CS196324B2

CS196324B2 - Method of preparing novel 1-benzoyl-2-/2',6'-dichlor-phenylamino/-2-imidazoline

Info

Publication number: CS196324B2
Application number: CS766199A
Authority: CS
Inventors: Rudolf Franzmair
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1975-09-25
Filing date: 1976-09-24
Publication date: 1980-03-31
Also published as: JPS5239675A; SE7609391L; DK144565C; FI762025A7; PT65438B; BG35040A3; NO762439L; YU39360B; SE439010B; NO145274C; AT339897B; ES451829A1; DK354376A; NO145274B; JPS5333592B2; NL7608971A; FI63752B; FI63752C; ATA735575A; CH601253A5

Description

(54) Způsob přípravy nového -imidazoíinu l-benzoyl-2- (2‘,6‘-dichlorf enylamino) -2Z rakouských patentních spisů č. 248 428, 250 344 a 250 345 je známo, že 2-arylamino-2-imidazoliny, zejména 2-(2‘,6‘-dichlorfenylamíno)-2-imidazolin vykazují vynikající hypotensivní účinek, spojený se sedativním účinkem.

Z belgického patentního spisu č. 741947 jsou dále známé N-aroylderiváty těchto 2-arylamino-2-imidazolinů, například 2-[N-benzoyl {2‘ ,6‘-dichlorf enyl) amino ] -2-imidazolin, které rovněž tak vykazují hypotensivní · a současně sedativní účinek. Připravují se aroylací volných 2-arylamino-2-imidazolinů odpovídajícími chloridy kyselin aromatických karboxylových kyselin, přičemž zbytek kyseliny se vymění za atom vodíku anilinového dusíkového· atomu.

Nyní bylo nalezeno, že při reakci 2,6-dichlorfenylisokyaniddihalogenidů s N-benzoylethylendiaminem vzniká benzoylderivát 2- (2‘,6‘-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu se zajímavými farmakologickými vlastnostmi který nemá benzoylový zbytek vázaný na dusíkovém atomu anilinu, ale, jak je patrné ze syntézy na dusíkovém atomu imidazolinu. Tato nová sloučenina. je strukturním isomerem benzoylderivátu popsaného v belgickém patentu 741 947, což bylo prokázáno fyzikálními měřeními a mezi jiným směsnou teplotou tání a hodnotou pKa.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nového l-benzoyl-2-(2‘,6‘-dichlorf eny lamino] -2-imidazolinu ·vzorce · Ia nebo Ib

Л1 co C₍.H_S ^{1 ,л)}

oebo ⁶

O

ct ¹ ^Ci° (Ib)

nebo · jeho solí, který se · vyznačuje tím, že se 2,5-dichlorfenylisokyaniddihalogenid obecného vzorce II

Cí (II) kde

X je atom halogenu, s výhodou chloru, nechá reagovat s N-benzoylethylendiaminem v přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakčním partnerům při teplotě od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla za přísady činidla vázajícího kyseliny.

N-Benzoylethylendiamin je znám z literatury a byl připraven podle: Aspinall, J. Org. Chem. 6, 895—899 (1941), nebo analogickým způsobem.

Reakce podle předloženého vynálezu se mohou provádět za známých podmínek běžně používaných pro acylační reakce s tím omezením, že se pouze používají ta rozpouštědla a ta činidla vázající kyseliny, které nereagují nebo pouze pomalu reagují s rozpouštědly nebo činidly vázajícími kyseliny, aby tak nežádoucí reakce nepříznivě neovlivňovala průběh.

Jako rozpouštědla přicházejí tedy v úvahu nepolární nebo málo polární rozpouštědla, například benzen, toluen, xylen, cyklohexan, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, estery, jako je ethylester kyseliny octové, ale také polární rozpouštědla, jako jsou alkaholy, zejména ty, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid.

Reakce se může provádět homogenně nebo také heterogenně. Při heterogením průběhu se jako činidla vázající kyseliny používají s výhodou vodné roztoky hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo NaH, při homogenním průběhu reakce se s výhodou používají alkoholát sodný, resp. alkoholát draselný.

Protože sloučenina získaná podle předloženého vynálezu je slabá base, pracuje se s výhodou tak, že reakční násada, případně po odpaření a rozpuštění v inertním rozpouštědle jako je benzen nebo methylenchlorid se extrahuje zředěnou vodnou kyselinou, s výhodou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, kyselé extrakty se zalkalizují, přičemž ve formě krystalů se vyloučí sloučenina podle předloženého vynálezu. Po odfiltrování se sloučenina překrystaluje z vhodného rozpouštědla, například isopropanolu, acetonitrilu, ethylacetátu, benzenu nebo toluenu a sloučenina podle předloženého vynálezu se tak získá ve vyšší čistotě.

Reakce se provádí mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, s výhodou mezi +10 a +50 °C. Reakční doba se s výhodou pohybuje mezi několika hodinami až 24 hodinami.

S překvapením bylo nalezeno, a nedalo se očekávat, že amidický atom dusíku, jako je atom dusíku v N-benzoylethylendiaminu, by také za mírných acylačních podmínek, jako jsou podmínky Schotten-Baúmannovy reakce, snadno reagoval s halogenem arylisokyaniddihalogenidu.

Sloučenina vzorce Ia, resp. Ib je jednotný dobře krystalující produkt. Struktura této sloučeniny není jednoznačně stanovitelná a tak musí zůstat otevřený problém zda dvojná vazba je v imidazolinovém kruhu (Ia) nebo zda je uspořádána exocyklicky (Ib). Sloučenina vykazuje velmi zajímavé farmaceutické vlastnosti. Vykazuje účinek snižující krevní tlak stejně jako známá sloučenina, která místo benzoylového zbytku má atom vodíku a v belgickém patentu 741 947 popsaný benzoylderivát této sloučeniny s benzoylovým substituentem vázaným na atomu dusíku anilinu, sedativní účinek komponenty je ale podstatně méně silně výrazpý·

Při použití této sloučeniny jako hypotensivního prostředku, odpadá tedy nežádoucí vedlejší účinek způsobující únavu. Sloučenina vzorce Ia, resp. Ib se orálně vynikajícím způsobem resorbuje.

Chybějící sedativní, resp. centrální nervový systém tlumicí účinek se snadno stanoví přítomností carotissinus reflexů u narkotisovaných králíků po požití sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávce od 100 mikrogramů na kg tělesné hmotnosti. Tento reflex je jinak při požití stejné dávky 2-(2‘,6‘-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu téměř úplně potlačen. Dále zůstává nezměněn u bdících myší po požití 5 až 10 mg/kg 1-benzoyl-2- (2‘,6‘-dichlorf enylamino) -2-imidazolinu.

Sloučeniny vzorce Ia, resp. Ib se mohou proto používat v lékařství jako hypotensivní prostředek pro všechny farmaceutické účely v běžných formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky, emulse, roztoky nebo injekční roztoky.

Podle typu aplikace se používají buď volné base nebo soli. Jako soli se používají například soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou hydrohalogenidy, fosfáty, oxaláty, 8-chlortheofylináty nebo soli s kyselými syntetickými pryskyřicemi.

Postup podle předloženého vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad 1

1,64 g (10 mmol) N-benzoylethylendiaminu se rozpustí v 100 ml benzenu, převrství se 25 ml vody a za intenzivního míchání se ohřeje na 50 °C a současně se přidá roztok

2,31 g (10 mmol) 2,6-dichlorfenylisokyaniddichloridu v 20 ml absolutního benzenu a během 75 minut se přikape 20 ml 1 N NaOH. Reakční směs se pak tri hodiny míchá při 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a fáze se oddělí. Vodná fáze se jednou extrahuje 100 ml benzenu. Obě benzenové fáze se spojí, promyjí vodou a třikrát se extrahují po 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí, jednou promyjí etherem, zalkalisují uhličitanem sodným a získá se 650 mg (19,4 °/o] surového l-benzoyl-2-(2‘< 6‘-dichlorf enylamino) -2-imidazolinu. Po krystalizací z isopropanolu se získá 480 mg látky t. t. 160 až 162 °C.

Příklad 2

3,28 g (20 mmol) N-benzoylethylendiaminu se nechá reagovat s 4,62 g (20 mmol)

2,6-dichlorfenylisokyaniddichloridu a 40 ml 1 N NaOH při 10 až 15 °C postupem podle příkladu 1 a analogickým způsobem se také zpracuje. Získá se 1,20 g (18,0 % teorie) surového l-benzoyl-2- (2‘,6‘-dichlorfenylamino-2-imidazolinu. Po krystalizací z iso propanolu se získá 950 mg (14,2 % teorie) produktu o teplotě tání 160 až 162 °C.

Příklad 3

1,64 g (10 mmol) N-benzoylethylendiaminu se rozpustí v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu, přidá se 0,48 g (20 mmol) NaH (odpovídající 0,90 g 55% disperse) a reakční směs se míchá 30 minut až do skončení vývinu plynu. Pak se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,31 g (10 mmol) 2,6-díchlorfenylisokyaniddichloridu v 20 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž se reakční roztok mírně zahřeje. Reakční směs se míchá ještě dvě hodiny při teplotě místnosti, případně přítomný hydrid sodný se opatrně rozloží vodou a odpaří se. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a třikrát se extrahuje po 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí, zalkalizují. roztokem uhličitanu sodného a vyloučí se krystalický podíl. Tento se odfiltruje a znovu se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 1,02 g 2-benzoyl-2-(2‘,6‘-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu (30,5 % teorie) o teplotě tání 160 až 162°C.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy nového l-benzoyl-2-(2^t,6‘-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu vzorce Ia nebo Ib nebo jeho solí, vyznačený tím, že se 2,6-dichlorfenylisokyaniddihalogenid obecného vzorce II

Cí (I b) (I) c₆% (II) kde

X je atom halogenu, s výhodou chloru, nechá reagovat s benzoylethylendiaminem v rozpouštědle, které je inertní к reakčním partnerům, při teplotě od 0 °C do varu použitého rozpouštědla za přísady činidla vázajícího kyseliny, načež se získaná sloučenina vzorce Ia, resp. Ib isoluje ve formě volné base nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od +10 °C do +50 °C.