DK149625B

DK149625B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf

Info

Publication number: DK149625B
Application number: DK403878AA
Authority: DK
Inventors: John Leheup Archibald; John Terence Arnott Boyle
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1977-09-14
Filing date: 1978-09-13
Publication date: 1986-08-18
Also published as: IE781728L; DK149625C; EP0001175A1; AU516318B2; AU3917178A; CA1096870A; JPS5492974A; GB1573186A; EP0001175B1; DK403878A; ZA784709B; US4357333A; IE47249B1

Description

169625

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, N-substituerede (8-halogen- eller -tri-fluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

I GB-patentskrift nr. 1.416.872 beskrives 4-aminoquino-1inderivater med den almene formel

' Jj COR

2 149525 hvor X betyder halogen eller trifluormethyl, Z betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, nitro, amino eller med alkyl mono- eller di-substitueret amino, og R betyder en gruppe med formlen -NR3-A-NR1R2 (II) eller -NR^-ί—- 'ϊ (Illa) R·3 eller -N^-NR1R2 (IHb) hvor i formel (II) A betyder en kæde på 1-5 methylengrupper, som kan være substitueret med én eller flere alkylgrupper, i formel (Illa) og (Illb) ringen betyder en piperidin- eller pyrrolidinring, som kan være substitueret med én eller flere alkylgrupper eller med en divalent aliphatisk kæde, som erstatter to forskellige ringdele af piperidin- eller pyrrolidinringen, R"*- betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe, en aralkylgruppe, en acylgruppe eller en arylgruppe, 2 R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller 1 2 en acylgruppe, eller i formel (II) eller (Illb) R og R tilsammen 1 2 kan danne diacylresten af en dicarboxy1syre, eller R og R tilsammen 1 2 kan danne en divalent gruppe, således at R R NH betyder en sekundær cyclisk amin med 5-7 ringatomer, og i formel (II) R3 betyder lavere 3 alkyl, og i formel (Illa) R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe substitueret med en hetero-cyclisk gruppe eller en aliphatisk kæde, som forbinder nitrogenatomdelen med en anden ringdel i ringen i formel (Illa), og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

Det fremgår af formel (I), at substituenten X er i 7-stilling i quinolinringen. 4-Aminoquinolinderivaterne omhandlet i det nævnte GB-patentskrift beskrives som anti-malariamidler, og i visse tilfælde har de tillige mindst én af følgende virkninger: antiinflam-matorisk aktivitet, antihypertensiv aktivitet, antitrichomonal aktivitet, hæmning af blodpladeaggregering, antiulceraktivitet Og aktivitet imod allergisk astma. Det har nu vist sig, at nogle hidtil ukendte, beslægtede forbindelser, hvor substituenten X er i 3 149625 8-stilling, i stedet for udviser analgetisk virkning, en egenskab, som ikke er beskrevet i det nævnte patentskrift.

De omhandlede forbindelser har den almene formel

COR

X

hvor X betyder trifluormethyl eller halogen, Z betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, dialkylamino eller trifluormethyl, og R betyder en gruppe med formlen J—V®21*3 (V) eller -NR1-A-NR2R3 (VI) -NR* Γ-—Λ eller ^ W-R2 (VII) 1 2 3 hvor R betyder hydrogen eller alkyl, R betyder alkyl, R betyder alkyl, og A betyder alkylen, hvorhos alle alkyl-, alkoxy- og alkylengrupper højst indeholder 6 carbonatomer, eller er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Grupperne alkyl, alkoxy og alkylen indeholder fortrinsvis op til 4 carbonatomer.

Det vil være indlysende for en fagmand, at den ovennævnte definition af R indbefatter grupper med et asymmetrisk carbon-atom, f.eks. i tilfælde hvor A betyder en forgrenet alkylengrup-pe, og hvor R betyder en gruppe med formlen

-O

\ / (Va) '-\ 2 3 NNR'iR·3 eller 4 140625 -NR1 )-V 2 I N-R (Vila) V_y

Den almene formel (I)· skal forstås således, at den omfatter begge enantiomere, hvor forbindelserne indeholder et asymmetrisk carbon-atom, og blandinger af de enantiomere, f.eks. en racemisk blanding af enantiomere. Gængse metoder til spaltning af enantiomere er beskrevet i litteraturen.

I forbindelserne med formlen (IV) betyder X fortrinsvis trifluor-methyl, men X kan også betyde halogen, f.eks. chlor eller brom. Z kan f.eks. betyde hydrogen, chlor, brom, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, nitro, dimethylamino, methyl-ethylamino, diethylamino eller trifluormethyl. Z betyder fortrinsvis hydrogen. I formlen (IV) kan gruppen -COR findes i en vilkårlig ringstilling (o-, m- eller p-stilling) i forhold til 8-(trifluormethyl eller halogen)-4-quinolylaminosubstituenten, men fortrinsvis findes den i o-stillingen. R1 betyder hydrogen eller lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl. Rx betyder fortrinsvis C,-C4- 2 3 1 4 -alkyl i formel (VI) og hydrogen i formel (VII). R og R betyder ens eller forskellige lavere alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl og butyl. I formlen (VI) betyder A lavere alkylen, f.eks. ligekædet lavere alkylen, f.eks. methylen, dimethylen, trimethylen, tetramethylen eller pentamethylen, eller forgrenet lavere alkylen, f.eks. -CH(CH3)--C^- eller -C^-CiKCH^-CE^-· R betyder fortrinsvis en gruppe med formlen (VI) eller (VII). Især foretrækkes det, at R betyder (1-lavere alkyl-3-piperidyl)amino, dvs. en gruppe med formlen (Vila), hvor R1 betyder hydrogen, eller en gruppe med formlen (VI), hvor R1 betyder C1~C4-alkyl. Alkyl- eller alkylengrupperne har som nævnt højst 6 car-bonatomer.

Som eksempler på syreadditionssalte kan nævnes sådanne, som dannes ud fra uorganiske og organiske syrer, indbefattende sulphat, hydrogen-chlorid, hydrogenbromid, hydrogeniodid, nitrat, phosphat, sulfonater, f.eks. methansulfonat og p-toluensulfonat, acetat, maleat, fumarat, tartrat, malonat, citrat og formiat.

Som eksempler på de her omhandlede forbindelser kan nævnes N-(l-ethyl-3-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamid, N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethy1-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)--benzamid, N-(l-ethyl-3-piperidyl)-4-(8-trifluormethyl-4-quinolyl-amino)-benzamid, N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethyl-4-(8-trifluormethyl--4-quinolylamino)-benzamid, N-(l-ethyl-4-piperidyl)-2-(8-trifluor- 5 149625 methyl-4-quinolylamino)-benzamid, 4-dimethylamino-l-[2-(8-trifluor-methyl-4-quinolylamino)-benzoyl]-piperidin, 2-(8-chlor-4-quinolyl-amino)-N-(l-ethyl-3-piperidyl)-benzamid, 2-(8-chlor-4-quinolylamino)--N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethylbenzamid og forbindelsernes farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

De her omhandlede forbindelser kan, som det fremgår af krav l's kendetegnende del, fremstilles ved opbygning ved hjælp af kendte reaktioner. Især kan amidbindingen vist i formel (IV) som -COR dannes ved acylering af en passende amin, eller en passende substitueret anilin kan omdannes til en sekundær amin ved indføring af 8-(trifluormethyl eller halogen)-4-quinolylgruppen på kendt måde.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer i overensstemmelse hermed en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-quino-lylaminobenzamider med formlen (IV) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvilken fremgangsmåde er karakteriseret ved, at a) en amin med formlen

RH

hvor R har ovennævnte betydning, eller en tilsvarende forbindelse med en aktiveret aminogruppe acyleres med en forbindelse med formlen NH-^ ^ (VIII) co2h hvor X og Z har ovennævnte betydninger, eller med et reaktionsdygtigt carboxylsyrederivat deraf, eller b) en substitueret anilin med formlen

Nh2_^qt

COR

hvor Z og R har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen 6 149625 γ (X) hvor X har ovennævnte betydning, og Y betyder en gruppe eller et atom, som kan erstattes ved nukleofil indvirkning af en substitueret anilin med formlen (IX), f.eks. et iod-, brom- eller chlor-atom eller en organosulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloxy, og om ønsket en fri baseform af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til et farmaceutisk egnet syreadditionssalt deraf, eller et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til den frie baseform.

Udgangsforbindelserne med formlerne RH, VIII, IX og X er kendte forbindelser eller kan, i tilfælde af ikke kendte forbindelser, fremstilles ved gængse fremgangsmåder.

Acyleringen kan gennemføres ved omsætning af en syre med formlen (VIII) med en amin med formlen RH i nærværelse af et kondensationsmiddel, f.eks. carbodiimid. Alternativt kan syren med formlen (VIII) omsættes med en forbindelse, i hvilken en aminofunktion er blevet aktiveret, f.eks. ved dannelse af phosphazoderivatet. De reaktive acyleringsderivater af forbindelsen med formlen (VIII) kan anvendes, f.eks. aktive estere, acylhalogenider, simple eller blandede anhydrider og syreazidet. Syrehalogeniderne, især syrechloridet, er især egnede. Acyleringen kan gennemføres i overensstemmelse med gængse fremgangsmåder, og acyleringsproduktet kan udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af standardisolationsfremgangsmåder.

Forbindelser med formlen (IX) kan fås på gængs måde, f.eks. ved acylering af en forbindelse med formlen RH (hvor R har den i forbindelse med formel (IV) angivne betydning) med et acyleringsderivat af en nitrobenzoesyre eller (beskyttet amino)benzoesyre og efterfølgende reduktion af nitrogruppen eller fjernelse af beskyttelsesgruppen. Omsætningen af den primære amin med formlen (IX) med en forbindelse med formlen (X) kan gennemføres på konventionel måde til aminering af 4-substituerede quinoliner. Reaktionsprodukterne kan udvindes fra reaktionsblandingerne ved isolering på gængs måde.

De her omhandlede forbindelser kan isoleres i form af den frie base eller som syreadditionssaltet. Syreadditionssalte kan omdannes til frie baser på gængs måde. De frie baser kan omdannes til syreadditionssalte på gængs måde, f.eks. ved tilsætning af etherisk 7 149625 saltsyre til en opløsning af den frie base, hvor hydrochloridsal-tet ønskes.

Forbindelserne med formlen (IV) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er egnede til farmakologisk anvendelse. Især udviser de analgetisk og i nogle tilfælde også antiinflam-matorisk virkning ved forsøg med pattedyr. I det følgende testes forbindelserne for virkning.

A. Musevridninqstest for analgetisk virkning.

Forsøgsdyr: hunmus (Tuck)

Fremgangsmåde: I grupper på fem doseres hunmus (Tuck) oralt med varierende koncentrationer af testforbindelsen (eller med 0,9%'s saltopløsning i tilfælde af kontroldyr) ved intervaller på 15 minutter. Efter 0,5 time doseres hver gruppe intraperitonealt med 60 mg/kg eddikesyre, indgivet som 10 ml eddikesyreopløsning (koncentration 6 mg/ml) pr. kg legemsvægt. Dyrene anbringes under glasbægre med henblik på at lette observationen, og antallet af vridninger fremkaldt hos hvert dyr i perioden 5-15 minutter efter eddikesyreindgiften noteres. ED^q er den dosis af testforbindelsen, som bevirker en reduktion på 50% i antallet af vridninger sammenlignet med kontroldyrene.

B. Adjuvant arthritis-test for antiinflammatorisk virkning.

Forsøgsdyr: hanrotter (Lewis)

Fremgangsmåde:

Polyarthritis induceres hos hanrotter (stamme Lewis) (150-200 g) ved injektion af en suspension af tuberkelbaciller i mineralolie i det subplantare væv i den højre bagpote. Behandlingen med forsøgsforbindelsen påbegyndes enten samme dag som bakteriesuspensionen injiceres eller kan startes efter fremkomsten af et etableret arthritissyndrom (14 dage). Forbindelser indgives dagligt i form af en fin suspension ved hjælp af en mavesonde. Legemsvægte, venstre og injicerede højre potevoluminer og fremkomsten af arthritiske små knuder på ørerne, halen og forpoterne bestemmes ved hyppige intervaller i løbet af en periode på 14-21 dage. Alle dyrene obduceres derefter, belastede organer vejes, og der foretages hæmatologiske, histopatologiske og biokemiske undersøgelser af blodproteiner. Aktive forbindelser vil enten forhindre eller afhjælpe ledhævelsen og associerede følgetilstande af polyarthritis.

δ 149625

Forsøgsresultaterne for forbindelserne ifølge eksempel 1-6 og 9 anført i nedenstående tabel.

Eksempel nr. Fremgangsmåde A Fremgangsmåde B

(oral indgift) 1 EDj.n=16 mg/kg meget god virkning ved 150 mg/kg 2 ED50=43 mg/kg virkning ved 50 mg/kg i den ikke-injicerede pote 3ED50=191 mg/kg ingen virkning 4 ED50=200 mg/kg virkning ved 100 mg/kg .__;_ i_ 5 EDjq=89 mg/kg ingen virkning 6 ikke testet virkning ved 100 mg/kg 9 ED50 = inaktiv ved 100 mg/kg _;______

De omhandlede forbindelser med formlen (IV) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf anvendes som den aktive bestanddel af farmaceutiske præparater. Foruden den aktive bestanddel indeholder de nævnte præparater også en farmaceutisk egnet bærer. Der kan anvendes en vilkårlig, kendt, passende bærer til fremstilling af de farmaceutiske præparater. I sådan et præparat kan bæreren være et fast stof, en væske eller en blanding af et fast stof og en væske. Præparater i fast form indbefatter pulvere, tabletter og kapsler. En fast bærer kan være ét eller flere , stoffer, som også kan fungere som smagsstoffer, smøremidler, opløsningsfremmende midler, suspensionsmidler, bindemidler eller tablet- 9 149625 -desintegrationsmidler. Endvidere kan det være et indkapslings-middel. I pulvere kan bæreren være et findelt fast stof, som er i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer, som har de nødvendige bindeegenskaber, i passende proportioner og komprimeret i den ønskede form og størrelse. Pulveret og tabletterne indeholder fortrinsvis 5-99, fortrinsvis 10-80%, af den aktive bestanddel. Passende faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, tragant, methylcel-lulose, natriumcarboxymethylcellulose, lavtsmeltende voks og kakaosmør. Udtrykket "præparat" skal forstås således, at det indbefatter dannelse åf en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærer til dannelse af en kapsel, hvor den aktive bestanddel (med eller uden andre bærere) er omgivet af bæreren, som således er i forbindelse med den aktive bestanddel. Ligeledes er oblatkapsler indbefattede.

Sterile præparater i flydende form indbefatter sterile opløsninger, suspensioner, emulsioner', sirupper og eliksirer. Den aktive bestanddel kan være opløst eller suspenderet i en farmaceutisk acceptabel, steril flydende bærer såsom sterilt vand, et sterilt organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf. Fortrinsvis er en flydende bærer en bærer, som er egnet til parenteral injektion. I tilfælde af en tilstrækkelig opløselig aktiv bestanddel kan denne opløses i normal saltopløsning som en bærer, og ellers kan den ofte opløses i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandige propylenglycol- eller polyethylenglycolop-løsninger. Vandig propylenglycol indeholdende 10-75 vægtprocent af glycolen er sædvanligvis egnet. I andre tilfælde kan præparater fremstilles ved dispersion af den findelte aktive bestanddel i vandig stivelse eller natriumcarboxymethylcelluloseopløsning eller i en passende olie, f.eks. arachisolie. Flydende, farmaceutiske, sterile præparater eller suspensioner kan anvendes til in-tramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion. I mange tilfælde er en forbindelse oralt aktiv og kan indgives oralt enten i flydende eller fast præparatform.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i nedenstående eksempler.

Eksempel 1 10 149626 N- (l-Ethyl-3-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4— quinolylamino)-benzamid 11,5 g (0,0285 mol) 2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre- hydrochlorid-dihydrat tilbagesvales i 80 ml thionylchlorid i 0,5 time. Der udfælder et gult fast stof. Thionylchloridet fordampes.

Det fremkomne syrechlorid-hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 3,84 g (0,03 mol) 3-amino-l-ethyl-piperidin i 100 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time og henstilles natten over. Chloroformlaget isoleres og tørres, og chloroformet fordampes, hvorved fås et næsten farveløst fast stof. Ved triturering med ether fås et farveløst fast stof, som omkrystalliseres fra methanol, hvorved fås 7,9 g (udbytte = 63%) af den ovennævnte forbindelse med smp. 212-213°C. Analyse for C24H25F3N4®: C% H% N%

Beregnet: 65,2 5,69 12,7

Fundet: 65,6 5,81 12,4

Eksempel 2 N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethyl-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)--benzamid 12,1 g (0,03 mol) 2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid-dihydrat tilbagesvales i 80 ml thionylchlorid i 0,5 time. Der udfælder et gult fast stof. Thionylchloridet fordampes, og 50 ml benzen, tilsættes og fordampes. Det fremkomne syrechlorid-hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 4,32 g (0,03 mol) Ν,Ν,Ν'-triethylethylendiamin i 80 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time og henstilles natten over. Chloroformlaget isoleres og tørres, og chloroformet fordampes, hvorved fås en olie, som ikke kan bringes til at størkne. Olien opløses i ether og renses ved kromatografi på en aluminiumoxid- (type H) -søjle. Ved eluering med ether/chloroform (50:50) fås en svagt gul olie, som holdes under vakuum i 4 dage, hvorved den gradvis størkner. Der fås 6,35 g (udbytte = 46%) af den ønskede forbindelse med smp. 112-113°C.

11 149625

Analyse for C25H29F3N40: C% H% N%

Beregnet: 65,5 6,37 12,2

Fundet: 65,4 6,51 12,3

Eksempel 3 (a) 4-(8-Trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre 23,16 g (0,1 mol) 4-chlor-8-trifluormethyl-quinolin opløses i 22 ml koncentreret saltsyre og 150 ml vand, og opløsningen sættes 1 en strøm til en kraftigt omrørt opløsning af 13,7 g (0,1 mol) p-aminobenzoesyre i 150 ml vand ved 60°C. Blandingen opvarmes ved 90°C i 2 timer og afkøles, og det faste stof samles og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved fås 32,1 g (83%) af den ønskede forbindelse i form af hydrochlorid-monohydratet. Smp. 262-265°C (sønderdeling).

Analyse for C17H14C1F3N2°3: C% H% N%

Beregnet: 52,8 3,65 7,24

Fundet: 53,2 3,7 6,95 (b) N-(l-Ethyl-3-piperidyl)-4-(8-trifluormethyl-4-quinolylaroino)-benz-amid 11,6 g (0,03 mol) 4-(8-trifluormethy1-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid-monohydrat tilbagesvales i thionylchlorid indeholdende nogle få dråber dimethylformamid i 1 time. Thionylchloridet fordampes, og 50 ml benzen tilsættes og fordampes. Det fremkomne syrechlorid--hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 3,84 g (0,03 mol) 3-amino-l-ethylpiperidin i 80 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Produktet begynder at udfælde næsten med det samme, og blandingen omrøres kraftigt i 2 timer og henstilles natten over. Ved filtrering fås et fast stof, som omrøres i vand, samles og tørres. Det fremkomne faste stof opløses 12 149625 i en blanding af ethanol og chloroform og kromatograferes på en aluminium-oxidsøjle fremstillet ned chloroform. Ved eluering med chloroform fås 4,9 g (37%) af den ønskede forbindelse i form af et svagt gult fast stof med smp. 177-178°C.

Analyse for C24H25F3N40: C% H% N%

Beregnet: 65,2 5,69 12,7

Fundet: 64,9 5,92 12,4

Eksempel 4 N-(2-Diethylaminoethyl)-N-ethyl-4-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)--benzamid 11,6 g (0,03 mol) 4-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid-monohydrat tilbagesvales i 80 ml thionylchlorid indeholdende to dråber dimethylformamid i 1,5 timer. Thionylchloridet fordampes, og 50 ml benzen tilsættes og fordampes. Det fremkomne syre-chlorid-hydrochlorid sættes portionsvis under omrøring til en afkølet blanding af 4,32 g (0,03 mol) Ν,Ν,Ν'-triethyl-ethylendiamin i 80 ml chloroform og 31,8 g (0,3 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand. Blandingen omrøres i 1 time og henstilles natten over. Chloroformlaget isoleres og tørres, og chloroformet fordampes, hvorved fås et gummiagtigt fast stof, som i stor udstrækning optages i ether. Ved koncentration af denne opløsning udkrystalliserer et farveløst fast stof, som samles, hvorved fås 8,8 g (udbytte = 63%) N-(2-diethyl-aminoethyl)-N-ethy1-4-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamid--kvarthydrat med smp. 151-152°C.

Analyse for C25H29F3N4°* H20:

Cft H% N%

Beregnet: 64,9 6,42 12,1

Fundet: 64,9 6,49 11,7 149625 13

Eksempel 5 N-(l-Ethyl-4-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamid 12,92 g (0,035 mol) 2-[8-trifluormethyl-4-quinolylamino]--benzoesyre-hydrochlorid-hemihydrat tilbagesvales i 160 ml thionyl-chlorid i 1 time. Thionylchloridet fordampes til dannelse af syre-chlorid-hydrochloridet i form af et gult fast stof. Syrechlorid--hydrochloridet sættes i små portioner til en ved 0°C afkølet blanding af 4,5 g (0,035 mol) 4-amino-l-ethylpiperidin i 100 ml chloroform og 36,1 g (0,26 mol) kaliumcarbonat i 100 ml vand. Efter opløsning af syrechloridet får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur og henstilles natten over.

Et fast stof frafiltreres og omkrystalliseres fra et stort volumen (100 ml pr. g fast stof) methanol til dannelse af 2,18 g af den ønskede forbindelse i form af et farveløst fast stof med smp. 159-162°C (sønderdeling).

Analyse for C24H25F3N40: C% H% N%

Beregnet: 65,2 5,69 12,7

Pundet: 64,9 5,69 12,4

Chloroformlaget/det vandige lag adskilles, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Chloroformfaserne samles, vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes til dannelse af et fast stof. Det faste stof sættes til 95%'s ethanol, og blandingen koges.

Ved filtrering fås 1,23 g af den ønskede forbindelse i form af et farveløst fast stof med smp. 159-162°C (sønderdeling).

Analyse for C24H25F3N40: C% H% N%

Beregnet: 65,2 5,69 12,7

Fundet: 65,2 5,81 12,4

Eksempel 6 4-Dimethylamino-l-[2-(8-trifluor-4-quinolylamino)-benzoyl]-piperidin 8,3 g (0,023 mol) 2-[8-trifluormethyl-4-quinolylamino]-benzoe-syre-hydrochlorid tilbagesvales i 100 ml thionylchlorid i 0,5 time. Thionylchloridet fordampes, hvorved fås syrechlorid-hydrochloridet ,, 149625 14 i form af et svagt gult fast stof- Til en afkølet opløsning af 4,5 g (0,023 mol) 4-[dimethylamino]-piperidin-dihydrochlorid i 100 ml chloroform med 100 ml vand og 17,6 g (0,23 mol) kaliumcarbonat sættes syrechlorid-hydrochloridet i små portioner. Efter opløsning af syre-chloridet får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og blandingen omrøres i 3 timer.

Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Chloroformfaserne samles, vaskes med vand, tørres (MgSO^) og inddampes, hvorved fås et klæbrigt fast stof. Der tilsættes methanol, og der inddampes på ny til dannelse af et lysegult fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres fra et stort volumen acetone, hvorved fås 5,43 g (udbytte = 51%) 4-dimethylamino-l-[2-(8-trifluormethyl-4-quinolyl)--benzoyl]-piperidin i form af et farveløst fast stof med smp.

174-176°C.

Analyse for C24H25F3N40: C% , H% N%

Beregnet: 65,2 5,75 12,7

Fundet: 65,2 5,75 12,8

Der fås endnu et udbytte på 1,20 g (12%).

Analyse for C24 H25F3N40i C% H% N%

Beregnet: 65,2 5,75 12,7

Fundet: 64,8 5,77 12,6

Eksempel 7 N-(l-Ethyl-3-piperidyl)-2-(8-trifluormethyl-4-guinolylamino)-benzamld ffikvimolære mængder af 2-amino-N-(l-ethyl-3-piperidyl)--benzamid og 4-chlor-8-trifluormethylquinolin i iseddike opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter, og derefter opvarmes blandingen på dampbad i 2 timer. Dernæst hældes blandingen ud i vand og filtreres. Når filtratet gøres basisk, fås et fast stof, som renses på den i eksempel 1 beskrevne måde til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 212-213°C.

Eksempel 8 15 149625 2-(8-Chlor-4-quinolylanri.no)-N-(l-ethyl-3-piperidyl)-benzamid 16.76 g (0,05 mol) 2-(8-chlor-4-quinolylamino)-benzoesyre i 150 ml thionylchlorid tilbagesvales i 0,5 time. Thionylchloridet fordampes til dannelse af syrechloridet i form af et gult fast stof.

Til en opløsning af 6,41 g (0,05 mol) 3-amino-l-ethyl-piperidin i 200 ml chloroform, 52,99 g (0,5 mol) natriumcarbonat og 175 ml vand sættes ved 0°C syrechloridet i små portioner. Når syrechloridet er blevet opløst får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og den henstilles natten over.

Lagene adskilles, det vandige lag ekstraheres med chloroform, og chloroformopløsningerne samles, vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvorved fås et gult klæbrigt fast stof, som tritureres med vandfrit ether, og der fås 14,82 g (udbytte = 61%) 2-(8-chlor-4-quinolylamino)-N-(l-ethyl-3-piperidyl)-benzamid i form af et lysegult fast stof med smp. 173-175°C.

Analyse for C23H25^^4®: C% H% N%

Beregnet: 67,6 6,16 13,7

Fundet: 67,2 6,22 13,5

Eksempel 9 2-(8-Chlor-4-quinolylamino)-N-(2-diethylamino)-N-ethyl-benzamid 16.76 g (0,05 mol) 2-(8-chlor-4-quinolylamino)-benzoesyre--hydrochlorid i 150 ml thionylchlorid tilbagesvales i 0,5 time. Thionylchloridet inddampes, hvorved fås syrechloridet i form af et gult fast stof. Til en afkølet opløsning af 7,21 g (0,05 mol) Ν,Ν,Ν'-triethyl-ethylendiamin i 200 ml chloroform, 52,99 g (0,5 mol) natriumcarbonat og 175 ml vand sættes portionsvis syrechloridet.

Når syrechloridet er blevet opløst, får reaktionsblandingen lov at antage stuetemperatur, og den henstilles natten over.

Lagene adskilles, det vandige lag ekstraheres med chloroform, og chloroformopløsningerne samles, vaskes med vand, tørres (magnesiumsulfat) og inddampes, hvorved fås en olie. Olien renses ved kromatografi ved anvendelse af en aluminiumoxidsøjle (type UG). Ved eluering med ether/chloroform (rumfangsforhold 1:4) fås en ren olie som første fraktion. Olien opløses i vandfrit ether, og der tilsættes 16 149625 etherisk saltsyre til dannelse af 10,56 g (42%) 2-(8-chlor-4-quino-lylamino)-N-(2-diethylaminoethyl)-N-ethylbenzamid-dihydrochlorid--dihydrat i form af et svagt lysegult fast stof med smp. 195-198°C. Analyse for C24H3icl3N4°*2H20: C% H% N%

Beregnet: 54,0 6,71 10,5

Fundet: 53,7 6,44 10,2

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider med den almene formel -_ry T \\ i II (iv) COR QO x hvor X betyder trifluormethyl eller halogen, Z betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, dialkylamino eller trifluormethyl, og R betyder en gruppe med formlen ^tr2r3 -N_J ' (V) -NR1-A-NR2R3 (VI) eller '"Sru2 V_7 2 3 2 hvor R betyder hydrogen eller alkyl, R betyder alkyl, R betyder alkyl, og A betyder alkylen, hvorhos alle alkyl-, alkoxy-og alkylengrupper højst indeholder 6 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at (a) en amin med formlen RH 3 hvor R har ovennævnte betydning, eller en tilsvarende forbindelse 149625 med en aktiveret aminogruppe acyleres med en forbindelse med formlen il CO„H X hvor X og Z har ovennævnte betydninger, eller med et reaktionsdygtigt carboxylsyrederivat deraf, eller (b) en substitueret anilin med formlen m2—,IX) COR hvor Z og R har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen Y (X) X hvor X har ovennævnte betydning, og Y betyder en gruppe eller et atom, som kan erstattes ved nukleofil indvirkning af en substitueret anilin med formlen (IX), og, om ønsket, en fri baseform af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til et farmaceutisk egnet syreadditionssalt deraf, eller et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (IV) omdannes til den frie baseform.

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) gennemføres ved anvendelse af et syrehaloge-nidderivat af forbindelsen med formlen (VIII).

3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) gennemføres ved anvendelse af en forbindelse med formel (VIII), hvor COOH-gruppen sidder i ortho-stilling i for-