JPS604187B2 - ４−アミノキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の４ーアミノキノリン議導体の製造方法に
関する。

本発明は以下に述べる式（１）で示される新規な４−ア
ミノキノリン誘導体及びその酸付加塩を提供する。

但し式中 （ｉ｝ ×はハロゲン原子を表わし、 （ｉｉ） Ｚは水素またはハロゲン原子、または低級ア
ルコキシ基を表わし、ＧｉＯ Ｒは次式 の１つを有する基を表わし、 ここでＢで示した環は場合によりその炭素原子が１個ま
たはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい
ピベリジンまたはピロリジン環を表わし、Ｒ，およびＲ
２は、Ｒ，およびＲ２が個別に存在する場合に、Ｒ，は
水素、低級アルキルまたはアリール基を表わし、そして
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアシル基を表わし、ま
たはＲ，およびＲ２が一緒に結合している場合に、Ｒ，
およびＲ２はジカルボン酸のジアシル残基を形成してい
るか、またはＲ，およびＲ２はこれらが結合する窒素原
子と一緒になって、５〜７個の環原子を有する環状アミ
ンの残基を表わし、Ｒ３は水素を表わし、そして Ｒ４は水素、低級アルキル基、アリール（低級）アルキ
ル基またはインドリル基で置換された低級アルキル基を
表わす。

すなわち、上記定義のＲは不斎炭素を有する部分を包含
し、特に例えば以下のような場合を包含することは当業
者にとって明白であろう。

すなわち、Ｒが式Ｎ または式Ｖ である場合、例えば、Ｒが式 （Ｗ）または式（肌） の基を表わす場合（ここで Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は例えば水素または低級ア
ルキルでありうる）。

式１が不斎炭素原子を含有する両方のェナンチオマーお
よびェナンチオマ−の混合物、例えばェナンチオマーの
ラセミ混合物を包含することは容易に理解されよう。一
般的な方法はェナンチオマーの分割に関する文献に記載
がある。本発明の化合物では、Ｘはハロゲン原子、例え
ば塩素または臭素原子を表わす。

Ｚの代表的意味としては、水素、塩素、臭素原子、及び
メチル、エチル、ブロピル、ブチル、アルコキシ（例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、ェト
キシ、プロポキシ及びブトキシ）が含まれる。式１にお
いて、一ＣＯＲで表わされる基は「 ７一（ハロまたは
トリフルオロメチル）−４−キノリルアミン基に対して
メターまたはパラの位置、特にパラの位置にあることが
望ましい。

Ｒ．とＲ２とは別々であってもよいし、または一緒に結
合して２価の基を形成していてもよい。

２価の基とはジカルポン酸のジアシル基、例えば、式−
ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ○（但しｎは２または３である
）、または式または Ｒ，Ｒ２ＮＨが５〜７員の２級環状アミン例えばピベリ
ジン、ピロリジンまたはモルフオリンのような基である
。

Ｒ，は独立して存在する場合に、水素原子、低級アルキ
ル基またはアリール基を表わし、Ｒ２は独立して存在す
る場合に、水素原子、低級アルキル基またはアシル基を
表わす。

式Ｃ中のＲ４は水素原子、アリール（低級アルキル）基
またはィンドリル基基で置換された低級アルキル基を表
わす。Ｒ，、Ｒ２またはＲ４で表わされる基の例を次に
示す。アルキル基は望ましくは低級アルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−またはｉープロピル及びｎ−ブチ
ル基である。アリール基は特に、フェニルまたは一つま
たはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を意味す
る。フェニル基の置換基としては、低級アルキル（例え
ばメチル、エチル、プロピル、またはブチル）、低級ア
ルコキシ（例えばメトキシ、ヱトキシ、プロポキシまた
はブトキシ）、ニトロ、ハロゲン（望ましくは塩素また
は臭素）、水酸基、トリフルオロメチルまたはアミノ基
（モノ−またはジアルキルアミノ基、例えばジメチルア
ミノ基を包含する）を使用できる。アラルキル基はアル
キル基で置換されたアリール基であり、そのアルキル基
が低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピルま
たはプチル）であり、そのアリール置換基はフェニルま
たは置換されたアリール基であると好ましい。フェニル
に対する一つまたはそれ以上の置換基は上記定義のとお
りである。アシル基は特に、式−Ｃ０・Ｒ５（但しＲ５
はアルキルまたはアリール基を表わす）で表わされるア
シル基を包含する。特定のアシル基としては以下のもの
を挙げることができる：例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブタノィル、ヘキサノィル、ベンゾイル及び上記の
フェニルに対する置換基の１つまたはそれ以上で置換さ
れたペンゾイル基。式Ｃ及びＤに示されたピベリジンま
たはピロリジン環はその炭素原子が１つまたはそれ以上
のアルキル基、望ましくは低級アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピルまたはブチル基で置換されていて
もよい。

ピベリジンまたはピロリジン環を含有するＲの例として
は、式（肌）または または （但し式中ｍは０または１、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
は上記定義のとおりであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９
は同一または相互に異なっていてもよく、水素または低
級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブ
チル基でありうる）で表わされる基を挙げることができ
る。

ここで『アルキル』または『アルコキシ』のような基に
ついて用いられる『低級』という藷は、炭素数６個まで
の基を表わす。

酸付加塩の例としては、無酸、及び有機酸を用いて形成
したものがあり、特に製薬上許容できる酸付加塩、例え
ば硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸
塩及びｐートルェンースルホン酸塩）、酢酸塩、マレィ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、クエン
酸塩及びギ酸塩がある。

本発明の化合物は公知の反応で化合物を形成することに
より得ることができる。

特に、一ＣＯＲとして式１に示されているアミド結合は
該当するアミンのアシル化により行うことができる。ま
た、第１級アミノ置換のペンズァミドは、公知の法で７
−（ハロまたはトリフルオロメチル）−４ーキノリル基
を導入することにより第２級アミンに変換することもで
きる。本発明は式１の化合物及びそれらの酸付加塩の１
進方法を提供する。

これらの化合物は次の方法で製造する：ａ｝ 式ＲＨ（
ここでＲは式１に関して上記に定義したとうりである）
の化合物、または活性化したアミノ基を有する対応する
化合物を、式（Ｘｍ） （式中×とＺは式１に関して上記に定義したとおりであ
る）の化合物、または式（Ｘｍ）の化合物の反応性誘導
体でァシル化する、または、式×Ｗの化合物 （但しＲとＺは式１に関して上記に定義したとおりであ
る）、式×Ｖの 化合物 （但しＸは式１に関して上記に定義したとうりであり、
Ｙは式×Ｗの化合物による親核的攻撃で置き換えること
の可能な基または原子を表わす）と反応させる。

Ｙは例えばョー素原子、臭素原子、または塩素原子また
は有機スルホニル基、例えばＰートルェンスルホニル基
である。必要もしくは望ましい場合には、この方法は保
護基の除去を包含してもよく、更に所望により、遊離塩
基の形の式１の化合物を酸付加塩に変換する工程、また
は式１の化合物の酸付加塩を対応する遊離塩基の形に変
換する工程を包含しうる。式ＲＨ及び式×Ｎ、ＸＶで表
わされる原料物質は、公知の化合物であるか、または新
規のものであっても、従来法により入手できる。

アシル化の方法は、式×ｍの化合物を式ＲＨの化合物と
、統合剤、例えばカルボジィミドの存在下に反応させて
実施できる。

別法として、式×ｍの酸を、そのアミノ基官能基が例え
ばホスフアゾ誘導体を形成することによって活性化され
ている化合物と反応させることもできる。式×ｍの化合
物の反応性アシル化譲導体、例えば活性化ェステル、ア
シルハロゲン化物単一または混合酸無水物、及び酸ァジ
ドを使用してもよい。酸ハロゲン化物、酸クロリドが特
に適当である。アシル化生成物は標準の単離法により反
応混合物より採取できる。式ＲＨのアシル化されていな
いある化合物には、アシル化に対して可成り反応し易い
位置が１つ以上存在しうろことは当業者にとって明白で
あろう。

所望でないアシル化は、除去可能な保護基またはその他
の手段により化学的に保護することにより回避できる。
例えば、式（Ｘの）の化合物（ここでｍは０または１で
ある）は活性化されたアミノ基を持つ誘導体、例えばホ
スフアゾ誘導体を形成することにより、そのＮ比官能基
をアシル化し、次にこの誘導体をＸｍの酸と反応させて
もよい。

別法として、式×町の化合物を、そのＮ比官能基を保護
基で保護した原料化合物を用いて環窒素原子をアシル化
し、その後でその保護基を除去することもできる。式１
の化合物及びその磯付加塩（式ＣにおいてはＲ４は水素
を表わす）は、例えば除去可能な保護基としてペンジル
基を用いて製造できる。すなわち、そのＲ４がペンジル
基である式の原料化合物をアシル化 し、アシ化後脱ペンジル化により保護基を除去する。

脱ペンジルは液体アンモニア中でナトリウムを用いて行
なうか、またはキノリル基の７ーハローまたは７−トリ
フルオロメチル置換基が除去されないような条件下で接
触水素添加により行なってもよい。更に、式ＲＨの化合
物はアリール基または複素環基の置換基がアシル化を受
けやすい化合物、例えば遊離の水酸基またはアミノ置換
基である化合物を包含する。このような置換基は除去で
きる保護基で保護でき、この保護基はアシル化後に分離
する。式×ｍの酸のアシル化誘導体はアシル化に対して
反応性のＺの保護を包含しうる。本発明の新規な化合物
は通常、酸条件下での加水分解に対して非常に安定であ
り、それ故醗条件下でたやすく加水分解除去される保護
基が好ましい。式×Ｎの化合物は標準的方法、例えば式
ＲＨの化合物（但しＲは式１に関して前に述べた意味を
もつ）をニトロ安息香酸のアシル化性議導体でアシル化
し、その後、ニトロ基を還元して、得ることができる。

第１級アミンＸＷと式×Ｖの化合物との反応は４−置換
キノリンのアミノ化について慣用の方法で行なうことが
できる。

反応生成物は反応混合物より、標準の単離操作で採取し
うる。ある場合には、式×Ｗの化合物のアミ／基に対す
る保護基を導入して、式×Ｖの化合物と、Ｒ基の第１級
または第２級アミノ基との望ましくない反応を減じるか
または排除するのが有利である。そのような場合に、こ
の保護基は式×Ｖの化合物との反応後、除去しうる。本
発明の化合物は遊離塩基の形でまたは酸付加塩の形で単
離しうる。

酸付加塩は従来法で遊離塩基に変換できる。遊離塩基は
従来法で酸付加塩に変換でき、例えば塩酸塩が所望の場
合は遊離塩基の溶液に塩化水素のエーテル溶液を添加し
て変換できる。本発明の化合物は薬学的用途および場合
によっては式１の他の化合物の製造の中間体として用い
る。

例えば、本発明の化合物は一般に抗マラリア活性を示し
、ある場合には次の活性の少なくとも一つを示す：抗炎
症活性、抗高血圧活性、抗トリコモナス活性、血小板凝
集阻止活性、抗漬傷活性およびァレルギ−性ぜんそくに
対する活性。抗マラリア活性は特に興味がもたれており
、特に本発明の抗マラリア化合物が一般にマウスを用い
たような動物試験において公知の抗マラリア化合物であ
るクロロキン（Ｃｈｉｏｒ皿ｕｉｎｅ）より毒性が少な
いという利点を有することから興味深いものである。３
一（ｐ−〔７−クロロー４ーキノリルアミノ〕ペンズア
ミド）一１ーエチルピベリジンが示す血小板凝集の阻止
作用もまた特に興味深い作用である。

本発明の化合物のあるものはまた、式１の化合物および
その他の化合物を製造する際の中間体として用いること
ができる。例えば、一ＮＲ，Ｒ２としてフタルィミド基
を含有する基○を有する化合物を、ヒドラジンを用いて
分解し、一ＮＲ．Ｒ２としてアミノ基（一ＮＨ２）を含
有する対応する化合物を製造しうるし、またアミノ基を
含有する化合物をアルキル化し、アルキルで置換したァ
ミノ基を持った対応する化合物を製造することもできる
。本発明による化合物の抗マラリア活性は以下の方法で
試験することができる：プラスモジウム ベルゲイ（Ｐ
１ａｓｍｏｄｉｎｍＢｅｒ軸ｅｉ）の致死量で５匹のマ
ウスを３日間感染させ、その後で本発明の化合物を種々
の投与量で投与する。

この化合物の試験投与量は体重のキログラム当りのミリ
グラム数で表わす。化合物は油中に入れ機械的に皮下投
与する。感染させた対照のマウスの平均生残りの時間を
越えて生き残る時間を抗マラリア活性の証拠とした。

治療効果の証しとして６０日の生存時間が認められた。
本発明はまた、活性成分として式１の化合物またはそれ
らの製薬上許容できる酸付加塩（それらは徴粉にしてあ
ってもよい）を含有する医薬組成物を包含する。

活性成分に加えて、上記の組成物はまた非毒性の担体を
も含有する。本医薬組成物の製造には、当業者に公知の
全ての担体を用いることができる。このような組成物に
おいて、担体は固体、液体、または固体と流体の混合物
の何れであってもよい。固体の形の組成物には粉末、錠
剤及びカプセルが包含される。固体の担体は一つまたは
それ以上の物質であってもよい。これらはまた風味剤、
催滑料、可溶化剤、懸濁剤、つなぎ剤、錠剤崩壊剤とし
て作用するものでありうる。また固形の担体はカプセル
の材料であってもよい。粉末剤では、挺体は微細な固形
物であり、これを細かく砕いた活性成分と混合する。錠
剤では、活性成分は必要なつなぎ作用を持つ迫体と適当
な比率で混合し、所望の形と形状に圧縮する。粉末剤及
び錠剤は望ましくは活性成分を５乃至９９％、さらに望
ましくは１０乃至８８％含有する。適当な固体の担体は
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、
礎糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン
、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルローズ、力
ルボキシメチルセルローズナトリウム、低融点のワック
ス及びココアバターである。ｌ『組成物』という語は、
活性成分を担体のようなカプセル形成材料を用い、活性
成分が担体で覆われている、すなわち迫体が活性成分と
組合されているもの（他の担体をその中または外に含ん
でいてもよい）を包含することを意味する。この担体は
このようにして活性成分と組合されている。同様に平円
形のカプセルも包含される。滅菌した液体形組成物は、
滅菌溶液、懸濁液、乳液、シロップ及び調合剤を包含す
る。

活性成分は製薬上許容できる滅菌液体担体、例えば滅菌
水、滅菌有機溶媒、またはそれら両方の混合物に溶解ま
たは懸濁できる。望ましくは、液体担体は腸管外注射に
適したものである。活性成分が充分に可溶である場合は
担体としての通常の食塩水に溶解することができる。こ
の溶液に非常に鱗漆であるなら、適当な有機溶媒、例え
ば水溶性プロピレングリコール、またはポリエチレング
リコール溶液にいまいま溶解させることができる。グリ
コールを１０乃至７５重量％含有する水落性プロピレン
グリコールが一般に適当である。別の場合に、組成物は
、細かく砕いた活性成分を水性デンプンまたはカルボキ
シメチルセルローズナトリウム溶液または適当な油、例
えばアラキス（ａｒａｃｈｉｓ）油に分散させて製造す
ることもできる。殺菌した液体の医薬組成物または懸濁
液は筋肉内、腹腔内または皮下注射に用いることができ
る。多くの場合に、化合物は経口的に活性があり、液体
または固形の何れかの組成物の形で投与できる。望まし
くは、医薬組成物は単位投与量の形である。

そのような形態で、組成物は、活性成分適当量を含有す
る単位投与量を適当に分けたものとする。単位投与形は
包装した組成物にできる。組成物を特定量含有するこの
包装物は、例えば包装した粉末、ガラスピンまたはアン
プルである。単位投与形はカプセル、平円形のカプセル
、または錠剤それ自体であってもよく、また包装形にお
いては適当なそれらのいかなるものであってもよい。組
成物の単位投与形において、活性成分の量は、特定の必
要性および活性成分の活性に応じて、５雌またはそれ以
下乃至５００の９またはそれ以上の間で変化または調節
することができる。本発明はまた化合物が単位投与形で
あって、担体を含まない組成物をも包含する。以下に例
をあげて本発明をさらに詳細に説明する。

例１ ３一〔ｐ一（７−クロロ−４ーキノリルアミノベンズア
ミド〕−１−エチルーピベリジンｐ−（７−クロロ−４
ーキノリルアミノ）−ペンゾィルクロラィド塩酸塩（酸
６．０タ由来のもの）を水４０磁に溶解した炭酸ナトリ
ウム塩２１．２夕とともにクロロホルム４助けこ溶解し
た３ーアミノー１−エチルーピベリジン２．６夕の氷冷
溶液に鷹拝しながら加える。

反応混合物を一瞬室温で鷹拝し炉適すると生成物が得ら
れる。生成物を水で洗い、再び炉遇すると、黄色い固形
物が得られる。これを熱エタノールに溶解し、塩酸エー
テル溶液に添加すると、表題の化合物（４．０夕）の塩
酸塩が得られる。融点２８か０（分解）。分析結果、実
測値Ｃ；５７．２％、Ｈ；５．８％、Ｎ；１１．５％、
Ｃ松日２５ＣＩＮ４ｏ・汎ＣＩとして、計算値Ｃ、５７
．３％、日、５．７％、Ｎ、１１．６％である。例２ １−ペンジル−４（ｐ一〔７ークロロー４ーキノリルア
ミノ〕ーベンズアミド）ーピベリジンｐ一（７ークロロ
−４ーキノリルアミノ）ペンゾィルクロライド塩酸塩（
酸２９．９タ由来のもの）をクロロホルム懸濁液として
クロロホルム２００泌に溶解した４−アミノ−１−ペン
ゾィルーピベリジン１８．４のこ水２００泌に溶解した
重炭酸カリウム３０夕とともに添加する。

さらに８時間蝿梓後、反応混合物を炉過すると粗生成物
が得られる。この生成物をメタノールで再結晶させ、塩
酸のェタ／ール溶液に溶解し、アセトンを添加すると表
題の化合物の塩酸塩（１７．６夕）の結晶化がおこる。
融点２７４ｑｏ（分解）。分析結果、実測値Ｃ；６０．
８％、Ｈ；５．４％、Ｎ；９．９％、Ｃ２８４７ＣＩＮ
４０．２ＨＣＩ．１／２日２０として、計算値Ｃ、６０
．８％、日、５．５％、Ｎ、１０．１％である。例３ １一〔ｐ−（７−クロロー４ーキノリルアミノ）ーベン
ゾイル）一４ージメチルアミノピベリジンクロロホルム
に懸濁したｐ−（７ークロロ−４ーキノリルアミ／）−
ベンゾイルクロラィド塩酸塩（酸６．０タ由来のもの）
をクロロホルム４０の‘に溶解した４ージメチルアミノ
ピベリジン（ジ塩酸塩４．０夕）の凝拝した氷冷溶液に
、水４０の‘に溶解した炭酸ナトリウム２１．２夕とと
もに添加する。

混合物を室温で一晩櫨拝し炉遇し、クロロホルム相を分
離し、さらに水相をク。ロホルムで洗い、これらを集め
る。クロロホルム溶液を乾燥し蒸発させると、黄色の固
形物が得られる。これを塩酸塩として２回再結晶して精
製し、次に遊離塩基（２．９夕）を再生成する。融点２
３６ｑｏ（分解）。分析結果、実測値Ｃ、６７．８％、
日、６．３％、Ｎ；１３．６％Ｃ２３４５ＣＩＮ４０と
して、計算値Ｃ、６７．６％ 日、６．２％ Ｎ、１３
．７％。例４ ４ーベンズアミドー１−〔ｐ一（７ークロロー４ーキノ
リルアミノ）−ペンゾイル〕−ピベリジンジメチルホル
ムアミド２０羽に４ーベンズアミドーピベリジン２．０
４夕およびトリエチルアミン５．０夕を溶解した溶液を
固形のｐ−（７−クロロ−４−キノリルアミノ）−ペン
ゾィルクロラィド塩酸塩（酸３．０タ由来のもの）に蝿
拝及び冷却しながら添加する。

室温で一晩蝿梓後、反応混合物を水に加え、炉適すると
、粗生成物が得られる。これをィソプロパノールに溶解
し、塩酸のエーテル溶液で処理すると、表題の化合物の
塩酸塩結晶（２．９のが得られる。融点１９５ｑ○（分
解）。徴量分析結果、実測値Ｃ、６１．９％ 日、５．
２％ Ｎ、１０．０％ Ｃ２８比５ＣＩＮ４０２・ＨＣ
１・日２０として、計算値Ｃ、６２３％ 日、５．２％
Ｎ、１０．３９９％。例５１一〔ｐ−（７ークロロ−
４ーキノリルアミノ）−ペンゾイル〕−４−（Ｎープロ
ピオンアニリド）−ピベリジンクロロホルムに懸濁した
ｐ−（７−クロロー４−キノリルアミノ）−ペンゾィル
クロラィド塩酸塩（酸３．０タ由来のもの）をクロロホ
ルム５０の‘に溶解した４−（Ｎ−プロピオンアニリド
）ーピベリジン２．３夕の燈拝した氷冷溶液に、水５０
机に溶解した重炭酸カリウム４．０夕とともに加える。

室温で２時間燈梓後、反応混合物を炉過する。炉液の水
相をクロロホルム相から分離し、ク。ロホルム相をさら
に数度クロロホルムで洗い、洗糠液と一緒にして乾燥し
、蒸発させると、黄色の固形物が得られる。これをエタ
ノールに溶解し、塩酸のエーテル溶液で処理する。この
ようにして得られた固形物をエタノール／エーテルで再
結晶化すると、表題の化合物の塩酸塩（３．６夕）が得
られる。融点２７１℃（分解）。徴量分析結果、実測値
、Ｃ、６４．９％、日、６．２％、Ｎ、９．３％Ｃの日
２９ＣＩＮ４０２・ＨＣ１・ＥｔｏＨとして、計算値Ｃ
、６４．５％「 日、６．１％、Ｎ、９．４３％。例６
この例では医薬組成物を示す。

全ての部は重量部で示す。‘ａー 錠剤は以下に示す乾
燥した額粒から製造する。

活性成分（例えば塩酸塩としての例１、２または３の表
題の化合物） ２５礎部（活性成分）リン酸カルシウ
ム２日２０２８碇郡（圧縮しうる基村） メチールセルローズ４５■Ｂ．Ｐ 側（乾燥着剤） ステアリン酸マグネシウムＢ．Ｐ １５部（滑剤）乾燥
トウモロコシデンプンＢ．Ｐ７５部（崩壊剤）６０鷹Ｋ
粉末は乾式混合し、スラッジ化する。

このスラッジを乾式類粒化する。この額粒を混合し、次
に圧縮する。‘ｂ｝ 錠剤は次のやり方で直接圧縮して
製造してもよい。

塩酸塩として例１、２または３の表題の化合物セルタブ
（Ｃｅｌｕｔａｂ）‘１｝３２５部（直接的圧縮剤）プ
リモジェル（ｐｒｉｍｏｉｅｌ）（２｝ １５部（崩壊
剤）ステァリン酸マグネシューム １礎部（溶剤）６
００部錠剤は乾式混合し、圧縮して製造する。

（１） 、、セルタブ″ はマルトースーデキストロ
ース混合物の商標である。

【２） プリモジエルはナトリウムーデンプンーデキス
トロースの商標である。

例７ １ーエチル−３−（７−クロロ−４−キノリルアミノ）
ーベンズアミノ〕−ピベリジン４・７ージクロロキノリ
ン０．２８６夕および３−（ｐ−アミノベンズアミド）
一１−エチルーピベリジン０．３５６夕を還流下に氷酢
酸中で５分、それから蒸気浴上で２時間加熱する。

混合物を水中に注ぎ、炉過し、炉液を塩基性化すると、
白色の化合物（表題の化合物）０．２３夕が得られる。
これをエタノールにとかし、塩酸のエタノール溶液で処
理し、エーテルを加えて結晶化する。更にエタノールノ
ェーテルで再結晶化すると、表題の化合物０．１０５％
がそのジ塩酸塩として得られる。この例に従って調製し
たこのジ塩酸塩の赤外吸収は例１のやり方で調整した試
料と有意の差違を示さない。例８ 以下の化合物を４・７−ジクロロキノリンと適当なｐ−
アミノ安息香酸ァミドから例７の方法で製造しうる。

１ーベンジルー４一〔ｐ−（７ークロロ−４ーキノリル
アミノ）ペンズアミド〕−ピベリジン、そのジ塩酸塩の
融点は２７４ｑｏ（分解）。

１−〔ｐ一（７ークロロー４−キノリルアミノ）ーベン
ゾイル〕一４−ジメチルーアミノピベリジン、その遊離
塩基の融点は２３が○である。

４−ペンズアミドー１一〔ｐ一（７ークロロ−４−キノ
リルアミノ）ーベンゾイル〕ーピベリジン その１水和
塩酸塩の融点は１９５００（分解）である。

１一〔ｐ−（７−クロロー４−キノリルアミ／）ーベン
ゾイル〕一４一（Ｎ一プロピオンーアニリド）−ピベリ
ジン、そのエタノール／エーナルで再結晶した塩酸塩の
融点２７１℃でこの温度で分解する。

４一〔ｐ一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−ペン
ズアミド〕一１−（２ーインドールー３−ィルヱチル）
ーピベリジン その二塩酸塩半水和物は２７５ｑＣ以上
で分解する。

４一〔ｐ−（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−ペン
ズアミド〕−１ーメチルーピベリジン、この融点は２５
０．５午０でこの温度で分解する。

４−〔ｐ一（７ークロロ−４ーキノリルアミノ）ーベン
ズアミド〕一１−フエネチルーピベリジン その１水和
二塩酸塩の融点は２８７−２９１００でこの温度で分解
する。

例９ ４一〔ｐ一（７−クロロー４−キノリルアミノ）ーベン
ズアミド〕一１一（２−インドールー３ーイルエチル）
ピベリジンＰ−（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−
安息香酸５．９７夕を塩化チオニル（４０叫）と共に５
時間還流し、酸クロリド塩酸塩を発生させる。

塩化チオニルを回転型蒸発器で除去した後、駿クロリド
塩酸塩を水１００地およびクロロホルム１００の‘に溶
解した４ーアミノー１一（２ーィンドール−３ーィレチ
ル）５．２７夕と炭酸カリウム２７．６夕との氷冷混合
物に添加する。反応混合物を室温で８時間蝿拝し、炉過
すると、黄色の固形物１１．７夕が得られる。これを水
５００地で洗い炉遇して無機物を除く。この固形物を塩
酸のェタノ−ル溶液で塩酸塩に変える。この塩をエタノ
ールノェーテルから再結晶化すると、表題の化合物のジ
塩酸塩半水和物７．１夕が得られる。融点２７５ｑｏ（
分解）。分析結果、実測値Ｃ、６１．４％ 日、５．６
％、Ｎ、１１．５％、ＣＭ日３ｏＣＩＮ５０・沢ＣＩ・
１／２４０として、計算値Ｃ、６１．４％、日、５．５
％、Ｎ、１１．６％。例１０４一〔ｐ一（７ークロロー
４−キノリルアミノ）ーベンズアミド〕一１ーメチルピ
ベリジンｐ一（７ークロロ−４−キノリルアミノ）一ベ
ンゾィルクロラィド塩酸塩（酸５．９７夕より例９のと
おりに製造したもの）をクロロホルム１５０凧【及び水
１５０の‘に溶解した４−アミノー１ーメチルーピベリ
ジン２．２８夕及び炭酸ナトリウム２１．２夕の冷却し
た混合物中に少しづつ蝿拝しながら添加する。

一瞬燈拝して不溶物を炉過して除き、洗総して乾燥する
と粗生成物５．７夕が得られる。これを熱メタノールに
溶解し、炉過し、塩酸のエーテル溶液を添加し、冷却す
ると結晶性の生成物が得られ、これを炉取する。炉液に
エーテルを添加すると、表題の化合物の粗塩酸塩３．４
夕が得られる。これをメタノール／エーテルから再結晶
化し、水に溶解し州水酸化ナトリウムを添加すると、表
題の化合物２．５夕が得られる。融点２５０．５午○、
この温度で分解する。分析結果；実測値、Ｃ、６６．２
％、日、５，９％、Ｎ、１４．０％。Ｃ２２日欧ＣＩＮ
４０・１′４日２０として、計算値Ｃ；６６．１％、Ｈ
：５．９％、Ｎ；１４．０％。例１１ ４一（ｐ一〔７ークロロー４−キノリルアミノ〕ーベン
ズアミド）一１−フエネチルーピベリジンｐ一（７ーク
ロロー４ーキノリルアミノ）一ベンゾイルクロラィド塩
酸塩（酸３．９夕より例９のとおりもこ製造したもの）
を、水１００の‘及びクロロホルム５０叫に溶解した４
−アミノ−１ーフェネチルーピベリジンヒドロクロラィ
ド３．５夕及び炭酸ナトリウム２７夕を溶解した混合物
中に櫨梓及び冷却しながら添加する。

室温で−晩蝿梓後、反応混合物を炉過すると粗生成物が
得られる。これを次に塩酸のエタノール解から再結晶す
ると、表題の化合物のジ塩酸塩１水和物３．０夕が得ら
れる。融点２８７一２９ｒｏ（分解）。分析結果、測定
値Ｃ；６０，６％、Ｈ；５．６％、Ｎ；９．５％、Ｃ偽
日斑Ｃ１Ｎ４０・２ＨＣ１・日２０として、計算値Ｃ；
６０．５％、Ｈ；５．８％、Ｎ；９．７％。例 １２ ４一〔４−（７−クロロー４−キノリルアミノ）ーベン
ズアミド〕一２・２・６・６ーテトラメチルピベリジン
４−（７ークロロ−４ーキノリルアミノ）ーベンゾィル
酸９．６６夕を塩化チオニル８０の‘と還流下で５日間
加熱すると酸クロリド塩酸塩が得られる。

塩化チオニルを回転蒸発器で除去後、水１５０私および
クロロホルム１５０机に溶解した４ーアミノー２・２・
６・６ーテトラメチルピベリジン５．０夕と炭酸ナトリ
ウム３５．４夕の濃伴し、冷却した混合物に添加する。
室温で一晩濃拝後、反応混合物を炉過し、不溶物を採取
し、水４００叫で洗う。残澄を乾燥し、熱エタノールに
溶解し、溶液が酸性になるまで塩酸のエタノール溶液を
加える。冷却すると結晶の固形物が分離される。これを
熱エタノールで洗漆すると、表題の化合物のジ塩酸塩の
１水和物４．０夕が得られる。融点：２６０〜２６３０
０（分解）。分析結果、実測値Ｃ；５６．９％、Ｈ；６
．１％、Ｎ；１０‐５％；Ｃ２虹２９ＣＩＮ４〇・２Ｈ
Ｃ１・２日２〇として、計算値Ｃ；５６．９％、Ｈ；６
．３％、Ｎ；１０．６％。例 １３３一〔４一（７ーク
ロロー４ーキノリルアミノ）ーベンズアミド〕−キヌク
リジン４一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）一ベン
ゾィルクロラィド塩酸塩（酸７．４０夕から例１２で製
造したもの）を水１００の‘とクロロホルム１００のと
に溶解した３一アミノキヌクリジンジ塩酸塩５．０夕と
炭酸ナトリウム２７．０夕との縄拝し冷却した混合物に
添加する。

一晩室温で鷹梓後、反応混合物を炉過し、不熔物を水４
００の上で洗う。磯湾を乾燥し、熱エタノールに溶解し
、不純物を熱溶液から炉去する。炉液を塩酸のエーテル
溶液で酸性にすると、黄色の固体として表題の化合物の
ジ塩酸塩２水和物２．６夕が得られる。融点２５５〜２
６０００（分解）。分析結果、実測値Ｃ；５３．７％、
Ｈ；５．６％、Ｎ；１０．７％、Ｃ２３日２３ＣＩＮ４
〇・２ＨＣ１・２日２〇として、計算値Ｃ；５３．６％
、Ｎ；５．７％、Ｈ；１０．９％。例 １４１ーブチル
ー４一〔４一（７ークロロ−４ーキノリルアミノ）−ペ
ンズアミド〕−ピベリジン‘ａ｝ １−ブチル−４−ピ
ベリドン１５．５夕及びヒドロキシルアミン塩酸塩１４
。

０夕をエタノール３００の‘及び３０％水酸化ナトリウ
ム１５０の‘と混合し、還流下で３び分加熱する。

冷却してから反応混合物を、５０％ニッケルーアルミニ
ウム合金２０．０夕を少しづっ添加しながら激しく蝿拝
する。更に２時間鷹梓後、混合物をキーゼルゲルを通し
て炉過後、回転蒸発器で炉液からエタノールを蒸発させ
る。残った２相の混合物をエーテル４００の【で抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、黍発させると４ーアミ
ノー１ーブチルーピベリジン１１．０夕が得られる。（
ｂ）４−（７ークロロー４−キノリルアミノ）ーベンゾ
イル・クロライド塩酸塩（酸１４．９夕から例１２のと
おりに製造したもの）を、水２００の【およびクロロホ
ルム２００肌に溶解した４ーアミノー１−ブチルーピベ
リジン７．８０夕と炭酸ナトリウム４２．４夕の縄拝し
、冷却した混合物に添加する。

室温で一晩燈梓後、反応混合物を炉過すると、黄色の残
澄が得られる。これを熱エタノールに溶解し、炉過し、
炉液を塩酸のエーテル溶液で酸性にすると表題の化合物
のジ塩酸塩半水和物１１．５夕が黄色の結晶として得ら
れる。融点３０８〜３１が０（分解）。分析結果、実測
値Ｃ；５７．７％、日；６．１％、Ｎ；１０．４％、Ｃ
る日２９ＣＩＮ４０・汎ＣＩ・１／２ＱＯとして、計算
値Ｃ；５７．９％、Ｈ：６．２％、Ｎ；１０．８％。例
１５１一〔４一（７ークロロー４−キノリルアミノ）−
ペンゾイル〕−４ージエチルアミノーピべリジン｛ａ｝
４ーアセトアミド−１−ペンジルーピベリジン１１．
６夕を乾燥１・２−ジメトキシェタン１５０の‘に溶解
し、この溶液を、更に同じ溶媒１５０の‘に熔解した水
素化リチウムアルミニウム１２．０夕のよく燭拝した懸
濁液に滴下する。

反応混合物を還流下で５時間加熱後、水１２．０の土を
加え、その後、が水酸化ナトリウム溶液２４．０の‘を
添加する。炉過し、溶媒を除去すると、粗１−ペンジル
ー４−エチルアミノーピベリジン９．０夕が得られる。
‘ｂ’粗製１−ペンジル−４−エチルアミノーピベリジ
ン８．８夕、プロモェタン７．５私及びトリェチルアミ
ン１１．１夕を乾燥したジメチルホルムアミド５０肌中
で２日間室温で縄拝する。

反応混合物をそれから水２００の‘に加え、エーテルで
抽出し、そのエーテル画分を次に州塩酸で抽出する。水
相画分を塩基性にし、エーテルで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると、油状の液体が得
られる。この油をエタノールに溶解し、塩酸のエタノー
ル溶液と酢酸エチルを添加すると、１ーベンジル−４−
ジェチルァミノーピベリジン・ジ塩酸塩が白色の結果と
して得られる。融点２２７ｑ０。分析結果、実測値Ｃ；
５９．９％、Ｈ；８．８％、Ｎ；８．６％、Ｃ，６日２
６Ｎ２・がＣＩとして、計算値はＣ；６０．２％、Ｈ；
８．９％Ｎ；８．８％。‘ｃ）１−ペンジル−４ージエ
チルアミノピベリジンジ塩酸塩９．５夕を５０％メタノ
ール／酢酸ｌｏｏ似に熔解し、６帆．ｓ．ｉ．、６０ｏ
ｏ、炭素上の１０％パラジウム触媒１．０夕の存在下で
水素添加する。

生成した混合物を炉適し、その炉液に、それが曇るまで
乾燥エーテルを添加する。冷却すると少量の固形物が分
離してくるので、それを炉過で除く。溶媒を炉液より回
転蒸発器で蒸発させ、残澄をエタノール／ェーテルから
再結晶化すると、４ージェチルアミノーピベリジンジ塩
酸塩１水和物５．１夕が得られる。融点２１９℃（分解
）。分析結果、実測値Ｃ；４３．４％、Ｈ；９．４％、
Ｎ；１１．３％、Ｃ９日，ｏＮ２・２ＨＣ１・日２〇と
して、計算値Ｃ；４３．７％、Ｈ；９．８％、Ｎ：１１
．３％。（ｄ｝ ４一（７−クロロ−４−キノリルアミ
ノ）一ベンゾイルクロライド塩酸塩（酸５．９７夕より
例１２のとおりに製造したもの）を、水２００の‘と７
００ホルム２００の‘に溶解した４ージェチルアミノー
ピベリジンジ塩酸塩１水和物４．９４夕と炭酸ナトリウ
ム４２．４夕の燈辞し、冷却した混合物に少しづつ添加
する。室温で一晩蝿梓後、反応混合物を炉過し、残蔭を
クロロホルムで洗漆する。合一したクロロホルム画分を
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。そして蒸発
乾固すると黄色の泡状物が得られる。これを熱エタノー
ルに溶解し、そのまま炉遇し、塩酸のエーテル溶液を添
加し、その後、過剰のヱーテルを加えると粗製の表題の
化合物の塩酸塩が得られる。これを水４００の‘と２時
間縄拝し、炉遇する。炉液を州水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にすると、白色の粉末が得られ、これを炉取し、
エタノール／水から再結晶化すると表題の化合物４．０
夕が得られる。

融点２０４〜２０７ｑＣ、分析結果、実測値Ｃ；６８．
９％、Ｈ；６．８％、Ｎ；１２．８％、Ｃ歯日２９ＣＩ
Ｎ４０として、計算値Ｃ；６８．７％、Ｈ：６．７％、
Ｎ；１２．８％。例 １６ ３一〔２ークロロー４一（７ークロロー４−キノリルア
ミノ）−ペンズアミド〕一１ーエチルピベリジン（ａ｝
４・７−ジクロロキノリン２９．５夕と４ーアミノ−
２−クロロ安息香酸２５．６夕を氷酢酸７５凧【中で１
０分間還流し、蒸気浴上で更に１０分間加熱する。

生じた懸濁物を５０％酢酸水溶液５００Ｍに入れて冷却
し鷹拝する。固形物を炉取し、水で洗い、乾燥し、熱エ
タノール及び１皿水酸化ナトリウムに溶解し、沸点で氷
酢酸により中和して再結晶化すると、２ークロロ−４−
（７ークロロ−４ーキノリルアミノ）−安息香酸１水和
物２６．９夕が得られる。融点３１０午○、この温度で
分解する。分析結果、実測値Ｃ；５５．０％、Ｈ；３．
２％、Ｎ；７．７％、Ｃ，６日，。ＣＩ２Ｎ２〇２・日
２〇として、計算値Ｃ；５４．７％、Ｈ；３．４％、Ｎ
：８．０％。（ｂ）２ークロロ−４−（７−クロロー４
ーキノリルアミノ）−安息香酸６．６６夕を塩化チオニ
ル１００の‘と４時間還流すると、塩素酸塩酸塩が得ら
れる。

過剰の塩化チオニルを減圧蒸発で除去した後、塩素酸塩
酸塩をすこしずつ水５０泌とクロロホルム５００私に溶
解した３ーアミノー１ーェチルピベリジン２．５６夕と
炭酸ナトリウム２１．５夕との氷冷混合物に添加する。
反応混合物を室温で７時間縄梓後炉過する。有機相を分
離し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させ
ると、黄色の泡が得られる。これをエタノール／水から
結晶化すると、表題の化合物が得られる。融点２４がＣ
（分解）。分析結果、実測値Ｃ；６２．０％、Ｈ；５．
５％、Ｎ；１２．４％、Ｃ斑日２４ＣＩ２Ｎ４０として
、計算値Ｃ；６２．３％、Ｈ；５．５％、Ｎ；１２．６
％。例１７ １ーブチルー４一〔２−クロロ−４一（７−クロロー４
ーキノリルアミノ）ペンズアミド〕ピベリジン２ークロ
ロ−４−（７ークロロー４ーキノリルアミノ）一ベンゾ
ィルクロラィド塩酸塩（酸６．４４夕より例１＆のとお
りに製造したもの）を少しづつ、クロロホルム５０の【
及び水５０の‘に溶解した４ーアミノ−１ーブチルーピ
ベリジン（例１処で製造したもの）３．０２夕及び炭酸
ナトリウム２１．５夕の冷却した混合物に損拝しながら
添加する。

室温で一晩燈梓後、有機相を分離し、水で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させると泡状物を生じる。
これをエタノール／水から結晶化すると表題の化合物が
得られる。融点２０９ｑｏ、分析結果、実測値Ｃ；６１
．５％、Ｈ；５．８％、Ｎ：１１．３％、Ｃ医日２８Ｃ
Ｉ２Ｎ４０・弦○として、計算値Ｃ；６１．３％、Ｈ；
６．２％、Ｎ；１１．４５％。例１８ ３−〔３一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−ペン
ズアミド〕一１ーエチルーピベリジン‘ａ’４・７ージ
クロロキノリン３９．６夕及び３ーアミノ安息香酸２７
．４３夕を氷酢酸１２０の上中で４時間還流し、蒸気裕
上で更に３０分間加熱する。

生じた懸濁液を、５０％酢酸水溶液２５０の‘中で冷却
、燈拝し、固形物を炉取し、乾燥し、熱エタノールと１
皿水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、沸点で氷酢酸で
中和して、再結晶化すると、３−（７−クロロー４ーキ
ノリルアミ／）−安息香酸５０．２夕が得られる。融点
２８５℃（分解）。分析結果、実測値Ｃ；６４．０％、
Ｈ；３．９５％、Ｎ；９．４％、Ｃ，６日，７ＣＩＮ２
０２として、計算値Ｃ；６４．３％、Ｈ；３．７％、Ｎ
；９．４％。（ｂ）３一（７ークロロー４−キノリルア
ミノ）−安息香酸５．９８夕を、過剰の塩化チオニルと
２時間還流すると、酸クロリド塩酸塩が得られる。

塩化チオニルを除いた後、酸クロリド塩酸塩をすこしず
つ、クロロホルム５０の‘及び水５０叫に熔解した３−
アミノー１−エチルピベリジン２．５６夕及び炭酸ナト
リウム２１．５夕の冷却した混合物に蝿拝しながら添加
する。反応混合物を室温で一晩櫨拝した後、炉過する。
有機層を分離し、水で洗い硫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させると、黄色の泡状物が得られる。これを９５
％エタノールから結晶化すると、表題の化合物が得られ
る。融点２０４〜２０が０（分解）。分析結果、実測値
Ｃ；６７．５％、Ｈ；６．２％、Ｎ；１３．６％、Ｃ離
日２５ＣＩＮ４０として、計算値Ｃ；６７．５％、Ｈ；
６．２％、Ｎ；１３．７％。例１９ １−（４一〔７ークロロ−４ーキノリルアミノ〕ーベン
ゾイル）−４ーフタルイミドーピベリジン｛ａ｝ 無水
フタル酸１６．８夕及び４ーアミノー１一ベンジルーピ
ベリジン２１．６夕を混合し燈拝し、それらを油裕中で
３０分間、１５０午○で加熱する。

冷却して生じたガラス状の固形物をメタノール４００の
‘とともに加熱すると、１−ペンジルー４ーフタ−ルィ
ミドピベリジン２６．５夕が得られる。融点１５４〜１
５７℃。′分析値、実測値Ｃ：７５．４％、Ｈ；６．４
％、Ｎ；８．９％、Ｃ狐日２ぶ２０２として、計算値Ｃ
；７５．０％、Ｈ；６．３％、Ｎ；８．７％。【ｂ）１
ーベンジルー４ーフタールイミドーピベリジン１６夕を
５０％メタノール／酢酸２００泌及び塩酸のエーテル溶
液２５の上に溶解し、６０午○、６０ｐｓｊで炭素上の
１０％パラジウム触媒の存在下で水素添加する。

４時間後、反応混合物を炉遇し、熱いままエーテルを添
加すると、４ーフタルィミドーピベリジンモノ塩酸塩８
．７夕が得られる。

融点３００ｑｏ（分解）。分析結果、実測値Ｃ：５８．
５％、Ｈ；５．８％、Ｎ：１０５％、Ｃ，３日，４Ｎ２
０２・ＨＣＩとして、計算値Ｃ；５８．５％、Ｈ；５．
７％、Ｎ；１０．５％。（ｃ）４一（７ークロロ−４−
キノリルアミノ）ペンゾィルクロラィド塩酸塩（酸１１
．０夕より例１２で製造したもの）を少しづつ水２００
の【及びクロロホルム２００の‘に溶解した４ーフタル
ィミドーピベリジン塩酸塩９．６夕及び炭酸ナトリウム
４２．４夕の冷却した混合物に、鷹拝しながら添加する
。

室温で−晩鷹洋後、反応混合物を炉遇すると黄色の固形
物が得られる。このものをメタノールで再結晶化すると
、表題の化合物４．８夕が得られる。融点２２６〜２３
３℃。分析結果、実測値Ｃ；６８．１％、Ｈ；４．７％
、Ｎ；１０．６％、Ｃ囚日２３ＣＩＮ４０５として、計
算値Ｃ；６８．２％、Ｈ；４．５％、Ｎ：１１．０％。
例 ２０ ４−アミ／一１一〔４一（７ークロロー４ーキノリルア
ミノ）ペンゾイル）ーピベリジン１−〔４−（７−クロ
ロ−４ーキノリルアミノ）ーベンゾイル〕一４ーフタル
イミドーピベリジン（例１９に記載の方法で製造できる
）３．６２を、無水エタノール２５泌に溶解したヒドラ
ジン水和物０．３５の‘と２時間還流する。

揮発性物質を回転蒸発器で除去するとガム状の残笹が得
られ、これを水１００私で処理し、軸１に酸性化する。
分離した固形物を炉取する。炉液をが−ＮａＯＨで塩基
性にし、分離した微細な固形物を炉取する。エタノール
／水から再結晶化すると、表題の化合物１．４夕が１水
和物として得られる。融点１９守○、分析結果、実測値
Ｃ；６３．０％、Ｈ；５．５％、Ｎ：１３．８％、Ｃ２
，日２，ＣＩＮ４０・ＱＯとして、計算値Ｃ；６３．２
％、Ｈ；５．８％、Ｎ；１４．０％。例 ２１ １一〔４一（７ークロロー４ーキノリルアミノ）−ペン
ゾイル〕一３−ジメチルアミノーピロリジン（ａ｝ ｐ
−トルヱンスルフオニルクロライド１２．６夕を、乾燥
ピリジン６０泌に溶解した１−ペンジルー３ーヒドロキ
シ−ピロリジン１０．６夕と、触媒量の４ージメチルア
ミノーピリジンの冷却した混合物に少しづつ鷹拝しなが
ら添加する。

３時間鷹梓後反応混合物を水にそそぐ。

水溶性の混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると、赤い
油状物が残る。この油状物はまだピリジンを含有してお
り、このピリジンを８０一１００のガソリンと共沸され
ると、細１−ペンジル−３（ｐ−トルエンスルホンオキ
シ）ーピロリジン１２．８夕が残る。‘ｂ）１ーベンジ
ルー３一（ｐ−トルエンスルホンオキシ）ーピロリジン
１２．８夕及び３３％ジメチルアミンェタノール溶液２
７の‘を、メタノール６０必中に入れ封管中で、１２０
午○で２餌時間加熱する。

冷却し、溶媒を蒸発させて除き、残った油状物を州−塩
酸中にとり、炉適し、塩基性にし、エーテルで抽出し、
抽出物を乾燥し蒸発させると、淡黄色の油状物６．８％
が得られる。この油状物を熱エタノールに溶解し、塩酸
のエーテル溶液を添加すると、１−ペンジルー３ージメ
チルアミノピロリジンジ塩酸塩５．６夕が得られる。分
析結果、実測値Ｃ；５６．６％、Ｈ；７．８％、Ｎ；１
０．２％、Ｃ，３日２Ｎ２・２ＨＣＩとして、計算値Ｃ
；５６．３％、Ｈ；８．０％、Ｎ；１０．１％。‘ｃ’
１ーベンジルー３−ジメチルアミノーピロリジンジ塩酸
塩５．５夕を５０％メタノール／酢酸１００の‘に溶解
し、炭素上の１０％パラジウム０．６夕の存在下で、５
０ｑｏ、６岬ｓｉで水素添加する。反応混合物を炉過し
、蒸発乾固し、残った油状物をエタノールノェーテルか
ら結晶化すると、３ージメチルアミノーピロリジンジ塩
酸塩２．９夕が得られる。分析結果、実測値Ｃ；３８．
４％、Ｈ；８．７％、Ｎ；１４．７％、Ｃ６日，４Ｎ２
・２ＨＣＩとして、計算値Ｃ；紙．５％、Ｈ；８．６％
、Ｎ；１５．０％。（ｄ｝ ４一（７−クロロー４ーキ
ノリルアミ／）−ペンゾィルクロラィド塩酸塩（相当す
る酸５．９７夕から製造したもの）を、クロロホルム１
５０の【及び水１５０のＺに溶解した３−ジメチルアミ
ノ−ピロリジンジ塩酸塩及び炭酸ナトリウム３１．８夕
の冷却した混合物に燈拝しながら少しづつ添加する。室
温で一晩縄梓後、反応混合物を炉過し、クロロホルム画
分を分離する。水相をクロロホルムで洗い、クロロホル
ム画分を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
ると、黄色の泡５．６夕が得られる。これをエタノール
に溶解し、塩酸のエーテル溶液を添加すると、表題の化
合物のジ塩酸塩水和物５．７夕が得られる。融点２８が
ｏ（分解）。分析結果、実測値Ｃ；５５．０％、日；５
．５％、Ｎ；１１．３％、Ｃ留日２３ＣＩＮ４０・がＣ
Ｉ・３／４日２０として、計算値Ｃ：５４．９％、Ｈ；
５．６％、Ｎ；１１．６％。例 ２２４一（７ークロロ
−４ーキノリルアミ／）−Ｎ−（１ーエチルー４ーピベ
リジン）−ペンズアミド４−（７−クロロー４−キノリ
ルアミノ）−安息香酸７．９６２を塩化チオニル７０の
‘とともに５時間還流下で加熱すると、酸クロリド塩酸
塩が生じる。

塩化チオニルを回転蒸発器で除去した後、酸クロリド塩
酸塩をクロロホルム１５０奴及び水１５０叫に溶解した
４ーアミノ−１−エチルーピベリジン２．７夕及び炭酸
ナトリウム３１．８夕の冷却した混合物に燈拝しながら
少しづつ添加する。室温で一晩擬梓後、混合物を炉過し
、残澄を水で洗い、乾燥する。残澄を次に熱エタノール
に溶解し、塩酸のエーテル溶液を添加し、その溶液を炉
過し、ジィソプロピルェーテルを添加すると、結晶の固
形物が得られる。この固形物を一部水に溶解し、炉遇し
、炉液を炭酸ナトリウムで塩基性にする。炉適すると表
題の化合物の２水和物が無色の固形物として得られる。
融点２３５ｑｏ、分析結果、実測値、Ｃ；６２．０％、
Ｈ；６．４％、Ｎ；１２．２％、Ｃ蟹日２５ＣＩＮ４０
・幻２０として、計算値Ｃ；６２．１％、Ｈ：６．６％
、Ｎ；１２．６％。例 ２３ ３−ジメチルアミノー１一〔４一（７ークロロ−４ーキ
ノリルアミノ）ーベンゾイル〕ーピベリジン‘ａ’１−
ペンジル−３−クロローピベリジン塩酸塩１１．６夕及
びジメチルアミンの３３％のエタノール溶液１００の‘
をボンベ中で１２００ で２餌時間加熱する。

冷却後、揮発物質を回転蒸発器で除去し、残留する油状
物を水２００机上と混合する。この溶液を塩基性にし、
エーテル１００の【で３回抽出する。エーテル画分を集
め、乾燥し、蒸発させると、油状物９．０夕が得られる
。この油状物を熱ィソプロパノールに溶解し、塩酸のエ
ーテル溶液を添加すると、１−ペンジルー３−ジメチル
アミノピベリジン塩酸塩半水和物９．３夕が得られる。
分析結果、実測値Ｃ：５６．３％、Ｈ；８．６％、Ｎ；
９．２％、Ｃ，４日２２Ｎ２・２ＨＣ１・１／２比○と
して、、計算値Ｃ；５６．０％、Ｈ；８．４％、Ｎ；９
．４％。‘ｂ｝ １−ペンジルー３ージメチルアミノピ
ベリジン・ジ塩酸塩９．２夕を５０％メタノール／酢酸
１００のＺに溶解し、炭素上１０％パラジウム０．５夕
の存在下、５５００、６のｓｉで水素添加する。

反応混合物を炉遇し、蒸発乾固する。残留するガム状物
を水に溶解し、塩基性とする。この溶液をエーテルで抽
出し、溶媒を除去すると、３−ジメチルァミノーピベリ
ジン１．５夕が、無色の油状物として得られる。｛ｃ｝
４−（７ークロロー４−キノリルアミ／）ペンゾィル
クロラィド塩酸塩（酸３．４８夕より例２２のとおりに
製造したもの）を、クロロホルム７５の‘及び水７５肌
に溶解した３ージメチルアミノピベリジン１．３夕及び
炭酸ナトリウム１０．５夕の冷却した混合物に少しづつ
蝿拝しながら添加する。

室温で一晩蝿梓後、反応混合物を炉遇し、クロロホルム
相を分離し、水で洗練し、乾燥し、蒸発させると泡状物
が得られる。これを酢酸エチルから結晶化すると、表題
の化合物１．４夕が１／夕Ｋ和物として得られる。融点
１７９００、分析結果、実測値Ｃ；６７．１％、Ｈ；６
．３％、Ｎ；１３．２％、Ｃ２３日２５ＣＩＮ４０・１
／４４０として、計算値Ｃ；６６．８％、Ｈ：６．２％
、Ｎ：１３．５％。例 ２４４一（７ークロロ−４−キ
ノリルアミノ）一Ｎ一（１ーエチル−３−ピベリジル）
−３−メトキシベンズアミド｛ａ｝ ４・７−ジクロロ
キノリン１１．８夕及び４−アミノー３ーメトキシ安息
香酸１１．８夕を氷酢酸４０の‘中で１び分間還流し、
更に３０分間蒸気裕上で加熱する。

生じた懸濁液を５０％の酢酸水溶液１５０の‘に注ぎ、
炉過すると、４−（７−クロロ−４−キノリルアミノ）
−３−メトキシ安息香酸１３．３夕が淡黄色の固形物と
して得られる。（ｂ｝ ４一（７−クロロ−４ーキノリ
ルアミノ）一３ーメトキシ安息香酸１３．３夕を、４５
分間塩化チオニル９０の上と一緒に還流すると、酸クロ
リド塩酸塩が得られる。過剰の塩化チオニルを、減圧下
で蒸発させた後、酸クロリド塩酸塩を、水１１０の‘及
びクロロホルム１１０机に溶解した３ーアミノ−１−エ
チルピベリジン５．３８夕及び炭酸ナトリウム４５夕の
冷却した混合物に少しづっ擬拝しながら添加する。反応
混合物を一晩室温で燈拝し、炉過した。クロロホルム相
を分離し、水で洗い「乾燥し、蒸発させると黄色の泡状
物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 （i）Ｘはハロゲン原子を表わし、 （ii）Ｚは水素またはハロゲン原子、または低級アルコ
   キシ基を表わし、（iii）Ｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１つを有する基を表わし、 ここでＢで示した環はその炭素原子が場合により１個ま
   たはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい
   ピペリジンまたはピロリジン環を表わし、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２が個別に存在する場合に、Ｒ＿１は水素、低級ア
   ルキルまたはアリール基を表わし、そしてＲ＿２は水素
   、低級アルキルまたはアシル基を表わし、またはＲ＿１
   およびＲ＿２が一緒に結合している場合に、Ｒ＿１およ
   びＲ＿２はジカルボン酸のジアシル残基を形成している
   か、またはＲ＿１およびＲ＿２はこれらが結合する窒素
   原子と一緒になつて、５〜７個の環原子を有する還状ア
   ミンの残基を表わし、Ｒ＿３は水素を表わし、そして Ｒ＿４は水素、低級アルキル、アリール（低級）アルキ
   ル基またはインドリル基で置換された低級アルキル基を
   表わす〕で示される４−アミノキノリン誘導体またはそ
   の酸付加塩の製造方法であつて、式ＲＨの化合物（式中
   Ｒは式Iに関して前記に定義したとおりである）、また
   はアミノ基を活性化したアミノ基で置きかえたその誘導
   体を、式XIII▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸおよびＺは式Iに関して前記に定義したとおり
   である）の化合物、または式XIIIの化合物の反応性誘導
   体でアシル化し、所望により次いで、得られた化合物を
   その酸付加塩に変換することを特徴とする前記式Iの４
   −アミノキノリン誘導体またはその酸付加塩の製造方法
   。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 （i）Ｘはハロゲ原子を表わし、 （ii）Ｚは水素またはハロゲン原子、または低級アルコ
   キシ基を表わし、（iii）Ｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１つを有する基を表わし、 ここでＢで示した環はその炭素原子が場合により１個ま
   たはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい
   ピペリジンまたはピロリジン環を表わし、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２が個別に存在する場合に、Ｒ＿１は水素、低級ア
   ルキルまたはアリール基を表わし、そしてＲ＿２は水素
   、低級アルキルまたはアシル基を表わし、またはＲ＿１
   およびＲ＿２が一緒に結合している場合に、Ｒ＿１およ
   びＲ＿２はジカルボン酸のジアシル残基を形成している
   か、またはＲ＿１およびＲ＿２はこれらが結合する窒素
   原子と一緒になつて、５〜７個の環原子を有する環状ア
   ミノの残基を表わし、Ｒ＿３は水素を表わし、そして Ｒ＿４は水素、低級アルキル、アリール（低級）アルキ
   ル基またはインドリル基で置換された低級アルキル基を
   表わす〕で示される４−アミノキノリン誘導体、または
   その酸付加塩の製造方法であつて、式XIV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＺは式Iに関して前記に定義したとおり
   である）の化合物を式XV▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中Ｘは式Iに関して前記に定義したとおりであり、
   Ｙは式XIVの化合物による求核的な攻撃で置換されうる
   基または原子を表わす）の化合物と反応させ、所望によ
   り次いで、得られた化合物をその酸付加塩に変換するこ
   とを特徴とする前記式Iの４−アミノキノリン誘導体ま
   たはその酸付加塩の製造方法。