FI60561B - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat - Google Patents

Description

ΓβΊ mi KUULUTUSjULKAISU /nr,, *|3Γλ W (11) UTLÄCGNINGSSKRIFT 6Ub6 ' + C ^gPatentti myönnetty 10 02 1932

Patent meddelat ^ (51) Ky.ik.3/I«.a.3 C 07 D 217/12, 401/12, 417/12 SUOMI —FINLAND (M) Plt«nttlh>k*mui — Ptt«nt«ns6knlng 773951 (22) H*k*ml*pllvl — AfM0knlngtd«g 28.12.77

' ' (23) Alkupllvl— GHtlghettdtg 28.12.TT

(41) Tulkit fulklMktl — Bllvlt offwitlig 01.07.78

Patentti· ia rekisterihallitus . .

_ , . . (44) Nlhtivlkslpunon ]· kuuLJulkalsun pvm. —

Patent-och registerstyrelsen v ' An$ak»n uttagd oeh utl.tkrifun public·™* 30.10.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 30.12.76

Unkari-Ungem (HU) CI-17H

(71) Chinoin GySgyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT, l-5, to utca, Budapest IV, Unkari-Ungem(HU) (72) Gabor Bernäth, Szeged, JenoKobor, Szeged, Zoltan Ecsery, Budapest,

Emil Minker, Szeged, Matyäs Koltai, Szeged, Unkari-Ungem(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä tulehduksenvastaisten 6,7-dimetoksi-l,2,3,**-tetrahydro-l-iso-kinoliini-asetamidi-johdannaisten valmi st ami seksi - Förfarande för fram-ställning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-l,2,3,*+"tetrahydro-l-iso-kinolinacetamid-derivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien tulehduksenvastaisten 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliini-asetamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I, O 1

MeQ_. y ! N-R

T 2

CH2-C0NH-R

2 60 5 61 ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R.j on vety tai bentsyylioksikarbonyyli, ja 1*2 on pyridyyli-, tiatsolyyli- tai kinoksalyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu _^-alkoksi-, C2_4-alkanoyyli- tai C1_4-alkyyliryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella halogeenilla.

Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinietikkahappo, jolla on kaava

MeO ^ \ /Ό I (II)

! NH

MeCr ^

CH 2-COOH

saatetaan reagoimaan bentsyylioksikarbonyylihalogenidin kanssa, ja saatu 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinietikkahappo, jolla on yleinen kaava

MeQ^ _ lOj inf if". (iii) I ' N-C-0-CH„ 'γ- 2

CH2~COOH

tai sen yleisen kaavan

Me0-. \ Lpj UV.

o 1 ° r' N-C-0-CHo /'V.. ^ y' 2

MeO

ch2cor3 3 6 O 5 61 mukainen johdannainen, jossa kaavassa R _^-alkoksi- tai mahdollisesti NC^-substituoitu fenoksiryhmä saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R2 - NH2 (V) mukaisen amiinin kanssa, ja haluttaessa bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä poistetaan kuumentamalla saatua yhdistettä bromivedyn ja jää-etikan kanssa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai saadusta suolasta vapautetaan emäs.

Kaavan I mukaiset 1-(2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolyyliasetamidit ovat uusia yhdisteitä. Lombardino J.G. et ai. (J. Med. Chem. 3, 505 (1961), US-patentti-julkaisu no 3 021 331, CA 57 786 d (1962) ovat valmistaneet rakenteeltaan kaavan I mukaisia yhdisteitä lähinnä olevia N-alkyyli- ja N-aralkyyliasetamidijohdannaisia ja käyttäneet niitä lähtöaineina kondensointuneiden syklisten yhdisteiden valmistuksessa.

Edellä mainittuja yhdisteitä käytettiin lähtöaineina myös seuraavan viitteen mukaan: US-patenttijulkaisu no 3 654 281, CA 77, 19688a (1972). Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden biologista aktiivisuutta ei voitu ennakoida edellä mainittujen viitteiden perusteella.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan saattamalla kaavan II mukainen 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliinietikka-happo reaktioon bentsyylioksikarbonyylikloridin kanssa liuottimessa tai ilman liuotinta reaktiolämpötilassa, joka on välillä -10-+100°C. Reaktion kuluessa vapautuva suolahappo sidotaan orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä. Edullisia orgaanisia emäksiä ovat tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, dimetyyliamiini tai pyridiini, mutta haponsitojina voidaan käyttää myös isokinoliini-johdannaisen ylimäärää. Sopivia epäorgaanisia emäksiä ovat alkali-metallihydroksidit ja -karbonaatit ja maa-alkalimetallihydroksidit ja -karbonaatit. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat vesi, alemmat alkyylialkoholit, ketonit ja eetterit. Reaktio voidaan suorittaa siten, että ensin 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliinietikkahappo lisätään liuokseen, jossa on ekvimolaarinen määrä emästä, ja sen jälkeen lisätään bentsyylioksi-karbonyylikloridi tipottain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen.

60561

Reaktio saadaan tapahtumaan täydellisesti, kun sekoitusta jatketaan 1-8 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos tehdään happameksi ja tuote otetaan talteen suodattamalla tai haluttaessa haihduttamalla. Näin saatu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa kiteyttämällä tai muilla fysikaalisilla menetelmillä.

Saatu 6,7-dimetoksi-2-bentsyylioksikarbonyyli-1,2,3,4-tetra-hydro-1-isokinoliinietikkahappo saatetaan reaktioon yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa tertiäärisen amiinin, kuten trietyylia-miinin ja alkoksikarbonyylikloridin, kuten isobutyylioksikarbonyyli-kloridin, läsnäollessa. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa liuot-timessa. Edullisia liuottimia ovat ketonit ja eetterit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai tetrahydrofuraani. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on välillä -15 - +30°C. Lämpötila on edullista pitää reaktion aikana alle +5°C:ssa ja loppuvaiheessa alueella 20-25°C. Tuote on edullista erottaa reaktioseoksesta siten, että muodostunut tertiäärinen amiinisuola suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös sisältää halutun tuotteen, joka voidaan puhdistaa fysikaalisella menetelmällä, kuten kiteyttämällä.

Eräässä toisessa tämän keksinnön toteutustavassa valmistetaan happokloridi yleisen kaavan III mukaisesta 6,7-dimetoksi-2-bentsyylioksikarbonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinietikkahapos-ta ja epäorgaanisesta happokloridista, kuten fosforioksikloridista tai tionyylikloridista, ja näin saatu happokloridi saatetaan reaktioon yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa. Happokloridi voidaan valmistaa liuottimessa, kuten bentseenissä, tai klooratussa liuottimessa kuten kloroformissa, mutta itse kloorausreagenssi voi myös toimia liuottimena. Happokloridin valmistus tapahtuu 20-100°C:ssa mielellään liuottimen tai kloorausreagenssin kiehumispisteessä, ja muodostuva kloorivetykaasu tai rikkidioksidikaasu poistetaan reaktioseoksesta. Happokloridin muodostuttua ylimääräinen kloorausreagenssi ja liuotin tislataan pois ja jäljelle jäänyt epäpuhdas happokloridi käytetään puhdistamattomana amidin valmistukseen. Amidi on edullista valmistaa haponsitojan läsnäollessa. Haponsitojina voidaan käyttää orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä.

Happokloridi tai sen bentseeniliuos ja natriumhydroksidin tai natriumkarbonaatin vesiliuos lisätään samanaikaisesti tipottain amiiniin tai amiinin bentseeniliuokseen. Vaihtoehtoisesti voidaan 5 60561 happokloridi lisätä amiinin ja orgaanisen emäksen, kuten trietyyli-amiinin, seokseen tai liuokseen. Tässä tapauksessa reaktio on edullista suorittaa vedettömissä olosuhteissa. Reaktio tapahtuu 1-5 tunnissa lämpötilassa, joka on välillä -10 - +100°C. Tuote eristetään suodattamalla tai haihduttamalla reaktioseos. Tuote voidaan haluttaessa puhdistaa kiteyttämällä tai jollakin muulla fysikaalisella menetelmällä.

Vielä erään tämän keksinnön toteutustavan mukaan yleisen kaavan IV mukainen 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3, 4-tetrahydroisokinoliini-1-etikkahapon alkyyli- tai aryyliesteri (valmistettu yleisen kaavan III mukaisesta haposta tai happoklo-ridista sinänsä tunnetulla menetelmällä) saatetaan reaktioon yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai kuumentamalla reagoivia aineita ilman liuotinta.

Liuottimena voidaan käyttää aromaattisia tai alifaattisia hiilivetyjä, alkoholeja tai eettereitä. Reaktiossa muodostuva alkoholi on edullista tislata pois. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä ns. aktiivisia estereitä, kuten p-nitrofenyyliesteriä tai N-hydroksiftaalihappoimidin esteriä tai 3-hydroksi-4(3H)-kinatso- 3 linonin esteriä. Reaktiolämpötila riippuu substituentista R eli reaktiossa käytetyn esterin laadusta. Alkyyliestereitä käytettäessä tarvitaan korkeampi lämpötila (50-150°) ja pitempi reaktioaika (2-10 tuntia) kuin aryyliestereitä, varsinkin aktiivisia estereitä käytettäessä. Reaktion päätyttyä tuote eristetään suodattamalla tai haihduttamalla. Tuote voidaan haluttaessa puhdistaa fysikaalisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä.

Vielä erään tämän keksinnön toteutustavan mukaan 2-bentsyyli-oksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-1-etikka-happo saatetaan reaktioon yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa liuottimessa. Edullisia liuottimia ovat aromaattiset tai alifaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni ja sen homologit, bensiini jne., ketonit, kuten asetoni ja asetofenoni ja eetterit, kuten etyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Reaktio tapahtuu helposti, joten se on edullista suorittaa matalassa lämpötilassa, kuten välillä -20 - +30°C. Reaktion kuluessa muodostuu karbodi-imidistä ureajohdannainen, joka muodostaa liukenemattoman sakan. Reaktion päätyttyä ureajohdannainen suodatetaan i 6 60561 pois ja suodos haihdutetaan niin, että jäännökseksi saadaan haluttu tuote, joka voidaan puhdistaa kiteyttämällä tai jollakin muulla fysikaalisella menetelmällä.

Vielä erään tämän keksinnön vaihtoehtoisen toteutustavan mukaan yleisen kaavan III mukainen 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-1-etikkahappo saatetaan reaktioon yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa mielellään lämmitystä käyttäen. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman sitä.

On edullista käyttää veteenliukenematonta liuotinta, ja reaktiossa muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisella tislauksella. Näin tasapaino siirtyy kaavan I mukaisten happoamidien muodostumisen puolelle. Toimittaessa ilman liuotinta lämmitetään yleisen kaavan III mukaista happoa yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa lämpötilassa, joka on välillä 100-200°C. Vedenpoisto on edullista myös tässä tapauksessa. Tämä saavutetaan, jos reaktio suoritetaan avonaisessa astiassa tai reaktioseoksen päälle lasketaan typpeä tai jotakin muuta inerttiä kaasua. Reaktio voidaan suorittaa vakuumissa. Mikäli käytetään liuotinta, se poistetaan tislaamalla reaktion päätyttyä ja saatu tuote puhdistetaan haluttaessa kiteyttämällä.

Saaduista 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliiniasetamidijohdannaisista voidaan tämän jälkeen haluttaessa poistaa bentsyylioksikarbonyyliryhmä siten, että bentsyylioksikarbonyylijohdannainen liuotetaan väkevään etik-kahappoon, joka sisältää bromivetyä, ja kun liuoksen annetaan seisoa, 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliiniasetamidijohdannainen kiteytyy, ja se voidaan eristää suodattamalla.

Bentsyylioksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa myös katalyyttisellä hydrauksella. Bentsyylioksikarbonyylijohdannainen liuotetaan liuottimeen ja hydrataan vetyäsiirtävän katalyytin, kuten hiilen pinnalla olevan palladiumin, läsnäollessa. Katalyytti suodatetaan pois ja tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla tai haihduttamalla.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita tulehduksenvastaisia aineita. Tulehduksen-vastainen vaikutus on suurempi kuin tunnetun fenyylibutatsonin 7 60561 tulehduksenvastainen vaikutus ja keksinnön yhdisteiden myrkyllisyys on vähäisempi kuin fenyylibutatsonin. Niinpä N-(2-kinoksalyyli)-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliiniasetamidi inhiboi karrageenilla aiheutetussa jalkaturvotuskokeessa 44-prosenttisesti annoksena 25 mg/kg i.p. hiirillä, 30-prosenttisesti annoksena 2,5 mg/kg rotilla ja 47-prosenttisesti annoksena 10 mg/kg rotilla. Annoksella 80 mg/kg i.p. ei yksikään hiiri kuollut.

N-(p-metoksifenyyli)-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliiniasetamidi inhiboi rotille karrageenilla aiheutetussa jalkaturvotuskokeessa 25-prosenttisesti annoksena 10 mg/kg i.p. ja 57-prosenttisesti annoksena 25 mg/kg i.p. Myrkkyvaikutus havaitaan hiirillä annoksena 280 mg/kg i.p.

1-(p-klooribentsoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-2-indolyylietikka-happo, tunnettu indometasiini, inhiboi rotille karrageenilla aiheutetussa jalkaturvotuskokeessa 50-prosenttisesti annoksena 10 mg/kg i.p. ja myrkkuvaikutus havaitaan annoksena 33 mg/kg suun kautta annettuna.

Fenyylibutatsoni (4-n-butyyli-1,2-difenyylipyratsolidiini-3, 5-dioni) inhiboi rotille karrageenilla aiheutetussa jalkaturvotuskokeessa 22-prosenttisesti annoksena 30 mg/kg ja myrkkyvaikutus havaitaan hiirillä annoksena 660 mg/kg p.o.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 28,7 g (0,1 moolia) 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-iso-kinoliinietikkahappoa liuotetaan 50 ml:aan vesiliuosta, jossa on 4 g natriumhydroksidia. Liuos jäähdytetään välille -10 - -15°C ja senjälkeen siihen lisätään 30 minuutin aikana 17 g (0,1 moolia) bentsyylioksikarbonyylikloridia jäähdytystä käyttäen. Jäähdytettyä reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia ja senjälkeen se tehdään happamaksi 40 ml :11a 20-prosenttista suolahappoa. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleen-kiteytetään. Näin saadaan 32,5 g 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliinietikkahappoa. Sp. 153-154°C. Analyysi: C21H26N06 laskettu: C 65,44 % H 6,01 % N 3,63 % löydetty: C 65,26 % H 5,90 % N 3,46 %

Esimerkki 2 0,02 moolia 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4- 60561 8 tetrahydro-1-isokinoliinietikkahappoa liuotetaan 80 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, liuos jäähdytetään välille -10 - -15°C ja siihen lisätään 5 minuutin kuluessa samanaikaisesti tipottain 0,02 moolia trietyyliamiinia ja 0,02 moolia isobutyylioksikarbo-nyylikloridia 5 mlrssa tetrahydrofuraania samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan vielä 5 minuuttia, sen jälkeen reaktioseokseen lisätään tipottain 0,02 moolia vastaavaa amiinia 20 ml:ssa tetrahydrof uraania , saatua seosta sekoitetaan 5 tuntia ja senjälkeen sen annetaan seistä yön yli. Saostunut trietyyliammoniumkloridi suodatetaan ja pestään tetrahydrofuraanilla. Tetrahydrofuraani-liuokset haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 70 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään ensin 2,6 ml :11a vettä, sen jälkeen 1-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja lopuksi vedellä neutraaliksi. Etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään. Taulukossa I on esitetty tiedot näistä valmistetuista yhdisteistä.

Esimerkki 3 7,7 g (0,02 moolia) 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliinietikkahappoa liuotetaan 30 ml:aan kloroformia, lisätään 2,83 g (0,024 moolia) tionyylikloridia ja näin saatua seosta refluksoidaan 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, ja jäljelle jäänyt happokloridi liuotetaan 10 ml:aan bentseeniä.

2,9 g (0,02 moolia) 2-aminokinoksaliinia liuotetaan 10 ml:aan bentseeniä, ja näin saatuun liuokseen lisätään tipottain 0°C:ssa samanaikaisesti edellä valmistettu 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1-isokinolyyliasetyylikloridiliuos ja 15 ml 2N natrium-hydroksidiliuosta. Seoksen annetaan lämmetä lisäyksen jälkeen ja sitten sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Bentseeni-kerros erotetaan ja pestään ensin 2N natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Bentseeniliuos kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadaan 9,4 g 2(2-bentsyylioksikarbonyyli)-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolyyliasetamido-kinoksaliinia. Sp. 166-167°C (etanolista ja eetteristä).

Esimerkki 4

Seosta, jossa on 10,12 g (0,02 moolia) p-nitrofenyyli-(2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokino-liini)asetaattia, 2,14 g (0,02 moolia) p-toluidiinia ja 50 ml tolu- 9 60561 eenia, palautusjäähdytetään 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja pestään ensin 1N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä. Tolueeniliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 9,2 g N-tolyyli-(2-bentsyylioksikarbonyyli- 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolyyli)asetamidia. Sp. 167-169°C (etanoli).

Esimerkki 5 7.7 g (0,02 moolia) 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-1-isokinoliinietikkahappoa ja 1,86 g (0,02 moolia) aniliinia liuotetaan 80 ml:aan tetrahydrofuraania ja sen jälkeen lisätään 0°C:ssa sekoittaen tipottain liuos, jossa on 4,52 g (0,022 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan ensin 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut disykloheksyyli-urea suodatetaan ja pestään tetrahydrofuraanilla, ja suodos haihdutetaan. Näin saadaan 9,2 g 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dime-toksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolyyliasetamidia. Sp. 104-106°C (bentseeni-eetteriseos).

Esimerkki 6 7.7 g (0,02 moolia) 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-1-isokinoliinietikkahappoa ja 2,9 g (0,02 moolia) 2-aminokinoksaliinia sekoitetaan yhdessä 170-180°C:ssa 3 tuntia typpikehässä. Seoksen jäähdyttyä saadaan 8,2 g 2-(2-bentsyylioksi-karbonyyli-6,7-dimetoksi-1-,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolyyliaset-amido)-kinoksaliinia. Sp. 165-166°C (etanoli-eetteriseos).

Esimerkki 7 0,02 moolia 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3, 4-tetrahydro-1-isokinoliiniasetamidia liuotetaan liuokseen, jossa on 4-5 ekvivalenttia bromivedyn 30-%:ista jääetikkaliuosta. 30-50 minuutin kuluttua alkaa muodostua kiteitä, ja liuos muuttuu kiinteäksi. Lisätään eetteriä, jotta kiteytyminen tapahtuu täydellisesti, kiinteä aine suodatetaan ja pestään eetterillä. Tämän jälkeen kuivataan ja uudelleenkiteytetään. Taulukossa II on esitetty tiedot näin saaduista tuotteista.

10 605 61

Taulukko I

Esimerkin 2 mukaan valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia.

R^ = bentsyy lioksikarbonyyli R2 Sp. Kiteytys- Saanto Analyysi laskettu/löydetty liuotin

C H N

Fenyyli Sp. Ί°4“i06°c 86 70.41 6.13 6.08 bents eeni-eetteri 69.91 6.06 6.17 p-tolyyli Sp. 168-169°C 66 70.86 6.37 5.90 etanoli 70.81 6.41 6.16 4-fluori- Sp. 142-144°C 72 67.77 5.69 5.86 fenyyli bentseeni-eetteri 67-47 5.75 6.00 4-brcmi- Sp. 152-154°C 64 60.11 5.04 5.10 fenyyli etanoli-eetteri 59.86 5#00 5>og 4-metoksi- Sp.l45°C 86 68.55 6.16 5.71 fenyyli bentseeni-petroli- 68.87 6.55 5.85 eetteri 3- kloori-4- Sp.185-186 C 82 69.30 6.02 5.58 metyyli f e- bentseeni 69.64 6.63 6.02 nyyli 2,4-dibrcmi- Sp.l25-126°0 84 66.07 5.74 5.51 fenyyli bentseeni-eetteri 56#40 6<01 5#?4 4- asetyyli- Sp.168-169 C 76 52.44 4.24 4.53 fenyyli bentseeni 52.55 4.46 4.41 3-pyridyyli Sp.H3-1l5°C 89 61.66 5.90 9.11 bentseeni-eetteri 67.32 6.15 8.92 1,3-tiatsol- öljy 78 61.66 5.39 8.99 2-yyli 62.02 5.56 8.75 2-kinoksa- Sp. 167°C . 70 67.91 5.50 10.93 iyyii etanoli eetteri 67.89 5.95 10.85 6 O 5 61

Taulukko II

Esimerkin 7 mukaan valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia. r1 = vety _ Analyysi I< Sp. kiteytys- Saanto laskettu/löydetty liuotin C H N Br

Fenyyli Sp. 232-233°C 74 5G .02 5.69 6.88 etanoli-vesi 3:2 55.92 5.67 6.49 o ioni p-tolyyli Sp. 253-254 C 84 57.01 5.98 18.97 etanoli-vesi 3:2 57.25 6.10 18.67 ioni 4-fluori- Sp. 232-234 C 72 53.65 5.21 6.59 18.19 fenyyli etanoli-vesi 4:1 54.02 5.35 6.14 18.18 ioni 4-brcmi- Sp. 234-236°C 82 48,82 !*κη 22#87...

fenyyli eLnoli-vesi 3:2 46 *80 4 ,5° kovalenttinen 32.90 4-metoksi- Sp. 238-239°C 90 54.92 5.76 6.40 fenyyli etanoli-vesi 2:3 55.12 5.69 6.63 ioni 3- kloori- Sp. 224-225°C 94 52.70 5.31 17.53 4- metyy- etanoli-vesi 4:1 53.01 5.48 17*40 lifenyyli ioni 2,4-di- Sp. 207-208°C 95 40.38 3.75 4.96 14.13 brcmi- etanoli-vesi 9:1 40.79 3.93 4.91 14.57 fenyyli 4-ase- Sp. 206-208°C 86 56.13 5.61 6.24 tyyli- etanoli-vesi 7:3 55.98 5.85 6.17 fenyyli 3-pyri- Sp. 224-226°C 88 43.5-] 4,g6 g .20 31.51 dyyli etanoli-vesi 9:1 42.36 S-12 8.66 30.ge +1 mooli vettä S?‘ 2^8_240°C 72 46.39 4.87 19.29 atsol-2- etanoli-vesi 1:1 46i53 5-03 19.12 2-kinok- Sp. 192-194°C 84 52.83 5.28 11 .74 16.76 salyyli etanoli-vesi 7:3 52.83 5.23 11 .38 16.48

Claims (2)

1. 60561 12 Patenttivaatimus Menetelmä uusien tulehduksenvastaisten 6,7-dimetoksi-1,2,3, 4-tetrahydro-1-isokinoliiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava MeO ^ \ Λ'"- 1 I ί.Π J R1 (I) MeO—k i 5"R '"-γ CH2-CONH-R2 ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 1 R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli, ja
2. 2 R on pyridyyli-, tiatsolyyli- tai kinoksalyyliryhma tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu C^_^-alkoksi-, C2_^-alkanoyyli- tai _^-alkyyliryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella halogeenilla, tunnettu siitä, että 6,7-dimetoksi-1,2, 3,4-tetrahydroisokinoliinietikkahappo, jolla on kaava Me 0 .. ^ Y O Y Ί (ID : ί nh Me V ' CH2-COOH saatetaan reagoimaan bentsyylioksikarbonyylihalogenidin kanssa, ja saatu 2-bentsyylioksikarbonyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinietikkahappo, jolla on yleinen kaava 13 60561 ! O Me Cl . ^ l I '1 ' Ί ° ^ I i n-c-o-ch2 (in) Me ^ ^ CH2-C00H tai sen yleisen kaavan ;to°\ · · \ l o j I ' i n-c~o-ch2 (iv) MeO .- " \ CH2COR1 mukainen johdannainen, jossa kaavassa R _^-alkoksi- tai mahdollisesti N02~substituoitu fenoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R2 - NH2 (V) mukaisen amiinin kanssa, ja haluttaessa bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä poistetaan kuumentamalla saatua yhdistettä bromivedyn ja jääetikan kanssa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai saadusta suolasta vapautetaan emäs. 60561 14 Förfarande för framställning av antiinflammatoriska 6,7-di-metoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetamid-derivat med formeln ·*·<· .· .·;/-· '"'i MeO-L^>L N--R1 U ’ CH2-CONH-R och salter därav, i vilken formel R är väte eller bensyloxi-2 karbonyl, och R är en pyridyl-, tiazolyl- eller kinoxalylgrupp eller e n fenylgrupp, sora eventuellt är substituerad med en C^_^-alkoxi-, C2_^-alkanoyl- eller _^-alkylgrupp och/eller med en eller tvä halogener, kännetecknat därav, att 6 ,7-di-metoxi-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinättiksyra med den allmänna formeln Me (K \ \ ί o i Ί !k W I nh (ii) MeO^ v j ’ CH2-COOH omsättes med bensyloxikarbonylhalogenid, och den erhällna 2-bensyl-oxikarbonyl-6,7-dimeto*i-1,2,3,4-tetrahydroisokinollnättiksyran med den allmänna formeln ! ί ) I .. I l ' -J J N-C-O-CH- MeO-^ " ^ * ~ T CH2-COOH