DK149364B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer Download PDFInfo
- Publication number
- DK149364B DK149364B DK375380AA DK375380A DK149364B DK 149364 B DK149364 B DK 149364B DK 375380A A DK375380A A DK 375380AA DK 375380 A DK375380 A DK 375380A DK 149364 B DK149364 B DK 149364B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- thiadiazine
- dichlorophenyl
- amine
- amines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i 149364
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-(chlor~ phenyl)-6H-1,3/4-thiadiazin-2-aminer, der har krampestillende og angstdæmpende virkning.
5 Som almen klasse er 5-(eventuelt substitueret phenyl)- -6H-l/3,4-thiadiazin-2-aminer kendt til brug som kemiske mellemprodukter. Se f.eks. japansk patentskrift 7.4-110.696/ 74-110.697 og 74-100.080. Mange individuelle stoffer, som er strukturelt beslægtet med de ved fremgangsmåden ifølge opfin-10 delsen fremstillede forbindelser, er også kendte som kemiske mellemprodukter. Se f.eks.
1. Japansk patentskrift nr. 75-37651, 2. McLean et al, J. Chem. Soc. 1937, 556-9, 3. Avramovici, Analele stiint. univ. "Al. I. Cuza" lasi, 15 Sect. 1 (Mat. Fiz., chim.). (N.S.) 1, 315-319 (1955).
CA51:10541, 4. Beyer et al, Justus Liebigs Ann. Chem. 741, 45-54 (1970), 5. Japansk patentskrift nr. 74-110.696, 6. Japansk patentskrift nr. 74-110.697, 20 7. Bose, Quart. J. Indian Chem. Soc. 1, 51-62 (1924), 8. Beyer et al., Chem. Ber. 89, 107-14 (1956), 9. Japansk patentskrift nr. 74-88.889, 10. Japansk patentskrift nr. 74-100.080, 11. Bose, Quart. J. Inc. Chem. Soc, 2, 95-114 (1925) , 25 12. Bose et al, J. Indian Chem. Soc. 1_, 733-9 (1930), 13. Bulka et al, Z. Chem. 15(12), 482 (1965), 14. Schmidt et al. Tetrahedron Lett. 1975 (1), 33-6, 15. Beyer, Quart. Rep. Sulfur Chem. j5 (3) , 177-89 (1970), 16. Saraswathi et al, Indian J. Chem. 10(12), 1151-4 (1972), 30 17. Hampel, Z. Cham. 9(2), 61-2 (1969), 18. Pfeiffer et al, Z. Chem. 17(6), 218-20 (1977), 19. Pfeiffer et al, Synthesis 1977(7), 485-6 og 20. Pfeiffer et al, Synthesis 1977 (3) , 196-8.
Visse beslægtede specifikke stoffer er endvidere kendt 35 som brandhæmmende midler (japansk patentskrift 74-5439).
149364
O
2 I øvrigt er nogle 2-amino-l,3,4-thiadiaziner almindeligt kendt for at have antiviral, antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet (japansk patentskrift 74-88889). Desuden beskrives i dette litteratursted mange individuelle stoffer med en struktur, 5 som er beslagtet med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelsers. Nogle stoftyper har vist sig ineffektive som vitamin B substitutter (Robins m.fl. i Proc. Natl. Acad. Sci. US 24, side 141-145 (1938)) og som anti-tuberkulære midler (Ban. J. Pharm. Soc. Japan 73 side 533-537 10 (1953) samt Bilinski m.fl. i Bull. Acad. Polon. Sci., Ser. Sci.
Chim. 13(6) side 393-396 (1965)).
Andre forbindelser med væsentlig andre strukturer har vist sig at have lignende farmakologisk aktivitet som de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede.
15 4-Methyl-4H-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-aminer vides således at være CNS-aktive (US patentskrift 3.428.631 og Trepanier m.fl. i J. Med. Chem. 10(6) side 1085-1087 (1967)). Desuden er 3-substituerede l,2-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-iminer kendt som langsomme hærdningsacceleratorer for kautsjuk (US patentskrift 20 nr. 2.871.237).
2-Amino-l,3,4-thiadiazoler indeholdende den 5-ledede ring er kendt for at have CNS-sænkende aktivitet (Maffii m.fl.
Il Parmaco (Pavia) Ed. Sci. 13 side 187-217 (1958), britisk patentskrift nr. 815.188, tysk patentskrift nr. 2.212.245 og det 25 tilsvarende britiske patentskrift nr. 1.380.176, US patentskrift nr. 3.965.110, 4.054.665, 3.919.428 og 3.992.396) og for at udvise antihypertensiv aktivitet (jfr. US patentskrift nr. 3.746.716).
Disse 1,3,4-thiadiazol-2-aminer indeholdende en 5-ledet 30 ring er en klasse forbindelser, der inden for den kendte teknik behandles som værende tydeligt forskellig fra 1,3,4-thia-diazin-2-aminerne indeholdende en 6-ledet ring. Dog er beskrivelsen af begge typer forbindelser anført sammen af Rao i Khim. Geterotsikl. Soedin. 1977(3) side 291-310, hvilket ligeledes 35 er tilfældet med Klosa i Arch. Pharm. 287 side 12-14 (1954).
I sidstnævnte litteratursted er forbindelserne anført som po- 3 149364 o tentielle, men uafprøvede tuberkulostatika. Forbindelser af begge typer er også beskrevet i japansk patentskrift 74-5439 som brandhæmmende midler.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 5 fremstilles forbindelser med den almene formel
/Ss^NHR
«> 10 ^cl hvori R er H, eller ligekædet eller forgrenet alkyl eller allyl, og R^ er H eller Cl, eller farmaceutisk accep-15 table syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser er anvendelige som anticonvulsive og anxiolytiske midler.
Illustrative eksempler på ligekædede eller forgrenede C1_2 alkylgrupper blandt de ovenfor omhandlede til definition på gruppen R i formlen I indbefatter f.eks. methyl, ethyl, 20 n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, tert.butyl, n-pentyl, isopentyl og neopentyl. Illustrative eksempler på ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, der kan indgå under definitionen på symbolet R, kan f.eks. indbefatte N-hep-tyl og isoheptyl.
25 Farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af forbin delserne med formlen I indbefatter sådanne dannet med en hvilken som helst hensigtsmæssig uorganisk eller organisk syre. Velegnede uorganiske syrer indbefatter f.eks. saltsyre, brom-brintesyre, svovlsyre eller phosphorsyre. Velegnede organiske 30 syrer er f.eks. carboxylsyrerne såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fu-marsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, kanelsyre, salicylsyre og 2-phenoxybenzoe-35 syre eller sulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre og 2-hy-droxyethansulfonsyre.
4
O
U936Å
Blandt forbindelserne med formlen I foretrækkes især sådanne, hvori R1 er Cl, fortrinsvis 4-C1, og navnlig de forbindelser med formlen I, hvori R desuden er ligekædet eller forgrenet alkyl eller allyl. Foretrukne forbindelser 5 indbefatter således følgende: 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-methyl--6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-ethyl--6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-propyl--6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, N-butyl-5-(2,4-dichlorphenyl)--6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin og 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-pen-10 tyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-dichlorphenyl)-N- -2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin og deres syreadditionssalte.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anvendelige som anticonvulsive og anxiolyti-15 ske midler og således som beroligende midler. Disse forbindelser kan indgives til varmblodede dyr, navnlig pattedyr såsom rotter, mus, hunde, katte, heste, grise, får og især mennesker.
De farmakologiske aktiviteter, som de ved fremgangs-20 måden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser, kan.illustreres ved deres effektivitet ved standardfarmakologiske screeningsprøver. F.eks. kan deres anticonvulsive (krampestillende) og anxiolytiske (angstdæmpende) effektivitet demonstreres ved deres inhibering af kloniske anfald (der navn-25 lig ytrer sig ved stødvise kramper) fremkaldt ved injektion af "Metrazol" i mus (også kaldet metrazolantagoniprøven).
Særlig fordelagtige aspekter for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indbefatter et gunstigt aktivitetsspektrum, kun lav tendens til tilvæn-30 ning og potentielt misbrug samt en gunstig adskillelse mellem ønsket aktivitet og uønskede bivirkninger såsom fremkaldelse af sedation.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt, enten 35 alene eller i form af et farmaceutisk præparat.
5 149364
O
Forbindelserne med formlen I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at man omsætter et phenacylhalogenid med formlen 5 0
It r-'-N"0 · ch2x 10 hvori R^ er som ovenfor defineret, og X er Cl eller Br, med et 4-substitueret thiosemicarbazid med formlen
H S H
h2n -N-C-N-R
15 hvori R er som ovenfor defineret. Reaktionen gennemføres almindeligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-propa-nol eller n-butanol, men fortrinsvis methanol. Reaktionstiden kan variere fra ca. 15 minutter til ca. 1 time, 20 men ligger fortrinsvis på ca. 30 minutter, hvilket afhænger af reaktanterne, opløsningsmidlet og reaktionstemperaturen, der selv kan variere fra ca. 60°C til ca. 80°C, men fortrinsvis er på ca. 65°C. Produktet oparbejdes almindeligvis ved at tillade reaktionsblandingen at afkøle, hvorefter den kon-25 centreres i vakuum. Den herved fremkomne remanens omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel, f.eks. en blanding af en lavere alkanol med f.eks. acetone, butanon eller ethyl-acetat såsom methanol/acetone eller methanol/ethylacetat, hvorved forbindelsen med formlen I frembringes som sit hydro-30 halogenidsalt.
Både phenacylhalogenidet og det 4-substituerede thiosemicarbazid, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I, er enten kommercielt tilgængelige eller, hvis dette ikke er tilfældet, er de 35 i hvert fald lette at fremstille ved kemiske standardreaktioner, som er fagfolk inden for dette område af teknikken velbekendte. Således kan phenacylhalogeniderne f.eks. fremstilles ved halogenering af den tilsvarende methylchlorphenylke-
O
6 169364 ton under anvendelse af et sulfurylhalogenid, f.eks. sulfuryl-chlorid, i f.eks. eddikesyre til fremstilling af f.eks. det tilsvarende phenacylchlorid eller ved omsætning af den tilsvarende chlorbenzen med et halogenacetylhalogenid, f.eks. chlor-5 acetylchlorid via en Friedel Crafts reaktion under anvendelse af f.eks. en aluminiumtrichloridkatalysator til fremstilling af det tilsvarende phenacylchlorid. De 4-substituerede thio-semicarbazider kan fremstilles ved konventionel omsætning af det hensigtsmæssigt substituerede isothiocyanat med hydrazin 10 i nærværelse af f.eks. diethylether.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 15 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-pentyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-mono- hydrochlorid 4,84 g (0,03 mol) 4-N-pentylthiosemicarbazid og 6,70 g (0,03 mol) 2,4-dichlorphenacylchlorid opvarmes og omrøres ved kogning under tilbagesvaling (65°C) i 175 ml methanol i 30 mi-20 nutter. Til dette tidspunkt fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen opløses i methanol, opvarmes og fortyndes derpå med acetone. Derefter koncentreres den til et rumfang på ca. 200 ml.
Der fås 6,7 g 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-pentyl-6H-l,3,4-thiadia-zin-2-amin-monohydrochlorid udfældet som et hvidt fast stof 25 med smeltepunkt 171-173°C. Det faste stof tørres derefter under højvakuum ved 78°C.
Eksempel 2 N-Butyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-mono-30 hydrochlorid
Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 1 omsættes 4,47 g (0,014 mol) 2,4-dichlorphenacylchlorid og 2,66 g (0,014 mol) 4-N-butylthiosemicarbazid, dog med undtagelse af, at der anvendes 150 ml methanol som opløsningsmidlet. Det 35 herved fremkomne bundfald omkrystalliseres fra methanol/ethyl-acetat, hvilket giver 3,98 g af et hvidt fast stof, N-butyl--5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydro-chlorid med smeltepunkt 180-182°C. Det faste stof tørres derefter ved 78°C under højvakuum.
7 14936A
o
Eksempel 3-7
Under anvendelse af betingelserne i eksempel 2 fremstilles følgende forbindelser (idet man går ud fra de anførte reaktanter): 5 Eks. 3. 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-propyl-6H-l,3,4-thia- diazin-2-amin-monohydrochlorid (6,4 g) (fra 2,4-dichlorphen-acylchlorid (6,70 g /v 0,03 mol) og 4-n-propylthiosemicarb-azid (3,99 g ^ 0,03 mol)). Smp. 184-185°C.
Eks. 4. 5-(2,5-dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thia-10 diazin-2-amin-monohydrochlorid (fra 2,5-dichlorphenacylchlorid (5,58 g) og 4-methylthiosemicarbazid (2,63 g)). Smp. 193-194,5°C.
Eks. 5. 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-ethyl-6H-l,3,4-thiadia-zin-2-amin-monohydrochlorid (6,5 g) (fra 2,4-dichlorphenacyl-chlorid (9,3 g ru 0,04 mol) og 4-ethylthiosemicarbazid (4,77 g 15 nj 0,04 mol), i 200 ml methanol). Smp. 197-198°C.
Eks. 6. 5-(2-chlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin--2-amin-monohydrochlorid (2,9 g) (fra 2-chlorphenacylchlorid (4,40 g <-u 0,023 mol) og 4-methyl-thiosemicarbazid (2,42 g <\j 0,023 mol), i 100 ml methanol). Smp. 173,5-174,5°C.
20 Eks. 7. 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thia- diazin-2-amin-monohydrochlorid (fra 2,4-dichlorphenacylchlorid (11,17 g ru 0,05 mol) og 4-methylthiosemicarbazid (0,05 mol) i 200 ml methanol, idet der benyttes ekstra omkrystallisation fra methanol/ethylacetat). Smp. 195°C.
25
Eksempel 8 5- (2,4-Dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-hydrochlorid 11,17 g (0,05 mol) 2,4-dichlorphenacylchlorid og 4,26 g (0,05 mol) thiosemicarbazid omrøres og opvarmes i 250 ml me-30 thanol ved kogning under tilbagesvaling (65°C) i 30 minutter.
Den herved fremkomne suspension tillades at afkøles og filtreres så, hvilket giver en første høst på 4,56 g 5-(2,4-dichlorphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-hydrochlorid. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med ethylacetat og koncentreres i / 35 dampbad, hvilket giver yderligere 6,2 g af den samme forbindelse. Produkterne kombineres og omkrystalliseres fra me-
O
8 149364 thanol/ethylacetat og har så smeltepunkt 170-172°C.
Eksempel 9 5- (2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-5 -monohydrochlorid 3,93 g (0,03 mol) 4-allylthiosemicarbazid og 7,00 g (0,03 mol) 2,4-dichlorphenacylchlorid omsættes ved de i eksempel 1 anførte betingelser. Omkrystallisation fra methanol/-methylacetat giver 8 g 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-10 -l,3,4-thiadiazin-2-amin med smeltepunkt 188-189°C.
Eksempel 10 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-heptyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-mono- hydrochlorid 15 3,78 g (0,02 mol) 4-n-heptylthiosemicarbazid og 4,67 g (0,02 mol) 2,4-dichlorphenacylchlorid omsættes analogt med eksempel 1. Efter omkrystallisation fra methanol/methylacetat fås 5,2 g 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-heptyl-6H-l,3,4-thiadiazin--2-amin-monohydrochlorid med smeltepunkt 175-177°C.
20
Eksempel 11 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-mono- hydrochlorid 11,17 g 2,4-dichlorphenacylchlorid og 5,755 g 4-methyl-25 thiosemicarbazid omsættes i 200 ml methanol ved kogning under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningen tillades at afkøle til steutemperatur og koncentreres derpå. Remanensen krystalliseres to gange fra methanol/ethylacetet og tørres ved 65°C under højvakuum, hvilket giver 5-(2,4-dichlorphenyl)-N-methyl-6H-30 -l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid med smeltepunkt 195°C.
O
9 149364
Biologisk afprøvning Følgende sammenligningsforsøg gennemføres til godtgørelse af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelsers gunstige 5 biologiske virkning sammenlignet med en strukturelt ret nærtliggende forbindelse, hvor phenylgruppen dog ikke er substitueret i 2-stillingen med chlor, men derimod kun i 4-stillingen. De afprøvede egenskaber er forbindelsernes virkning som antikonvulsivmiddel og deres toksicitet.
10 Hertil benyttes følgende prøver: Ånti-metrazol
Der indgives en passende dosis prøveforbindelse til grupper på 5 eller 10 mus, og 30 minutter derefter 15 indgives metrazol tilberedt i form af en opløsning i destilleret vand, således at 10 ml pr. kg afleverer den dosis, som ønskes afprøvet. Hertil benyttes indgift ved hurtig intravenøs injektion ved en doseringsstørrelse på 60 mg/kg. Et dyr regnes for at være beskyttet, såfremt 20 der ikke forekommer kloniske konvulsioner 2 minutter efter indgiften af metrazolet.
Toksicitet
Til bedømmelse af den akutte toksicitet (LD^q) 25 får grupper på tre mus indgivet forskellige doser prøve forbindelse (f.eks. 800 mg/kg, 44, 200, 100 osv. mg/kg), og LD^q konstateres som det snævre dosisinterval, indenfor hvilket 50%'s virkningen falder.
Afprøvningen gennemføres på følgende forbindelser: 30 Forbindelse I, nemlig 5-(2-chlorphenyl)-N-methyl- -6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-hydrochlorid, (jfr. eks. 6), og den kendte forbindelse II, nemlig 5-(4-chlorphenyl)-N-methyl--6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-hydrobromid.
35 De resultater, som konstateres ved afprøvningen af forbindelserne på ovenstående måde, dvs. ved de her anførte procedurer, kan opregnes som følger: 10 o 149364
Anti-metrazol LDcn
___________ DU
Dosis % Beskyttet Dosis % Døde
Forbindelse I 22,2 10 (1/10) , 33,3 40' (4/10) 50 80 (8/10) 50 0 EDcn : 36,4 100 33,3 200 100 400 100 800 100 LD50 : 100-200 n Forbindelse II 100 20 (1/5) 100 0 200 0 Εϋςη :>100 400 66,7 800 100 LD50 i 200-400 15 Ud fra de ovenfor anførte resultater kan det ses, at forbindelse I er aktiv og er overlegen i forhold til forbindelse II. Selvom toksiciteten hos forbindelse I endog er ca. dobbelt så stor som for forbindelse II, så er samtidig anti-metrazolaktiviteten hos forbindelse I mindst 20 tre gange den, der konstateres for forbindelse II.
Under hensyn til de ovenfor anførte resultater må det således konkluderes, at forbindelse I er forbindelse II klart overlegen som antikonvulsivmiddel.
Forbindelserne fremstillet ifølge ethvert af de foregåen-25 de eksempler kan indgives som anticonvulsant til behandling af f.eks. epilepsitilstand, alvorlige tilbagevendende kramper, petit mal, grand mal .eller psychomotoriske anfald hos en patient, hvor det ønskes at hindre sådanne anfald, dvs. til brug som anxiolytisk middel til lindring af angst, 30 spænding, ophidselse og irritabilitet knyttet til psyko- neurotisk reaktion, psykopsykologisk reaktion eller personlighedsforstyrrelser og til lindring af angst knyttet til pathologisk depression og ved nedtrapning af ' alkoholskade, dvs. overalt hos patienter, som udviser 35 sådanne symptomer.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til .fremstilling af 5-(chlor- . phenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-aminer med den almene formel ry- Cl 10 hvori R er H, C1-5 eller C7 ligekædet eller forgrenet alkyl eller allyl, og R-^ er H eller Cl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et phenacylhalogenid med formlen 15 O - CH-X 20 hvori R^ er som ovenfor defineret, og X er Cl eller Br, omsættes med et 4-substitueret thiosemicarbazid med formlen H S H 25 h2h - N- C- N- R hvori R er som ovenfor defineret, hvorpå et således fremstillet halogenidsalt om ønsket omsættes med en base til fremstilling af den tilsvarende frie amin, eller en således frembragt fri amin om ønsket omsættes med en hensigtsmæssig 30 syre til dannelse af det tilsvarende, farmaceutisk acceptable syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I, 35 hvori er 4-C1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/071,952 US4289767A (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | 5-(Chlorophenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines |
| US7195279 | 1979-09-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK375380A DK375380A (da) | 1981-03-05 |
| DK149364B true DK149364B (da) | 1986-05-20 |
| DK149364C DK149364C (da) | 1986-11-24 |
Family
ID=22104632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK375380A DK149364C (da) | 1979-09-04 | 1980-09-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289767A (da) |
| JP (1) | JPS5640676A (da) |
| AT (1) | AT375356B (da) |
| AU (1) | AU531585B2 (da) |
| BE (1) | BE885039A (da) |
| CA (1) | CA1128510A (da) |
| CH (1) | CH644372A5 (da) |
| DE (1) | DE3031703A1 (da) |
| DK (1) | DK149364C (da) |
| ES (1) | ES8106150A1 (da) |
| FR (1) | FR2464259A1 (da) |
| GB (1) | GB2058066B (da) |
| IE (1) | IE50093B1 (da) |
| IL (1) | IL60863A (da) |
| IT (1) | IT1145385B (da) |
| NL (1) | NL8004900A (da) |
| NO (1) | NO152697C (da) |
| NZ (1) | NZ194673A (da) |
| PH (1) | PH16660A (da) |
| SE (1) | SE434944B (da) |
| ZA (1) | ZA805000B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3042295A1 (de) * | 1980-11-08 | 1982-06-09 | Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn. | Substituierte 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FR2493844A1 (fr) * | 1980-11-12 | 1982-05-14 | Richardson Merrell Inc | Nouvelles 5-(phenyl facultativement substitue)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme relaxants musculaires, et leur procede de preparation |
| JPS5962877U (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-25 | 三菱電機株式会社 | 光走査式レ−ザ加工機 |
| DE3702756A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-11 | Hoechst Ag | 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2- amino-6h-1,3,4-thiadiazine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| DE69523346T2 (de) * | 1995-12-28 | 2002-08-29 | N T Predpr Ligand Obschestvo S | Substituierte 6-h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, deren verwendung als anaesthetisierende cardiovaskulare und hypometabole mittel, und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| WO1997024354A1 (fr) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | The Procter & Gamble Company | 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant |
| WO1997024352A1 (fr) | 1995-12-28 | 1997-07-10 | The Procter & Gamble Company | 6-h-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2871237A (en) * | 1955-09-22 | 1959-01-27 | Goodrich Co B F | 2-imino-3-substituted-1,3,4,6h-thiadiazines and methods for their preparation |
| US3428631A (en) * | 1966-09-30 | 1969-02-18 | Dow Chemical Co | Basically substituted 1,3,4-thiadiazines and methods of preparation thereof |
| JPS4988889A (da) * | 1972-12-29 | 1974-08-24 | ||
| JPS49100080A (da) * | 1973-02-01 | 1974-09-20 | ||
| US3862183A (en) * | 1973-05-17 | 1975-01-21 | Gulf Research Development Co | 1,3,4-thiadiazine herbicides |
| US4158732A (en) * | 1978-03-24 | 1979-06-19 | Chevron Research Company | Process for production of 2-substituted-imino-3-alkyl-tetrahydro-6H-1,3,4-thiadiazin-5-ones |
-
1979
- 1979-09-04 US US06/071,952 patent/US4289767A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-29 PH PH24519A patent/PH16660A/en unknown
- 1980-08-11 IE IE1686/80A patent/IE50093B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 CA CA358,249A patent/CA1128510A/en not_active Expired
- 1980-08-14 ZA ZA00805000A patent/ZA805000B/xx unknown
- 1980-08-14 NZ NZ194673A patent/NZ194673A/en unknown
- 1980-08-19 IL IL60863A patent/IL60863A/xx unknown
- 1980-08-22 DE DE19803031703 patent/DE3031703A1/de active Granted
- 1980-08-25 AU AU61717/80A patent/AU531585B2/en not_active Ceased
- 1980-08-28 JP JP11784680A patent/JPS5640676A/ja active Granted
- 1980-08-28 CH CH649380A patent/CH644372A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NL NL8004900A patent/NL8004900A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-29 ES ES494586A patent/ES8106150A1/es not_active Expired
- 1980-09-01 AT AT0439880A patent/AT375356B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 IT IT49596/80A patent/IT1145385B/it active
- 1980-09-02 BE BE0/201956A patent/BE885039A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 GB GB8028272A patent/GB2058066B/en not_active Expired
- 1980-09-03 NO NO802593A patent/NO152697C/no unknown
- 1980-09-03 DK DK375380A patent/DK149364C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-03 SE SE8006143A patent/SE434944B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-04 FR FR8019133A patent/FR2464259A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4289767A (en) | 1981-09-15 |
| NO802593L (no) | 1981-03-05 |
| NO152697B (no) | 1985-07-29 |
| DE3031703A1 (de) | 1981-03-12 |
| DK149364C (da) | 1986-11-24 |
| GB2058066A (en) | 1981-04-08 |
| SE8006143L (sv) | 1981-03-05 |
| CH644372A5 (de) | 1984-07-31 |
| AU6171780A (en) | 1981-03-12 |
| ZA805000B (en) | 1981-08-26 |
| FR2464259A1 (fr) | 1981-03-06 |
| JPS5640676A (en) | 1981-04-16 |
| PH16660A (en) | 1983-12-13 |
| IE801686L (en) | 1981-03-04 |
| IE50093B1 (en) | 1986-02-05 |
| GB2058066B (en) | 1983-04-07 |
| IL60863A (en) | 1983-12-30 |
| IT1145385B (it) | 1986-11-05 |
| ES494586A0 (es) | 1981-07-16 |
| IL60863A0 (en) | 1980-10-26 |
| IT8049596A0 (it) | 1980-09-02 |
| AU531585B2 (en) | 1983-09-01 |
| BE885039A (fr) | 1980-12-31 |
| NO152697C (no) | 1985-11-20 |
| FR2464259B1 (da) | 1983-08-05 |
| DE3031703C2 (da) | 1990-06-28 |
| ATA439880A (de) | 1983-12-15 |
| AT375356B (de) | 1984-07-25 |
| DK375380A (da) | 1981-03-05 |
| NL8004900A (nl) | 1981-03-06 |
| ES8106150A1 (es) | 1981-07-16 |
| CA1128510A (en) | 1982-07-27 |
| JPH0240665B2 (da) | 1990-09-12 |
| SE434944B (sv) | 1984-08-27 |
| NZ194673A (en) | 1984-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| CH624395A5 (da) | ||
| WO1999065880A1 (de) | Arylalkanoylpyridazine | |
| DE1620533A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen in 10-Stellung substituierten Dibenz[b,f][14]oxazepin-11(1OH)-onen | |
| CS208788B2 (en) | Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US4002623A (en) | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines | |
| DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| JPH10501550A (ja) | 薬理学的活性を有する２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体 | |
| US3856792A (en) | 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones | |
| US20080269202A1 (en) | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents | |
| DD273440A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2 benzisoxazolen und 1,2-benziothiazolen | |
| EP1034170A1 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| US4272532A (en) | 5-(Optionally substituted phenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines | |
| US3946010A (en) | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones | |
| US4309426A (en) | Muscle-relaxant 1,3,4-thiadiazin-2-amines | |
| EP0110298B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| US3862950A (en) | Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| HU194193B (en) | Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| US3910943A (en) | 2-{8 3,5-Disubstituted-4H-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzhydrol | |
| SE448234B (sv) | Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem | |
| EP0118205B1 (en) | (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |