DK149625B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149625B DK149625B DK403878AA DK403878A DK149625B DK 149625 B DK149625 B DK 149625B DK 403878A A DK403878A A DK 403878AA DK 403878 A DK403878 A DK 403878A DK 149625 B DK149625 B DK 149625B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- quinolylamino
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 trifluoromethyl-4-quinolylamino Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WAKUKXKZEXFXJP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-3-amine Chemical compound CCN1CCCC(N)C1 WAKUKXKZEXFXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JJMUFOYJVPDJMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-4-yl)amino]-n-(1-ethylpiperidin-3-yl)benzamide Chemical compound C1N(CC)CCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(Cl)C=CC=C12 JJMUFOYJVPDJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYLXTCSMZHJXAW-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzoic acid;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 BYLXTCSMZHJXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCHFHIVEFJHCX-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 LXCHFHIVEFJHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLAQXYCAIIOCEX-UHFFFAOYSA-N 4-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 YLAQXYCAIIOCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINGICLAECZKAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-8-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1Cl LINGICLAECZKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UHAUAYGYPVRSST-UHFFFAOYSA-N n-(1-ethylpiperidin-3-yl)-2-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound C1N(CC)CCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 UHAUAYGYPVRSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSZYZKYWHIEIU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-n-ethyl-2-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 JVSZYZKYWHIEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFVVWBIOCVJTFD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-n-ethyl-4-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CCN(CC)CC)=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 ZFVVWBIOCVJTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFETTXCVHFVMPU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCN1CCC(N)CC1 UFETTXCVHFVMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLPDTVMMXZZBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-4-yl)amino]-n-[2-(diethylamino)ethyl]-n-ethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(Cl)C=CC=C12 YOLPDTVMMXZZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAPEKFZDHPHMK-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(Cl)C=CC=C12 RDAPEKFZDHPHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABJEJCRGNTIDK-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloroquinolin-4-yl)amino]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(Cl)C=CC=C12 XABJEJCRGNTIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOCLZDIFRJDBO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-ethylpiperidin-3-yl)benzamide Chemical compound C1N(CC)CCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1N WVOCLZDIFRJDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRRVJQFUONAKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylamino)benzamide Chemical class C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XIRRVJQFUONAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SDAADTKBVGFBMC-UHFFFAOYSA-N 4-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 SDAADTKBVGFBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005011 4-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910020323 ClF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699667 Mus spretus Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VSFWIPYHOMWGOD-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-[2-[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenyl]methanone Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 VSFWIPYHOMWGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001572 anti-trichomonad Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XCJNSBCFLUPJAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1CCNCC1 XCJNSBCFLUPJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHMHWJZNHIOBM-UHFFFAOYSA-N n-(1-ethylpiperidin-3-yl)-4-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound C1N(CC)CCCC1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 ZVHMHWJZNHIOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSFGRJIFMYDHW-UHFFFAOYSA-N n-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 KNSFGRJIFMYDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- JOHWNGGYGAVMGU-UHFFFAOYSA-N trifluorochlorine Chemical compound FCl(F)F JOHWNGGYGAVMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
169625
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, N-substituerede (8-halogen- eller -tri-fluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
I GB-patentskrift nr. 1.416.872 beskrives 4-aminoquino-1inderivater med den almene formel
' Jj COR
2 149525 hvor X betyder halogen eller trifluormethyl, Z betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, nitro, amino eller med alkyl mono- eller di-substitueret amino, og R betyder en gruppe med formlen -NR3-A-NR1R2 (II) eller -NR^-ί—- 'ϊ (Illa) R·3 eller -N^-NR1R2 (IHb) hvor i formel (II) A betyder en kæde på 1-5 methylengrupper, som kan være substitueret med én eller flere alkylgrupper, i formel (Illa) og (Illb) ringen betyder en piperidin- eller pyrrolidinring, som kan være substitueret med én eller flere alkylgrupper eller med en divalent aliphatisk kæde, som erstatter to forskellige ringdele af piperidin- eller pyrrolidinringen, R"*- betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe, en aralkylgruppe, en acylgruppe eller en arylgruppe, 2 R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller 1 2 en acylgruppe, eller i formel (II) eller (Illb) R og R tilsammen 1 2 kan danne diacylresten af en dicarboxy1syre, eller R og R tilsammen 1 2 kan danne en divalent gruppe, således at R R NH betyder en sekundær cyclisk amin med 5-7 ringatomer, og i formel (II) R3 betyder lavere 3 alkyl, og i formel (Illa) R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe substitueret med en hetero-cyclisk gruppe eller en aliphatisk kæde, som forbinder nitrogenatomdelen med en anden ringdel i ringen i formel (Illa), og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Det fremgår af formel (I), at substituenten X er i 7-stilling i quinolinringen. 4-Aminoquinolinderivaterne omhandlet i det nævnte GB-patentskrift beskrives som anti-malariamidler, og i visse tilfælde har de tillige mindst én af følgende virkninger: antiinflam-matorisk aktivitet, antihypertensiv aktivitet, antitrichomonal aktivitet, hæmning af blodpladeaggregering, antiulceraktivitet Og aktivitet imod allergisk astma. Det har nu vist sig, at nogle hidtil ukendte, beslægtede forbindelser, hvor substituenten X er i 3 149625 8-stilling, i stedet for udviser analgetisk virkning, en egenskab, som ikke er beskrevet i det nævnte patentskrift.
De omhandlede forbindelser har den almene formel
COR
X
hvor X betyder trifluormethyl eller halogen, Z betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, dialkylamino eller trifluormethyl, og R betyder en gruppe med formlen J—V®21*3 (V) eller -NR1-A-NR2R3 (VI) -NR* Γ-—Λ eller ^ W-R2 (VII) 1 2 3 hvor R betyder hydrogen eller alkyl, R betyder alkyl, R betyder alkyl, og A betyder alkylen, hvorhos alle alkyl-, alkoxy- og alkylengrupper højst indeholder 6 carbonatomer, eller er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Grupperne alkyl, alkoxy og alkylen indeholder fortrinsvis op til 4 carbonatomer.
Det vil være indlysende for en fagmand, at den ovennævnte definition af R indbefatter grupper med et asymmetrisk carbon-atom, f.eks. i tilfælde hvor A betyder en forgrenet alkylengrup-pe, og hvor R betyder en gruppe med formlen
-O
\ / (Va) '-\ 2 3 NNR'iR·3 eller 4 140625 -NR1 )-V 2 I N-R (Vila) V_y
Den almene formel (I)· skal forstås således, at den omfatter begge enantiomere, hvor forbindelserne indeholder et asymmetrisk carbon-atom, og blandinger af de enantiomere, f.eks. en racemisk blanding af enantiomere. Gængse metoder til spaltning af enantiomere er beskrevet i litteraturen.
I forbindelserne med formlen (IV) betyder X fortrinsvis trifluor-methyl, men X kan også betyde halogen, f.eks. chlor eller brom. Z kan f.eks. betyde hydrogen, chlor, brom, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, nitro, dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino eller trifluormethyl. Z betyder fortrinsvis hydrogen. I formlen (IV) kan gruppen -COR findes i en vilkårlig ringstilling (o-, m- eller p-stilling) i forhold til 8-(trifluormethyl eller halogen)-4-quinolylaminosubstituenten, men fortrinsvis findes den i o-stillingen. R1 betyder hydrogen eller lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl. Rx betyder fortrinsvis C,-C4- 2 3 1 4 -alkyl i formel (VI) og hydrogen i formel (VII). R og R betyder ens eller forskellige lavere alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl og butyl. I formlen (VI) betyder A lavere alkylen, f.eks. ligekædet lavere alkylen, f.eks. methylen, dimethylen, trimethylen, tetramethylen eller pentamethylen, eller forgrenet lavere alkylen, f.eks. -CH(CH3)--C^- eller -C^-CiKCH^-CE^-· R betyder fortrinsvis en gruppe med formlen (VI) eller (VII). Især foretrækkes det, at R betyder (1-lavere alkyl-3-piperidyl)amino, dvs. en gruppe med formlen (Vila), hvor R1 betyder hydrogen, eller en gruppe med formlen (VI), hvor R1 betyder C1~C4-alkyl. Alkyl- eller alkylengrupperne har som nævnt højst 6 car-bonatomer.
Som eksempler på syreadditionssalte kan nævnes sådanne, som dannes ud fra uorganiske og organiske syrer, indbefattende sulphat, hydrogen-chlorid, hydrogenbromid, hydrogeniodid, nitrat, phosphat, sulfonater, f.eks. methansulfonat og p-toluensulfonat, acetat, maleat, fumarat, tartrat, malonat, citrat og formiat.
Som eksempler på de her omhandlede forbindelser kan nævnes N-(l-ethyl-3-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamid, N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethy1-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)--benzamid, N-(l-ethyl-3-piperidyl)-4-(8-trifluormethyl-4-quinolyl-amino)-benzamid, N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethyl-4-(8-trifluormethyl--4-quinolylamino)-benzamid, N-(l-ethyl-4-piperidyl)-2-(8-trifluor- 5 149625 methyl-4-quinolylamino)-benzamid, 4-dimethylamino-l-[2-(8-trifluor-methyl-4-quinolylamino)-benzoyl]-piperidin, 2-(8-chlor-4-quinolyl-amino)-N-(l-ethyl-3-piperidyl)-benzamid, 2-(8-chlor-4-quinolylamino)--N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethylbenzamid og forbindelsernes farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
De her omhandlede forbindelser kan, som det fremgår af krav l's kendetegnende del, fremstilles ved opbygning ved hjælp af kendte reaktioner. Især kan amidbindingen vist i formel (IV) som -COR dannes ved acylering af en passende amin, eller en passende substitueret anilin kan omdannes til en sekundær amin ved indføring af 8-(trifluormethyl eller halogen)-4-quinolylgruppen på kendt måde.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer i overensstemmelse hermed en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-quino-lylaminobenzamider med formlen (IV) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvilken fremgangsmåde er karakteriseret ved, at a) en amin med formlen
RH
hvor R har ovennævnte betydning, eller en tilsvarende forbindelse med en aktiveret aminogruppe acyleres med en forbindelse med formlen NH-^ ^ (VIII) co2h hvor X og Z har ovennævnte betydninger, eller med et reaktionsdygtigt carboxylsyrederivat deraf, eller b) en substitueret anilin med formlen
Nh2_^qt
COR
hvor Z og R har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen 6 149625 γ (X) hvor X har ovennævnte betydning, og Y betyder en gruppe eller et atom, som kan erstattes ved nukleofil indvirkning af en substitueret anilin med formlen (IX), f.eks. et iod-, brom- eller chlor-atom eller en organosulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloxy, og om ønsket en fri baseform af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til et farmaceutisk egnet syreadditionssalt deraf, eller et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til den frie baseform.
Udgangsforbindelserne med formlerne RH, VIII, IX og X er kendte forbindelser eller kan, i tilfælde af ikke kendte forbindelser, fremstilles ved gængse fremgangsmåder.
Acyleringen kan gennemføres ved omsætning af en syre med formlen (VIII) med en amin med formlen RH i nærværelse af et kondensationsmiddel, f.eks. carbodiimid. Alternativt kan syren med formlen (VIII) omsættes med en forbindelse, i hvilken en aminofunktion er blevet aktiveret, f.eks. ved dannelse af phosphazoderivatet. De reaktive acyleringsderivater af forbindelsen med formlen (VIII) kan anvendes, f.eks. aktive estere, acylhalogenider, simple eller blandede anhydrider og syreazidet. Syrehalogeniderne, især syrechloridet, er især egnede. Acyleringen kan gennemføres i overensstemmelse med gængse fremgangsmåder, og acyleringsproduktet kan udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af standardisolationsfremgangsmåder.
Forbindelser med formlen (IX) kan fås på gængs måde, f.eks. ved acylering af en forbindelse med formlen RH (hvor R har den i forbindelse med formel (IV) angivne betydning) med et acyleringsderivat af en nitrobenzoesyre eller (beskyttet amino)benzoesyre og efterfølgende reduktion af nitrogruppen eller fjernelse af beskyttelsesgruppen. Omsætningen af den primære amin med formlen (IX) med en forbindelse med formlen (X) kan gennemføres på konventionel måde til aminering af 4-substituerede quinoliner. Reaktionsprodukterne kan udvindes fra reaktionsblandingerne ved isolering på gængs måde.
De her omhandlede forbindelser kan isoleres i form af den frie base eller som syreadditionssaltet. Syreadditionssalte kan omdannes til frie baser på gængs måde. De frie baser kan omdannes til syreadditionssalte på gængs måde, f.eks. ved tilsætning af etherisk 7 149625 saltsyre til en opløsning af den frie base, hvor hydrochloridsal-tet ønskes.
Forbindelserne med formlen (IV) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er egnede til farmakologisk anvendelse. Især udviser de analgetisk og i nogle tilfælde også antiinflam-matorisk virkning ved forsøg med pattedyr. I det følgende testes forbindelserne for virkning.
A. Musevridninqstest for analgetisk virkning.
Forsøgsdyr: hunmus (Tuck)
Fremgangsmåde: I grupper på fem doseres hunmus (Tuck) oralt med varierende koncentrationer af testforbindelsen (eller med 0,9%'s saltopløsning i tilfælde af kontroldyr) ved intervaller på 15 minutter. Efter 0,5 time doseres hver gruppe intraperitonealt med 60 mg/kg eddikesyre, indgivet som 10 ml eddikesyreopløsning (koncentration 6 mg/ml) pr. kg legemsvægt. Dyrene anbringes under glasbægre med henblik på at lette observationen, og antallet af vridninger fremkaldt hos hvert dyr i perioden 5-15 minutter efter eddikesyreindgiften noteres. ED^q er den dosis af testforbindelsen, som bevirker en reduktion på 50% i antallet af vridninger sammenlignet med kontroldyrene.
B. Adjuvant arthritis-test for antiinflammatorisk virkning.
Forsøgsdyr: hanrotter (Lewis)
Fremgangsmåde:
Polyarthritis induceres hos hanrotter (stamme Lewis) (150-200 g) ved injektion af en suspension af tuberkelbaciller i mineralolie i det subplantare væv i den højre bagpote. Behandlingen med forsøgsforbindelsen påbegyndes enten samme dag som bakteriesuspensionen injiceres eller kan startes efter fremkomsten af et etableret arthritissyndrom (14 dage). Forbindelser indgives dagligt i form af en fin suspension ved hjælp af en mavesonde. Legemsvægte, venstre og injicerede højre potevoluminer og fremkomsten af arthritiske små knuder på ørerne, halen og forpoterne bestemmes ved hyppige intervaller i løbet af en periode på 14-21 dage. Alle dyrene obduceres derefter, belastede organer vejes, og der foretages hæmatologiske, histopatologiske og biokemiske undersøgelser af blodproteiner. Aktive forbindelser vil enten forhindre eller afhjælpe ledhævelsen og associerede følgetilstande af polyarthritis.
δ 149625
Forsøgsresultaterne for forbindelserne ifølge eksempel 1-6 og 9 anført i nedenstående tabel.
Eksempel nr. Fremgangsmåde A Fremgangsmåde B
(oral indgift) 1 EDj.n=16 mg/kg meget god virkning ved 150 mg/kg 2 ED50=43 mg/kg virkning ved 50 mg/kg i den ikke-injicerede pote 3ED50=191 mg/kg ingen virkning 4 ED50=200 mg/kg virkning ved 100 mg/kg .__;_ i_ 5 EDjq=89 mg/kg ingen virkning 6 ikke testet virkning ved 100 mg/kg 9 ED50 = inaktiv ved 100 mg/kg _;______
De omhandlede forbindelser med formlen (IV) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf anvendes som den aktive bestanddel af farmaceutiske præparater. Foruden den aktive bestanddel indeholder de nævnte præparater også en farmaceutisk egnet bærer. Der kan anvendes en vilkårlig, kendt, passende bærer til fremstilling af de farmaceutiske præparater. I sådan et præparat kan bæreren være et fast stof, en væske eller en blanding af et fast stof og en væske. Præparater i fast form indbefatter pulvere, tabletter og kapsler. En fast bærer kan være ét eller flere , stoffer, som også kan fungere som smagsstoffer, smøremidler, opløsningsfremmende midler, suspensionsmidler, bindemidler eller tablet- 9 149625 -desintegrationsmidler. Endvidere kan det være et indkapslings-middel. I pulvere kan bæreren være et findelt fast stof, som er i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer, som har de nødvendige bindeegenskaber, i passende proportioner og komprimeret i den ønskede form og størrelse. Pulveret og tabletterne indeholder fortrinsvis 5-99, fortrinsvis 10-80%, af den aktive bestanddel. Passende faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, tragant, methylcel-lulose, natriumcarboxymethylcellulose, lavtsmeltende voks og kakaosmør. Udtrykket "præparat" skal forstås således, at det indbefatter dannelse åf en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærer til dannelse af en kapsel, hvor den aktive bestanddel (med eller uden andre bærere) er omgivet af bæreren, som således er i forbindelse med den aktive bestanddel. Ligeledes er oblatkapsler indbefattede.
Sterile præparater i flydende form indbefatter sterile opløsninger, suspensioner, emulsioner', sirupper og eliksirer. Den aktive bestanddel kan være opløst eller suspenderet i en farmaceutisk acceptabel, steril flydende bærer såsom sterilt vand, et sterilt organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf. Fortrinsvis er en flydende bærer en bærer, som er egnet til parenteral injektion. I tilfælde af en tilstrækkelig opløselig aktiv bestanddel kan denne opløses i normal saltopløsning som en bærer, og ellers kan den ofte opløses i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandige propylenglycol- eller polyethylenglycolop-løsninger. Vandig propylenglycol indeholdende 10-75 vægtprocent af glycolen er sædvanligvis egnet. I andre tilfælde kan præparater fremstilles ved dispersion af den findelte aktive bestanddel i vandig stivelse eller natriumcarboxymethylcelluloseopløsning eller i en passende olie, f.eks. arachisolie. Flydende, farmaceutiske, sterile præparater eller suspensioner kan anvendes til in-tramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion. I mange tilfælde er en forbindelse oralt aktiv og kan indgives oralt enten i flydende eller fast præparatform.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i nedenstående eksempler.
Eksempel 1 10 149626 N- (l-Ethyl-3-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4— quinolylamino)-benzamid 11,5 g (0,0285 mol) 2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre- hydrochlorid-dihydrat tilbagesvales i 80 ml thionylchlorid i 0,5 time. Der udfælder et gult fast stof. Thionylchloridet fordampes.
Det fremkomne syrechlorid-hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 3,84 g (0,03 mol) 3-amino-l-ethyl-piperidin i 100 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time og henstilles natten over. Chloroformlaget isoleres og tørres, og chloroformet fordampes, hvorved fås et næsten farveløst fast stof. Ved triturering med ether fås et farveløst fast stof, som omkrystalliseres fra methanol, hvorved fås 7,9 g (udbytte = 63%) af den ovennævnte forbindelse med smp. 212-213°C. Analyse for C24H25F3N4®: C% H% N%
Beregnet: 65,2 5,69 12,7
Fundet: 65,6 5,81 12,4
Eksempel 2 N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethyl-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)--benzamid 12,1 g (0,03 mol) 2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid-dihydrat tilbagesvales i 80 ml thionylchlorid i 0,5 time. Der udfælder et gult fast stof. Thionylchloridet fordampes, og 50 ml benzen, tilsættes og fordampes. Det fremkomne syrechlorid-hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 4,32 g (0,03 mol) Ν,Ν,Ν'-triethylethylendiamin i 80 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time og henstilles natten over. Chloroformlaget isoleres og tørres, og chloroformet fordampes, hvorved fås en olie, som ikke kan bringes til at størkne. Olien opløses i ether og renses ved kromatografi på en aluminiumoxid- (type H) -søjle. Ved eluering med ether/chloroform (50:50) fås en svagt gul olie, som holdes under vakuum i 4 dage, hvorved den gradvis størkner. Der fås 6,35 g (udbytte = 46%) af den ønskede forbindelse med smp. 112-113°C.
11 149625
Analyse for C25H29F3N40: C% H% N%
Beregnet: 65,5 6,37 12,2
Fundet: 65,4 6,51 12,3
Eksempel 3 (a) 4-(8-Trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre 23,16 g (0,1 mol) 4-chlor-8-trifluormethyl-quinolin opløses i 22 ml koncentreret saltsyre og 150 ml vand, og opløsningen sættes 1 en strøm til en kraftigt omrørt opløsning af 13,7 g (0,1 mol) p-aminobenzoesyre i 150 ml vand ved 60°C. Blandingen opvarmes ved 90°C i 2 timer og afkøles, og det faste stof samles og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved fås 32,1 g (83%) af den ønskede forbindelse i form af hydrochlorid-monohydratet. Smp. 262-265°C (sønderdeling).
Analyse for C17H14C1F3N2°3: C% H% N%
Beregnet: 52,8 3,65 7,24
Fundet: 53,2 3,7 6,95 (b) N-(l-Ethyl-3-piperidyl)-4-(8-trifluormethyl-4-quinolylaroino)-benz-amid 11,6 g (0,03 mol) 4-(8-trifluormethy1-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid-monohydrat tilbagesvales i thionylchlorid indeholdende nogle få dråber dimethylformamid i 1 time. Thionylchloridet fordampes, og 50 ml benzen tilsættes og fordampes. Det fremkomne syrechlorid--hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 3,84 g (0,03 mol) 3-amino-l-ethylpiperidin i 80 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Produktet begynder at udfælde næsten med det samme, og blandingen omrøres kraftigt i 2 timer og henstilles natten over. Ved filtrering fås et fast stof, som omrøres i vand, samles og tørres. Det fremkomne faste stof opløses 12 149625 i en blanding af ethanol og chloroform og kromatograferes på en aluminium-oxidsøjle fremstillet ned chloroform. Ved eluering med chloroform fås 4,9 g (37%) af den ønskede forbindelse i form af et svagt gult fast stof med smp. 177-178°C.
Analyse for C24H25F3N40: C% H% N%
Beregnet: 65,2 5,69 12,7
Fundet: 64,9 5,92 12,4
Eksempel 4 N-(2-Diethylaminoethyl)-N-ethyl-4-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)--benzamid 11,6 g (0,03 mol) 4-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid-monohydrat tilbagesvales i 80 ml thionylchlorid indeholdende to dråber dimethylformamid i 1,5 timer. Thionylchloridet fordampes, og 50 ml benzen tilsættes og fordampes. Det fremkomne syre-chlorid-hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 4,32 g (0,03 mol) Ν,Ν,Ν'-triethyl-ethylendiamin i 80 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time og henstilles natten over. Chloroformlaget isoleres og tørres, og chloroformet fordampes, hvorved fås et gummiagtigt fast stof, som i stor udstrækning optages i ether. Ved koncentration af denne opløsning udkrystalliserer et farveløst fast stof, som samles, hvorved fås 8,8 g (udbytte = 63%) N-(2-diethyl-aminoethyl)-N-ethy1-4-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamid--kvarthydrat med smp. 151-152°C.
Analyse for C25H29F3N4°* H20:
Cft H% N%
Beregnet: 64,9 6,42 12,1
Fundet: 64,9 6,49 11,7 149625 13
Eksempel 5 N-(l-Ethyl-4-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamid 12,92 g (0,035 mol) 2-[8-trifluormethyl-4-quinolylamino]--benzoesyre-hydrochlorid-hemihydrat tilbagesvales i 160 ml thionyl-chlorid i 1 time. Thionylchloridet fordampes til dannelse af syre-chlorid-hydrochloridet i form af et gult fast stof. Syrechlorid--hydrochloridet sættes i små portioner til en ved 0°C afkølet blanding af 4,5 g (0,035 mol) 4-amino-l-ethylpiperidin i 100 ml chloroform og 36,1 g (0,26 mol) kaliumcarbonat i 100 ml vand. Efter opløsning af syrechloridet får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur og henstilles natten over.
Et fast stof frafiltreres og omkrystalliseres fra et stort volumen (100 ml pr. g fast stof) methanol til dannelse af 2,18 g af den ønskede forbindelse i form af et farveløst fast stof med smp. 159-162°C (sønderdeling).
Analyse for C24H25F3N40: C% H% N%
Beregnet: 65,2 5,69 12,7
Pundet: 64,9 5,69 12,4
Chloroformlaget/det vandige lag adskilles, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Chloroformfaserne samles, vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes til dannelse af et fast stof. Det faste stof sættes til 95%'s ethanol, og blandingen koges.
Ved filtrering fås 1,23 g af den ønskede forbindelse i form af et farveløst fast stof med smp. 159-162°C (sønderdeling).
Analyse for C24H25F3N40: C% H% N%
Beregnet: 65,2 5,69 12,7
Fundet: 65,2 5,81 12,4
Eksempel 6 4-Dimethylamino-l-[2-(8-trifluor-4-quinolylamino)-benzoyl]-piperidin 8,3 g (0,023 mol) 2-[8-trifluormethyl-4-quinolylamino]-benzoe-syre-hydrochlorid tilbagesvales i 100 ml thionylchlorid i 0,5 time. Thionylchloridet fordampes, hvorved fås syrechlorid-hydrochloridet ,, 149625 14 i form af et svagt gult fast stof- Til en afkølet opløsning af 4,5 g (0,023 mol) 4-[dimethylamino]-piperidin-dihydrochlorid i 100 ml chloroform med 100 ml vand og 17,6 g (0,23 mol) kaliumcarbonat sættes syrechlorid-hydrochloridet i små portioner. Efter opløsning af syre-chloridet får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og blandingen omrøres i 3 timer.
Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Chloroformfaserne samles, vaskes med vand, tørres (MgSO^) og inddampes, hvorved fås et klæbrigt fast stof. Der tilsættes methanol, og der inddampes på ny til dannelse af et lysegult fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres fra et stort volumen acetone, hvorved fås 5,43 g (udbytte = 51%) 4-dimethylamino-l-[2-(8-trifluormethyl-4-quinolyl)--benzoyl]-piperidin i form af et farveløst fast stof med smp.
174-176°C.
Analyse for C24H25F3N40: C% , H% N%
Beregnet: 65,2 5,75 12,7
Fundet: 65,2 5,75 12,8
Der fås endnu et udbytte på 1,20 g (12%).
Analyse for C24 H25F3N40i C% H% N%
Beregnet: 65,2 5,75 12,7
Fundet: 64,8 5,77 12,6
Eksempel 7 N-(l-Ethyl-3-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4-guinolylamino)-benzamld ffikvimolære mængder af 2-amino-N-(l-ethyl-3-piperidyl)--benzamid og 4-chlor-8-trifluormethylquinolin i iseddike opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter, og derefter opvarmes blandingen på dampbad i 2 timer. Dernæst hældes blandingen ud i vand og filtreres. Når filtratet gøres basisk, fås et fast stof, som renses på den i eksempel 1 beskrevne måde til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 212-213°C.
Eksempel 8 15 149625 2-(8-Chlor-4-quinolylanri.no)-N-(l-ethyl-3-piperidyl)-benzamid 16.76 g (0,05 mol) 2-(8-chlor-4-quinolylamino)-benzoesyre i 150 ml thionylchlorid tilbagesvales i 0,5 time. Thionylchloridet fordampes til dannelse af syrechloridet i form af et gult fast stof.
Til en opløsning af 6,41 g (0,05 mol) 3-amino-l-ethyl-piperidin i 200 ml chloroform, 52,99 g (0,5 mol) natriumcarbonat og 175 ml vand sættes ved 0°C syrechloridet i små portioner. Når syrechloridet er blevet opløst får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og den henstilles natten over.
Lagene adskilles, det vandige lag ekstraheres med chloroform, og chloroformopløsningerne samles, vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvorved fås et gult klæbrigt fast stof, som tritureres med vandfrit ether, og der fås 14,82 g (udbytte = 61%) 2-(8-chlor-4-quinolylamino)-N-(l-ethyl-3-piperidyl)-benzamid i form af et lysegult fast stof med smp. 173-175°C.
Analyse for C23H25^^4®: C% H% N%
Beregnet: 67,6 6,16 13,7
Fundet: 67,2 6,22 13,5
Eksempel 9 2-(8-Chlor-4-quinolylamino)-N-(2-diethylamino)-N-ethyl-benzamid 16.76 g (0,05 mol) 2-(8-chlor-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid i 150 ml thionylchlorid tilbagesvales i 0,5 time. Thionylchloridet inddampes, hvorved fås syrechloridet i form af et gult fast stof. Til en afkølet opløsning af 7,21 g (0,05 mol) Ν,Ν,Ν'-triethyl-ethylendiamin i 200 ml chloroform, 52,99 g (0,5 mol) natriumcarbonat og 175 ml vand sættes portionsvis syrechloridet.
Når syrechloridet er blevet opløst, får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og den henstilles natten over.
Lagene adskilles, det vandige lag ekstraheres med chloroform, og chloroformopløsningerne samles, vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvorved fås en olie. Olien renses ved kromatografi ved anvendelse af en aluminiumoxidsøjle (type UG). Ved eluering med ether/chloroform (rumfangsforhold 1:4) fås en ren olie som første fraktion. Olien opløses i vandfrit ether, og der tilsættes 16 149625 etherisk saltsyre til dannelse af 10,56 g (42%) 2-(8-chlor-4-quino-lylamino)-N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethylbenzamid-dihydrochlorid--dihydrat i form af et svagt lysegult fast stof med smp. 195-198°C. Analyse for C24H3icl3N4°*2H20: C% H% N%
Beregnet: 54,0 6,71 10,5
Fundet: 53,7 6,44 10,2
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider med den almene formel -_ry T \\ i II (iv) COR QO x hvor X betyder trifluormethyl eller halogen, Z betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, dialkylamino eller trifluormethyl, og R betyder en gruppe med formlen ^tr2r3 -N_J ' (V) -NR1-A-NR2R3 (VI) eller '"Sru2 V_7 2 3 2 hvor R betyder hydrogen eller alkyl, R betyder alkyl, R betyder alkyl, og A betyder alkylen, hvorhos alle alkyl-, alkoxy-og alkylengrupper højst indeholder 6 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at (a) en amin med formlen RH 3 hvor R har ovennævnte betydning, eller en tilsvarende forbindelse 149625 med en aktiveret aminogruppe acyleres med en forbindelse med formlen il CO„H X hvor X og Z har ovennævnte betydninger, eller med et reaktionsdygtigt carboxylsyrederivat deraf, eller (b) en substitueret anilin med formlen m2—,IX) COR hvor Z og R har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen Y (X) X hvor X har ovennævnte betydning, og Y betyder en gruppe eller et atom, som kan erstattes ved nukleofil indvirkning af en substitueret anilin med formlen (IX), og, om ønsket, en fri baseform af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til et farmaceutisk egnet syreadditionssalt deraf, eller et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til den frie baseform.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) gennemføres ved anvendelse af et syrehaloge-nidderivat af forbindelsen med formlen (VIII).
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) gennemføres ved anvendelse af en forbindelse med formel (VIII), hvor COOH-gruppen sidder i ortho-stilling i for-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB38264/77A GB1573186A (en) | 1977-09-14 | 1977-09-14 | 4-aminoquinoline derivatives |
| GB3826477 | 1978-05-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK403878A DK403878A (da) | 1979-03-15 |
| DK149625B true DK149625B (da) | 1986-08-18 |
| DK149625C DK149625C (da) | 1987-01-26 |
Family
ID=10402337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK403878A DK149625C (da) | 1977-09-14 | 1978-09-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4357333A (da) |
| EP (1) | EP0001175B1 (da) |
| JP (1) | JPS5492974A (da) |
| AU (1) | AU516318B2 (da) |
| CA (1) | CA1096870A (da) |
| DK (1) | DK149625C (da) |
| GB (1) | GB1573186A (da) |
| IE (1) | IE47249B1 (da) |
| ZA (1) | ZA784709B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU192782A (en) * | 1981-09-30 | 1985-04-30 | Recordati Chem Pharm | Process for obtaining anthranilic acid esters |
| PH22302A (en) * | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
| US5212182A (en) * | 1990-10-03 | 1993-05-18 | American Home Products Corpooration | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics |
| US5438064A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-01 | American Home Products Corporation | Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents |
| DE69430861T2 (de) * | 1993-04-07 | 2003-01-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen |
| US6028111A (en) * | 1996-03-08 | 2000-02-22 | Oxigene, Inc. | Compositions and use of benzamides and nicotinamides as anti-inflammatory agents |
| SE0102858D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain |
| SE0102857D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain |
| US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| MY142362A (en) | 2004-01-29 | 2010-11-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3174972A (en) * | 1961-07-10 | 1965-03-23 | Table ii | |
| GB1416872A (en) * | 1972-03-10 | 1975-12-10 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
| US3875165A (en) * | 1973-02-22 | 1975-04-01 | Wyeth John & Brother Ltd | (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines |
| US4025629A (en) * | 1974-01-07 | 1977-05-24 | The Upjohn Company | P-(trifluoromethylquinolylamino)benzamides, pharmaceutical dosage forms and method of treatment |
| GB1474296A (en) * | 1975-01-23 | 1977-05-18 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
| JPS5231353A (en) * | 1975-09-05 | 1977-03-09 | Hitachi Ltd | Ac switch controlling device |
-
1977
- 1977-09-14 GB GB38264/77A patent/GB1573186A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-08-18 ZA ZA784709A patent/ZA784709B/xx unknown
- 1978-08-23 AU AU39171/78A patent/AU516318B2/en not_active Expired
- 1978-08-28 IE IE1728/78A patent/IE47249B1/en unknown
- 1978-09-01 EP EP78300353A patent/EP0001175B1/en not_active Expired
- 1978-09-07 CA CA310,803A patent/CA1096870A/en not_active Expired
- 1978-09-13 DK DK403878A patent/DK149625C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-13 JP JP11287178A patent/JPS5492974A/ja active Pending
-
1980
- 1980-08-11 US US06/177,305 patent/US4357333A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE781728L (en) | 1979-03-14 |
| EP0001175B1 (en) | 1981-04-15 |
| DK149625C (da) | 1987-01-26 |
| IE47249B1 (en) | 1984-01-25 |
| AU3917178A (en) | 1980-02-28 |
| CA1096870A (en) | 1981-03-03 |
| AU516318B2 (en) | 1981-05-28 |
| US4357333A (en) | 1982-11-02 |
| JPS5492974A (en) | 1979-07-23 |
| DK403878A (da) | 1979-03-15 |
| EP0001175A1 (en) | 1979-03-21 |
| ZA784709B (en) | 1980-03-26 |
| GB1573186A (en) | 1980-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4001422A (en) | 4-aminoquinazoline cardiac stimulants | |
| KR910006863B1 (ko) | 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법 | |
| WO2002072578A2 (en) | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases | |
| HK32289A (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| DK149625B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| JPS604187B2 (ja) | ４−アミノキノリン誘導体の製造方法 | |
| EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| EP0135367B1 (en) | Therapeutic agents | |
| US4235908A (en) | 4-Aminoquinoline derivatives, useful as anti-inflammatory agents | |
| CZ270193A3 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines | |
| CA1067080A (en) | 2-(7-halo or trifluoromethyl-4-quinolylamino)-benzamide compounds | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
| US3971789A (en) | O-(4-Quinolylamino)benzamides | |
| AU596657B2 (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| CA1038379A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| KR20000005465A (ko) | N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드;신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 | |
| US3706749A (en) | N-acyl carbostyrils |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |