vizsgálandó vegyület vivőanyagát 2 ml/kg térfogatban, közvetlenül a kezdeti 60 perces gyűjtés elöntése után. 2 órás mintát gyűjtünk (kontroll szekréció) és az állatoknak intraperitoneálisan vagy szubkután befecskendezzük a vizsgálandó vegyületet 2 ml/kg térfogatban. Egy további 2 órás minát gyűjtünk és szekrétumát összehasonlítjuk a kontroll mintáéval a szerhatások megállapítása céljából.
A mintákat lecentrifugáljuk és térfogatukat osztással ellátott centrifugacsőben meghatározzuk. A titrálható savasság meghatá rozása céljából 1 ml mintát pH 7,0-ig titrálunk0,02 n nátrium-hidroxid-oldattal, automata bürettát és elektrometrikus pH-mérőt (Radiometer) használva. A titrálható savasságot mikroekvivalensekben számítjuk ki, a térfogatot (ml) megszorozva a sav koncentrációjával (milliekvivalens per liter).
Az eredményeket a kontrol! értékekhez viszonyított %-os gátlás formájában fejezzük ki. Megszerkesztjük a dózis/hatás görbéket és az ED50 értékeket regresszió analízissel határozzuk meg. Minden dózisszinten legalább 3 patkányt használunk és legalább 3 dózisszintet alkalmazunk a dózis/hatás görbe felvételéhez.
A gyomorszekréciót gátló aktivitás meghatározása Heidenhain-tasakos kutya próbában
A sebészeti beavatkozás előtt hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat végzünk és megállapítjuk a kiválasztott nőstény kutyák általános egészségi állapotát. A kutyákat beoltjuk „Tissue Vax 5’’-tel (DHLP; Pitman-Moore) és szokványos állatházban tartjuk őket 4 hetes megfigyeléshez, úgyhogy kezdődő betegségek ezalatt nyilvánvalóvá válnak. A műtét előtt az állatokat 24 óráig éheztetjük, az ívóvíz korlátozása nélkül.
Az altatást nátrium-pentotállal (Abbott) végezzük intravénásán, 25-30 mg/kg mennyiséggel. Az alvást metoxi-fluránnal (Pitman-Moore) tartjuk fenn. A középvonalú linea alba bevágása a kardnyúlványtól a köldök felé jó feltárást és könnyű zárást biztosit. A gyomrot az operációs látótérbe emeljük fel, a nagygörbületet több ponton kifeszítjük és csipeszeket helyezünk el a bemetszést vonal mentén. A tasakot a gyomortestből alakítjuk ki, úgyhogy parietális sejtnedvet kapunk. A gyomortestnek mintegy 30%-át reszekáljuk. A kanült könnyű, biológiailag inaktív anyagból, mint nylonból vagy delrinből állítjuk elő, DeVito és Harkins által leírt méretekkel és csatlakozásokkal (J. Appl. Physiol. 14, 138 (1959)). Műtét után a kutyáknak antibioti
-5194802 kumokat és fájdalomcsillapítót adunk. A kísérleteket a következőképpen hajtjuk végre:
A kutyákat éjszakán át (körülbelül 18 óra) éheztetjük az ivóvíz korlátozása nélkül minden kísérlet előtt. A kutyákat lekötjük, és a szer adagolásához a véna saphenába kanült vezetünk be. Folyamatosan hisztamin bázis (100 pg per kg per óra) és klór-feniramin-maleát (0,25 mg per kg per óra) infúziót alkalmazunk Harvard infúziós pumpa segítségével.
perces infúziós idő alatt a kutyák savtermelése egyensúlyi állapotot ér el. Ekkor a vizsgálandó szert vagy fiziológiás sóoldatot (kontroll) adagolunk a kiválasztást fokozó fenti vegyületekkel egyidejűleg 0,5 ml/kg térfogatban 30 másodpercen át. Ha orális vizsgálatot végzünk, a vizsgálandó vegyületet gyomorszondán át alkalmazzuk 5 ml/kg térfogatban. A kiválasztást fokozó anyag infúzióját folytatjuk és 4,5 órán át 15 perces mintákat veszünk a gyomornedvből. Megmérjük a minták térfogatát és a titrálható savasság meghatározásához 1 ml mintát 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,0-ig titrálunk, automatabürettát és elektrometrikus pH-mérőt (Ra5 diometer) használva. A titrálható savasságot mikroekvivalensekben számítjuk ki a térfogatot (ml) a savkoncentrációval (milliekvivalens per liter) megszorozva.
Az eredményeket a kontroll értékekhez viszonyított %-os gátlás alakjában fejezzük ki. Megszerkesztjük a dózis/hatás görbéket és az ED50 értékeket regresszió analízissel határozzuk meg. Minden dózisszinten 3-5 kutyát használunk és legalább 3 dózisszintet alkalmazunk a dózis/hatás görbe felvételéhez.
„Celite a bejegyzett márkaneve a JohnsManville Products Corporation által forgalomba hozott diatómaföldnek.
A következő példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg.
1. táblázat
Gyomor-fisztulás patkányon meghatározott gyomorszek-
récíógátló hatás
Vegyület ED50 szubkután Hatékonysági arány /cimetidin = 1,0/
/pmól per kg/
Cimetidin 3,8 1,0
/2,3-5,5/* 1. példa vegyülete 0,023 162
/0,011-0,037/ /77-328/*
2, példa vegyülete <1 >4
3. példa vegyülete ~4 ~ 1
9, példa vegyülete 0,055 61
/0,016-0,14/ /20-204/
101. példa vegyülete 0,08 48
/0,04-0,16/ /21-97/
10j. példa vegyülete 0,044 88
/0,019-0,09/ /36-211/
10m. példa vegyülete 0,7 5,4
/0,36-1,4/ /2,1-12/
11. példa vegyülete 0,067 50
/0,02-0,18/ /15-169/
12. példa vegyülete 0,094 44
/0,046-0,1 7/ /22-90/
14d, példa vegyülete 0,031 124
/0,016-0,056/ /62-243/
-6194802
12
2. táblázat
Heidenhain-tasakos kutyán meghatározott gyomorszek-
réciógátló hatás
Vegyület ED s o /piriól per kg/ Hatékonysági arany /cimetidin = 1,0/
/intravénás/
Cimetidin 2,18 /1,48-2,95/X 1,0
1 . példa vegyülete 0,024 87
2. példa vegyülete /0,019/0,029 /62-117/
-20
9. példa vegyülete -40
10i. példa vegyülete >40
/Orális/
Cimetidin 3,29 /1,05-5,19/ 1,0
1. példa vegyülete 0,16 25
/0,10-0,22/ /14-40/
9. példa vegyülete -20
£ konfidencia-tartománya zárójelben levő számok bán vannak.
1. példa l-Amino-2-[3-(3-plperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion ml metanolban oldott 3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amint [4,46 g (13,9 millimól) dihidrokloridból] [a 2,023,133 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint előállítva] egy adagban hozzáadunk 40 ml metanollal készült 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion (1,97 g; 13,9 millimól) jeges vízfürdőben 5°-ra lehűtött oldatához. 2 óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot lehűtjük 5°-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk az oldatba. A keveréket környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd leszűrve 4,35 g terméket kapunk.
A terméket (4,20 g; 12,2 millimól) 40 ml 95%-os vizes etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 6,11 ml (12,2 millimól) 2n vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot celiten átszűrjük, 17 óráig 0°-on hütjük, majd leszűrve 4,33 g címben megnevezett vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában. Olvadáspont 254-257°.
Elemi analízis Ci9H26ClN3O3-ra:
C Η N Cl számított 60,08 6,90 11,06 9,33 talált 59,73 6,97 11,14 9,36 (0,28% H2O-ra korrigálva)
2. példa
-Amino-2-]2- [ (5-dimetil-amino-metil-2-furil )-metil-tio] -etil-aminoJ-ciklobutén-3,4-dion ml metanolban oldott 2- [ (5-dimetil-amino-metil-2-furil) - metil-tio] -etil-amint (2,89 g; 13,5 millimól) (a 857,388 számú belga szabadalmi leírás szerint előállítva) cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben 50 ml metanollal készült l,2-dimetoxi-ciklobutén-3,445 -dión (1,92 millimól) hideg (5°) oldatához adjuk. Környezeti hőmérsékleten tartjuk 3 óráig majd az oldatot lehűtjük 5°C-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes ammöniagázt vezetünk be az oldatba. A keveréket környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Leszűrve
2,48 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont 227-230° (bomlás).
Analitikai mintát készítünk 95%-os vizes etanolból, majd metanolból való átkristályo55 sírással. Vákuumban foszfor-pentaoxid felett 18 óráig szárítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk nem morzsalékony, ragadós szilárd anyag formájában. NMR (mágneses magrezonancia) spektruma (100 MHz)
DMSO -d6-ban körülbelül 0,2 mól metanol jelenlétét mutatja ki.
Elemi analízis C|4H19N3O3S.0,2CH4O-ra;
C Η N S számított 54,01 6,32 13,31 10,15 R(. talált 53,72 6,07 14,01 10,51 (0,54% H2O-ra korrigálva)
-7194802
3. példa
1- Amino-2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-2-tienil )-metil-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion ml metanolban oldott 2- [ (5-dimetil-amino-metil-2-tienil)-metil-tio] -etil-amint (2,06 g;
8,94 millimól) (előállítva a 867,105 számú belga szabadalmi leírás szerint) egy adagban hozzáadunk l,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion (1,27 g; 8,94 millimól) 20 ml metanollal készült hideg (5°) oldatához. Környezeti hőmérsékleten 3,5 óráig állni hagyjuk, majd az oldatot lehűtjük 5°-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes ammóniagázt vezetünk be az oldatba. Szűrés után 2,66 g terméket kapunk. 95%-os vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk, olvadáspont 240-243° (bomlás).
Elemzés C14H19N3O2S2-re:
C Η N S számított 51,67 5,88 12,91 19,70 talált 51,60 5,76 12,97 19,69.
4. példa
2- {2- ](5-dimetil-amino-metil-2-furil)-metil-tio] -etil-amino}-l-metil-amino-ciklobutén-3,4-dion
2- [ (5-dimetil-amino-metil-2-ίúri 1) - metil-tio]-etil-amint (2,89 g; 13,5 millimól) 30 ml metanolban oldunk, és az oldatot egy adagban hozzáadjuk 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion (1,92 g; 13,5 millimól) 50 ml metanollal készült hideg (5°) oldatához. Környezeti hőmérsékleten 3 óráig állni hagyjuk, majd az oldatot lehűtjük 5°-ra és 5 percig feleslegben vízmentes metil-amint buborékoltatunk bele. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és acetonitrillel eldörzsöljük. Szűrés után
2,9 g nyers terméket kapunk. A terméket 40 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk metanol/acetonitril gradienst alkalmazva. A megfelelő frakciókat bepároljuk, metanolban egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és csaknem szárazra pároljuk. A szilárd anyagot eldörzsöljük acetonitrillel. Szűrés után a címben megnevezett, 176-177,5°-on olvadó vegyületet kapjuk.
Elemzés Cl5H2lN3O3S-re:
C Η N S számított 55,71 6,54 12,99 9,91 talált 55,46 6,39 13,14 10,30 (1,86% H2O-ra korrigálva)
5. példa
2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-2-tienil)-metil-tio] -etil-aminopl-metil-amino-ciklobutén-3,4-dion
2- [ (5-Dimetil-amino-metil-2-tienil) -metil-tio] -etil-amint (1,32 g; 5,73 millimól) 20 ml metanolban oldva hozzáadjuk 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion (814 mg; 5,73 millimól) 15 ml metanollal készült hideg (5°) oldatához. Környezeti hőmérsékleten 3,5 óráig állni hagyjuk, majd az oldatot lehűtjük 5°-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes metil-amint veze8 tünk az oldatba. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 70 óráig keverjük, majd leszűrve
1,38 g terméket kapunk. Etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyület 185187°C-on olvad meg.
Elemzés C15H21N3O2S2-re:
C Η N S számított 53,07 6,23 12,38 18,89 talált 53,18 6,21 12,25 18,94.
6. példa
1- Amino-2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-4-metil-2-tienil)-metil-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
2- [ (5-Dimetil-amino-metil-4-metil-2-1ienil) metil-tio]-etil-amint (3,0 g; 12,3 millimól) (ellőállítva a 2,063,875 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint) és 1-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dion (1,56 g;
12,3 millimól) keverékét 50 ml metanolban környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Leszűrve 3,72 g terméket kapunk. 95%-os vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk (3,1 g).
A terméket (3,1 g; 9,13 millimól) 40 ml metanolban szuszpendáljuk és keverés közben
1,52 ml vizes 6n sósavoldatot adunk hozzá. A keveréket leszűrjük, és a szilárd anyagot vizes metanolból átkristályosítva a fenti vegyület hidrokloridsóját kapjuk, melynek olvadáspontja 202-205°.
Elemzés C15H21N3O2S2HCl-re:
C Η N S Cl számított 47,93 5,90 11,18 17,06 9,43 talált *7,74 5,79 11,41 17,21 9,42.
7. példa l-Amino-2-{2- [(5-piperidino-metil-4-metil-2-tienil )-metiI-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
Megismételjük a 6. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az abban használt 2- [(5-dimetil-amino-metil-4-metil-2-tienil) -metil-tio] -etil-amin helyett ekvimoláris mennyiségű 2- [ (5-piperidino-metil-4-metil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amint használunk (előállítva a 2,063,875 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint). A terméket (3,64 g; 9,6 millimól) 50 ml etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 4,8 ml vizes 2n sósavoldatot adunk hozzá. A keveréket leszűrve és a szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk hidrokloridsó alakjában; olvadáspont 150-157°.
Elemzés C,gH25N3O3S2HCl-re:
C Η N S Cl számított 51,97 6,30 10,10 15,41 8,52 talált 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16.
8. példa l-Amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion
3- (3-Piperidíno-metil-fenoxi) -propil-amint (dihidroklorid; 43,37 g, 135 millimól) 250 ml metanolban oldunk, és az oldatot l-amino-2-8194802
-metoxi-ciklobutén-3,4-dion (17,16 g; 135 millimól) és 350 ml metanol szuszpenziójához adjuk, és környezeti hőmérsékleten keverjük. 22 óra múlva a keveréket leszűrve 38,0 g terméket kapunk.
A terméket (38,0 g; 111 millimól) 375 ml vizes 95%-os etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 55,3 ml vizes 2n sósavoldatot adunk hozzá. A keveréket leszűrve 40,5 g címben megnevezett vegyületet kapunk hidrokloridsó alakjában, amely azonos az 1. példában előállított vegyülettel.
A terméket további tisztítás céljából 30%os vizes etanolban oldjuk, szilikagél- és szénrétegen átszűrjük, bepároljuk és a szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk. A címben megnevezett vegyület színtelen hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 257-259°.
Elemzés C,9H25N3O3HCI-re:
C Η N Cl számított 60,08 6,90 11,06 9,33 talált 59,82 7,10 10,87 9,47.
9. példa l-Amino-2- [3-(3-dimetil-amino-metiI-fenoxi)-propil-amino| -ciklobutén-3,4-dion
3- (3-Dimetil-amino-metil-fenoxi) - propil -amin (1,41 g; 6,77 millimól) (előállítva a 867,106 számú belga szabadalmi leírás szerint) és l-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dion (0,86 g; 6,77 millimól) keverékét 40 ml metanolban környezeti hőmérsékleten 20 óráig keverjük. Szűrés után 1,95 g címben megnevezett vegyületet kapunk.
A terméket (1,95 g; 6,43 millimól) 35 ml etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 3,21 ml vizes 2n sósavoldatot adunk hozzá. A keveréket leszűrjük és a szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 205-207°.
Elemzés C,6H21N3O3HCl-re:
C H N Cl
számított 56,55 6,52 12,37 10,43
talált 56,25 6,56 12,36 10,27
10. példa
Megismételjük a 9. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az abban használt 3- (3-dimetil-amino-metil-fenoxi) -propil-amint a következő vegyületek ekvimoláris mennyiségével helyettesítjük:
(a) 3-(3-pirroltdino-metil-fenoxi)-propil-amin, (b) 3-[3-(2-metil-pirrolidino)- metil-fenoxi] -propil-amin, (c) 3- [3-(3 - meti 1 - pi r r ol id ino) -metil-fenoxi] -propil-amin, (d) 3- [3-(4-metil-piperidíno)-metil-fenoxi] -propil-amin, (e) 3- (3-morfolirio-metil-fenoxi)-propil-amin, (f) 3- [3- (4-hidroxi-piperidino)-metil-fenoxi] -propil-amin, (g) 3- [3- (N-metil-piperazino) -rnetil-fenoxi] -propil-amin, (h) 3-(3-(1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil) - metil -fenoxi] -propil-amin, (i) 3- (3-hexa meti lén-imino-metil-fenoxi) -propil-amin, (j) 3- (3-hept a metilén-i minő-metil -fenoxi) -propH-amino, (k) 4- (3-piperidino-metil-fenoxi) - butil-amin, (l) 5- (3-piperidino-metil-fenoxi) -pentil-amin, (ni) 3- (3-oktametilén-imino-metil-fenoxi) -propil-amin, (n) 3- [3- (3-pirrolino) - metil-fenoxi] - propil-amin, illetve (o) 3- [3- (3-aza-biciklo [3.2.2] ηοη-3-il) 7metil-fenoxi] -propil-amin, és így a következő vegyületeket állítjuk elő:
(a) l-amino-2- [3- (3-pir roi id ino-met i I - fenoxi )-propil-a minő] -ciklobu téri-3,4-dión -ti id roklorid, olvadáspont 192,5-195°.
Elemzés C|8H23N3O3HCI-re:
C Η N Cl számított 59,10 6,61 11,49 9,69 talált 58,92 6,73 11,61 9,41 (0,55% H2O-tartalomra korrigálva).
(b) 1 -amino-2-{3- [3- (2-metil-pírról id ino) -metil-fenoxi] -propil-aminoj-ciklobutén-3,4-dion-hidrokiorid, olvadáspont 210-212°. Elemzés Cl9H25N3O3HCI-re:
C Η N Cl számított 60,08 6,90 11,06 9,33 talált 59,97 6,92 10,88 9,46.
(c) l-amino-2-{3- [3-(3-metil-pirroIidino)-metil-fenoxi] -propil-aminoj-ciklobutén-3,4-dion-hidroklorid, olvadáspont 184,5-187.° Elemzés C|9H23N3O3HCl-re:
C Η N Cl számított 60,08 6,90 11,06 9,33 talált 60,43 7,02 11,03 9,31 (0,26% H2O-ra korrigálva).
(d) 1 -amino-2-(3- [3- (4-met il - pi per idino) - metil-fenoxi] -propil-amino}-cik lob utén-3,4-dion, (e) l-amino-2- [3-(3-morfolino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, (f) 1 -amino-2-{3- [4- (4-hidroxi-piperidino) - metil-fenoxi] - propil -amino[-cik lob utén -3,4-dion, (g) 1 -amino-2-j3- [3- (N-metil-piperazino) -metil-fenoxi] -propil-amino]-ciklobutén-3,4-dion, (h) 1 -amino-2-{3- [3- (1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil) -metil-fenoxi] -propil-aminoj-ciklobutén-3,4-dion, olvadáspont 213-215° (bomlás), (i) l-amino-2- [3-(3-hexametilén-imino-metil-fenoxi)-propil-aminő] -ci kiöblít én-3,4-dion-hidroklorid, olvadáspont 200-202°. Elemzés C20H27N3O3HCI-re:
C Η N Cl számított 60,98 7,16 10,67 9,00 talált 61,25- 7,14 10,55 8,61 (0,28% H2O-ra korrigálva).
(j) 1 -amino-2- [3- (3-heptameti lén-írni no-metil-fenoxi) -propil-aminő] -ciklobutén-3,49
-9194802
-dión, olvadáspont nem definiált, fokozatos bomlás 200-240°.
Elemzés C21H29N3O3-ra:
C Η N számított 67,90 7,87 11,31 talált 66,44 7,74 11,33.
(k) 1 -amino-2- [4- (3-piperidino-metil-fenoxi) -butil-amino] -ciklobutén-3,4-dión, (l) l-amino-2- [5-(3-piperidino-metil-fenoxi) -pentil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, (m) 1 -amino-2- [3- (3-okt ametilén-imi no-metil -fenoxi) -propil-aminő] -ciklobutén-3,4-dión, olvadáspont nem definiált.
Elemzés C22H31N3O3-ra:
C Η N számított 68,54 8,11 10,91 talált 68,42 8,42 11,10.
(η) 1 -amino-2-{3- [3 - (3-pírrólino) - metil-fenoxi] -propil-amino]-ciklobutén-3,4-dion, illetve (ο) 1 -amino-2-{3- [3-(3-aza-biciklo [3.2.2] non-3-il) - metil-fenoxi] - propil-amino]-ciklobutén-3,4-dion-hidroklorid, olvadáspont 162-164°.
11. példa
1- Mefil-amino-2-[3-(3-piperidino-metil-íenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion
3- (3-Piperidino-metil-fenoxi) - propil-amint (dihidroklorid, 3,21 g; 10,0 millimól) 40 ml metanolban oldunk,és az oldatot 40 ml metanolban oldott 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dionhoz (1,42 g; 10,0 millimól) adjuk. Az oldatot 1 óráig 10°-on és 30 percig környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük 5°-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes metil-amint vezetünk az oldatba. A keveréket környezeti hőmérsékleten 17 óráig keverjük. Szűrés után
2,77 g terméket kapunk.
A terméket (2,77 g) 40 ml etanolban szuszpendáljuk. Keverés közben 4,07 ml (8,1 millimól) vizes 2n sósavoldatot hozzáadva a címben megnevezett vegyület hidroklorid-sóját kapjuk; olvadáspont 194-198°.
Elemi analízis C20H27N3O3HCl-re:
C Η N számított 60,99 7,16 10,67 talált 60,63 6,96 10,71 (1,35% H2O-ra korrigálva).
12. példa
2- [3-(3-Piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminoj -l-(3-piridil)-metil-amino-ciklobutén-3,4-dion
Megismételjük a 11. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az ott használt metil-amint 1,08 g (10,0 millimól) 3-amino-metil-piridinnel helyettesítjük. A nyers terméket 65 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk, eluensként 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol/metilén-klorid gradienst használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szilárd maradékot metanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk; olvadáspont 174-178,5°.
Elemzés C25H30N4O3-ra:
C Η N számított 69,10 6,96 12,89 talált 68,80 7,03 12,74 (0,52% H2O-ra korrigálva).
13. példa
2- [3-(3-Piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -l-propil-amino-ciklobutén-3,4-dion
Megismételjük a 11. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az abban alkalmazott metil-amin helyett 4,0 ml (48,7 millimól) propii-amint használunk. A nyers terméket 60 g szilikagélen (230400 mesh) kromatografáljuk, eluensként metanol/metilén-klorid gradienst használva. A megfelelő frakciókat egyesítve és a szilárd maradékot metanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk; olvadáspont *58-160°.
Elemzés C22H3|N3O3-ra;
C Η N számított 68,54 8,11 10,90 talált 68,11 8,25 11,21
14. példa
Megismételjük a 12. példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy az abban használt 3-amino-metil-piridin helyett az alábbi vegyületek moláris feleslegét alkalmazzuk:
(a) etil-amin, (b) nbutil-amin, (c) allil-amin, (d) propargil-amin, (e) benzil-amin, illetve (f) 6-metil-3-amino-metil-piridin, és így a következő vegyületeket állítjuk elő:
(a) l-etil-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminoj -ciklobutén-3,4-dión, (b) 1 butil-amino-2- [3-(3-piperidino-metiI- fenoxi) - propil-amino] - ciklobutén-3,4-dion, (c) 1 - allil-amino-2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dión, olvadáspont 158-159,5°.
Elemzés C22H29N3O3-ra:
C Η N számított 68,90 7,62 10,96 talált 68,81 7,70 10,72.
(d) 2- [3- (3-piperidino-metil -fenoxi) -propil -aminoj -1 - (2-pr opinil-arnino) -ciklobutén-3,4-dion, olvadáspont 158-160°.
Elemzés C22H27N3O3-ra:
C Η N számított 69,27 7,13 11,02 talált 69,26 7,25 10,78 (e) 1 -benzil-amino-2- [3- (3-piperidino-meti 1 -fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dión hidroklorid, olvadáspont 136-140°. Elemzés C26H31N3O3HCl-re:
C Η N Cl számított 66,44 6,86 8,94 7,54 talált 65,41 7,08 8,83 7,67 és (f) 1- (6-metil-3-piridil) -metil-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi) - propil-amino]-cixlobutén-3,4-dion
-10194802
15. példa l-Amino-2-{3- [6-(piperidino-metil )-2-piridil-oxi] -propil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
A. 2-Klór-6-(piperidino-metil)-piridin
393 ml tetraklór-metánban 2-klór-6-metil-piridint (50,0 g; 0,392 mól) oldunk,és az oldathoz N-bróm-szukcinimidet (87,2 g; 0,49 mól) és 1,0 g benzoil-peroxidot adunk. A keveréket keverés és visszafolyatás közben 22 óráig forraljuk, majd lehűtjük 10°-ra és átszűrjük. A lehűtött szürletet ezután lassan piperídinnel (83,5 g; 0,98 mól) kezeljük és környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. A piridin-hidrobromidot szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet térfogatának mintegy felére bepároljuk, majd 6n sósavoldattal (65 ml) és 3n sósavoldattal (40 ml) extraháljuk. A savas kivonatokat 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a terméket metilén-kloriddal kivonjuk. Az oldószert lepárolva és a maradékot desztillálva 41 % címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olaj
alakjában; forráspont 101-103°/60 Pa.
Elemzés C „H^ClN^re: C H Cl N
számított 62,7l 7,18 16,28 13,29
talált 61,71 7,31 17,20 13,63
B. N-{3-[6- (Piperidino-metil) -2-piriciil -oxi]-propil}-formamid
3-Amino-propanolt (12,84 g; 0,171 mól) adunk 50%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) (7,96 g; 0,166 mól) és 180 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához,és a keveréket 80-83°-ra melegítjük. Az oldathoz a fenti A. műveletben kapott 2-klór-6-(piperidino-metil)-piridin (34,0 g; 0,161 mól) 180 ml vízmentes dimetíl-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és 3 óráig 125-128°-on, majd környezeti hőmérsékleten 17 óráig tartjuk. A kivált sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben oldjuk,Skelly B-vel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a nyers olajat tisztítás céljából 270 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk, eluensként metanol/metilén-klorid eluenst használva. Bepárlás után a címben megnevezett vegyületet kapjuk sárga olaj alakjában (21,63 g; 48,4%).
C. 3- [6-(Piperidino-metil)-2-piridil-oxi] -propil-ami'n
N-{3- [6- (piperidino-metil) -2-piridi!-oxj] -propilj-formamidot (19,6 g; 70,7 millimól) (előállítva a fenti B. műveletben) adunk 180 ml metanolban oldott 85% kálium-hidroxid szemcséhez (18,63 g; 332 millimól),és az oldatot visszafolyatás közben 20 óráig gyenge forrásban tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk,és a maradékot részlegesen megtisztítjuk 180 ml metanol/metilén-kloridban újraoldva és 38 g szilikagélrétegen átbocsáfva. A szilikagélt további 120 ml eluenssel mossuk, és az egyesített szikieteket bepárolva sárga olajat kapunk. A végső tisztítást 120 g szilikagélen (230-400 mesh) hajtjuk végre, eluensként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol/metilén-klorid elegyet használva. A címben megnevezett vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk meg (63% kitermelés).
D. 1 -Amino-2-{3- [6-(piperidino-metíl)-2-piridíl-oxi] -propil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
3- (6-Piperidino-meíiI-2-píridil-oxi I -propil-amin (2,5 g; 10 millimól) (előállítva a C. műveletben) és 1 -amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dior (1,27 g; 10 millimól) keverékét 35 m! metanolban környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Leszűrve 2,71 g terméket kapunk.
A terméket (2,71 g; 7,87 millimól) 35 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 7,87 ml vizes 6n sósavoldatot adunk hozzá. 64 óra múlva 0°-on a sót szűréssel öszszegyűjtjük. Vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 255-258°.
Elemzés C,8H24N4O3HCI-re;
C Η N Cl számított 56,77 6,61 14,71 9,31 talált 56,71 6,80 14,41 9,98
16. példa l~Amino-2-{3- (6-(dimetil-amino-metil )-2-piridif-oxi] -propil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
Megismételjük a 15. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az A. műveletben használt piperidint feleslegben vízmentes dimetil-amínna! helyettesítjük. A terméket (2,26 g; 7,43 millimól) 40 ml 95%-os etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 7,43 ml vizes 2n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldószer nagy részét lepárolva a maradékot izopropil-aIkohoila 1 eldörzsöljük. Vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 230-234° (bomlás).
Elemzés C|5H20N4O3HCI-re;
C H N Cl
számított 52,87 6,21 16,44 10,40
talált 51,52 5,98 16,64 10,88
17. példa
-Amino-2-{2- ]3-{ piperidino-metil)-tiofenoxi] 'etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
A m-Ditiobenzoil-klorid m-Ditiobenzoesav (20,8 g; 67,9 millimól) [a J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921) közleményben leírt eljárással előállítva] és szulfinil-(di)klorid (200 ml) keverékét 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, leszűrjük és az SOC12 feleslegét vákuumban eltávolítjuk.
B. Ditio-bisz [3,3’-N,N-di(piperidino)-benzoikarboxamid]
Az A. műveletben kapott nyers terméket 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és cseppen1 1
-11194802 ként, 3°-οπ 500 ml tetrahidrofuránban oldott piperidinhez (25,1 g; 0,29 mól) adjuk. A keveréket környezeti hőmérsékleten 76 óráig keverjük és 1500 ml híg (körülbelül 2n) sósavoldatba öntjük. 1 óra múlva a terméket éterrel kivonjuk és egymás után vízzel, In nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Az oldószert lepárolva 26,4 g címben szereplő vegyületet kapunk.
C. 3-(Piperidino-metil)-tiofenoI
Lítium-alumínium-hidrid (45,3 g; 1,19 mól) és 2200 ml éter szuszpenziójához cseppenként, nitrogéngáz alatt ditio-bisz [3,3’-N,N-di(piperidino)-benzolkarboxamid] (141,5 g; 0,32 mól) (előállítva a B. műveletben) 2200 ml éterrel készült oldatát adjuk,és a keveréket környezeti hőmérsékleten 20 óráig keverjük. A keveréket elbontjuk telített nátrium-szulfát oldat hozzáadásával és leszűrjük. A szűrőpogácsát 3000 ml vízzel keverjük és citromsav-víz (1/1) (550 g; 2,62 mól) 550 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 12n sósavoldattal körülbelül pH 2-re, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal pH 8-ra állítjuk be. Az oldatot éterrel alaposan extrahálva 120 g terméket kapunk.
A címben megnevezett vegyület alikvotját izopropanolból átkristályosítjuk; olvadáspont 121-123°; tömegspektrum 206 (M+).
Elemzés C,2H17N.S-re:
C Η N S számított 69,56 8,21 6,76 15,46 talált 69,02 8,03 6,67 15,06
D. N-}2- [3-(Piperidino-metil)-tiofenoxij -etilj-ftálimid
3- (Piperidino-metil)-tiofenol (2,07 g; 10 millimól) (a C. műveletben előállítva) és N- (2-bróm-etíl)-ftálimíd (2,41 g; 9,5 millimól) keverékét 10 ml vízmentes dimetil-formamidban környezeti hőmérsékleten 84 óráig keverjük. Csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk,és a nyers olajat 100 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk, 2,5% metanolt és 0,2% ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid eluenssel. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva olajat kapunk, amelyet éterrel kristályosítunk. Acetonitrilből átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hidrobromidsóját kapjuk (1,2 g); olvadáspont 180-181,5°.
Elemzés C22H24N2O2SHBr-re:
C Η N Br S számított 57,26 5,46 6,07 17,32 6,95 talált 56,98 5,43 6,30 17,51 7,10.
E. 2- [3-(Piperidino-metil)-tiofenoxi] -etil-amin
Vízmentes hidrazint (1,79 g; 56,0 millimól) adunk N-{2~ [3-(piperidino-metil)-tiofenoxi] -éti 1}-ftálimid-hidrobromid (5,17 g;
11,2 millimól) (a D. műveletben előállítva) és 200 ml 95% etanol szuszpenziójához, környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük, és szűrjük. A szürletet bepároljuk,és a félszilárd maradékot több adag éterrel keverjük Az ol12 dószer lepárlása után 2,8 g címben megnevezett vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.
F. l-Amino-2-{2- [3-(piperidino-metil)-tiofenoxi] -etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
Az E. műveletben előállított nyers amint (1,4 g; 4,05 millimól) 40 ml metanolban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 1 -amíno-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dion (0,515 g; 4,05 millimól) és 100 ml metanol szuszpenziójához. A keveréket 20 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. Szűrés után 0,8136 g terméket kapunk. Az anyalúg bepárlása útján további termékmennyiséghez jutunk. Az egyesített termékeket metanolból átkristályosítva 0,786 g (56%) címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 228-230° (bomlás).
Elemzés C18H23N3O2S-re:
Η N S 6,71 12,16 9,28
6,36 12,59 9,60.
C számított 62,58 talált 62,17
18. példa 25 l-Amino-2-{3- [3-(piperidino-metil)-tiofenoxi] -propil-aminoJ-ciklobutén-3,4-dion
A. N-{3- [3-(Piperidino-metiI)-tiofenoxi] -propilj-ftálimid
Megismételjük a 17. példa D. műveleté30 nek általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az ott használt N-(2-bróm-etil)-ftálimidet ekvimoláris mennyiségű N-(3-bróm-propil) -ftálimiddel helyettesítjük. A kromatografált terméket izopropanolból átkristályosítva a címben szereplő vegyület hidrobromidsóját kapjuk; olvadáspont 188-192°.
Elemzés C23H26N2O2SHBr-re:
C Η N Br számított 58,10 5,72 5,89 16,81 40 talált 57,79 5,41 5,73 16,80
B. 3-(3-Piperidino-metil-tiofenoxi)-propil-amin
N-{3- [3-(Piperidino-metil)-tiofenoxi] -pro45 pilj-ftálimid-hidrobromidot (58,0 g; 0,12 mól) (az A. műveletben előállítva) 1650 ml 95% etanolban oldunk, az oldathoz hidrazin-hidrátot (26,9 g; 0,54 mól) adunk,és a keveréket 45°-on 4-^ órái^ melegítjük. A keveréket
5θ 500 ml éterrel hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra párolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk sárga olaj formájában (14,1 g). A vegyület egy alikvotját ledesztillálva színtelen olaj képződik; forráspont
154-155°/20 Pa.
Elemzés C15H24N2S-re:
C Η N számított 68,13 9,15 10,59 talált 67,37 9,07 10,94.
6C
C. l-Amino-2-{3- [3-(piperidino-metil)-tiofenoxi] -propil-aminoj-ciklobutén-3,4-dion
- Amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dión t g5 (1,20 g; 9,5 millimól) adunk a B. műveletben előállított nyers amin (2,50 g; 9,5 millimól)
-12194802 ml metanollal készült oldatához, és a keveréket környezeti hőmérsékleten 16 óráig keverjük. A csapadékot leszűrve 2,82 g nyers terméket kapunk.
A szilárd nyers terméket (2,82 g; 7,84 mii- 5 limól) 30 ml 95% etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 4,0 ml vizes 2n sósavoldatot adunk hozzá. Mintegy 15 perc múlva 40 ml acetont adunk a keverékhez és környezeti hőmérsékleten tartjuk 16 óráig. A csapadékot 1θ vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hidrokloridsóját (1,64 g) kapjuk; olvadáspont 236-237,5°.
Elemzés C,gH25N3O3SHCl-re:
C Η N S Cl 15 számított 57,64 6,62 10,61 8,10 8,95 talált 57,72 6,56 10,66 8,49 8,88.
19. példa
1- Amino-2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-metil-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion
2- [ (5-Dimetil-aminő-metil-3-tienil) -metil -tio]-etil-amin (2,11 g; 8,68 millimól) (előállítva a 27,744 számú európai szabadalmi leírásban közölt eljárással) és 1 -amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dion (1,10 g; 8,68 millimól) keverékét metanolban környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük és szűrjük. A nyers terméket 2-metoxi-etanoIból átkristályosítva 1,30 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag alakjában; olvadáspont 234-236°.
Elemzés C14H,9N3O2S2-re:
C Η N S számított 51,66 5,88 12,91 19,71 talált 51,53 5,64 12,62 19,91.
20. példa
1-Amino-2-{2- [(5-piperidino-metiI-3-tienil)- 40
-metil-tio] -etil-amino)-ciklobutén-3,4-dion
Megismételjük a 19. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az ott használt 2- [(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-metil-tio]-etil-amin helyett ekvimoláris mennyi- 45 ségü 2- [(5-piperidíno-metil-3-tieni 1)-meti 1 -tio]-etil-amint alkalmazunk (előállítva a 27,744 számú európai leírás alapján). A nyers szilárd anyagot 2-metoxi-etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet 50 (1,27 g) kapjuk; olvadáspont 236-238°.
Elemzés C17H23N3O2S2-re:
C Η N S számított 55,86 6,34 11,50 17,54 talált 55·,59 6,23 11,75 17,62. 55
21. példa
1-Amino-2- [3-(5-dimetil-amino-metiI-3-tienil-oxi)-propil-aniino] -cik!obutén-3,4-dion
4- [3- (Amino) -propoxi] -N,N-dimetil-2-tio- 60 fén-metán-amin (a 27,744 számú európai szabadalmi leírás alapján előállítva) és 1-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-dion ekvimoláris keverékét a 19. példa általános eljárása szerint reagáltatva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő.

Claims (3)

1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-diont és ammóniát használunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás 1-amino-2-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amint, 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-diont és ammóniát használunk, és a kapott terméket sósav-oldattal kezeljük.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás l-amino-2-{2-[(5-dimetii-amino-metil-2-furil) - metil-tio] -etil-aminoj-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
R'és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ha R1 hidrogénatomot jelent, akkor R2 allil-, propargil- vagy fenil- (1 -4 szénatomos) -alkil-csoport is lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
Z jelentése kén- vagy oxigénatom, és
A jelentése (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R6 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
R8 és R9 külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R8 és R9 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal összetartva pirrolidino-, metil-pirrolidino-, piperidino-, me ti Ι-piperidino-, 1,2,3,6-tetrahidropiridil-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, oktametilén-iminovagy 3-azabicikl,o [3.2.2] nonán-gyűrűt képezhet —, és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (G) általános képletű vegyületet — ahol R12 könnyen lehasadó csoportot jelent — egy (VII) és egy (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2, A, m, Z és n jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R12 a fenti — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol m, n, A és Z jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk.
2- j(5-piperidino-metil-3-tienil) -metil-tio] -etil-amint és 1 -amino-2-metoxí-cíklobutén-3,4-diont használunk.
15. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás 1 -amino-2- [3- (3-dimetil-amino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3- (3-dimetil-amino-metil-fenoxi) -propil-amint és l-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
16. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás l-amino-2-[3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi) - propil-amino] -cikiobutén-3,4-dión, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi)-propil-amint és 1-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
17. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás l-amino-2-{3-[3-(3-metil-pirrolidinc) - metil-fenoxi] -propil-aminoj-ciklobutén-3.4-dion, vagy nem mérgező,gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
3- [3-(2-metil-pirroIidino)-metil-fenoxi] -propii-amint és 1 -amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
18. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás l-metil-amino-2-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi) - propil-amino] -cikiobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amint, 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-diont és metil-amint használunk.
19. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás 2-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-p ropi 1-amino] -1 - (2-propinil-amino) -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amint, 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3.4-diont és p-opargil-amint használunk.
-14194802
20. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás 2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -1 - (3-piridil) -metil-amino-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3- (3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amint, l,2-dimetoxi-ciklobutéri-3,4-diont és 3-amino-metil-piridint használunk.
21. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás l-amino-2- [3-(3-hexametiIén-imino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
3- (3-hexamet i lén-imino-metil-fenoxi) -propil -amint és 1-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
22. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás l-amino-2-[3-(3-heptametilén-imino-metil-fenoxi) -propil-amino] -cikfobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg
5 elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3- (3-heptametilén-imino-metil-fenoxi) - p rop i 1 -amint és l-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
1θ 23. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás l-amino-2-[3-(3-oktametiién-imino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, az15 zal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
2- [ (5-dimetil-amino-metil-2-furil) -metil-tio] 14
-etil-amint, 1,2-dimetoxi-ciklobutént és ammóniát használunk.
13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás 1 -amino-2-(2- [(5-dimetil-amino-metil-3-tienil) -metil-tio] -etil-aminoj-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2- [(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-metil-tio] -etil-amint és 1-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
14. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti b) eljárás 1 -amino-2-{2- [ (5-piperidino-metil-3-tienil) -metil-tió] -etil-amino)-ciklobutén-3,4-dion, vagy gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek — ahol R2, m, η, Z, r, Rs, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott — vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1b) általános képletű vegyületek — ahol R2, m, π, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott — vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
4. A’z 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek — ahcl R2, m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott —, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik
-13194802 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (ld) általános képletü vegyületek — ahol R2, m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott —, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletü vegyületek vagy ezek nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R2 hidrogénatomot jelent, és m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (lb) általános képletü vegyületek és ezek nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, ahol R2 hidrogénatomot jelent, és m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (lc) általános képletű vegyületek és ezek nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R2 hidrogénatomot jelent, és m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (ld) általános képletü vegyületek és ezek nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R2 hidrogénatomot jelent, és m, η, Z, R6, r, R8 és R9 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás l-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
3- (3-piperidino-metil-fenoxi) - propil-amint,
3- (3-oktamet ilén-imino-metil- fenoxi) - propil-amint és 1-amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4-diont használunk.
HU821554A 1981-05-18 1982-05-17 Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion HU194802B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194802B true HU194802B (en) 1988-03-28

Family

ID=23006472

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854029A HUT38613A (en) 1981-05-18 1982-05-17 Process for producing substituted 1-amino-cyclobutene-3,5-dion derivatives
HU821554A HU194802B (en) 1981-05-18 1982-05-17 Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854029A HUT38613A (en) 1981-05-18 1982-05-17 Process for producing substituted 1-amino-cyclobutene-3,5-dion derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (hu)
JP (2) JPS57193427A (hu)
KR (1) KR880000968B1 (hu)
AT (1) AT384805B (hu)
AU (1) AU541843B2 (hu)
BE (1) BE893236A (hu)
CA (1) CA1190224A (hu)
CH (2) CH653989A5 (hu)
CS (1) CS244423B2 (hu)
CY (1) CY1446A (hu)
DD (1) DD202426A5 (hu)
DE (2) DE3249715C2 (hu)
DK (1) DK159146C (hu)
ES (1) ES512279A0 (hu)
FI (1) FI78695C (hu)
FR (2) FR2505835B1 (hu)
GB (1) GB2098988B (hu)
GR (1) GR75493B (hu)
HK (2) HK83288A (hu)
HU (2) HUT38613A (hu)
IE (1) IE53274B1 (hu)
IL (1) IL65803A (hu)
IT (1) IT1210686B (hu)
KE (1) KE3829A (hu)
LU (1) LU84157A1 (hu)
MY (1) MY8800118A (hu)
NL (1) NL189405C (hu)
NO (1) NO158419C (hu)
NZ (1) NZ200586A (hu)
OA (1) OA07103A (hu)
PT (1) PT74923B (hu)
SE (1) SE457081B (hu)
SG (1) SG38388G (hu)
SU (1) SU1375127A3 (hu)
YU (2) YU43077B (hu)
ZA (1) ZA823328B (hu)
ZW (1) ZW9782A1 (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
DE3568374D1 (en) * 1985-12-20 1989-03-30 Litef Gmbh Method to determine heading by using and automatically calibrating a 3-axis magnetometer rigidly fitted in an aircraft
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
WO1994020489A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Sankyo Company, Limited Thienyloxybutenyl derivative
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
JP2022085553A (ja) * 2020-11-27 2022-06-08 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GB2098988A (en) 1982-12-01
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
JPS57193427A (en) 1982-11-27
US4390701A (en) 1983-06-28
GR75493B (hu) 1984-07-24
AU8362082A (en) 1982-11-25
YU43077B (en) 1989-02-28
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
FI78695B (fi) 1989-05-31
YU104382A (en) 1985-04-30
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
PT74923B (en) 1986-11-13
ZA823328B (en) 1983-03-30
ES512279A0 (es) 1983-06-01
BE893236A (fr) 1982-11-18
DK159146C (da) 1991-02-18
DD202426A5 (de) 1983-09-14
SE457081B (sv) 1988-11-28
ATA197282A (de) 1987-06-15
CA1190224A (en) 1985-07-09
NO158419B (no) 1988-05-30
AU541843B2 (en) 1985-01-24
JPH0478628B2 (hu) 1992-12-11
SG38388G (en) 1989-01-27
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
GB2098988B (en) 1985-07-24
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
CH653989A5 (de) 1986-01-31
FI78695C (fi) 1989-09-11
DE3218584C2 (hu) 1989-11-02
NO821586L (no) 1982-11-19
IL65803A0 (en) 1982-08-31
IL65803A (en) 1988-02-29
YU212784A (en) 1985-08-31
NO158419C (no) 1988-09-07
HK83288A (en) 1988-10-21
AT384805B (de) 1988-01-11
CH649527A5 (de) 1985-05-31
HK84688A (en) 1988-10-28
KR830009773A (ko) 1983-12-23
OA07103A (fr) 1987-01-31
NZ200586A (en) 1985-09-13
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
DK159146B (da) 1990-09-10
CS244423B2 (en) 1986-07-17
DE3249715C2 (hu) 1991-07-11
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
NL8201999A (nl) 1982-12-16
CY1446A (en) 1989-03-10
NL189405C (nl) 1993-04-01
SE8203092L (sv) 1982-11-19
MY8800118A (en) 1988-12-31
HUT38613A (en) 1986-06-30
IE53274B1 (en) 1988-09-28
IE821169L (en) 1982-11-18
DK219382A (da) 1982-11-19
IT1210686B (it) 1989-09-20
JPH0251425B2 (hu) 1990-11-07
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
PT74923A (en) 1982-06-01
KE3829A (en) 1988-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194802B (en) Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
US6245768B1 (en) 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4522943A (en) Chemical compounds
EP0004561B1 (de) Harnstoff- und Amidoverbindungen, deren Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung zur Zubereitung von pharmazeutischen Präparaten
US4526973A (en) Chemical compounds
US4395553A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US5602168A (en) 1-(N&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
DE69132325T2 (de) Thiazol- und Imidazolderivate und Zusammensetzungen gegen Magengeschwüre, die sie enthalten
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
EP0180754A2 (de) 3,4-Diazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD240889A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazol-verbindungen
CZ9904266A3 (cs) 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee