FI63752C - Foerfarande foer framstaellning av 1-bensoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin och dess salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-bensoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin och dess salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI63752C FI63752C FI762025A FI762025A FI63752C FI 63752 C FI63752 C FI 63752C FI 762025 A FI762025 A FI 762025A FI 762025 A FI762025 A FI 762025A FI 63752 C FI63752 C FI 63752C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazoline
- dichlorophenylamino
- benzoyl
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- YHEMKMZUJKPOCO-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichloroanilino)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YHEMKMZUJKPOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- NHWKHNPRDPAXLM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)benzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 NHWKHNPRDPAXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- CLJHUVZJZKVHFQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]#[C-] CLJHUVZJZKVHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJDNTLCTPWPIK-UHFFFAOYSA-N [N].N1C=NCC1 Chemical compound [N].N1C=NCC1 GYJDNTLCTPWPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
R3^71 ΓβΙ nn KUULUTUSJULKAISU r-znt-n, jsSf* [B] (11)UTLÄGGNIN6SSKRIFT 63752 C (45) FatcnLti 1,/ IF -3 1933
Patent rjeddolat V T V (51) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 D 233/50 SUOM I — FI N LAN D (21) Pw*nttlh*k*mu«-- PmMWMWuang 7Ö2025 (22) Mtkemtapilvl — Ai»eknlnpd·* 12.07.76 (23) Alkupllvt—GiMgh«t*dt| 12.07 76 (41) Tullut JulklMksI — Ulvh offwitHg 26 03 77
Patentti- ja rekisterihallitut .... ........ *'' _ ^ . , (44) Nlhavikslpanon Ja kuuUulkalaun pvm. — on nl „„
Patent· och registerttyrelten Amekan utlagd och utl.$krJft«n puMkend 29.04.83 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoik«i>.-B*g«rd priorim 25.09.75
Itävalta-Österrike(AT) A 7355/75 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, Postfach 296, A-4021 Linz,
Itävalta-Österrike(AT) (72) Rudolf Franzmair, Linz-Ebelsberg, Itävalta-Österrike(AT) . (7*0 Leitzinger Oy (5*+) Menetelmä l-bentsoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställnirig av 1--bensoyl-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin och dess salter
Patenttijulkaisuista OE-PS 248 428, 250 344 ja 250 345 tiedetään, että 2-aryyliamino-2-imidatsoliinilla, erityisesti 2-(21,6'-dikloo-rifenyyliamino)-2-imddatsoliinilla on selvä hypotensiivinen vaikutus, johon liittyy aedatiivinen vaikutus.
Patenttijulkaisusta BE-PS 741 947 tunnetaan edelleen tämän 2-aryy-liamino-2-imidatsoliinin N-aroyylijohdannaisia, esimerkiksi 2-/N-bentsoyyli-(2,,6,-dikloorifenyyli)-amino/2-imidatsoliini, joilla on myös tämä hypotensiivinen ja samanaikaisesti sedatiivinen vaikutus. Niitä saadaan aroyloimalla vapaat 2-aryyliamino-2-imidatsoliinit aromaattisten karboksyylihappojen vastaavilla happoklorideilla, jolloin happoryhmä vaihtuu aniliinityppeen sidotun vedyn kanssa.
Nyttemmin on havaittu, että saattamalla 2,6-dikloorifenyyli-iso-sy a n i d idihalogenidlt reagoimaan N-bentsoyylietyleenidiamiinin kanssa, muodostuu 2-(2',6’-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin bentsoyy-lijohdannainen, jolla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja jossa bentsoyyliryhmä ei ole aniliinitypessä, vaan imidatsoliini-typessä, mikä käy selvästi synteesistä ilmi. Tämä suomalaisesta patenttihakemuksesta 750653 tunnettu yhdiste on patenttijulkaisussa 2 63752 ,, οδ7 kuvatun bentsoyylijohdannaisen rakenneieomeeri, BE-PS 741 . .
. .-oη osoittaa fysikaalisin mittauksin, muun muassa seossula-mikä void08" . ia pKa-arvon avulla.
mispisteen J" *
Ohesen keksinnön kohteena on siten menetelmä valmistaa l-bentsoyyli- , Ä»-c|ikloorifenyyliamino)-2-imidateoliinif jonka kaava on 2- ( 2', o ~ f1 - \-j d»)
CO
°6H5 tai /01 " Q—0
Cl ώ tai niiden suola, tunnettu siitä, että 2,6-dikloorifenyyli-iso-syanididihalogenidi, jonka yleiskaava on 'nji jossa X tarkoittaa halogeenia, parhaiten klooria, saatetaan reagoimaan N-bentsoyylietyleenidiamiinin kanssa reaktiokomponenttien suhteen inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä 0°Cja käytetyn liuottimen kiehumielämpötila samalla lisäten happoa sitovaa ainetta.
N-benteoyylietyleenidiamiini tunnetaan kirjallisuudesta ja se voidaan valmistaa Aspinallin, J.Org.Chem. 6,895,899 (1941) mukaisesti tai analogisesti.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa voidaan periaatteessa käyttää kaikkia aeylointireaktioissa tunnettuja menetelmiä, sillä rajoi- 3 63752 tuksella, että käytetään vain sellaisia liuottimia ja happoa sitovia aineita, jotka eivät reagoi tai reagoivat vain niin hitaasti kaavan II mukaisen aryyli-isosyanididikloridin kanssa, että tämä ei vaikuta tai vaikuttaa vain epäoleellisesti haluttuun reaktioon. Liuottimina Ooidaan käyttää sekä apolaarisia tai vähän polaarisia liuottimia, kuten esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, sykloheksaania, halogenoituja hiilivetyjä, kuten esimerkiksi metyleenikloridia, kloroformia, eettereitä, kuten esimerkiksi dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, estereitä, kuten esimerkiksi etikkahappoetyyliesteriä, sekä polaarisia liuottimia, kuten alkoholia, erityisesti alkoholeja, joissa on yli kaksi hiiliatomia, aeetonitriiliä, dimetyyliformamidia, dimetyy-lisulfoksidia.
Reaktio voidaan suorittaa sekä homogeenisesti että heterogeenisesti. Heterogeenisessä reaktiossa ovat happoa sitovina aineina erityisen sopivia vesipitoiset natrium- tai kaliumhydroksidit tai NaH, homogeenisessa reaktiossa natrium- tai kaliumalkoholaatti.
Koska keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on heikko emäs, jatkokäsittely tapahtuu parhaiten siten, että reaktiotuote, mahdollisesti haihduttamisen ja inerttiin liuottimeen, kuten bentseeniin tai metyleenikloridiin ottamisen jälkeen, utetaan laimealla vesipitoisella hapolla, parhaiten~ln suolahapolla ja suolahappopitoinen uute säädetään emäksiseksi, jolloin keksinnön mukainen yhdiste saostuu kiteisenä. Suodattamisen jälkeen se kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta esimerkiksi isopropanolista, asetonitriilistä, etyyliasetaatista, bentseenistä tai tolueenista, jolloin keksinnön mukaista yhdistettä saadaan erittäin puhtaana.
Reaktio suoritetaan 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, parhaiten välillä +10°C ja +50°C. Reaktioaika on tarkoituksenmukaisesti muutamasta tunnista 24 tuntiin asti.
Yllättävää ja ennalta aavistamatonta on, että amidityppi, jona se on N-benteoyylietyleenidiamiinissa, reagoi helposti aryyli-isosyanididihalogenidin halogeenin kanssa myös lievissä asyloin-timenetelmi88ä, kuten Schatten-Baumann-reaktiossa.
4 63752
Kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste on yhtenäinen, hyvin kiteytyvä tuote. Tämän yhdisteen rakennetta ei voi määrittää niin yksiselitteisesti, että voitaisiin sanoa onko kaksoissidos imidatsoliini-renkaassa (Ia) tai sijaitseeko se renkaan ulkopuolella (Ib).
Sillä on erittäin mielenkiintoisia farmaseuttisia ominaisuuksia.
Sillä on myös verenpainetta alentava vaikutus kuten tunnetulla 1 yhdisteellä, jossa bentsoyyliryhmän asemesta on vetyatomi, ja tämän yhdisteen patenttijulkaisussa Be-PS 741 947 kuvatulla aniliini-typessä substituoidulla bentsoyylijohdannaisella, mutta sedatiivinen vaikutuskomponentti on oleellisesti vähemmän selvä. Käytettäessä tätä yhdistettä hypotensiivisena aineena jää siten pois se mm. epämiellyttävänä sivuvaikutuksena esiintyvä väsymys. Kaavan Ia tai Ib mukainen yhdiste resorboituu erinomaisesti suun kautta.
Sedatiivisen eli keskushermostoa vaimentavan vaikutuksen puuttuminen voidaan helposti osoittaa toteamalla karotissiinusrefleksin olemassaolo narkotisoiduilla kaniineilla sen jälkeen, kun mainittua yhdis- | tettä on annettu 100 mikrogramma/kg. Tämä refleksi on toisaalta melkein kokonaan vaimentunut annettaessa sama annos 2-(2',6'-di-kloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Edelleen tämä voidaan todeta valveilla olevien hiirten muuttumattomasta käyttäytymisestä annettaessa 5 tai 10 mg/kg l-bent8oyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)- 2-imddatsoliinia.
Kaavan Ia tai Ib mukaista yhdistettä voidaan sen vuoksi käyttää lääketieteessä hypotensiivisena aineena kaikissa farmaseuttisiin tarkoituksiin tavanomaisissa valmistemuodoissa kuten tableteissa, lääkerakeissa, kapseleissa, lääkepuikoissa, emulsioissa, liuoksissa tai injektioliuoksissa.
Lisäksi niitä voidaan antomuodosta riippuen käyttää joko vapaina emäksinä tai suoloina. Suloina voidaan käyttää esimerkiksi suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa kuten hydrohaloge-nidia, fosfaattia, oksalaattia, B-klooriteofyllinaattia tai suoloja happamien synteettisten hertsien kanssa.
Keksinnön mukaista menetelmää selvennetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla: i 5
Esimerkki 1: 6 3752 1.64 g (10 mMol) N-bentsoyylietyleenidiamiinia liuotetaan 100 i ml:aan bentseeniä, päälle laitetaan 25 ml:n veaikerros, lämmitetään voimakkaasti sekoittaen 50°C;een ja tähän lisätään tipottain ja samanaikaisesti 75 minuutin sisällä liuos, joka sisältää 2,31 g (10 mMol) 2,6-dikloorifenyyli-ieosyanididikloridia 20 ml:esa absoluuttista bentseeniä, ja 20 ml In natriumhydroksidia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia 50°C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan kerran 100 ml:lla bentseeniä. Molemmat bentseenifaasit yhdistetään, pestään vedellä ja uutetaan kolme kertaa 75 ml:lla In suolahappoa. Suola-happoiset uutteet yhdistetään, pestään kerran eetterillä ja säädetään sen jälkeen soodalla aikalisiksi, jolloin saadaan 650 mg (19,4 %) raakaa 1-bentsoyyli-2-(2',6,-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Isopropanolista uudelleenkiteyttämieen jälkeen eaadaan 480 mg tuotetta, sulamispiste 160-162°C.
Esimerkki 2: 3,28 g (20 mMol) N-bentsoyylietyleenidiamiinia, 4,62 g (20 mMol) 2,6-dikloorifenyyli-i80syanididikloridia ja 40 ml In natriumhydroksidia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 10-15°C:ssa ja jatkokäsitellään esin&rkin 1 mukaisesti. Saadaan 1,20 g (18,0 % teoreettisesta) puhdistamatonta l-bentsoyyli-2-(2',6,-dikloori-fenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Isopropanolista uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saadaan 950 mg (14,2 % teoreettisesta) yhdistettä, sulamispiste 160-162°C.
Esimerkki 3: 1.64 g (10 mMol) N-bentsoyylietyleenidiamiinia liuotetaan 60 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, pidetään 0,48 g (20 mMol) natriumhydridiä (eli 0,90 g 55-prosenttista dispersiota) ja sekoitetaan 30 minuuttia, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Tämän jälkeen seokseen tiputetaan samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 2,31 g (10 mMol) 2,6-dikloorifenyyli-isosya-nididikloridia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, jolloin reaktioliuos lämpenee hieman. Sekoitetaan edelleen kaksi tuntia k 6 63752 huoneen lämpötilassa, mahdollisesti vielä jäljellä oleva NaH hajoitetaan varovasti vedellä ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan metyleenikloridiin ja uutetaan kolme kertaa 75 ml:lla In suolahappoa. f Suolahappouutteet yhdistetään ja säädetään sen jälkeen soodaliuok-sella alkaliseksi, jolloin saostuu kiteitä^ Nämä erotetaan suodattamalla ja kiteytetään vielä kosteana uudelleen isopropanolista.
Saadaan 1,02 g l-bentaoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2- I
imidatsoliinia (30,5 % teoreettisesta), sulamispiste 160-162°C.
* *
Claims (2)
- 7 Patenttivaatimukset 63752
- 1. Menetelmä valmistaa l-benteoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)- 2-imidatsoliinia, jonka kaava on ^-Sjx h »J (I·) CO r " Q—O ,,, Cl CO i . C6H5 tai sen suoloja, tunnettu siitä, että 2,6-dikloori-fenyyli-isosyanididihalogenidi, jonka yleiskaava on N31 jossa X tarkoittaa halogeenia, parhaiten klooria, saatetaan rea- i goimaan bentsoyylietyleenidiamiinin kanssa reaktiokomponenttien suhteen inertissä liuottimessa 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa lisäten happoa sitovaa ainetta, jonka jälkeen saatu kaavojen (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste eris- ; tetään vapaana emäksenä tai suolana epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa +10°C - +50°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT735575A AT339897B (de) | 1975-09-25 | 1975-09-25 | Verfahren zur herstellung des neuen 1-benzoyl-2- (2',6'-dichlorphenylamino) -2-imidazolins und von dessen salzen |
| AT735575 | 1975-09-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762025A7 FI762025A7 (fi) | 1977-03-26 |
| FI63752B FI63752B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63752C true FI63752C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=3595222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762025A FI63752C (fi) | 1975-09-25 | 1976-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin och dess salter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5239675A (fi) |
| AT (1) | AT339897B (fi) |
| BG (1) | BG35040A3 (fi) |
| CA (1) | CA1062267A (fi) |
| CH (1) | CH601253A5 (fi) |
| CS (1) | CS196324B2 (fi) |
| DD (1) | DD126907A1 (fi) |
| DK (1) | DK144565C (fi) |
| ES (1) | ES451829A1 (fi) |
| FI (1) | FI63752C (fi) |
| NL (1) | NL7608971A (fi) |
| NO (1) | NO145274C (fi) |
| PL (1) | PL100503B1 (fi) |
| PT (1) | PT65438B (fi) |
| RO (1) | RO69914A (fi) |
| SE (1) | SE439010B (fi) |
| SU (1) | SU604488A3 (fi) |
| YU (1) | YU39360B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MTP837B (en) | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1975
- 1975-09-25 AT AT735575A patent/AT339897B/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-07-05 CH CH859676A patent/CH601253A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-12 FI FI762025A patent/FI63752C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-12 NO NO762439A patent/NO145274C/no unknown
- 1976-07-21 BG BG033815A patent/BG35040A3/xx unknown
- 1976-07-27 YU YU1848/76A patent/YU39360B/xx unknown
- 1976-07-28 RO RO7687139A patent/RO69914A/ro unknown
- 1976-08-04 PT PT65438A patent/PT65438B/pt unknown
- 1976-08-06 DK DK354376A patent/DK144565C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-12 NL NL7608971A patent/NL7608971A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-25 SE SE7609391A patent/SE439010B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-27 CA CA259,993A patent/CA1062267A/en not_active Expired
- 1976-09-21 SU SU762399518A patent/SU604488A3/ru active
- 1976-09-22 JP JP51113178A patent/JPS5239675A/ja active Granted
- 1976-09-23 DD DD194962A patent/DD126907A1/xx unknown
- 1976-09-23 PL PL1976192594A patent/PL100503B1/pl unknown
- 1976-09-24 ES ES451829A patent/ES451829A1/es not_active Expired
- 1976-09-24 CS CS766199A patent/CS196324B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO762439L (no) | 1977-03-28 |
| JPS5239675A (en) | 1977-03-28 |
| DK354376A (da) | 1977-03-26 |
| AT339897B (de) | 1977-11-10 |
| SE7609391L (sv) | 1977-03-26 |
| ATA735575A (de) | 1977-03-15 |
| PL100503B1 (pl) | 1978-10-31 |
| BG35040A3 (bg) | 1984-01-16 |
| CH601253A5 (en) | 1978-06-30 |
| CS196324B2 (en) | 1980-03-31 |
| SE439010B (sv) | 1985-05-28 |
| PT65438A (de) | 1976-09-01 |
| YU39360B (en) | 1984-10-31 |
| ES451829A1 (es) | 1977-11-01 |
| SU604488A3 (ru) | 1978-04-25 |
| DK144565B (da) | 1982-03-29 |
| NL7608971A (nl) | 1977-03-29 |
| DK144565C (da) | 1982-09-13 |
| FI63752B (fi) | 1983-04-29 |
| CA1062267A (en) | 1979-09-11 |
| RO69914A (ro) | 1981-06-30 |
| FI762025A7 (fi) | 1977-03-26 |
| NO145274B (no) | 1981-11-09 |
| PT65438B (de) | 1978-02-09 |
| YU184876A (en) | 1982-06-30 |
| JPS5333592B2 (fi) | 1978-09-14 |
| DD126907A1 (fi) | 1977-08-17 |
| NO145274C (no) | 1982-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1433413A3 (ru) | Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли | |
| JPS6364428B2 (fi) | ||
| FI60010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
| IE51946B1 (en) | Imidazolylphenyl amidines | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| HU191316B (en) | Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them | |
| FI63752C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-bensoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin och dess salter | |
| FI63402C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| US3882119A (en) | Tetracyclic substituted phthalazine compounds | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US3647877A (en) | Aminopropionanilides | |
| US4353923A (en) | Pharmaceutical composition containing a benzofurancarboxamide derivative as the active ingredient | |
| FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat | |
| US3452030A (en) | 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine | |
| RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
| US3903276A (en) | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect | |
| SE460969B (sv) | Apovincaminsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande dessa derivat | |
| US4028398A (en) | Process for substituted cyclohexenes and its products | |
| EP0465191B1 (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMIE LINZ AKTIENGESELLSCHAFT |