CZ9904266A3 - 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití - Google Patents
2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904266A3 CZ9904266A3 CZ19994266A CZ426699A CZ9904266A3 CZ 9904266 A3 CZ9904266 A3 CZ 9904266A3 CZ 19994266 A CZ19994266 A CZ 19994266A CZ 426699 A CZ426699 A CZ 426699A CZ 9904266 A3 CZ9904266 A3 CZ 9904266A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichloro
- methylimidazol
- fluoropyrimidine
- butyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- GHLXRTOLSFXWOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC(F)=CN=2)CC1 GHLXRTOLSFXWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- -1 2- {4- [4- (4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl) butyl] piperazin-1-yl} -5-fluoropyrimidine tartrate Chemical compound 0.000 claims description 3
- JLTAEIXLCAXZCQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1-(4-chlorobutyl)-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCCl JLTAEIXLCAXZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CCNCC1 GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTYPNJSDALPKIM-UHFFFAOYSA-N 8-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decane Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CC[N+]2(CCCC2)CC1 GTYPNJSDALPKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- ZWRYWVBALYOSPQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1 ZWRYWVBALYOSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 3
- 241000288722 Suncus murinus Species 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288726 Soricidae Species 0.000 description 1
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000586 effect on nausea Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká sloučeniny 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-
methylimidazol-lyl)butyl]-l-piperazinyl]-5-fluorpyrimidinu,
která má chemický vzorec (I) a jejich fyzioogicky přijatelných
solí. Použití pro přípravu léčiva k léčení kinetosy, depresí,
fóbií, obsesivních a konvulsivních poruch.
Description
2-{4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové sloučeniny, 2-{4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl) -5-fluorpyrimidinu, jeho přípravy a terapeutického použití, jeho fyziologicky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy a jejich aplikace jako léků v humánní a/nebo veterinární terapii, a farmaceutických přípravků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Patenty Applicant Company EP 382 637 a EP497 659 popisují různé pyrimidinylpiperazinylalkylazolové deriváty, které mají anxiolytické a/nebo sedativní vlastnosti. Ačkoli patent EP 382 637 zahrnuje pyrimidinylpiperazinylalkylazolové deriváty, substituované v poloze 5 pyrimidinu atomem halogenu, jsou popsány pouze dva příklady sloučenin tohoto typu, a v obou případech jde o atom bromu.
Podstata vynálezu
Applicant Company nyní zjistila, že zavedení atomu fluoru jako substituentu do polohy 5 pyrimidinu, ve zvláštním případě, kdy azol je imidazol trisubstituovaný methylovou skupinou v poloze 2 a dvěma atomy chloru v poloze 4 a 5, vytvoří sloučeninu, která je předmětem této přihlášky vynálezu. Uvedená sloučenina vykazuje některé výhodné biologické vlastnosti, které umožňují její zvláštní použití v humánní a/nebo veterinární terapii. Sloučenina, která je předmětem této přihlášky vynálezu, je zejména použitelná jako antiemetikum proti mořské nemoci (nausea vyvolaná pohybem), jako antidepresivum a anxiolytikum, jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, u obsesivních a kompulsivních poruch, v případě panického strachu a spánkové apnoe u savců včetně člověka.
Sloučeninu 2- {4-(4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]-1 -piperazinyl) -5fluorpyrimidin a její fyziologicky přijatelné soli podle tohoto vynálezu lze připravit jedním z postupů uvedených níže.
a) Reakcí 8-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu s 4,5dichlor-2-methyl-lH-imidazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a v dipolárním aprotickém solventu jako je dimethylformamid. Reakční teplota se pohybuje mezi 70 stupni Celsia a refluxní teplotou solventu, a čas reakce se pohybuje mezi 3 a 48 hodinami.
F'
• · • · a > »··· · · · ···· · · · · · · • a · · · · a a ·«····· ·· · · · · · · · · >
b) Reakcí 5-fluor-2-(piperazin-l-yl)-pyrimidinu s l-(4-chlorbutyl)-4,5-djchlor-2methyl-lH-imidazolem v přítomnosti uhličitanu draselného a v dipolárním aprotickém solventu jako je dimethylformamid. Reakční teplota se pohybuje mezi 70 stupni Celsia a refluxní teplotou solventu, a čas reakce se pohybuje mezi 3 a 48 hodinami. Reakci lze rovněž provést za podmínek fázového přechodu s použitím vodného roztoku hydroxidu sodného, toluenu a katalyzátoru jako je tetrabutylamoniumbromid. Za těchto podmínek se reakční teplota pohybuje mezi 50 a 90 stupni Celsia a reakční čas mezi 12 a 72 hodinami.
c) Reakcí 2- {4-(4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl} 5-fluorpyrimidinu a fyziologicky přijatelné kyseliny, jako je kyselina citrónová, ve vhodném solventu, jako je ethanol.
Příprava nové sloučeniny, která je předmětem vynálezu, a jejích fyziologicky přijatelných solí, je ukázána v následujících příkladech. Jsou popsány i některé biologické aktivity a způsoby použití. Příklady uvedené níže jako ilustrace však nijak neonfezují rozsah a působnost vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2- {4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl} -5fluorpyrimidinu.
Směs 3,17 g (0,01 mol) 8-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu, 2,26 g (0,015 mol) 4,5-dichlor-2-methyl-lH-imidazolu a 76 g (0,02 mol) uhličitanu draselného v 80 ml dimethylformamidu je udržována pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Směs je poté odpařena dosucha a výsledný surový produkt rozpuštěn v chloroformu a opakovaně promyt vodou. Organická fáze je vysušena a odpařena a výsledný surový produkt je purifikován chromatografií na sloupci silikagelu. Získáme 3,3 g (85% výtěžek) 2-{4-[4(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-5-fluorpyrimidinu v podobě oleje. IR (film), cm’1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
JH NMR (CDC13, 300 MHz), δ: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H).
Příklad 2
Příprava 2- {4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl} -5fluorpyrimidinu.
· « · • ·
Směs 3,5 g (0,02 mol) 5-fluor-2-(piperazin-l-yl)pyrimidinu, 6,04 g (0,035 mol) l-(4chlorbutyl)-4,5-dichlor-2-methyl-lH-imidazolu a 4,14 g (0,03 mol) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu je udržována pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Směs je poté odpařena dosucha a výsledný surový produkt je rozpuštěn v chloroformu a opakovaně promyt vodou. Organická fáze je vysušena a odpařena a poté je výsledný surový produkt purifikován chromatografií na sloupci silikagelu. Je získáno 6,4 g (výtěžek 83%) 2-{4-[4(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]piperazin-1-yl)-5-fluorpyrimidinu v podobě oleje.
IR (film), cm'1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
1H NMR (CDC13, 300 MHz), δ: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H).
Příklad 3
Příprava 2- {4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl) -5fluorpyrimidincitrátu.
1,1 g (5,2 mmol) monohydrátu kyseliny citrónové je přidáno k roztoku 2 g (5,2 mol) 2-{4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl) -5-fluorpyrimidinu v absolutním alkoholu. Po určité době se vysráží 2,72 g (výtěžek 91%) 2-{4-[4-(4,5-dichlor-2methylimidazol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl)-5-fluorpyrimidincitrátu v podobě pevné látky s bodem tání 151-153 stupňů Celsia.
IR(KBr), cm'1: 3780-2270 (bb), 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244, 1214.
’h NMR (d6-DMSO, 300 MHz), δ: 1,53 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,53-2,74 (c a.,
10H), 3,75 (m, 4H), 3,94 (t, J=7,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 2H).
*· ···· ·· ·· · · ·· ··· ···· «··· ···· · · · · · · · • · ··· ···· ······· ·· · · · · · · · ·
I
Antiemetický účinek *
Sloučeniny získané podle tohoto vynálezu jsou studovány ve vztahu k jejich účinku na nauseu u fretek podle metody, kterou popsal Costaíl a spol. (Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961).
Fretky obojího pohlaví (vážící 0,7-1,4 kg) jsou individuálně ustájeny při teplotě 21±1 stupeň Celsia a normálně krmeny. Patnáct minut před podáním síranu měďnatého (CuSO4. 5H2O; 100 mg/kg žaludeční sondou) nebo cisplatiny (10 mg/kg i.v. prostřednictvím permanentní juglární kanyly) jim byla jako premedikace subkutánně podána sloučenina popsaná v Příkladech nebo vehikulum. Zvířata jsou sledována na začátku zvracení a poté po dobu 30 minut (síran měďnatý) nebo 240 minut (cisplatina). Zvracení je charakterizováno rytmickými abdominálními kontrakcemi, které jsou spojeny s vyvržením tuhé nebo tekuté tráveniny (zvracení) nebo nejsou spojeny s průchodem tráveniny ústy (nausea). Zaznamenává se počet epizod a nausea nebo zvracení.
Sloučenina popsaná v příkladu 3 je schopná ovlivnit nauseu vyvolanou síranem měďnatým a inhibovat nauseu vyvolanou cisplatinou.
| a) | Síran měďnatý | |
| Sloučenina | Dávka (mg/kg s.c.) | Počet epizod nausey/zvracení |
| Vehikulum | - | 8,2 ± 1,4 |
| příklad 3 | 0,001 | 7,4 ± 1,2 (NS) |
| 0,01 | 3,2 ±0,6 (*) | |
| 0,1 | 1,0 ±0,2 (*) |
1,7 ±0,3 (*) (*) p < 0.05 ve srovnání s kontrolním vehikulem
b) Cisplatina
| Sloučenina | Dávka (mg/kg s.c.) | Počet epizod nausey/zvracení |
| Vehikulum | - | 14,2 ± 1,9 |
| příklad 3 | 0,001 | 13,8 ±2,4 (NS) |
| 0,01 | 6,5±3,1(*) | |
| 0,1 | 3,1 ±2,9(*) | |
| 1 | 3,0 ±2,0 (*) |
(*) p < 0.05 ve srovnání s kontrolním vehikulem
Studie nemoci z cestování (kinetosy) u rejsků (Suncus murinus)
Sloučenina popsaná v příkladu 3 byla studována ve vztahu k jejímu účinku na kinetosu (vertigo) vyvolanou u Suncus murinus podle metody, kterou popsal N. Matsuki a spol. („Mechanisms and Control of Emesis John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329.)
Samci druhu Suncus murinus vážící 58-72 g byli ustájeni ve skupinách po třech a byl jim ponechán volný přístup k pevné potravě a vodě. Jednu hodinu před testováním jim byla nabídnuta v jejich klecích potrava pro kočky. Na začátku testu byla zvířatům podána intraperitoneálně testovaná látka. Po 30 minutách byla zvířata umístěna v testovacích boxech (15x15x10 cm). Boxy byly spojeny s motorem, který jimi pohyboval přes několik koleček dopředu a dozadu frekvencí, která u zvířat vyvolala nauseu (kinetosu). Tato frekvence představovala 1 Hz s amplitudou pohybu 4 cm. Zvířeta byla ponechána v boxech po dobu 30 minut, aby si zvykla na své prostředí. Poté začal aktivní pohyb boxů trvající 20 minut, aby se stanovila přítomnost nebo nepřítomnost nausey (bez průchodu tráveniny z trávícího traktu) a zvracení (spojeného s průchodem tráveniny z trávícího traktu).
Sloučenina z příkladu 3 v dávce mezi 0,01 a 10 mg/kg i. p. významně inhibovala nauzeu zapříčiněnou pohybem (kinetosu) a snížila jak nauseu tak zvracení.
• · • · • · • · • · · · i
| Sloučenina | Dávka (mg/kg i.p.) | Počet epizod nausey/zvracení |
| Vehikulum | - | 10,0 ± 1,39 |
| příklad 3 | 0,001 | 8,38 ± 1,41 (NS; |
| 0,01 | 0,33 ±0,21 (*) | |
| 0,1 | 2,17 ±0,83 (*) | |
| 1,0 | 0,33 ± 0,21 (*) | |
| 10,0 | 0±0(*) |
(*) p < 0.0001 ve srovnání s kontrolním vehikulem
Anxiolytický a antidepresivní účinek
Anxiolytický a antidepresivní účinek je demonstrován afinitou nové sloučeniny k 5HTia serotoninovým receptorům (D.A. Glitz, Drugs, 1991, 41, 11) a pomocí testu podmíněné úhybové odpovědi (J.S. New a spol., J. Med. Chem., 1986, 29, 1476.)
a) Vazba na 5HTia serotoninový receptor
Používá se homogenát hippocampu potkana a modifikace metody podle S.J. Peroutky (Neurochem, 1986, 47, 529). Jako radioligand je použit [3H]-8-HO-DPAT a pro měření nespecifické vazby se použije serotonin. Inkubační doba je 15 minut při teplotě 37 stupňů Celsia. Radioligand navázaný na protein se separuje filtrací přes filtry ze skleněných vláken a radioaktivita zachycená na filtru je stanovena kapalinovou scintilací. Inhibiční konstanta (Kj, nM) je vypočtena pomocí nelineární regresní anylýzy za použití programu EBDA/LIGAND (Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980,107,220).
Sloučenina z příkladu 3 Ki=19,4nM
b) Test podmíněné úhybové odpovědi (C A R.)
V tomto testu se použije samců potkana kmene Wistar vážících 200 g a trénovaných přeskakovat bariéru v Letica shuttle boxu (reference LI 910 a LI 2700) během 30 vteřin následujících po jejich vložení do boxu.
Prostředky s anxiolytickým nebo sedativním účinkem potlačují podmíněhou úhybovou odpověď.
Trénink: první den 11 testů v 3 minutovém intervalu. Elektrický šok do tlapek ve 30. vteřině (5 mA, 0,1 s, 10 s). Druhý a třetí den: denně 2 testy jen s vybranými potkany {u kterých je stupeň odpovědi v prvním dnu (vyjma prvního testu) > 14}. Testovací den: skupiny složené z vybraných potkanů. Perorální podání testovaného přípravku nebo vehikula 45 minut před začátkem studie.
Sloučenina z příkladu 3 ED50 = 9,7 mg/kg, p o.
Inhibiční účinek ve vztahu k sekreci žaludeční kyseliny
Tento účinek je stanoven pomocí Shayova postupu (H. Shay a spol., Gastroenterology, 1945, 5, 43, Visscher a spol., J. Pharmac. Exp. Ther., 1954,110, 188).
V tomto testu jsou použiti samci potkanů kmene Wistar vážící 200 až 250 g, kteří jsou až do jednoho dne před testem v potravinové deprivaci s volným přístupem k vodě. Používají se alespoň 4-členné skupiny zvířat.
Potkanům se v anestezii ethyleterem provede laparotomie a po podvazu pyloru se provede abdominální incize. Přípravky jsou podány intraduodenálně (i.d.) před zašitím abdominální incize. Dávka podaná v prvním testu je 40 mg/kg a poté se určí medián účinné dávky (ED50). Použité vehikulum je arabská guma v koncentraci 5% (hmotnost/objem) rozpuštěná v dvojnásobně destilované vodě.
Dvě hodiny po podvazu pyloru se potkani utratí pomocí prolongované anestezie ethyleterem a změří se objem žaludeční šťávy. Celková acidita se určí pH-metrem, který je vybaven automatickou byretou. Pro každý testovaný přípravek a pro každou testovanou dávku se určí procento inhibice sekrece žaludeční kyseliny vzhledem ke kontrolní skupině.
Sloučenina z příkladu 3 ED50 =1,9 mg/kg, i.d.
• · · · · · · · · · · · · · ··· · · · · » · · ·
W· · · · ·· · · · · · • ···· ·····» f ···· · · · · ··*« ··· ·· ···· ·· ··
Denní dávka přípravku v humánní nebo veterinární medicíně se pohybuje mezi 1 až 500 mg, a lze jej podat najednou nebo ve více dávkách. Přípravky jsou zhotoveny ve formě, která je kompatibilní s cestou podání, jako například tablety, dražé, tvrzené želatinové kapsuly, čípky, roztoky nebo suspenze. Tyto přípravky jsou vyrobeny podle známých postupů, obsahují 1 až 60 hmotnostních procent aktivní látky, 40 až 99 hmotnostních procent vhodného farmaceutického vehikula kompatibilního s aktivní látkou, a jsou připraveny v příslušné formě. Jako příklad jsou uvedeny tři farmaceutické dávkové formy obsahující produkt podle tohoto vynálezu.
| Příklad tabletv | |
| Příklad 3 | 5 mg |
| Laktosa | 60 mg |
| Krystalická celulosa | 25 mg |
| Povidon K90 | 5 mg |
| Pregelatinizovaný škrob | 3 mg |
| Koloidní silikondioxid | 1 mg |
| Stearát hořečnatý | 1 mg |
| Celková hmotnost | 100 mg |
Příklad tvrzené želatinové kapsule
| Příklad 3 | 10 mg |
| Polyoxyethylenglycerid | 135 mg |
| Glycerolbehenát | 5 mg |
| Excipient | 150 mg |
Příklad injekčního přípravku
| Příklad 3 | 4 mg |
| Chlorid sodný | 15 mg |
| Voda pro injekce do množství | 2 ml |
mg 30 mg 4 ml
Průmyslová využitelnost
Uvedená sloučenina vykazuje některé výhodné biologické vlastnosti, které umožňují její zvláštní použití v humánní a/nebo veterinární terapii. Sloučenina, která je předmětem této • · • « · · • · · · · • · • ·
• · · · ·· · · přihlášky vynálezu, je zejména použitelná jako antiemetikum proti mořské nerfioci (nausea vyvolaná pohybem), jako antidepresivum a anxiolytikum, jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, u obsesivních a kompulsivních poruch, v případě panického strachu a spánkové apnoe u savců včetně člověka.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY CJ.1. Sloučenina 2-{4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl}-5fluorpyrimidin a její fyziologicky přijatelné soli mající chemický vzorec:
- 2. Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny podle nároku 1, jako je 2-{4-[4-(4,5-dichlor-2methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl} -5-fluorpyrimidincitrát.
- 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je provedena jedna z následujících operací:a) reakce 8-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu s 4,5dichlor-2-methyl-lH-imidazolem v přítomnosti uhličitanu draselného v dipolárním aprotickém solventu, jako je dimethylformamid, přičemž reakční teplota a reakční čas mohou kolísat mezi 70 stupni Celsia a refluxní teplotou solventu a mezi 3 a 48 hodinami,b) reakce 5-fluor-2-(piperazin-l-yl)-pyrimidinu s l-(4-chlorbutyl)-4,5-dichlor2-methyl-lH-imidazolem v přítomnosti uhličitanu draselného v dipolárním aprotickém solventu, jako je dimethylformamid, přičemž reakční teplota a reakční čas mohou kolísat mezi 70 stupni Celsia a refluxní teplotou solventu a mezi 3 a 48 hodinami (tuto reakci lze rovněž provést za podmínek fázového přechodu • · · 9 • · · · · • · 9 · * · · • · · · · · · * ·9·«···· · · ♦»»· · · · * s použitím vodného roztoku hydroxidu sodného, toluenu a katalyzátoru jako je J tetrabutylamoniumbromid; za těchto podmínek reakční teplota a reakční čas mohou kolísat mezi 50 a 90 stupni Celsia a 12 a 72 hodinami,c) reakce 2- {4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1-yl}-5fluorpyrimidinu a fyziologicky přijatelné kyseliny, jako je kyselina citrónová, ve vhodném solventu, jako je ethanol.
- 4. Použití sloučenin podle nároků 1,2 a 3 při přípravě léků určených pro léčbu závrati, kinetosy (nausea), deprese, úzkostných stavů, sekrece žaludeční kyseliny, obsesivních a kompulsivních poruch, panických stavů a spánkové apnoe.
- 5. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují vedle farmaceuticky přijatelného nosiče sloučeninu 2-{4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin nebo jednu z jejích fyziologicky přijatelných solí podle nároků 1 a 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994266A CZ9904266A3 (cs) | 1998-05-28 | 1998-05-28 | 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994266A CZ9904266A3 (cs) | 1998-05-28 | 1998-05-28 | 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904266A3 true CZ9904266A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5467888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994266A CZ9904266A3 (cs) | 1998-05-28 | 1998-05-28 | 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ9904266A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-28 CZ CZ19994266A patent/CZ9904266A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3134545A1 (en) | Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof | |
| HU194802B (en) | Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| JP2005514366A (ja) | ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト | |
| CZ20032696A3 (cs) | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky | |
| JP2008519083A (ja) | アミノキナゾリン化合物 | |
| WO2010035727A1 (ja) | 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| SK164598A3 (en) | 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same | |
| JPS5830314B2 (ja) | グアニジン化合物の製法 | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| EP0314363A2 (en) | Anti-anxiety agents | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| AU631982B2 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| US20240226096A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| JPH0550515B2 (cs) | ||
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| CZ9904266A3 (cs) | 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití | |
| DE69107874T2 (de) | Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika. | |
| JPH03135960A (ja) | フェノキシ複素環式化合物 | |
| AU759274B2 (en) | 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JPH0566388B2 (cs) | ||
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| JP2002205987A (ja) | アシルアミノシクロプロパン誘導体 | |
| JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 | |
| MXPA99011130A (en) | 2-&lcub;4-[4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl&rcub;-5-fluoropyrimidine, preparation and therapeutic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |