NO148108B

NO148108B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolin-acetamid-derivater

Info

Publication number: NO148108B
Application number: NO774500A
Authority: NO
Inventors: Gabor Bernath; Jeno Kobor; Zoltan Ecsery; Emil Minker; Matyas Koltai
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1977-12-29
Publication date: 1983-05-02
Also published as: PL114677B1; BE862444A; DK583477A; IL53700A; SE7714928L; PL203486A1; BG29871A3; HU174697B; GR66084B; CS208741B2; JPS5398973A; PT67473A; DD139126A5; NO148108C; NL7714583A; FI60561C; SU691087A3; FR2376139A1; GB1593410A; NO774500L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-derivater med den generelle formel:

hvor

R"*" er hydrogen eller benzyloxycarbonyl, og

R 2 er pyridyl, thiazolyl, kinoxalyl eller fenyl, hvor fenyl-gruppen eventuelt er substituert med C^_4~alkoxy, C2_^-alkanoyl, C1_^-alkyl og/eller med 1 eller 2 halogenatomer.

De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved å omsette 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre med formelen:

med benzyloxycarbonylhalogenid og omsette den således dannede 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre med formelen: eller et reaktivt syrederivat med den generelle formel:

derav, hvor

R 3 er C^_4~alkoxy eller fenoxy eventuelt substituert med nitro,

med et amin med den generelle formel:

hvor R 2 er som ovenfor angitt, og eventuelt fjerne benzyloxy-carbonylgruppen, og eventuelt overføre den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et farmasøytisk godtagbart salt derav eller å frigjøre den fra sitt salt.

1-(2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolyl)- og 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-acetamidene med den generelle formel I er nye forbindelser. N-alkyl- og N-aralkylacetamid-derivatene som strukturelt er mest lik forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ble fremstilt avLombardino, J. G. et al. [J. Med. Chem. 3, 505 (1961), USP

nr. 3 021 331 C. A. 57, 786 d (1962)], og forbindelsene ble anvendt som utgangsmaterialer ved fremstilling av kondenserte cycliske forbindelser.

De ovennevnte forbindelser ble anvendt som utgangsmaterialer også ifølge US P nr. 3 654 281 C. A. 11_, 19688a (1972). Den biologiske aktivitet av forbindelsene med den generelle formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kunne ikke forut-sees på basis av de ovennevnte publikasjoner.

Ved foreliggende fremgangsmåte omsettes 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre med den generelle formel IX med benzyloxycarbonylklorid. Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel eller i fravær av et oppløsningsmiddel ved en reaksjonstemperatur på fra -10° til +100°C. I løpet av reaksjonen frigjøres saltsyre som bindes med en organisk eller uorganisk base. Som organiske baser kan fortrinnsvis tertiære aminer, som triethylamin, dimethylamin eller pyridin, anvendes, men et overskudd av isokinolinderivatene kan også anvendes som et syrebindende middel. Som uorganiske baser kan et alkali-hydroxyd, alkalicarbonat, jordalkalimetallhydroxyd eller

-carbonat anvendes. Reaksjonen kan utføres i et oppløsnings-middel. Som oppløsningsmiddel kan vann, lavere alkylalkoholer, ketoner og ethere anvendes. Reaksjonen kan utføres ved å til-sette 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre

til oppløsningen av den ekvimolare base, og benzyloxycarbonylklorid tildryppes under omrøring og avkjøling. Reaksjonen er fullstendig efter omrøring i 1 - 8 timer. Produktet isoleres efter surgjøring ved filtrering eller eventuelt ved inndampning. Det således erholdte faste stoff renses eventuelt ved krystallisasjon eller ved andre fysikalske metoder.

Den erholdte 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre omsettes med et amin med den generelle formel:

hvor R 2 er som ovenfor angitt,

i nærvær av et tertiært amin som triethylamin og alkoxycarbonyl-klorid som isobutyloxycarbonylklorid. Reaksjonen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan fortrinnsvis anvendes ketoner, ethere som aceton, methylethyl-keton og tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra -15°Ctil +30°C. Temperaturen holdes fortrinnsvis under +5°C under reaksjonen og avsluttes ved 20 til 25°C. Produktet isoleres fortrinnsvis fra reaksjonsblandingen ved frafiltrering av det dannede tertiære aminsalt og inndampning av filtratet. Residuet inneholder det ønskede produkt som eventuelt renses ved en fysikalsk metode som krystallisasjon.

I henhold til en videre utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte omsettes en alkyl- eller arylester av 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-l-eddiksyre med den generelle formel XI (fremstilt fra en syre eller et syreklorid med den generelle formel X, på i og for seg kjent vis) med et amin med den generelle formel V. Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller i fravær av et oppløsnings-middel ved å oppvarme reaktantene. Som oppløsningsmiddel kan aromatiske eller alifatiske hydrocarboner, alkoholer eller ethere anvendes. Alkoholen som dannes under reaksjonen, av-destilleres fortrinnsvis. Reaksjonen kan utføres ved å anvende såkalte aktive estere, som p-nitrofenylester. Reaksjonstempera-turen og reaksjonstiden avhenger av substituenten R 3, dvs.

typen av ester som anvendes ved reaksjonen. I tilfelle av alkylestere kreves en høyere temperatur (50 - 150°C) og en lengre reaksjonstid (2 - 10 timer) enn når arylestere, særlig aktive estere, anvendes. Efter at reaksjonen er avsluttet, c fjernes det faste stoff ved filtrering eller inndampning. Det faste stoff renses eventuelt ved fysikalske metoder som krystallisasjon.

Ved et videre alternativ av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-l-eddiksyre med aminer med den gener-

elle formel V i nærvær av carbodiimider, som dicyclohexyl-carbodiimid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsnings-middel. Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis aromatiske eller alifatiske hydrocarboner som benzen og homologer derav, bensin, etc, ketoner som aceton, acetofenon, ethere som ethyl-ether, dioxan og tetrahydrofuran. Reaksjonen foregår lett, og den utføres derfor fortrinnsvis ved en lav temperatur som fra -20° til +30°C. I løpet av reaksjonen dannes et ureaderivat fra carbodiimidet som felles som et uoppløselig fast stoff. Efter at reaksjonen er fullstendig, frafiltreres det uoppløselige ureaderivat og filtratet inndampes for å utvinne produktet, som eventuelt renses ved krystallisasjon eller ved annen fysikalsk metode.

Ved et ytterligere alternativ av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-l-eddiksyre med den generelle formel X fortrinnsvis under oppvarmning med aminer med den generelle formel V. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller i fravær av et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og vannet som dannes under reaksjonen, fjernes ved azeo-trop destillasjon. Likevekten skiftes således i retning av dannelse av syreamidene med formel I. Når der arbeides uten oppløsningsmiddel, oppvarmes syrene med den generelle formel X sammen med aminene med den generelle formel V ved 100 - 200°C. Fjernelse av det dannede vann er ønskelig også i dette tilfelle. Dette kan gjøres ved å utføre reaksjonen i et åpent kar, eller nitrogen eller en annen inert gass føres over reaksjonsblandingen. Reaksjonen kan utføres i vakuum. Når et oppløsningsmiddel anvendes, fjernes oppløsningsmidlet ved destillasjon efter at reaksjonen er fullstendig, og det således erholdte produkt renses eventuelt ved krystallisasjon.

Benzyloxy-carbonylgruppen fjernes så eventuelt fra de erholdte 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-152 , 3 >4-t et rahydro-1-isokinolin-acet amdd-derivater ved å oppløse benzyloxycarbonyl-derivatet i konsentrert eddiksyre inneholdende hydrogenbromid, og efter henstand krystalliserer et 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-acetamid-derivat

fra oppløsningen og kan isoleres ved filtrering.

Benzyloxycarbonylgruppen kan likeledes fjernes ved kata-lytisk hydrogenering. Benzyloxycarbonyl-derivatet oppløses i et oppløsningsmiddel og hydrogeneres i nærvær av en hydrogenover-føringskatalysator som palladium/trekull. Katalysatoren f rafil-treres, og produktet kan utvinnes ved filtrering eller inndampning.

Fremgangsmåteforbindelsene er effektive antiinflammatoriske midler. Denne antiinflammatoriske aktivitet er høyere enn den antiinflammatoriske aktivitet av det kjente fenylbutazon, og toksisiteten av forbindelsene er også lavere enn den for fenylbutazonet. Således bevirker N-(2-kinoxalyl)-6, 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-acetamid en inhiber-

ing på 44% i en carrageenin-fotødema-prøve i mus ved en 25 mg/kg i.p. dose, en inhibering på 30% ved en dose på 2,5 mg/kg i rotter og en inhibering på 47%, i en dose på 10 mg/kg i rotter. Ved administrasjon i.p. av en dose på 80 mg/kg inntrådte ingen død av mus .

N-(p-methoxyfenyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4~tetrahydro-1-isokinolin-acetamid bevirker en inhibering på 25% i en carrageenin-fotødema-prøve på rotter administrert i.p. i en dose på 10 mg/kg, og en inhibering på 57% i en dose på 25 mg/kg. Toksisiteten administrert til mus i.p. er 280 mg/kg.

l-(p-klorbenzoyl) -2-methyl-5-methoxy-2-indolyl-eddiksyre,. det kjente indomethacin, bevirker en inhibering på 50% i carra-geenin-f ot ødema -prøven på rotter administrert i.p. i en dose på 10 mg/kg, og toksisiteten er 33 mg/kg administrert pr. os.

Fenylbutazonet, (4-n-butyl-1,2-dif eny1-pyrazolidin-3,5-dion), bevirker en inhibering på 22% i en carrageenin-fotødema-prøve på rotter ved en dose på 30 mg/kg, og toksisiteten administrert p.o. til mus er 660 mg/kg.

De farmasøytiske preparater av fremgangsmåteforbindelsene kan fremstilles i form for oral, parenteral eller lokale admini-strasjons veier . Enhetsdoseformer av tabletter, kapsler eller dragéer, oppløsninger for injeksjon, salver, talcum og sprayer, etc., kan fremstilles. De farmasøytiske preparater kan inneholde uorganiske eller organiske faste eller flytende bærere, som vann, polyethylenglycol, talcum, stivelse, calciumcarbonat, magnesium-stearat , kakaosmør, vaselin, etc.

De vanlige remedier kan også tilsettes som stabilisatorer, desintegreringsmidler, etc. Preparatene fremstilles på i og for seg kjent vis.

Videre detaljer ved foreliggende oppfinnelse er illustrert av de følgende eksempler.

Fremstilling av utgangsmateriale

28,7 g (0,1 mol) 6,7-dimethoxy-l,2, 3,4-tet rahydro-1 - isokinolin-eddiksyre oppløses i 50 ml vandig oppløsning av 49natriumhydroxyd. Oppløsningen avkjøles til fra -10° til -15 C,

og 17 g (0,1 mol) benzyloxycarbonylklorid tildryppes til oppløsningen under avkjøling i løpet av 30 minutter. Den avkjølte reaksjonsbland-ing omrøres i ytterligere 3 timer, hvorefter den surgjøres med 40 ml 20%-ig saltsyre. De utfelte krystaller frafiltreres , vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres. Man får 32,592-benzyloxy-carbony1-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolin-eddiksyre.Smp.: 153 - 154°C.

Analyse for formelen c2i<H>26<N>06

Eksempel 1

0,02 mol 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isokinolin-eddiksyre oppløses i 80 ml vannfri tetrahydrofuran, oppløsningen avkjøles til fra -10 til -15°C, og samtidig tildryppes 0,02 mol triethylamin og 0,02 mol isobutyloxycarbonylklorid i 5 ml tetrahydrofuran i løpet av 5 minutter til oppløsningen under omrøring. Efter omrøring i ytterligere 5 minutter tildryppes 0,02 mol av det tilsvarende amin til reaksjonsblandingen i 20 ml tetrahydrofuran, blandingen omrøres i 5 timer og hensettes over natten. Det utfelte triethylammoniumklorid f ra - filtreres og vaskes med tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranoppløs-ningene inndampes. Residuet oppløses i 70 ml ethylacetat og vaskes med 2,6 ml vann og 1% natriumhydroxydoppløsning, og igjen med vann til nøytralitet. Ethylacetatet tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres. Data for de erholdte forbindelser er angitt i tabell I.

Eksempel 2

7,7 g (0,02 mol) 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre oppløses i 30 ml kloroform, og oppløsningen oppvarmes med 2,839(0,024 mol) thionylklorid under tilbakeløpskokning i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes så i vakuum, og det gjenværende syreklorid oppløses i 10 ml benzen.

2,9 g (0,02 mol) 2-amino-kinoxalin oppløses i 10 ml benzen

og tildryppes til blandingen ved 0°C samtidig med oppløsningen av 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1-isokinolyl-acetylklorid fremstilt som beskrevet ovenfor sammen med 15 ml 2 N natriumhydroxyd. Efter at tilsetningen er avsluttet, tillates blandingen å oppvarmes og omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer. Efter fraskillelse vaskes benzenskiktet med 2 N natriumhydroxyd og vann. Benzenoppløsningen tørres og inndampes. Man får 9,4 g 2-(2-benzyloxyca rbony1)-6,7-dimethoxy-1 ,2 , 3 ,4~t et rahydro-l-i sokinolyl-acetamido) -kinoxalin. Smp.: 166- - l67°C (fra ethanol og ether).

Eksempel 3

10,12 g (0,02 mol) p-nitrofenyl-(2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolin)-acetat og 2,149

(0,02 mol) p-toluidin oppvarmes i 50 ml toluen under tilbakeløp i

3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og vaskes med 1 N natriumhydroxyd og med vann. Toluenoppløsningen tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Man får 9,2 g N-tolyl-(2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2 ,3,4-tet rahydro-1-isokinolyl)-acet amid. Smp. 167 - 169°C (ethanol).

Eksempel 4

7,7 g (0,02 mol) 2-benzyloxycarbony1-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolin-eddiksyre og 1,86 g (O,02 mol) anilin opp-løses i 80 ml tetrahydrofuran, og ved 0°C tildryppes 4,52 g (0,022 mol) dicyclohexyl-carbodiimid oppløst i 20 ml tetrahydrofuran under omrøring. Denne blanding omrøres ved 0°C i 1 time og ved værelsetemperatur i 2 timer. Det utfelte dicyclohexylurea frafiltreres, vaskes med tetrahydrofuran, og filtratet inndampes.

Man får 9,2 g 2-benzyloxycarbony1-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolyl-acetanilid. Smp.: 104 - lo6°C (benzen:et her) .

Eksempel 5

7,7 g (0,02 mol) 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre og 2,9 g (0,02 mol) 2-amino-kinoxalin blandes sammen, og blandingen oppvarmes ved 170 - 180°C

i 3 timer under en svak nitrogenstrøm. Ved avkjøling fåes 8,2 g 2-(2-benzyloxycarbony1-6,7-dimethox<y->l,2,3,4-tetrah<y>dro-1 - isokinolyl-acetamido)-kinoxalin med smp. 165 - l66°C (ethanol:ether

Eksempel 6

0,02 mol av et av de i tabell I angitte substituerte 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-acetamider oppløses i en oppløsning av 4 - 5 ekvivalenter 30%-ig hydrogenbromidoppløsning i iseddik. Efter 30 til 50 minutter felles krystaller fra oppløsningen, og oppløsningen blir fast. Efter tilsetning av ether vil felningen av krystaller være fullstendig, og det faste stoff frafiltreres og vaskes med ether. Efter tørring følger omkrystallisasjon. Data for de erholdte produkter er samlet i tabell II.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

og salter derav, hvor R*" er hydrogen eller benzyloxycarbonyl, og R 2 er pyridyl, thiazolyl, kinoxalyl eller fenyl, hvor fenyl-gruppen eventuelt er substituert med C^_4~alkoxy, C^.^-alkanoyl, C^_4~alkyl og/eller med 1 eller 2 halogenatomer,karakterisert vedat 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-eddiksyre med formelen:

omsettes med benzyloxycarbonylhalogenid, og den erholdte 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-eddiksyre med den generelle formel:

eller et reaktivt derivat derav med den generelle formel:

hvor R 3 er -en C^^-alkoxy- eller en eventuelt N02~substituert fenoxygruppe, omsettes med et amin med den generelle formel: 2 hvor R er som ovenfor angitt, og om ønskes fjernes benzyloxycarbonylgruppen, og eventuelt over-føres den erholdte forbindelse med den generelle formel I til et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller den frigjøres fra sitt salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-[2-kinoxalyl]-6,7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-acetamid,karakterisert vedat en forbindelse med formel (X) eller (XI) omsettes med et amin med formel (V) hvor R 2 er 2-kinoxalyl, og benzyloxycarbonylgruppen fjernes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-[p-methoxyfenyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolin-acetamid,karakterisert vedat en forbindelse med formel (X) eller (XI) omsettes med et amin med formel (V) hvor R 2 er p-methoxyfenyl, og benzyloxycarbonylgruppen fjernes.