NO155539B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO155539B
NO155539B NO801982A NO801982A NO155539B NO 155539 B NO155539 B NO 155539B NO 801982 A NO801982 A NO 801982A NO 801982 A NO801982 A NO 801982A NO 155539 B NO155539 B NO 155539B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
dotted line
dihydro
indicated above
dimethoxy
Prior art date
Application number
NO801982A
Other languages
English (en)
Other versions
NO801982L (no
NO155539C (no
Inventor
Kalman Takacs
Maria H Pap
Gabor Kovacs
Ilona K Ajzert
Antal Simay
Peter L Nagy
Marian E Puskas
Gyula Sebestyen
Istvan Stadler
Zoltan Suemeghy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO801982L publication Critical patent/NO801982L/no
Publication of NO155539B publication Critical patent/NO155539B/no
Publication of NO155539C publication Critical patent/NO155539C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme isokinolinderivater og salter og cycliske amider derav. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av nye, terapeutisk virksomme svovelholdige isokinolinderivater med den generelle formel:
hvor
R er hydrogen eller C1_^-alkoxy,
R* er hydrogen eller cyano og ;R 2 er allyl, fenyl, halogenfenyl eller en gruppe med formelen (A): ;hvor R 3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet ^-alkyl og m og n hver er 0, 1 eller 2, og m + n er minst 1, og R 4er hydrogen, fenyl, hydroxyl, acetoxy, carboxyl, C^_g-alkoxy-carbonyl, carbamoyl, carbazoyl eller dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe, og den prikkede linje betegner en ytterligere carbon-carbon-binding eller hydrogenatomer i 3- og 4-stillingene på ringen, og av i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav og cycliske amider derav med de generelle formler: ;12 3 ;hvor R, R , R , R , m og n har de ovenfor angitte betydninger. ;Det er kjent at isokinolinderivater som har en analog struktur, men som inneholder en heterocyclisk gruppe R 2 i den generelle formel (I), er sterke spasmolytiske og vasodi-laterende stoffer (se de publiserte japanske patentansøknin-ger nr. 76 32 569; 76 80 867; 76 86 478 og 76 86 477). Disse analoge forbindelser ble fremstilt ved å omsette 1-halogen-methyl-isokinolinderivater med heterocycliske forbindelser inneholdende en sulfhydrylgruppe på i og for seg kjent vis. ;Det har nu overraskende vist seg at de nye isokinolinderivater med den generelle formel (I) har verdifulle farma-søytiske egenskaper. Nærmere bestemt fremmer de produksjonen av prostaglandin-E2 fra arachidonsyre, og de oppviser derfor diuretisk, antiastmatisk og anti-inflammatorisk aktivitet. ;De nye isokinolinderivater med den generelle formel ;(I) og deres salter og cycliske amider fremstilles som følger: a) for fremstilling av ét isokinolinderivat med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen eller C, .-alkoxy, og ;12 R , R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, omsettes et isokinolinderivat med den generelle formel: hvor R er som angitt like ovenfor, R^ og den prikkede linje er som tidligere angitt, og Hal er et halogenatom, med en thiol av den generelle formel: ;hvor ;R 2 er som ovenfor angitt; eller ;b) for fremstiling av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen eller C. -alkoxy. R1 og den ;prikkede linje er som ovenfor angitt, og R 2er en gruppe med formel A, hvor R 3 , R 4, m og n er som ovenfor angitt, hydro-lyseres et isothiuroniumsalt med den generelle formel: ;;hvor ;R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og X~ er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk anion, i et alka-lisk medium, hvorpå det erholdte thiolat med den generelle formel: hvor R, R''" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og Me<+> er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk kation, omsettes med et halogen av den generelle formel: ;hvor R 2 er som ovenfor angitt, og Hal er halogen, uten iso-lering, idet ;et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel 2 3 (I), hvor R er en gruppe med formelen A, hvor R , m og n 4 1 er som ovenfor angitt, og R er hydroxyl. R, R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt acetyleres tilet tilsvarende derivat med den generelle formel (I), hvor R 4 er en acetoxygruppe; og/eller ;et isokinolinderivat med den generelle formel (I), 2 3 hvor R er en gruppe med den generelle formel A, hvor R , m og n er som ovenfor angitt, og R 4 er carboxyl eller carbal-koxy, og R, R"1" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, om ønskes overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <2>er en gruppe med den generelle formel A, hvor R^, m og n er som ovenfor angitt. R, R^" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og R 4 er g-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller carbazoyl, ved hhv. forestring, amidering og hydraziddannelse, eller til et cyclisk amid med den generelle formel: ;hvor R, R1, m og n og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel; eller ét erholdt isokinolinderivat med den generelle formel (I), hvor R<2> er 2-carboxyfenyl, og R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, overføres til et cyclisk amid med den generelle formel: ;hvor R, R<*> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, eller
et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel (I), hvor R, R 1 , R 2 og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
Fremgangsmåtevariant a) kan utføres i et organisk, fortrinnsvis alkoholisk medium, i nærvær av syrebindingsmidler. Som syrebindingsmidler kan anvendes alkalimetallalkoho-later, -hydroxyder eller -carbonater. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 0° og 120°C, fortrinnsvis ved koke-punktet for det anvendte oppløsningsmiddel. I tilfelle av oxydasjonsfølsomme forbindelser utføres fremgangsmåten under inert atmosfære. Som inert gass kan med fordel anvendes nitro-gen eller argon. I henhold til en foretrukken utførelses-form for fremgangsmåten tilsettes isokinolinderivatene med den generelle formel (II) eller oppløsninger derav til en oppløsning av thioler med den generelle formel (III) og dehyd-ratiseringsmidlet. En omvendt rekkefølge er imidlergid likele-des mulig.
Isokinolinderivatene med den generelle formel (II) som anvendes som utgangsmaterialer, er enten kjente eller kan fremstilles ved fra litteraturen kjente metoder (DE off.skr. nr. 2 426 267, J. Chem. Soc, 1931, 36; og Arch. Pharm., 2 77, 177 (1939)).
Den alkaliske hydrolyse ifølge fremgangsmåtevariant b) utføres fortrinnsvis med alkalimetallhydroxyder, i en blanding av vannblandbare organiske oppløsningsmidler og vann. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vandige alkoholer. Det fore-trekkes å fremme forløpet av hydrolysen ved oppvarmning av reaksjonsblandingen, f.eks. ved koking i 1 til 2 timer. Thiolatene med den generelle formel (V) fremstilt ved hydrolysen behøver ikke å skilles fra reaksjonsblandingen, og halo-genidene med den generelle formel (VI) kan tilsettes direkte til hydrolyseblandingen. For å fullstendiggjøre reaksjonen kokes fortrinnsvis reaksjonsblandingen også i dette reaksjons-trinn. For å unngå oxydasjons-bireaksjoner utføres reaksjonen fortrinnsvis under en inert gassatmosfære. Isothiuronium-saltene med den generelle formel (IV) som anvendes som utgangs-forbindelser, fremstilles ved å omsette isokinolinderivatene med den generelle formel (II) med thiourea.
Overføringen av R-alkoxygruppene til hydroxygrupper ut-føres ved kjente desalkyleringsmetodér, f.eks. med en sur reaktant, som pyridin-hydroklorid under oppvarmning.
R 4-hydroxylgruppen kan acyleres med reaktive carboxyl-syrederivater. Slike derivater innbefatter f.eks. syre-anhydridene og syrehalogenidene.- Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsni.ngsmiddel, eller i et overskudd av acyleringsmidlet.
R <4->carboxylgruppen kan forestres ved kjente metoder, eller kan overføres til carbamoyl- eller carbazoylgrupper ved omsetning med hhv. ammoniakk og hydrazin. Esterne fremstilles fortrinnsvis i et alkoholisk medium, ved kokning av reaksjonsblandingen. Syreamidene og syre-hydrazidene fåes fortrinnsvis over de tilsvarende estere, som omsettes med ammoniakk eller hydrazin.
De cycliske amider med de generelle formler (VII) og (VIII) fremstilles fortrinnsvis ved å omsette isokinolinderivatene med den generelle formel (I), hvor R <4>er carboxyl med dehydratiseringsmidler, f.eks. syreanhydrider, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid eller dicyclohexyl-carbodiimid. De cycliske amider kan overføres til den tilsvarende carboxylsyre ved hydrolyse.
Isokinolylderivatene med den generelle formel (I) som inneholder en gruppe som er i stand til å danne salter, kan overføres til de tilsvarende salter ved omsetning med hhv. baser og syrer, på i og for seg kjent vis.
De erholdte isokinolinderivater med den generelle formel (I) kan isoleres ved kjente metoder, som filtrering, inndampning, krystallisasjon, ekstraksjon, og kan renses ved typiske rensemetoder fra den organiske kjemi, f.eks. omkrystallisasjon. Fremstilling av salter kan også anvendes for rensning.
Uttrykkene "alkyl" eller "alkoxy" med 1-4 eller 1-6 carbonatomer refererer seg til rettkjedede eller for-grenede hydrocarbongrupper som er bundet til den ved siden av liggende enhet over et valgfritt carbonatom derav. Disse grupper innbefatter alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n- og isopropyl, n-, iso- og sek- og t-butylgrupper. Alkylgrupper med 1-6 carbonatomer innbefatter også pentyl- og hexylgrupper. De tilsvarende alkoxy-grupper kan være avledet av de ovenfor angitte alkylgrupper.
Uttrykket "halogen" refererer seg til fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "organiske eller uorganiske baser og syrer" er anvendt for å betegne hydroxyder inneholdende alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og forskjellige substituerte ammonium-ioner; hydrogenhalogenid-syrer, uorganiske oxy-syrer, organiske alifatiske og aromatiske carboxylsyrer. Kationene og anionene, som kan være avledet av disse, er Me - kationer og X -anioner. Foretrukne representanter for slike baser er natrium-, kalium- og calciumhydroxyder, ammonium-hydroxyd; mens foretrukne syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, benzosyre, oxalsyre, vinsyre og kationene og anionene er fortrinnsvis avledet av de ovenfor angitte baser og syrer.
Virkningen av forbindelsene med den generelle formel (I) på biosyntesen av prostaglandiner ble bestemt ved en kjent metode (J. Biol. Chem., 246, 6700 (1971)). Som en enzymkilde ble anvendt et homogenisat av spermatocele av sauer og som substrat arachidonsyre. Omdannelsen av substratet som involve-rer oxygenforbruk, ble overvåket på basis av forandringen i konsentrasjonen av oppløst oxygen, som ble målt med en Clark-elektrode. Under målingene ble konsentrasjonen av de aktive forbindelser, som involverte en 50%, hhv. 100%, økning i oxygenforbruk, bestemt. Konsentrasjonene ble uttrykt i ^uM/1. De oppnådde resultater er angitt i tabellen nedenfor.
Den diuretiske aktivitet av forbindelsene med den gener-eller formel (I) ble bestemt på rotter. Mengden av urinen som ble latt i 4 timer og av de uttømte Na<+-> og K -ioner ble bestemt ved kjente metoder (Arzneimitt. Forsch. 21_, 559 (1978) ) . Den antiinflammatoriske aktivitet ble bestemt ved pote-ødema på rotter. Ødemaet ble bevirket med carrageneen, og inhiber-ingen ble uttrykt i %.
I henhold til en prøve utført på isolert trachea av marsvin (J. Pharm. Pharmac. _31, 798 (1979) ) har fremgangsmåteforbindelsene en avslappende aktivitet. Forbindelsene fremstilt i eksempel 9, har den samme aktivitet som theofyllin, mens forbindelsen fra eksempel 4 viser en 5 ganger høyere aktivitet enn theofyllin i forhold til en 95 til 100% avslap-ning. En 1 yug/ml dose av produktet fra eksempel 4 er 5 ganger mere effektiv enn theofyllin, men forbindelsen fra eksempel 9 har bare halvparten av dens virkning. Aktiviteten av forbindelsene erholdt i eksempel 4 er betydelig også ved en dose på 0,1 yUg/ml.
På ileum hos marsvin viser fremgangsmåteforbindelsene en antagonistisk aktivitet mot acetylcholin og histamin (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, s. 42-43). Anvendt i en 50 ^ug/ml antagonistisk dose mot acetylcholin fører theofyllin til en 16% inhibering. Forbindelsen fra eksempel 9 har samme aktivitet, mens produktet fra eksempel 4 er 6 ganger mere aktivt. Den maksimale inhibering i tilfelle av theofyllin er 30% (ved en dose på 200 ^ug/ml), av forbindelsen fra eksempel 4 er den 100% (i en dose på 50 yug/ml, i tilfelle av forbindelsen erholdt i eksempel 9 er den 55% (i en dose på 100 yug/ml).
Anvendt i en 50 ^ug/ml antagonistisk dose bevirker theofyllin en 18% inhibering mot histamin. Forbindelsen fra eksempel 9 har samme virkning som theofyllin. Forbindelsen erholdt i eksempel 4 er 6 ganger sterkere. Maksimal inhibering for theofyllin er 37% (i en dose på 200 ^ug/ml), for produktet fra eksempel 4 er den 100% (50 ^ug/ml), og for forbindelsen fra eksempel 9 er den 26% (1O0 ^ug/ml).
Den serotinin-antagonistiske virkning av fremgangsmåteforbindelsene ble undersøkt på en gastrisk fundusstrimmel på rotter (Br. J. Pharm. 12, 344-349 (1957)). En 10 ^ug/ml antagonistisk dose av theofyllin ga en 8% inhibering, den av forbindelsen fra eksempel 8 ga en 8% inhibering, den av forbindelsen fra eksempel 6 ga en 16% inhibering, og den av forbindelsen erholdt i eksempel 4 ga en 80% inhibering.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan anvendes i terapien i form av preparater inneholdende de aktive be-standdeler sammen med inerte, faste eller flytende, organiske eller uorganiske bærere. Preparatene fremstilles ved konvensjonelle metoder fra den farmasøytiske industri.
Preparatene kan opparbeides for oral, parenteral administrasjon eller for innåndning. Egnede preparater innbefatter f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, pastiller, pulver-blandinger, aerosolsprayer, vandige suspensjoner eller oppløs-ninger, injiserbare oppløsninger eller siruper. Preparatene kan inneholde passende faste fortynningsmidler eller bærere, et sterilt vandig oppløsningsmiddel eller et ikke-toksisk organisk oppløsningsmiddel. Preparatene fremstilt for oral administrasjon inneholder også konvensjonelle søtnings- og smaksmidler.
Som en bærer for tabletter for oral administrasjon kan f.eks. lactose, natriumcitrat, calciumcarbonat og disinte-greringsmidler som f.eks. stivelse, alginsyre, smøremidler, f.eks. talkum, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, anvendes.
Typiske bærere for kapsler er lactose og polyethylen-glycol. Vandige suspensjoner kan også inneholde emulgerings-eller suspenderingsmidler. I suspensjonene fremstilt med organiske fortynningsmidler kan f.eks. ethanol, glycerol og kloroform anvendes.
Preparater egnet for parenteral administrasjon'eller innåndning er passende oppløsninger eller suspensjoner av den aktive bestanddel. Passende oppløsningsmidler eller fortynningsmidler er f.eks. jordnøttolje, sesamolje, poly-propylenglycol eller vann. Injeksjonspreparatene kan administreres intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Injek-sjonsoppløsningene fremstilles fortrinnsvis med vann, og pH innstilles på en passende verdi. Isotonisk salt- eller glucoseoppløsninger kan også fremstilles.
Hvis preparatene skal anvendes for å helbrede astma, administreres de ved innåndning med konvensjonelt inhalerings-og innnåndningsutstyr.
De farmasøytiske preparater kan inneholde 0,005 til 90% aktiv bestanddel. Den effektive daglige dose kan variere innen et vidt område avhengig av pasientens tilstand, alder og vekt, av det anvendte preparat og av aktiviteten av den spesifikke aktive bestanddel som anvendes.
I tilfelle av oral administrasjon er dagsdosen i alminnelighet 0,05 til 15 mg/kg, og hvis administrasjonen ut-føres ved innåndning eller intravenøst, kan forbindelsene administreres i. en dose på 0,001 til 5 mg/kg én eller flere ganger daglig. Ovenstående data er bare orienterende, og i hvert tilfelle kan justeringer i begge retninger gjøres.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1
Til 8 ,0 g S-[a-cyano-a-<6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid tilsettes 80 ml 96%-ig alkohol og 24 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. 2 ml ethyljodid i 20 ml alkohol tilsettes så, og blandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet tilsettes vann. Man får 5,6 g a- (ethylmercapto) -<6 , 7-dimethoxy-3 ^-dihydro-l-isokinolylj-acetonitril med smp. 113 - 115°C efter krystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C15<H>13N202S (290'38)»
Beregnet: C 62,04%; H 6,25%; N 9,65%; S 11,04%
Funnet: C 62,00%; H 6,10%; N 9,73%; S 11,15%.
Eksempel 2
Ved å gå ut fra 8,0 g S-[a-cyano-ct-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,5 ml allylbromid og følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fåes fåes 5,1 g et-(allylmercapto)-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-iso-kinolyl)-acetonitril som smelter ved 146 - 147°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C16HlgN2<0>9S (302,35):
Beregnet: C 63,56%; H 6,00%; N 9,27%
Funnet: C 63,77%; H 6,25%; N 9,54%.
Eksempel 3
Ved å gå ut fra 8,0 g S- [a-cyano-ct-<6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuroniumbromid og 1,7 g ethylenklorhydrin og følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fåes 6,3 g a-(2-hydroxy-ethylmercapto)-6,7-(dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril som smelter ved 138 - 140°C efter omkrystallisasjon fra en 50%-ig vandig ethanol-oppløsning.
Analyse for C.15H18N203S (306,38):
Beregnet: C 58,80%; H 5,92%; N 9,14%; S 10,47%
Funnet: C 59,07%; H 5,67%; N 9,08%; S 10,18%.
LD > 500 mg/kg pr. os på mus. En 100 mg/kg dose av forbindelsen på rotter i pote-ødema-prøven førte til en 20% inhibering.
Eksempel 4
Ved å gå ut fra 8,0 g S-[ a-cyano-ct-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,0 g 3-klorpropanol og følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fåes 6,2 g et-(3-hydroxy-propylmercapto)-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril som smelter ved 155 - 156°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for c16<H>2o<N>2°3<S> (320'41):
Beregnet: C 59,98%; H 6,29%; N 8,74%; S 10,01%
Funnet: C 59,96%; H 6,33%; N 8,89%; S 10,39%.
LD50 > 500 mg/kg p.o. på mus. En 100 mg/kg p.o. dose av forbindelsen på rotter i pote-ødema-prøven førte til en 20% inhibering.
Eksempel 5
Til 10,0 g S- [ct-cyano-ct-(3,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid tilsettes 200 ml 96%-ig alkohol og 40 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. En oppløsning av 2,9 g kloreddiksyre i 30 ml alkohol tilsettes så, og blandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Oppløs-ningsmidlet avdampes i vakuum, og 25 ml vann tilsettes til residuet. Oppløsningen avfarves med trekull, filtreres, og pH innstilles på 4 med konsentrert saltsyre. Man får 4,9 g a-carboxy-methyl-mercapto-(3,4-dihydro-isokinolyD-acetonitril som smelter ved 159-160°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for ci3<Hi>2<N>2°2S
Beregnet: C 59,98%; H 4,65%; N 10,76%; S 12,32%
Funnet: C 59,77%; H 4,72%; N 10,53%; S 11,94%.
Eksempel 6
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å gå ut fra 19,2 g S- [a-cyano-a-(6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-iso-kinolyl)]-meth.yl-isothiuronium-bromid og 4,7 g kloreddiksyre, fåes 13,3 g a-carboxymethyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril med smp. 173 - 175°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C15H16N904S (320,37):
beregnet: C 56,23%; H 5,03%; N 8,75; S 10,01%
funnet: C 65,22%; H 4,89%; N 8,87%; S 10,04%.
LDj-q > 500 mg/kg p.o. på mus. En 2 mg/kg dose av forbindelsen øket mengden av urinutskillelse i samme grad som en 2 mg/kg p.o. dose av hypothiazid.
Eksempel 7
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 2,5 g S-(1-isokinolyl-methyl)-isothiuronium-klorid og 0,9 g kloreddiksyre, fåes 1,3 g S-(1-isokinolyl-methyl)-thioglycolsyre med smp. 186 - 187°C efter omkrystalli-sas jon fra absolutt ethanol.
Analyse for C12Hi;LN<0>9S (233,29):
beregnet: C 61,78%; H 4,75%; N 6,01%; S 13,75%
funnet: C 61,96%; H 4,89%; N 6,01%; S 14,10%.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å gå ut fra 10,0 g S- [a-cyano-a-(3 , 4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 3,4 g 3-klorpropionsyre, fåes 5,4 g a- (2-carboxyethyl) -mercapto-(3 ,4-dihydro-l-isokinoly])-acetonitril med smp. 149 - 150°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C14H14N202S (274,34):
beregnet: C 61,29%; H 5,14%; N 10,21%; S 11,69%
funnet: C 61,58%; H 5,30%; N 10,20%; S 11,97%.
Eksempel 9
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 8,0 g S- [<x-cyano-a-(6, 7-methoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,3 g 3-klorpropionsyre, fåes 5,5 g a- (2-carboxyethyl)-mercapto-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isok.inolyD-acetonitril med smp. 169 - 170°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C16HlgN904S (334,39):
beregnet: C 57,47%; H 5,43%; N 8,38%; S 9,59%
funnet: C 57,44%; H 5,49%; N 8,34%; S 9,70%.
LDj-0 y 500 mg/kg p.o. på mus. En 2 mg/kg dose av forbindelsen øket mengden av urinutskillelse i samme grad som en 2 mg/kg p.o. dose av hypothiazid.
Eksempel 10
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel .5, men ved å gå ut fra 10,0 g S- [a-cyano-ct-(6 ,7-diethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)]-methylisothiuronium-bromid og 2,6 g 3-klorpropionsyre, fåes 6,0 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6 ,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 106 - 108°C efter omkrystallisasjon fra en 50%-ig vandig alkohol-oppløsning.
Analyse for ClgH92N204S (352,45):
beregnet: S 8,85%
funnet: S 9,04%
Eksempel 11
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 15,0 g S-(1-isokinolyl-methyl)-isothiuronium-klorid og 6,4 g 3-klorpropionsyre, fåes 8,0 g S- (1-isokinolyl-methyl) -3-mercapto-propionsyre som smelter ved 126 - 130°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C13H13N02S (247,31):
beregnet: S 12,97%
funnet: S 12,65%.
Eksempel 12
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 8,0 g S-[a-cyano-a-(6, 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,3 g 2-klorpropionsyre, fåes 5,1 g a-(1-carboxy-l-ethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 155 - 158°C efter omkrystallisasjon fra ethylacetat.
Analyse for C16<H>lgN204<S> (334,39):
beregnet: S 9,59%
funnet: S 9,22%..
Eksempel 13
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 15,0 g S-(1-isokinolyl-methyl)-isothiuronium-klorid og 6,4 g 2-klorpropionsyre, fåes 7,1 g S- (1-isokinolyl-methyl) -2-mercapto-propionsyre med smp. 153 - 156°C efter om-krystallisas jon fra 96%-ig ethanol.
Analyse for C13H13N02S (247,31):
beregnet: C 63,13%; H 5,30%; N 5,66%; S 12,97%
funnet: C 63,10%; H 5,61%; N 5,33%; S 12,52%.
Eksempel 14
Til 8,0 g S- fo-cyano-a-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-kinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid tilsettes 80 ml 96%-ig ethanol og 24 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Til den kokende oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,6 g 2-diethyl-aminoethyl-klorid-hydroklorid i 10 ml vann. Efter omrøring i ytterligere 3 timer fordampes oppløsnings-midlet i vakuum, blandingen avfarves med trekull, filtreres og surgjøres med en alkoholisk hydrogenkloridoppløsning. Fra oppløsningen felles 6,4 g ot-(2-diethylaminoethyl)-mercapto-(6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril-hydroklorid med smp. 169 - 172°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for <C>19<H>2gN302SCl (397,96):
beregnet: C 57,34%; H 7,09%; N 10,56%; S 8,06%; Cl 8,91%
funnet: C 57,37%; H 7,05%; N 10,09%; S 7,83%; Cl 9,00%.
Eksempel 15
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14, men ved å gå ut fra 8,0 g S-[ct-cyano-a-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 3,0 g 2-dimethyl-aminoethyl-klorid-hydroklorid, fåes 6,6 g a-(2-dimethylamino-ethyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril-hydroklorid med smp. 210 - 212°C efter om-krystallisas-jon fra absolutt alkohol.
Analyse for C17H24<N>309SC1 (369,91):
beregnet: N 11,36%; S 8,67%; Cl 9,59%
funnet: N 11,21%; S 8,69%; Cl 9,78%.
Eksempel 16
Til en natriumethylatoppløsning fremstilt fra 0,46 g natrium og 50 ml absolutt alkohol tilsettes 1,54 g thiosalicylsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokning, og til den kokende oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,1 g a-brom-l-cyano-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin i 100 ml absolutt ethanol. Blandingen kokes i ytterligere en halv time, og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Til inndampningsresiduet tilsettes 50 ml vann og noen få dråper 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og oppløs-ningen avfarves med trekull mens varm og filtreres. Filtrat-ets pH innstilles på 4 med konsentrert saltsyre. Man får 1,6 g a- (2-carboxyfenyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolylhacetohitril med smp. 245 - 247°C efter om-
krystallisasjon fra en 1:1 blanding av DMF og vann.
Analyse for c2o<Hl>8N2°4S (382'43)=
beregnet: C 62,81%; H 4,74%; N 7,33%
funnet: C 63,03%; H 4,83%; N 7,05%.
Eksempel 17
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, men ved å gå ut fra 1,8 g 1-klormethyl-isokinolin og 1,54 g thiosalicylsyre, fåes 1,1 g S-(1-isokinolyl-methyl)-2-mercapto-benzosyre med smp. 170 - 172°C.
Analyse for C17H13N02S (295,35):
beregnet: S 10,86%
funnet: S 10,50%.
Eksempel 18
Til 3,2 g a-carboxymethyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolylhacetonitril tilsettes 50 ml absolutt alkohol og 0,3 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningen inndampes til halvt volum i vakuum. Ved avkjøling fåes 1,7 g a-(ethoxycarbonyl)-methyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 128 - 130°C efter omkrystalli-sas jon fra 96%-ig ethanol.
Analyse for C17<H>2Q<N>2<0>4<S> (348,42):
beregnet: C 58,60%; H 5,79%; N 8,04%; S 9,20%
funnet: C 59,02%; H 5,70%; N 8,37%; S 9,28%.
Eksempel 19
Til 1,6 g a-carboxymethyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril tilsettes 5 ml isobutanol, 50 ml benzen og 3 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer og inndampes så til tørrhet. Residuet krystalliseres ved tilsetning av absolutt ethanol. Man får 0,7 g et-(2-butoxycarbonyl)-methyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril med smp. 113 - 114°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C,nH_.N-0.S: 19 24 2 4
beregnet: C 60,61%; H 6,42%; N 7,44%; S 8,52%
funnet: C 60,33%; H 6,21%; N 7,46%; S 8,30%.
Eksempel 20
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19, men ved å gå ut fra 1,67 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolyl)-acetonitril og 5 ml isobutanol, fåes 1,4 g et-[2-(2-butoxycarbonyl)-ethyl]-mercapto-(6, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinoly3)-acetonitril med smp. 120°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C2QH26<N>904S (390,49):
beregnet: C 61,51%; H 6,71%; N 7,17%; S 8,21%
funnet: C 61,14%; H 6,70%; N 7,35%; S 8,48%.
Eksempel 21
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19, men ved å gå ut fra 1,67 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolylhacetonitril og 5 ml iso-amylalkohol, fåes 1,7 g ot-[2-(3-methylbutoxycarbonyl)-ethyl]-mercapto-(6,7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril med smp. 120°C efter omkrystallisasjon fra isopropanol. Analyse for C2iH28<N>2°4S <404'52):
beregnet: N 6,93%; S 7,93%
funnet: N 7,93%; S 7,73%.
Eksempel 22
Til 3,5 g a-(ethoxycarbonyl)-methylmercapto-(6, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl>acetonitril tilsettes 0,7 g hydrazin-hydrat og 70 ml absolutt ethanol, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Ved avkjøling fåes 3,2 g o- (carbohydrazido-methyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril som et krystallinsk produkt som smelter ved 192 - 194°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for <C>15<H>18N4<0>3<S> (334,39):
beregnet: C 53,87%; H 5,42%; N 16,76%; S 9,59%
funnet: C 54,22%; H 5,26%; N 16,30%; S 9,89%.
Eksempel 2 3
■ Til 1,0 g a-(2-hydroxyethylmercaptoH6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril tilsettes 5 ml eddiksyre-
anhydrid og 15 ml benzen, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen inndampes så til tørrhet,
og residuet tilsettes carbontetraklorid. Man får 0,6 g a- (2-acetoxyethyl-mercapto) -(6 ,7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-iso-kinolyD-acetonitril med smp. 157°C efter omkrystallisasjon fra butanol.
Analyse for C17<H>2o<N>2<0>4<S> (348,41):
beregnet: C 58,60%; H 5,79%; N 8,04%; S 9,20%
funnet: C 58,62%; H 5,45%; N 8,46%; S 8,92%.
Eksempel 24
Til en pyridinoppløsning av 3,2 g a-(carboxymethyl-mercapto) -(6 ,7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolyl>-acetonitril tilsettes 2,1 g dicyclohexyl-carbodiimid. Reaksjonsblandingen hensettes ved værelsetemperatur i 2 dager. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra butanol. Man får 1,9 g l-cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 186 - 187°C efter omkrystallisasjon fra butanol.
Analyse for C^H^N^S (302,33):
beregnet: C 59,59%; H 4,66%; N 9,27%; S 10,61%
funnet: C 59,13%; H 4,60%; N 8,93%; S 10,74%.
Eksempel 2 5
Til 3,2 g a-(carboxymethyl-mercapto)-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril tilsettes 15 ml pyridin og 15 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i 2 dager. Man får 2,8 g 1-cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 24.
Eksempel 2 6
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 3,3 g a-(1-carboxy-l-ethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril, fåes 2,5 g l-cyano-3-methyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 170 - 171°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C16H16<N>203S (316,38):
beregnet: C 60,74%; H 5,10%; N 8,86%; S 10,14%
funnet: C 60,32%; H 5,14%; N 8,79%; S 10,14%.
Eksempel 27
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 3,3 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6,7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinoly]}-acetonitril, fåes 1,9 g 1-cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-5H-l,4-thiazepino-[3,4,a]-isokinolin-5-on med smp. 192 - 194°C efter omkrystal-lisas jon fra butanol.
Analyse for ci6Hi6N2°3<S:>
beregnet: C 60,74%; H 5,10%; N 8,86%; S 10,14%
funnet: C 61,18%; H 5,41%; N 8,83%; S 10,30%.
Eksempel 28
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24, men ved å gå ut fra 2,3 g S-(1-isokinolyl-methyl)-thioglycolsyre, fåes 1,1 g 3,4-dihydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 104 - 106°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C^HgNOB (215,27):
beregnet: C 66,95%; H 4,21%; N 6,52%; S 14,90%
funnet: C 66,64%; H 4,44%; N 6,48%; S 15,06%.
Eksempel 29
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24, men ved å gå ut fra 2,47 g S-(1-isokinolyl-methyl)-2-mercapto-propionsyre, fåes 1,9 g 3-methyl-3,4-dihydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 67 - 68°C efter omkrystalli-sas jon fra absolutt ethanol.
Analyse for C^H^NOS (229,30):
Eksempel 30
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 3,8 g a-(2-carboxyf enyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokino ly l)-acetonitril, fåes 2,7 g 1-cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo-[f]-1,4-thiaze-pino-[3,4-a]-isokinolin-7-on med smp. 233 - 236°C efter om-krystallisas jon fra butanol.
Analyse for C2o<H>16N2°3 (<3>64'42):
Eksempel 31
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 2,95 g S-(1-isokinolyl-methyl)-2-mercapto-benzosyre, fåes 2,1 g 7H-benzo-[f]-1,4-thiazepino-[3,4-a]-isokinolin-7-on med smp. 178 180°C efter omkrystallisasjon fra butanol.
Analyse for C^H^NOS (277,33):
Eksempel 32
Til 1,0 g l-cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo-[f]-l,4-thiazepino-[3,4-a]-isokinolin-7-on tilsettes 10 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og 20 ml alkohol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, hvorefter den inndampes. Residuet oppløses i vann, oppløsn-ingen avfarves med trekull, filtreres og surgjøres med en 5 N vandig saltsyreoppløsning, hvorved man får 0,8 g et-(2-carboxyfenyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokino-lyiD-acetonitril, som er identisk med produktet fra eksempel 16.
Eksempel 33
Til en natriummethylatoppløsning fremstilt fra 0,46 g natrium og 50 ml absolutt ethanol tilsettes 1,1 g thiofenol. Reaksjonsblandingen bringes til kokning, og en oppløsning av 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin i 100 ml absolutt ethanol tilsettes til den kokende opp-løsning. Blandingen kokes i ytterligere 4 til 6 timer, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Til residuet tilsettes 20 ml absolutt ethanol, oppløsningen avfarves méd trekull og filtreres, hvorved man får 2,8 g a-f enyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril i krystallinsk form med smp. 160 - 161°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C^H.gN-O^S (338,42):
Eksempel 34
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 3,4 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-isokinolin og 1,1 g thiofenol, fåes 2,4 g a-fenyl-mercapto-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 118 - 119°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C21H2?<N>9<0>2<S> (366,47):
Eksempel 35
Til 5,25 g (a-ethoxycarbonyl)-methyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril tilsettes 20 ml kold absolutt ethanol og 20 ml av en kold 25%-ig vandig ammoniakkoppløsning. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur 1 dag. Det utfelte produkt frafiltreres og tørres, hvorved man får 3,9 g a-(carboxamidomethyl)-mercapto-(6 ,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinoly]>-acetonitril med smp.
167 - 168°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol. Analyse for C^H^N^S (319,38):
Eksempel 36
Til 1,7 g a- (1-carboxy-l-ethyl) -mercapto-<6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril tilsettes 10 ml absolutt ethanol. og 0,2 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 10 timer. Ved avkjøling ut-krystalliserer 1,6 g a-(1-ethoxycarbonyl-l-ethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril fra reaks jons-blandingen. Smeltepunkt: 163 - 165°C efter omkrystallisasjon fra en 75%-ig vandig ethanoloppløsning.
Analyse for ClgH22N904S (362,45):
Eksempel 37
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroxy-isokinolin og 1,5 g 4-klorthiofenol, fåes 3,5 g a-(4-klorf enyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinoly])-acetonitril som smelter ved 135 - 136°C efter omkrystallisasjon fra ethylacetat.
Analyse for C,qH N?02SC1 (372,87):
Eksempel 38
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisokinolin og 1,5 g 4-klorthiofenol, fåes 2,9 g a-(4-klorf enyl) -mercapto-(6 , 7-diethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinoly])-acetonitril med smp. 157 - 160°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C2]<H>2<1N>2<0>2<S>C1 (400,92):
Eksempel 39
8,3 g S- [a-cyano-a-(6 , 7-diethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid oppløses i 80 ml av en 96%-ig
ethanoloppløsning og 24 ml av en 10%-ig vandig natrium-hydroxydoppløsning under oppvarmning. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, hvorpå en oppløsning av 4,1 ml ethylenklorhydrin i 20 ml absolutt ethanol tilsettes dråpevis, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum, og 40 ml vann tilsettes til residuet. Man får 5,4 g a-(2-hydroxyethyl-mercapto) -<6, 7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril i krystallinsk form med smp. 94 - 96°C efter om-krystallisas jon fra ethylacetat.
Analyse for C17H22N203S (334,44):
Eksempel 40
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 39, men ved å gå ut fra 8,3 g S-[a-cyano-o-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-iso-kinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 4,2 ml 3-klor-propanol, fåes 3,5 g a-(3-hydroxypropyl-mercapto)-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl>-acetonitril med smp. 100 - 105°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C18<H>24N2°3S (348,46):
Foretrukne forbindelser er forbindelsene fremstilt i eksempler 3, 4, 6, 9 og 10.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater med den generelle formel: hvor R er hydrogen eller C^^-alkoxy, R^ er hydrogen eller cyano og R 2 er allyl, fenyl, halogenfenyl eller en gruppe med formelen (A): hvor R^ er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet C^_^-alkyl og m og n hver er 0, 1 eller 2, og m + n er minst 1, og R 4er hydrogen, fenyl, hydroxyl, acetoxy, carboxyl, c^_^-alkoxy-carbonyl, carbamoyl, carbazoyl eller dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe, og den prikkede linje betegner en ytterligere carbon-carbon-binding eller hydrogenatomer i 3- og 4-stillingene på ringen, samt i farmasøytisk henseende akseptable salter derav og cycliske amider derav med de generelle formler: hvor R, R 1 , R 3, m og n har de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at a) for fremstilling av et isokinolinderivat med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen eller C..-alkoxy, og 12 R , R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, omsettes et isokinolinderivat med den generelle formel: hvor R er som angitt like ovenfor, R^" og den prikkede linje er som tidligere angitt, og Hal er et halbgenatom, med en thiol av den generelle formel: hvor R 2 er som ovenfor angitt; eller b) for fremstiling av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen eller C..-alkoxy, og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og R 2er en gruppe med formel A, hvor R 3 , R 4, m og n er som ovenfor angitt, hydro-lyseres et isothiuroniumsalt med den generelle formel: hvor R, R''' og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og X er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk anion, i et alka-lisk medium, hvorpå det erholdte thiolat med den generelle formel: hvor R, R"*" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og Me<+> er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk kation, omsettes med et halogen av den generelle formel: hvor R 2 er som ovenfor angitt, og Hal er halogen, uten iso-lering, og at et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel 2 3 (I), hvor R er en gruppe med formelen A, hvor R , m og n 4 1 er som ovenfor angitt, og R er hydroxyl, R, R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt acetyleres tilet tilsvarende derivat med den generelle formel (I), hvor R 4 er en acetoxygruppe; og/eller et isokinolinderivat med den generelle formel (I), 2 3 hvor R er en gruppe med den generelle formel A, hvor R , m og n er som ovenfor angitt, og R 4 er carboxyl eller carbal-koxy, og R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, om ønskes overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <2>er en gruppe med den generelle formel A, hvor R<3>, m og n er som ovenfor angitt. R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og R<4> er C, ,-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller carbazoyl, ved hhv. forestring, amidering og hydraziddannelse, eller til et cyclisk amid med den generelle formel: hvor R, R<1>, m og n og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel; eller et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel 2 1 (I), hvor R er 2-carboxyfenyl, og R, R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, overføres til et cyclisk amid med den generelle formel: hvor R, R''' og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, eller et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel (I), hvor R, R 1 , R 2 og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 0C-(2-hydroxy-ethylmercapto)-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-acetonitril, karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av <K-(3-hydroxy-propylmercapto)-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-acetonitril, karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av o<-carboxymethyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-kinolyl)-acetonitril, karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cx-(2-carboxyethyl) - mercapto-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isokinolyl)-acetonitril, karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
NO801982A 1979-07-02 1980-07-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. NO155539C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1944A HU178454B (en) 1979-07-02 1979-07-02 Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801982L NO801982L (no) 1981-01-05
NO155539B true NO155539B (no) 1987-01-05
NO155539C NO155539C (no) 1987-04-15

Family

ID=10994753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801982A NO155539C (no) 1979-07-02 1980-07-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4373104A (no)
JP (1) JPS5649365A (no)
AT (1) AT376664B (no)
AU (1) AU534697B2 (no)
BE (1) BE884101A (no)
BG (2) BG36631A3 (no)
CH (1) CH651554A5 (no)
CS (2) CS221811B2 (no)
DD (1) DD151751A5 (no)
DE (1) DE3023717A1 (no)
DK (1) DK160422C (no)
ES (1) ES8105715A1 (no)
FI (1) FI76324C (no)
FR (1) FR2460934A1 (no)
GB (1) GB2053914B (no)
GR (1) GR69299B (no)
HU (1) HU178454B (no)
IL (1) IL60408A (no)
IN (1) IN151448B (no)
NL (1) NL190700C (no)
NO (1) NO155539C (no)
PL (2) PL126804B1 (no)
PT (1) PT71472A (no)
SE (1) SE455701B (no)
SU (2) SU936809A3 (no)
YU (1) YU170480A (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU189765B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
HU189764B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US4584379A (en) * 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
JPS63236994A (ja) * 1987-03-26 1988-10-03 株式会社三協精機製作所 シ−ルド部材
HU209930B (en) * 1990-11-14 1994-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985649A (en) * 1959-09-17 1961-05-23 Pfizer & Co C Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine
GB1145254A (en) * 1965-03-18 1969-03-12 Bristol Myers Co Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
GB1127525A (en) * 1966-04-01 1968-09-18 Pfizer Ltd Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
US3389140A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
US3389141A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines
US3455933A (en) * 1966-11-15 1969-07-15 American Home Prod Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives
JPS5516138B2 (no) * 1971-11-17 1980-04-30
FR2119989B1 (no) * 1970-12-29 1975-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co
AT333763B (de) * 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
HU170680B (no) * 1973-05-30 1977-08-28
AT351540B (de) * 1974-07-17 1979-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2460934A1 (fr) 1981-01-30
YU170480A (en) 1983-06-30
AU6000180A (en) 1981-02-05
CS221811B2 (en) 1983-04-29
NO801982L (no) 1981-01-05
ES493569A0 (es) 1981-07-01
DE3023717C2 (no) 1991-03-21
FR2460934B1 (no) 1984-12-21
CS221810B2 (en) 1983-04-29
DE3023717A1 (de) 1981-01-29
JPS5649365A (en) 1981-05-02
PL230938A1 (no) 1982-03-15
GB2053914A (en) 1981-02-11
FI802093A (fi) 1981-01-03
US4373104A (en) 1983-02-08
DD151751A5 (de) 1981-11-04
GR69299B (no) 1982-05-13
NL190700B (nl) 1994-02-01
BE884101A (fr) 1980-11-03
NL190700C (nl) 1994-07-01
AU534697B2 (en) 1984-02-09
DK160422C (da) 1991-08-19
SU936809A3 (ru) 1982-06-15
AT376664B (de) 1984-12-27
SE8004869L (sv) 1981-01-03
IL60408A (en) 1984-11-30
CH651554A5 (de) 1985-09-30
FI76324C (fi) 1988-10-10
JPH0131502B2 (no) 1989-06-26
PL126804B1 (en) 1983-08-31
HU178454B (en) 1982-05-28
BG36934A3 (en) 1985-02-15
BG36631A3 (en) 1984-12-16
NL8003803A (nl) 1981-01-06
SU1047389A3 (ru) 1983-10-07
PL124602B1 (en) 1983-02-28
IN151448B (no) 1983-04-23
PL225380A1 (no) 1981-10-02
DK160422B (da) 1991-03-11
ES8105715A1 (es) 1981-09-01
DK284880A (da) 1981-01-03
PT71472A (en) 1980-07-01
NO155539C (no) 1987-04-15
GB2053914B (en) 1983-04-27
SE455701B (sv) 1988-08-01
ATA334880A (de) 1984-05-15
FI76324B (fi) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4824965A (en) 4-oxo-4,5,6,7-Tetrahydroindole derivatives
US4775675A (en) Thiazolidinecarboxylic acid derivatives and treatment of liver diseases therewith
US6350749B1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
EP0070518A2 (en) Imidazoquinoxaline compounds
PT88899B (pt) Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
FI59253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
NZ562541A (en) Dihydropyridine derivatives
GB1592996A (en) Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
PL85030B1 (no)
IE60743B1 (en) New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them.
EP0649839A1 (en) Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics
NO155539B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater.
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
US4153698A (en) Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4032641A (en) Nicotinoyl carnitine derivatives
IL31915A (en) Thiazolines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CS226901B1 (en) Thiazoloisoquinoline derivatives
USRE32519E (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4425349A (en) Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use
US4198512A (en) 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives
US4189480A (en) Isoquinoline derivatives
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
US4163786A (en) Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects
SU1189349A3 (ru) Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей