CS208741B2 - Method of making the new derivatives of the 6,7-dimetoxyisochinolinacetamide - Google Patents
Method of making the new derivatives of the 6,7-dimetoxyisochinolinacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS208741B2 CS208741B2 CS778938A CS893877A CS208741B2 CS 208741 B2 CS208741 B2 CS 208741B2 CS 778938 A CS778938 A CS 778938A CS 893877 A CS893877 A CS 893877A CS 208741 B2 CS208741 B2 CS 208741B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzyloxycarbonyl
- acid
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 benzyloxycarbonyl halide Chemical class 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SGTBHEUBUMWDKD-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CC=CC2=C1 SGTBHEUBUMWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- AYUXCIIIKHHZLA-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-2-phenylmethoxycarbonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-1-yl)acetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)CC(=O)O AYUXCIIIKHHZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYLYYZZWZQACI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F QXYLYYZZWZQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález te týkl způsobu výroby nových derivátů 6,7-dimetoxyitochinolOnaceatmidu obecného vzorce I
(I) ch2conh-r2
I kde r1 je vodík nebo benzylox^arbonylový zbytek
O
R. je fenylové skupina, popřípadě tubstiUuovanl halogenem, alkylovou skupinou з . 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinou t 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkerbonylovou skupinou t 1 až atomy uhlíku, t výhodou pak pyridylovl nebo thiazolylovl nebo chinoxalylovl skupina, R je metylový zbytek a jejich farmaceuticky upoořebitelrých tooí.
Poddtata způsobu výroby těchto nových sloučenin obecného vzorce I spočívl v tom, .že te 6,7^^6^3^-112,3jZ-tetrahydroisochinolinoctovl kyselina obecného vzorce II
2087 41 (II)
kde znamená * \ r3 hydroxylovou skupinu, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, acyloxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, například fenoxyskupinu, ve které je fenyl popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitooskupinou nebo hydroxylovou skupinou a
R4 má shora uvedený význam se nechá zreagovat s benzyloxykarbonylhalogenidem a získaná 2-benzyloxykaabonny-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinoctová kyselina obecného vzorce III
(III) kde
RJ a R· mají stejrý význam jako shora, nebo její reaktivní, s výhodou s isnOutyloxykarOnnylchlnrieem utvořený derivát se nechá zreagovat popřípadě v přímt^m^c^s^ti dicytlohexyltatOndiimidu s aminem obecného vzorce IV
R2-NH2 (IV) kde
R· má stejný význam jako shora, načež se popřípadě odstraní OenzylnxytařOnnylová skupina a získaná sloučenina se popřípadě převede ve svou farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Strukturně nejpodobnějěí sloučeniny: deriváty N-alkylacetemidu a N-araLkylaceaamidu Se vyrábí·metodou Lomiornihn, J. G. et al. (J. Med. Chem. J, 506 /1961/, USA pat. spis δ. 3 021 331 C. A. 57. 786 d /1962//a tyto sloučeniny byly pouužty jako výchozí látky pro výrobu kondenzovaných cyklických sloučenin. Rovněž v USA pat. spisu č. 3 654 /81 byly shora uvedené sloučeniny popsány jako výchozí látky. To znamená, že nebylo možno na základě zmíněných patentových spisů očekávat biologickou aktivitt sloučenin podle vynálezu.
Podle jedné formy provedení předloženého vynálezu se reaktivní derivát 6,7-dimetoxy-1l/,3,4-tetrahydtn-1-isochinnlinové kyseliny obecného vzorce II nechá zreagovat s be^zynxykarOonylchloridem. Reakce se provádí v nepřítomnost rozpouštědla při teplotě -10 až +100 °C. Během reakce vzniká kyselina chlorovodíková, která se váže organickou nebo anorganickou bází. Jako organická báze se poutivaaí terciární aminy, například treetyamin, dietylemin nebo pyridin, s výhodou může ale také jako jako prostředek pro vázání kyseliny sloužžt přebytek isoch^oHnové^ derivátu. Jako organické báze se mohou používat hydroxid ^^Х^кё^ kovu, uhličitan tlktlCtkéhn kovu, hydroxid alkalické zeminy nebo uhličitan aLkaíccké zeminy. Reakce se také může provádět v rozpouštědle. Jako rozpouštědlo jsou výhodné voda, nízké alky ketony nebo éter. Př provádění · reakce se může postupovat tak, že se kyselina 6,7-diietooyy112,3,4-tetrthydrn-1-isnchinnlinnctnvá nebo její reaktivní derivát přikape za míchání k roztoku ekvimolárního množiv! báze a 0enzyУclhoridu. Reakce se ukončí po 1- až 8hodinovém míchání. Pndukt se po okyselení reakční směsi izoluje fiKaací
20374' filtrací a popřípadě odpařením. Takto získaný produkt se popřípadě čistí krystalizaci nebo jirými fyzikálními metodami.
Získaná kyselina 6,7-dimetoxy-2-benzyloxykarbonny-1 ,2,3 3-tetralydro-1-isochinolinoctová se nechá zreagovat s aminy obecného vzorce . IV v přítomnosti terciárního aminu, jako například trietylminu, jakož i . alkoxykarbonnlchloridu jako například isobůtyloxykarbonylchloridu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle. ·Jako rozpouštědlo jsou výhodné keton,. éter, jako například aceton,· metyletylkeťon, tetrahldřofUrln. Příznivá reakční teplota se pohybuje v rozmezí teplot -15 áž ·*30 °C. Teplota se během reakce udržuje s výhodou . pod 5 °C i reakce se ukončí při· 20 až ' .25 °C; Izolace produktu se s výhodou provádí filtrací’ vzniklé· . terciárn^minosoli a odpařením filtrátu. . Zbytek Obsahuje produkt, . který se popřípadě čistí fyzikálními metodlшi?'nlpříklad krystaliz-ací. ...
Benzyloxýkarbonylová skupina získaného 2“Senz·yloxylarbsnyll6¢77diIietexy-1,2,.3>4-tttřlhydrr-1-isochinolinacetamidu · se popřípadě odstraní tím, že se Senzyloz:yklr’b.on)llový derivát rozpustí v roztoku kyseliny octové, obsíaihjící koncentrovaný bromovodík,.z něhož za chvíli vylkyttaluje 6,7-dimetooyl~,2,3,4“tttrιhydrt-ιlttClhitolilcttamniddvý derivát a produkt se izoluje filtrací. “
Benzyioxykarbonýlová skupina se může odstranit i katalytickou hydrogen-aací. Přitom se postupuje tak, . že . se . benzyloxlkarbonllový derivát rozpuutí v rozpouštědle a hydrogenuje v přítomnooti katalyzátoru přenášejícího vodík (například paládiumaktivní uhlí). Po · zfiltrování katalyzátoru se produkt izoluje filtrací nebo odpařením. » ·
Sloučeniny podle . předloženého vynálezu výkazuuí · vy^kaa^í lntiitflmlttticats aktivitu. Tato aktivita překonává účinek ftnylSutlZtnu a sloučeniny jsou i méně toxické něž známý f en.yj.butaxon. Tak vyvolává například N-.(^-chinoxi^^lyl^-6,7-dimetoxy-1 ,2,3,4-tetahhydrQ-;l-i8ochintlinacΘlamíd 44% brzdění otoku nohou při karageninovém testu u mrší v dávce· '2,5 mg na kilogram při‘i; p. . .podávání, 30% brzdění u krys v dávce 2,5 mg/kg a 47% brzdění.v* dávce. 10 mg/kg i. p. , dávka-Θθ mg/kg nevyvolává u myH ještě žádné pojtí.
N(p·“meeoxylenyl)“6>7-diшetooyl1 ,2,3,4-tttrahldrt·-1-itochinolinвcelmid působí brzdění 25% při karageninovém testu otoku nohou krys při i. p. poaávání v dávce 10 mg/kg a brzdění
57% v dávce 25 mg/kg,. · Tooicitl u myH při i. p. podávání je 280 m/kg. ·
Známý indométhacin (1-/p-'Chlorbenztll/-2·~mttl].<5~mtttxl-2-indtllltcttvá kyselina) působí při karageninovém testu otoku nohou u krys v dávce 10 mg/kg i, p. 50% brzdění. Nappoti tomu Je toxicita 33 mg/kg p. o. FenylSutazon (4-n·»'buSyl-1,2-diftnllpyrlzolidin-3í5-diony) způsobuje při karageninovém testu* otoku nohou u krys v dávce 30 mg/kg 22% brzdění. TooicCtl u ^Sí při . podávání p. o. je 660 mg/kg.
Preparáty podle vynálezu . se mohou podávat per os, parenterálně nebo lokálně. Mohou se vyrábět tablety, kapsle nebo dražé, injekční ‘rtzttay, maati, prášky nebo spraye atd. Farmaceutické preparáty mohou obsahovat anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné nosiče, jako například vodu, polyetlltngllkot, tal^ek, škroby, uhličitan vápenatý, ^ιππ hořečnatý, kakaové máslo, vazelínu atd.
Mohou se také přidávat obvyklé pomocné látky jako stabilizační prostředky, prottředky podpporuící stříkání atd. Preparáty se mohou vyrábět různými způsoby.
Daaší podrobnooti vynálezu lze odvo^t z následnících příkladů.
Příklad . 1
27,8 g (0,1 mol) 6,7-dimetoxy-1i2,3,4-tetr6toydro-1-isochinolinoctové kyseliny se rozpustí v 50 ' ml vodného roztoku 4 g hydroxidu sodného. Roztok se ochladí na -10 až -15 °C a přikape se 17 g (0,1 mol) benzyloxykarboonycChoridu ze chlazení během 30 minut. Ochlazená reakční směs se míchá ještě 3 hodiny a otyselí se 40 ml 20% kyseliny chlorovodíkové.
Vyloučené krystaly se odfiltrují, usuší a pře kraluj ze směsi benzenu a éteru. Získá se
32,5 g 2-b^i^Jzj^]^i^]0^ykrrb^:^]^*^i5,7--in^m^ooy-1,2,3,4--β^β^dro-1-isochinolinoetové kyseliny.
Teplota tání 153 až 154 °C.
Pro C2]H26KO6 vypočteno: 65,44 % C, 6,01 % H, 3,63 % N; nalezeno: 65,26 % C, 5,90 % H, 3,46 % N.
Příklad 2
0,02 mol 2-benzySooyУkrbonyls6,7-dimete:o-1»1,2,4-teeratySdro1-ieoclinolinoctové kyseliny se rozpuutí v 80 ml bezvodého tetratydroiuranu a ochladí se na -10 až -15 °C a současně se za míchání . během 5 miniu! přikape roztok 0,02 mol tr^i^eyllmi^n^u a 0,02 mol isobutoxykarbonylcHoridu. Po dalšzta 5minutovém míchání se ke směsi přikape 0,02 mol o^]^<^v^íc^í^1^:ící^1^o aminu ve 20 ml tetratydroiuranu, směs se míchá ještě 5 hodin a nechá se stát přes noc. Vyloučený trieSylmnonilmcM.orii se zfiltruje a promyje tetrltyirofuranem. Tetrahydroiuranové roztoky se odpaaí. Zbytek se rozpuutí v 70 ml etylacetátu a promývá až . do neutrální reakce 2,6 ml vody, 1% roztokem hydroxidu sodného a 3,5 ml vody. Etylacetát se usuší nad síranem sodným i . odpea! ve vakuu. Zbytek se krystaluje. Údaje o získaných sloučeninách jsou obsaženy í tabulce I.
Příklad 3
7,7 g (0,02 mol) 2-benzySoxχSkaronyl-6,7-dimitoxy-1-1,2>44ttera]lyldOo1-ieochinolinoctové kyseliny se rozpuutí ve 30 ml chloroformu a vaří jednu hodinu pod zpětným tokem s 2,83 g (0,024 mol) ^^^ΧοΙ^Ι^. Získaná reakční směs se odpař! ve vakuu a chlorid kyseliny, získaný jako zbytek, se rozpuutí v 10 ml benzenu.
2,9 g (0 ,02 mol) 2-aminochinoxalinu se rozpuutí při 0 °C í 10 ml benzenu a roztok 2-benzylo2QrУkaronnl--,7--imieoxχ-l1iischlno0ySaactchloriiu, vyrobený shora popsaným způsobem, ee k tomuto roztoku přikape současně s 15 ml 2N hydroxidu sodného. Po skončení přidávání . shora uvedených roztoků se reakční směs nechá zahřát a při teplotě místnosti se míchá 3 hodiny. Potom se směs izoluje a benzenová fáze se promyje 2N hydroxidem sodným a vodou. Benzenový roztok se usuší a odppH. Získají se 9,4 g 2-(2-benzyloxykarbonyl-6,--dimetoxy“1 э2,3,4-terllSydroesochinolylacelmii)-clinoxllinu.
Teplota tání 166 až 167 °C (směs etanolu a éteru).
Příkle^d 4
10,12 g (0,02 mol) p-nitrifenyl-(2-eenzyloxykarbonyl-6,toxy-1 ,2,3,4-tetratydroieoclinolyl)lcetátu a 2,14 g (0,02 mol) p-toluidinu se ίϋ í 50 ml toluenu pod refluxem 3 hodiny. Směs.se oclh.adí, promyje se IN hydroxidem sodným a vodou..Toluenový roztok se usuší nad bezíodjm sírcnem sodným a odpudí. Získá se 9,2 g N-pptolyl-22-benzslO2ιyklr-onyl-6,7-dime toxr-1,2,3,4-te tr ahydro-1 -i socIíioIsI) ac e!imidu.
Teplota tání 167 až 169 °C (etano!).
Př Í к 1 a d 5
7,7 < (0,02 mol) 2-benzyloxykarbonyl-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinoctové kyseliny a 1,86 g (0,02 mol) anilinu se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a za míchání se přikape roztok 4,52 g (0,022 mol) dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 1 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená dicyklohexylmočovina se zfiltruje, promyje tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří.
Získá se 9,2 g 2-benzyloxykarbonyl-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolylacetamidu.
Teplota tání 104 až 106 °C (benzen : éter)
Příklad 6
7,7 g (0,02 mol) 2-benzyloxykarbonyl-6,7-diinetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinoctové kyseliny a 2,9 g (0,02 mol) 2-aminochinoxalinu se dobře promíchá a zahřívá pod dusíkem 3 hodiny při 170 až 180 °C. Po ochlazení se získá 8,2 g 2-(2-benzyloxykarbonyl-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-i sochinolinace tamido)-chinoxalinu.
Teplota tání 165 až 166 °C (etanol - éter).
Příklad 7
0,02 mol 2-benzyloxykarbonyl-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isochinolinacetamidoderivátu se rozpustí ve 4 až 5 ekvivalentech 30% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové. Po 30 až 50 minutách se z roztoku vyloučí krystaly, roztok ztuhne. Po přidání éteru se ukončí vylučování krystalů, látka se zfiltruje a promyje éterem. Produkt se usuší a překryetaluje. Údaje o takto vyrobené látce jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka I
Fyzikální a chemické konstanty sloučenin obecného vzorce I podle příkladu 2
| R2 | R1 = benzyloxykarbonyl | ||||
| teplota tání kryst. rozpouštědlo | výtěžek % | analýza vypočteno/nalezeno | |||
| C | H | N | |||
| fenyl | teplota tání 104 až 106 °C benzen/éter | 86 | 70,41 69,91 | 6,13 6,05 | 6,08 6,17 |
| p-tolyl | teplota tání 168 až 169 °C benzen-éter | 65 | 70,86 70,81 | 6,37 6,41 | 5,90 6,16 |
| 4-fluorfenyl | teplota tání 142 až 144 °C benzen-éter | 72 | 67,77 67,47 | 5,69 5,75 | 5,86 6,00 |
| 4-bromfenyl | teplota tání 152 až 154 °C etanol-éter | 64 | 60,11 59,86 | 5,04 5,00 | 5,10 5,09 |
pokračování tabulky I
Rl = benzyloxykarbony1
R2 teplota tání výtěžek analýza kryst· % vypoČteno/nalezeno rozpouštědlo G H
| 4-metoxyfenyl | teplota tání 145 °C benzen-pe trolé ter | 86 | 68,55 68,87 | 6,16 6,55 | 6,71 5,85 |
| 3-chlor-4-metylfenyl | teplota tání 185 až 186 °C benzen | 82 | 69,30 69,64 | 6,02 6,63 | 5,58 6,02 |
| 2,4-dibromfenyl | teplota tání 125 až 126 °C benzen-éter | 84 | 66,07 66,40 | 5,74 6,01 | 5,51 5,74 |
| 4-acetylfenyl | teplota tání 168 až 169 °C benzen | 76 | 52,44 52,55 | 4,24 4,46 | 4,53 4,41 |
| 3-pyridyl | teplota tání 113 až 115 °C benzen-éter | 89 | 67,66 67,32 | 5,90 6,15 | 9,H 8,92 |
| 1,3-thiazol-2-yl | olej | 78 | 61,66 62,02 | 5,39 5,56 | 8,99 8,75 |
| 2-chinoxalyl | teplota tání 166 až 167 °C | 70 | 67,91 67,89 | 5,50 5,95 | 10,93 10,85 |
etanol-éter 4 . -T a 'b u 1 к а II
Fyzikální a chemické konstanty sloučenin obecného vzorce I podle příkladu 7 R1 = vodík
| R2 | teplota tání kryet. rozpouštědlo | výtěžek % | analýza vypoČteno/nalezeno | |||
| C | H | N | Br | |||
| fenyl | teplota tání | 74 | 56,02 | 5,69 | 6,88 | |
| 232 až 233 °C | 55,92 | 5,67 | 6,49 | |||
| etanol-voda 3:2 | ||||||
| p-tolyl | teplota tání | 84 | 57,01 | 5,98 | 18,97 ion | |
| 253 až 254 °C | 57,25 | 6,10 | 18,67 | |||
| etanol-voda 3:2 | ||||||
| 4-fluorfenyl | teplota tání | 72 | 53,65 | 5,21 | 6,59 | 18,19 ion |
| 232 až 234 °C | 54,02 | 5,35 | 6,14 | 18,18 | ||
| etanol-voda 4:1 | ||||||
| 4-bromfenyl | teplota tání | 82 | 46,93 | 4,56 | 32,87 ion | |
| 234 až 235 °C | 46,80 | 4,50 | коvalent | |||
| etanol-voda 3:2 | 32,90 |
pokračování tabulky II
| R2 | rI = vodík | |||||
| teplota tlní rozpouštědlo | výtěžek % | analýza vypočteno/nalezeno | ||||
| C | H | N | Br | |||
| 4-me Соху-*спу1 | teplota tlní | 90 | 54,92 | 5,76 | 6,40 | |
| 238 až 239 °C | 55,12 | 5,69 | 6,63 | |||
| ^anol-voda 2:3 | ||||||
| 3-chlor-4- | teplota tlní | 94 | 52,70 | 5,31 | 17;53 ion | |
| -meeylfenyl | 224 až 225 °C | 53,0)1 | 5,48 | 17,40 | ||
| ^anol-voda 4:1 | ||||||
| 2 ,4-dibrom*enyl | teplota tlní | 95 | 40,38 | 3.75 | 4,96 | 14,13 ion |
| 207 až 208 °C | 40,79 | 3,93 | 4,91 | 14,57 | ||
| etansl-voda 9:1 | ||||||
| 4-čCctylftn-l | teplota tlní | 86 | 56,13 | 5,61 | 6,24 | |
| 206 až 208 °C | 55,98 | 5,85 | 6,17 | |||
| ttčnol-vodč 7:3 | ||||||
| 3-pyridyl | teplota tlní | 88 | 41,61 | 4,96 | 8,28 | 31,51 |
| 224 až 226 °G | 42,36 | 5,12 | 8,66 | 30,98 | ||
| eta^l-voda 9:1 | t 1 molem | krystalické vody | ||||
| 1,3-^^о1-2--1 | teplota tlní | 72 | 46,39 | 4,87 | 19,19 ion | |
| 238 až 240 °C | 46,53 | 5,03 | 19,12 | |||
| etanch-voda 1:1 | ||||||
| teplota tlní | 84 | 52,83 | 5,28 | 11,74 | 16,76 | |
| 192 až·194 °C | 52,83 | 5,23 | 11,38 | 16,48 | ||
| ttčOol1·vodč 7:3 |
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Zfpsob vjřroby ndoých ddeivátii 6I7-dd.metooy-soohhnolinacttamidu obecného vzorce I (I) kde znamenal r1 atom vodíku nebo benzylo^kartonylovou skupink pR. ·ICo-Iovou skupinu popřípadě t^l^í^ti.u^(^h^Én^ou atomem halogenu, alkylovou skupinou t 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou t 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykaieonylovou' ·' skupinou t 1 až 4 atomy uhlíku, py'idylovou skupinu, chiooxal-lovot nebo thiazolylovou skupinu, a jejich f aгmaceutick- pou^telných tooí, vyznačuje! te tím, že te 6,7-di^m^tox^-i1,2,3,4-teiгal'ydio-l-tsochioolOnoctovl kyselina nebo její reaktivní derivlt obecného vzorce II (II) kde znamenají hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy dh.íku, atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, aryloxyskupinu s výhodou fenoxyskupinu popřípadě substituov^iou hydroxylovou skupinou, nitro slupinou nebo alkylaluipinou s 1 až 4 atomy uilíku, nechá zreagovat s benzyloxykarbonylhalogenidem a získaná č-benzyloxykiMrbonnl-ó^-dimetozixr-l ,2,3,4-tetra^ydrr-1-ircchinrlinoctrvá kyselina nebo její reaktivní derivát obecného vzorce IIICH ~^-R3 (III) kdeRP má shora uvedený význam,se nechá zreagovat s aminem ^ecnéto vzorce IV r2-nh2 (IV) kde oR má shora uvedený význam, a popřípadě' se odstraní benzyloxykarbonylové skupina a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede. ve svou farmaceuticky upoořebitelnou sůl nebo se z této soli uvolní.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se jako reaktivní derivát obecného vzorce III pouuije směsný arttydrid s isobutllrxlkarboaylchloridβm a tento se nechá zreagovat s o^{^c^oí(^c^jíc:m aminem obecného vzorce IV, kde R má shora uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačujeí se tím, že se 2-beazylrxykarboryl-б,7-dimetrxl— 1,2,3,4-etrralydro-1-irochiarlaaoctríá kyselina nechá zreagovat v přítomnost diclklrheэχУ.karbodiimidu s aminem obecného vzorce IV, kde R 2 má shora uvedený . význam.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyzneauujíc se tím, že pro odstranění benzyloxykarbrnylrvé skupiny se derivát 2-benaylobχlarborya-112,3,4-terrhyrdrr-1-ircchanoiaaccetадidt nechá zreagovat s bromovodíkem v ledové kyselině octové.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznadujcí se tím, že se pro odstranění benzylrxykarbonyloíé skupiny derivát 2-ben2ylrχrkarbonal-1,2,3,4tesralydoo11-irochaoolaacettадidt katalyticky hydrogemje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1711A HU174697B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetragidro-1-izokinolin-acetamida |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208741B2 true CS208741B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=10994635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778938A CS208741B2 (en) | 1976-12-30 | 1977-12-28 | Method of making the new derivatives of the 6,7-dimetoxyisochinolinacetamide |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5398973A (cs) |
| BE (1) | BE862444A (cs) |
| BG (1) | BG29871A3 (cs) |
| CS (1) | CS208741B2 (cs) |
| DD (1) | DD139126A5 (cs) |
| DK (1) | DK583477A (cs) |
| FI (1) | FI60561C (cs) |
| FR (1) | FR2376139A1 (cs) |
| GB (1) | GB1593410A (cs) |
| GR (1) | GR66084B (cs) |
| HU (1) | HU174697B (cs) |
| IL (1) | IL53700A (cs) |
| NL (1) | NL7714583A (cs) |
| NO (1) | NO148108C (cs) |
| PL (1) | PL114677B1 (cs) |
| PT (1) | PT67473B (cs) |
| SE (1) | SE7714928L (cs) |
| SU (1) | SU691087A3 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5587771A (en) * | 1978-12-27 | 1980-07-02 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 1-phenylisoquinoline derivative |
| DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
| DK0832069T3 (da) * | 1995-06-07 | 2003-04-22 | Pfizer | Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B) |
| RU2183119C1 (ru) * | 2001-08-13 | 2002-06-10 | Нестерук Владимир Викторович | Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения |
-
1976
- 1976-12-30 HU HU76CI1711A patent/HU174697B/hu unknown
-
1977
- 1977-12-27 IL IL53700A patent/IL53700A/xx unknown
- 1977-12-27 BG BG038228A patent/BG29871A3/xx unknown
- 1977-12-27 SU SU772557602A patent/SU691087A3/ru active
- 1977-12-28 DD DD77202985A patent/DD139126A5/xx unknown
- 1977-12-28 CS CS778938A patent/CS208741B2/cs unknown
- 1977-12-28 GR GR55057A patent/GR66084B/el unknown
- 1977-12-28 JP JP15750677A patent/JPS5398973A/ja active Pending
- 1977-12-28 FR FR7739477A patent/FR2376139A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-12-28 FI FI773951A patent/FI60561C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 NO NO774500A patent/NO148108C/no unknown
- 1977-12-29 DK DK583477A patent/DK583477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-29 PT PT67473A patent/PT67473B/pt unknown
- 1977-12-29 SE SE7714928A patent/SE7714928L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-29 GB GB54179/77A patent/GB1593410A/en not_active Expired
- 1977-12-29 BE BE183942A patent/BE862444A/xx unknown
- 1977-12-30 PL PL1977203486A patent/PL114677B1/pl unknown
- 1977-12-30 NL NL7714583A patent/NL7714583A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7714928L (sv) | 1978-07-01 |
| DK583477A (da) | 1978-07-01 |
| NO148108C (no) | 1983-08-10 |
| NO774500L (no) | 1978-07-03 |
| BG29871A3 (bg) | 1981-02-16 |
| SU691087A3 (ru) | 1979-10-05 |
| DD139126A5 (de) | 1979-12-12 |
| JPS5398973A (en) | 1978-08-29 |
| FI60561B (fi) | 1981-10-30 |
| PT67473A (en) | 1978-01-01 |
| NL7714583A (nl) | 1978-07-04 |
| HU174697B (hu) | 1980-03-28 |
| FR2376139A1 (fr) | 1978-07-28 |
| BE862444A (fr) | 1978-04-14 |
| NO148108B (no) | 1983-05-02 |
| PL203486A1 (pl) | 1979-11-19 |
| GR66084B (cs) | 1981-01-15 |
| IL53700A0 (en) | 1978-03-10 |
| IL53700A (en) | 1981-05-20 |
| GB1593410A (en) | 1981-07-15 |
| PT67473B (en) | 1979-05-28 |
| PL114677B1 (en) | 1981-02-28 |
| FI60561C (fi) | 1982-02-10 |
| FI773951A7 (fi) | 1978-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1067079A (en) | Nitrogen-containing heterobicyclic compounds | |
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| JPH06503095A (ja) | 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬 | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| NL8301844A (nl) | Piperazinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| EP0061149A1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| SU1563594A3 (ru) | Способ получени производных алкилендиамина | |
| CS208741B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 6,7-dimetoxyisochinolinacetamide | |
| IL116384A (en) | Ylidene compounds and their preparation | |
| HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4291042A (en) | Antidepressant piperidine derivatives | |
| CA1038379A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| CA1094073A (en) | N-carbonylamino-tetrahydropyridyl derivatives | |
| EP0373061B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US4804684A (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
| CA1100971A (en) | 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline- acetamide derivatives and a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR0128975B1 (ko) | 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 | |
| IE852609L (en) | DIOXINO (4,5-c) PYRIDINE DERIVATIVES | |
| US4061754A (en) | Imidazo[1,2-a]quinolines | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf |