FI76324C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76324C FI76324C FI802093A FI802093A FI76324C FI 76324 C FI76324 C FI 76324C FI 802093 A FI802093 A FI 802093A FI 802093 A FI802093 A FI 802093A FI 76324 C FI76324 C FI 76324C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- group
- compounds
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Description
[775*^71 KUULUTUSJULKAISU _ . Λ Λ [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 76324 ρ (45) ^ (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 C 07 D 217/12
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802093 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 01.07.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 01.07.80
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Bi.v.t offentng 03.01.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm - 30.06.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 02.07*79 Unka r i -Ungern (HU) 01-19^** Toteennäytetty-Styrkt (71) CHINOIN Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T., 1-5 To utca,
Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Kalman Takacs, Budapest, Maria H. Pap, Budapest,
Gabor Kovacs, Budapest, Ilona K. Ajzert, Budapest,
Antal Simay, Budapest, Peter Literati Nagy, Budapest,
Marian E. Puskas, Budapest, Gyula Sebestyen, Budapest,
Istvan Stadler, Budapest, Zoltan Sumeghy, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (54) Mentelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannais- ten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya, terapeutiskt användbara isokinoIinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) R fof^ ^ I N /Tl R-1 1 f 2
R - CH - S - R
jossa substituentit R merkitsevät itsenäisesti vetyä tai alkoksia, 1 p
jossa on 1-4 hiiliatomia, R on vety tai syaani, R on fenyyli, kar-boksilla tai halogeenilla monosubstituoitu fenyyli, tai ryhmä, jolla on yleiskaava A
f "1 R3 I (A) --CH--(CH_) - R4 2 n m jossa R^ on vety tai suora- tai sivuketjuinen alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, m on 0, 1 tai 2 ja n on 0, 1 tai 2, edellyttäen, että 4 2 76324 m+n on ainakxn 1, R on asyylioksi, alkoksikarbonyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, karbamoyyli tai karbatsoyyli, ja pisteviiva vastaa toista hiili-hiili-sidosta tai vetyatomeja renkaan 3- 'ja 4-asemis-sa, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
On tunnettua, että isokinoliinijohdannaiset, joilla on vastaava rakenne kuin uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, mut- 2 ta joiden yleiskaavassa (I) on heterosyklinen R , ovat voimakkaita kouristuslääkkeitä ja verisuonia laajentavia aineita (katso julkaistuja japanilaisia patenttihakemuksia nro 7 632 569; 7 680 867; 7 686 478 ja 7 686 477) . Näitä analogisia yhdisteitä valmistettiin antamalla 1-halogeenimetyyli-isokinoliini-johdannaisten reagoida sinänsä tunnetulla tavalla heterosyklisten yhdisteiden kanssa, joissa on sulfhydriiliryhmä.
Julkaisu SE-B-7409 470-7 koskee yhdisteitä, joilla on samankaltainen kemiallinen rakenne kuin uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat ko. julkaisussa esitetyistä tunnetuista yhdisteistä ensisijaisesti siten, että kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä isokinoliinirengas ei milloinkaan ole täysin tyydyttynyt, kun taas mainitut tunnetut yhdisteet ovat aina 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinijohdannaisia. Tämä ero kemiallisessa rakenteessa vaikuttaa yhdisteiden biologiseen aktiivisuuteen. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat prostaglandiinisynteeseihin ja niillä on virtsaneritystä lisäävä vaikutus, tulehduksenvastainen vaikutus ja jännitystä laukaiseva vaikutus ja lisäksi niillä on ase-tyylikoliinin ja histamiinin sekä serotoniinin vastaista antagonistista vaikutusta. Sitävastoin julkaisussa SE-B-7409470-7 esitetyt yhdisteet vaikuttavat sileiden lihasten jännitystä laukaisevasti ja lisäksi niillä on verisuonia laajentava vaikutus.
Edellä esitetty koskee myös CH-patenttijulkaisussa 592 629 esitettyjä yhdisteitä.
DE-hakemusjulkaisu 1 911 464 koskee l-amino-3,4-dihydroiso-kinoliinijohdannaisia. Ko. julkaisun mukaan rikkiä sisältäviä yhdis- 3 76324 teitä käytetään vain lähtöaineina. Lähtöaineina käytetyissä yhdisteissä rikkiatomi on sitoutunut rengassysteemin C-l-hiiliatomiin, joten kyseiset yhdisteet ovat syklisiä tioamidijohdannaisia. Sitävastoin uusissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä rikkiatomi ei sitoudu suoraan rengassysteemiin, joten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 1-merkaptometyyli-isokinoliinijohdannaisia. Koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat rakenteeltaan erilaisia kuin mainitut tunnetut yhdisteet, kaavan (I) mukaiset yhdisteet myös reagoivat eri tavalla kuin ko. tunnetut yhdisteet. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ei '—i muuttaa amiinien avulla aminoisokinoliineiksi. Lisäksi on huomattava, että DE-hakemusjulkaisussa 19 11 464 esitettyjen yhdisteiden biologiset vaikutukset ovat erilaiset kuin uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden biologiset vaikutukset; tunnettujen yhdisteiden esitetään vaikuttavan yskää lievittävästi ja estävän sykinnän epäsäännöllisyyttä.
US-patenttijulkaisussa 3 378 561 esitetään isokinoliinijohdannaisia, joissa on rikkiä sisältävä sivuketju. Nämä yhdisteet eroavat uusista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ainakin seuraavasti: (i) tunnetuissa yhdisteissä rikkiatomi on etäämpänä renkaasta kuin kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, (ii) isokinoliinirungon tyydyttyneisyysaste on erilainen uusissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, jotka ovat dihydroyhdistei-tä, ja mainituissa tunnetuissa yhdisteissä, joten ovat 1,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinijohdannaisia, (iii) tunnetut yhditeet ovat N-metyylitetrahydroisokinoliine-ja, kun taas uusissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ei ole alkyy-lisubstituenttia typpiatomissa. Lisäksi on huomattava, että näillä tunnetuilla yhdisteillä on erilainen biologinen vaikutus kuin uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä; tunnettujen yhdisteiden esitetään omaavan kivuntuntoa turruttava vaikutus ja lihasjännitystä laukaiseva vaikutus.
US-patenttijulkaisu 3 437 662 koskee fenoksialkyyli-isokino-liinijohdannaisia, joilla on virustenvastainen vaikutus. Nämä tunnetut yhdisteet eroavat uusista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä sekä kemiallisen rakenteen että biologisen vaikutuksen osalta. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat "rikkiä sisältäviä kinoliineja" kun 4 76324 taas nämä tunnetut yhdisteet eivät sisällä rikkiatomia sivuketjussa.
Kuten jo edellä esitettiin, on uusilla yleiskaavan (I) mukaisilla isokinoliinijohdannaisilla arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Täsmällisemmin sanoen, ne edistävät prostaglandiini-E2:n muodostumista arakidonihaposta ja sen vuoksi niillä on virtsaneris-tystä lisäävä vaikutus, astmalääkevaikutus, tulehduksenvastainen vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleiskaavan (I) mukaisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että isokinoliinijohdannaisten, joilla on yleiskaava (II) R foT^N dl» R - R1 - CH - Hai jossa R, R·*" ja pisteviiva merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeeniatomia, annetaan reagoida tiolien kanssa, joilla on yleiskaava (III) R2 - SH (III) 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa asyloidaan saadut yleiskaavan (I) mukaiset iso- 2 kmolimijohdannaiset, joissa R merkitsee kaavan A mukaista ryhmää, 3 jossa R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, vastaaviksi yleiskaa- 4 van (I) mukaisiksi johdannaisiksi, joissa R merkitsee asyylioksiryh-mää; ja/tai haluttaessa muutetaan yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliini-2 johdannaiset, joissa R merkitsee yleiskaavan A mukaista ryhmää, jos- sa RJ,m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on karboksyyli- tai karbalkoksiryhmä, ja R, R1 ja pisteviiva merkitsevät samaa kuin edel- 2 la, vastaaviksi yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R mer- , 3 kitsee yleiskaavan A mukaista ryhmää, jossa R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, R ja R1 ja pisteviiva merkitsevät samaa kuin edel- 4 la ja R on alkoksikarbonyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, karbamoyyli tai karbatsoyyli, esteröimällä, amidoimalla ja vastaavasti muodostamalla hydratsidi, tai 5 76324 haluttaessa saadut yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliinijoh-. . 12 dannaiset, joissa R, R , R ja pisteviiva ovat edellä määriteltyjä, muutetaan suoloikseen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa orgaanisessa, edullisesti alkoholiväliaineessa happoa sitovien aineiden läsnäollessa. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää alkalimetallialkoholaat-teja, -hydroksideja tai -karbonaatteja. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa 0°C - 120°C, edullisesti käytettävän liuottimen kiehumis-lämpötilassa. Kun kyseessä ovat hapettumisarat yhdisteet, menetelmä suoritetaan inertissä atmosfäärissä. Inerttinä kaasuna voidaan käyttää edullisesti typpeä tai argonia. Menetelmän ensisijaisen kohteen mukaisesti yleiskaavan (II) mukaiset isokinoliinijohdannaiset tai niiden liuokset lisätään liuokseen, jossa ovat yleiskaavan (III) mukaiset tiolit ja dehydratointiaine. Yhtä mahdollinen on kuitenkin päinvastainen järjestys.
Lähtöaineina käytettävät yleiskaavan (II) mukaiset isokinoliini johdannaiset ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden tuntemin menetelmin (DE-hakemusjulkaisu 2 426 267; J. Chem. Soc., (1931) 36 ja Arch. Pharm. 277 (1939) 177).
4 R -hydroksyyliryhmä voidaan asyloida reaktiokykyisillä karbok-syylihappojohdannaisilla. Sellaisia johdannaisia ovat esimerkiksi happoanhydridit ja happohalogenidit. Reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, tai ylimäärin käytettävässä asylointi- aineessa.
4 R -karboksyyliryhmä voidaan esteröidä tunnetuin menetelmin, tai muuttaa karbamoyyli- tai karbatsoyyliryhmiksi antamalla niiden reagoida ammoniakin ja vastaavasti hydratsiinin kanssa. Esterit valmistetaan lähinnä alkoholipitoisessa väliaineessa kiehuttamalla reak-tioseosta. Happoamideja ja happohydratsideja saadaan lähinnä vastaavien esterien kautta, joiden annetaan reagoida ammoniakin tai hydratsiinin kanssa.
Yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliinijohdannaiset, joissa on suolojen muodostamiseen pystyvä ryhmä, voidaan muuttaa vastaaviksi suoloiksi antamalla niiden reagoida sinänsä tunnetulla tavalla emästen ja vastaavasti happojen kanssa.
Saadut yleiskaavan (I) mukaiset isokinoliinijohdannaiset voi- 6 76324 daan eritää tunnetuin menetelmin, kuten suodattamalla, haihduttamalla kuiviin, kiteyttämällä, uuttamalla ja puhdistaa orgaanisen kemian tyypillisin puhdistusmenetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen. Puhdistamiseen voidaan käyttää myös suolojen valmistusta.
Termit "alkyyli" tai "alkoksi", joissa on 1-4 tai 1-6 hiili-atomia, viittaavat suora- tai sivuketjuisiin hiilivetyryhmiin, jotka ovat liittyneet viereiseen ryhmään valinnaisen hiiliatominsa välityksellä. Näitä ryhmiä ovat alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiili-atomia, esim. metyyli, etyyli, n- ja isopropyyli, n-, iso- ja sek.-ja tert.-butyyliryhmät. Alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, ovat myös pentyyli- ja heksyyliryhmät. Vastaavia alkoksiryhmiä voidaan johtaa edellä luetelluista alkyyliryhmistä.
Termi "halogeeni" viittaa edullisesti klooriatomiin.
Termiä "orgaaniset tai epäorgaaniset emäkset ja hapot" käytetään viittaamalla hydroksideihin, joissa on alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- ja erilaisia substituoituja ammonium-io-neja; halogeenivetyhappoihin, epäorgaanisiin oksihappoihin, orgaanisiin alifaattisiin ja aromaattisiin karboksyylihappoihin. Ensisijaisia mainittujen emästen edustajia ovat natrium-, kalium- ja kalsium-hydroksidit, ammoniumhydroksidi; ensisijaisia happoja ovat suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, bentsoehappo, oksaalihappo, viini-happo ja kationit ja anionit ovat lähinnä edellä lueteltujen emästen ja happojen johdannaisia.
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus prostaglandii-nien biosynteesiin määritettiin tunnetulla menetelmällä (J. Biol. Chem. 246 (1971) 6700). Entsyymilähteenä käytettiin lampaiden sie-menkohju-homogenisaattia ja substraattina arakidonihappoa. Substraatin transformoitumista, johon sisältyy hapen kulumista, seurattiin liuenneen hapen konsentraation muuttumisen perusteella, joka mitattiin Clark-elektrodilla. Mittauksissa määritettiin yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus syklisen oksygenaasin aktiivisuuteen, ts. aktiivisten yhdisteiden konsentraatio, joka aiheutti hapen kulutuksen lisääntymisen 50 % ja vastaavasti 100 %. Konsentraatiot ilmoitettiin arvoina ^imol/1. Esimerkin 3 yhdisteelle saatiin AC^q%-arvoksi 69 yamol/1 ja AC1Q0 %-arvoksi 138 ^umol/1 ja esimerkin 7 yhdisteelle saatiin AC^q %-arvoksi 720 yumol/1 ja AC100 ^-arvoksi 1800 ^umol/1.
7 76324
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden virtsan eritystä edistävä vaikutus koestettiin rottia käyttäen. 4 tunnin aikana erottunut virtsamäärä ja vapautuneet Na+- ja K+-ionimäärät määritettiin tunnetuin menetelmin (Arzneimitt. Forsch. 27 (1978) 559).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tulehduksenvastainen vaikutus koestettiin rotilla tassunpöhöttymiskokeen avulla. Pöhöttyminen aiheutettiin karrageneenilla.
Kokeen mukaan, joka suoritettiin eristettyjä marsun henki-torvia käyttäen (J. Pharm. Pharmac. 31 (1979) 798), keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on jännitystä laukaiseva vaikutu···.
Marsujen sykkyräsuolikokeessa keksinnön mukaisilla yhdisteillä esiintyy asetyylikoliinin ja histamiinin vastaista antagonistista vaikutusta (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, s. 42-43).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniinin vastaista antagonistista vaikutusta tutkittiin käyttämällä rottien mahan pohjuk-kasuikaletta (Br. J. Pharm. 12 (1957) 344-349).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoitotarkoi-tuksiin seoksina, jotka sisältävät aktiivisia aineosia neutraalien, kiinteiden tai nestemäisten, orgaanisten tai epäorgaanisten kantajien yhteydessä. Seoksia valmistetaan farmaseuttisen teollisuuden tavanomaisin menetelmin.
Seokset ovat formuloitavissa valisteiksi, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, parenteraalisesti tai sisäänhengitystie-tä. Sopivia valmisteita ovat esimerkiksi tabletit, drageet, kapselit, pastillit, jauheseokset, aerosoli-suihkeet, vesisuspensiot tai liuokset, injektoitavat liuokset tai siirapit. Valmisteet voivat sisältää sopivia kiinteitä laimentimia tai kantajia, steriiliä vesipitoista liuotinta tai myrkytöntä orgaanista liuotinta. Valmisteet, jotka on valmistettu suun kautta annettaviksi, voivat sisältää myös tavanomaisia makeutus- ja aromiaineita.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää aktiivista aineosaa 0,005-90 %. Tehokas päivittäinen annos voi vaihdella avarissa rajoissa riippuen potilaan tilasta, iästä ja painosta, käytettävästä seoksesta ja käytettävän määrätyn aktiivisen aineosan aktiivisuudesta .
8 76324
Kun kyseessä on anto suun kautta, päivittäinen annos on tavallisesti 0,05-15 mg/kg, ja jos anto suoritetaan sisäänhengitystie-tä tai laskimoruiskeena, yhdisteitä voidaan antaa annoksina 0,001-5 mg/kg kerran päivässä tai useampana kertana päivän kuluessa. Edellä esitetyt arvot ovat ainoastaan suuntaa antavia.
Kapseleita, jotka sisältävät 40 mg aktiivista aineosaa, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 400.0 g kaavan (I) mukaista yhdistettä, 1590.0 g laktoosia ja 10.0 g magnesiumstearaattia sekoitetaan homogeenisesti keskenään ja täytetään koviin gelatiini-kapseleihin 200,0 mg:n erinä. Näin valmistetaan 10 000 kapselia, jotka sisältävät 40 mg aktiivista aineosaa.
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1
Natriumetylaatti-liuokseen, joka on valmistettu 0,46 grammasta natriumia ja 50 ml:sta absoluuttista alkoholia, lisätään 1,54 g tiosalisyylihappoa. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi ja kiehuvaan liuokseen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 3,1 g $-bro-mi-l-syaanimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta kiehutetaan edelleen puoli tuntia, ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Haihdutusjäännökseen lisätään 50 ml vettä ja muutama pisara 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, kuumasta liuoksesta poistetaan väri puuhiilellä ja suodatetaan. Suodoksen pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 4. Saadaan 1,6 g Q·-(2-karboksifenyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa DMF:n ja veden seoksesta (1:1) uudelleen kiteyttämisen jälkeen 245-247°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C2oH18N2°4S (382,43):
Laskettu: C 62,81 %, H 4,74 %, N 7,33 %
Saatu: C 63,03 %, H 4,84 %, N 7,05 %.
Esimerkki 2
Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää, mutta 9 76324 käyttämällä lähtöaineina 1,8 g 1-kloorimetyyli-isokinoliinia ja 1,54 g tiosalisyylihappoa, saadaan 1,1 g S-(1-isokinolyylimetyyli)-2-mer-kaptobentsoehappoa, joka sulaa 170-172°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^H^NC^S (295,35): laskettu: S 10,86 % saatu: S 10,50 %.
Esimerkki 3 3,2 grammaan i^-karboksimetyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 50 ml absoluuttista al-konolia ja 0,3 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kiehutetaan kuusi tuntia. Liuos haihdutetaan puoleen tilavuudestaan vakuumissa. Jäähdytettäessä saadaan 1,7 g (etoksikarbonyyli)metyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa 96-%:sesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 128-130°C:ssa. Analyysi yhdisteelle ci7H20N2°4S (348,42): laskettu: C 58,60 %, H 5,79 %, N 8,04 %, S 9,20 % saatu: C 59,02 %, H 5,70 %, N 8,37 %, S 9,28 %.
Esimerkki 4 1,6 grammaan oc-karboksimetyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-1-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 5 ml isobutanolia, 50 ml bentseeniä ja 3 pisaraa väkevää rikkihappoa. Seosta kiehutetaan 3 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös kiteytetään lisäämällä absoluuttista etanolia. Saadaan 0,7 g o(r (2-butoksikarbonyyli) metyy-limerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 113-114°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle laskettu: C 60,61%, H 6,42 %, N 7,44 %, S 8,52 % saatu: C 60,33%, H 6,21 %, N 7,46 %, S 8,30 %.
Esimerkki 5
Noudattamalla esimerkissä 4 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,67 g O·-(2-karboksietyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinolyyliasetonitriiliä ja 5 ml isobutanolia, saadaan 1,4 g 0C-j_2- (2-butoksikarbonyyli) etyyli_7merkapto-6,7-dimetok-si-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluutti- 10 7 63 2 4 sesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 120°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C20H26N2°4S
laskettu: C 61,51 %, H 6,71 %, N 7,17 %, S 8,21 % saatu: C 61,14 %, H 6,70 %, N 7,35 %, S 8,48 %.
Esimerkki 6
Noudattamalla esimerkissä 4 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,67 g (2-karboksietyyli)merkapto-6,7- dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinoliiniasetonitriiliä ja 5 ml isoamyyli-alkoholia, saadaan 1,7 g PO-[2-(3-metyylibutoksikarbonyyli)etyyli? merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 120°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C21H28N2°4S (404'52); laskettu: N 6,93 %, S 7,93 % saatu: N 7,93 %, S 7,73 %.
Esimerkki 7 3,5 grammaan o*— (etoksikarbonyyli)metyy1imerkapto-6,7-dimetok-si-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 0,7 g hydratsii-nihydraattia ja 70 ml absoluuttista etanolia ja reaktioseosta kiehutetaan 6 tuntia. Jäähdytettäessä saadaan 3,2 <X-(karbohydratsidome-tyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä kiteisenä tuotteena, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 192-194°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci5H18N4°3S (334,39): laskettu: C 53,87 %, H 5,42 %, N 16,76 %, S 9,59 % saatu: C 54,22 %, H 5,26 %, N 16,30 S, S 9,89 S.
Esimerkki 0 1,0 grammaan PC-(2-hydroksietyylimerkapto)-6,7-dimetoksi-3,4-1-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 5 ml etikkahappoanhydridiä ja 15 ml bentseeniä ja reaktioseosta kiehutetaan 4 tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään hiilitetrakloridia. Saadaan 0,6 g Otj- (2-asetoksietyylimerkapto)-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa butanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 157°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^^H2qN20^S (348,41): laskettu: C 58,60 %, H 5,79 %, N 8,04 %, S 9,20 % saatu: C 58,62 %, H 5,45 %, N 8,46 %, S 8,92 %.
11 76324
Esimerkki 9
Natriummetylaatti-liuokseen, joka on valmistettu 0,46 grammasta natriumia ja 50 ml:sta absoluuttista etanolia, lisätään 1,1 g tiofenolia. Reaktioseosta lämmitetään kiehuvaksi ja kiehuvaan liuokseen lisätään liuos, jossa on 3,1 g ft-bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta kiehutetaan edelleen 4-6 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännökseen lisätään 20 ml absoluuttista etanolia, liuoksesta poistetaan väri puuhiilellä ja suodatetaan. Saadaan 2,8 g QL-fenyylimerkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihyd-ro-l-isokinolyyliasetonitriiliä kiteisessä muodossa, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 160-161°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci9HigN2°2S (338,42):
Laskettu: C 67,43 %, H 5,36 %, N 8,28 %, S 9,48 %
Saatu: C 66,83 %, H 5,49 %, N 8,39 %, S 9,39 %.
Esimerkki 10
Noudattamalla esimerkissä 9 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,4 g Q^bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dietok-si-3,4-dihydroisokinoliinia ja 1,1 g tiofenolia, saadaan 2,4 g Gi-fenyylimerkapto-6,7-dietoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonit-riiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 118-119°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C21H22N2°2S (3(56,47):
Laskettu: C 68,82 %, H 6,05 %, N 7,65 %, S 8,75 %
Saatu: C 68,81 %, H 6,51 %, N 7,34 %, S 8,62 %.
Esimerkki 11 5,25 grammaan ( Ct-etoksikarbonyyli)metyylimerkapto-6,7-dime-toksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 20 ml kylmää absoluuttista etanolia ja 20 ml kylmää 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta. Seoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa päivän ajan. Saostunut tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 3,9 g Cfc-(karboksiamidometyyli)merkapto-6,7-dime-toksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 167-168°C:ssa.
7 6 3 2 4 12
Analyysi yhdisteelle ci5Hi7N3°3S (319,38):
Laskettu: C 56,41 %, H 5,37 %, N 13,16 %, S 10,04 %
Saatu: C 56,59 %, H 5,49 %, N 13,21 %, S 9,91 %.
Esimerkki 12 1,7 grammaan (%-(1-karboksi-l-etyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä lisätään 10 ml absoluuttista etanolia ja 0,2 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kiehutetaan 10 tuntia. Jäähtyessä reaktioseoksesta kiteytyy erilleen 1,6 g CL-(1-etoksikarbonyyli-l-etyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-di-hydro-l-isokinolyyliasetonitriiliä. Sulamispiste 163-165°C etanolin 75-%:isesta vesiliuoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen .
Analyysi yhdisteelle cigH22N2°4S (362,45):
Laskettu: C 59,64 %, H 6,12 %, N 7,73 %, S 8,85 %
Saatu: C 59,24 %, H 5,88 %, N 7,93 %, S 9,21 %.
Esimerkki 13
Noudattamalla esimerkissä 9 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,1 g Ct-bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dime-toksi-3,4-hydroksi-isokinoliinia ja 1,5 g 4-klooritiofe:nolia, saadaan 3,5 g Ör(4-kloorifenyyli)merkapto-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-1-isokinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa etyyliasetaatista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 135-136°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^gH^7N202SCl (372,87):
Laskettu: C 61,20 %, H 4,60 %, N 7,51 %, S 8,60 %, Cl 9,51 %
Saatu: C 60,99 %, H 4,65 %, N 7,60 %, S 8,70 %, Cl 9,71 %.
Esimerkki 14
Noudattamalla esimerkissä 9 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,1 g Ot-bromi-l-syaanimetyyli-6,7-dietok-si-3,4-dihydroisokinoliinia ja 1,5 g 4-kloori-tiofenolla, saadaan 2,9 g O,- (4-kloorifenyyli) merkapto-6,7-dietoksi-3,4-dihydro-l-iso-kinolyyliasetonitriiliä, joka sulaa absoluuttisesta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 157-160°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C21H21N2°2SC·*· (400,92):
Laskettu: C 62,91 %, H 5,28 %, N 6,99 %, S 7,90 %, Cl 8,84 %
Saatu: C 62,43 %, H 5,26 %, N 7,10 %, S 7,56 %, Cl 8,81 %.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara isokinolinderivat med den allmänna formeln (I) 1
\ 2 R - CH - S - R väri substituenterna R självständigt betecknar väte eller alkoxi 1 2 med 1-4 kolatomer, R är väte eller cyan, R är fenyl, med karb-oxy eller halogen monosubstituerad fenyl eller en grupp med den allmänna formeln A R1 --CH--(CHJn- R4 (A) l n m 3 väri R är väte eller en rak eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer, m är 0, 1 eller 2 och n är 0, 1 eller 2, med villkor att 4 m+n är ätminstone 1, R är acyloxi, alkoxikarbonyl med 1-6 kolatomer, karbamoyl eller karbazoyl och streckade linjen stär för en ytterligare kol-kol-bindning eller väteatomer i 3- och 4-ställ-ningar av ringen, och salter därav, kännetecknat där-av, att man omsätter isokinolinderivat med den allmänna formeln (II) r—rr^ R —(ii> R1 - CH - Hai
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001944 | 1979-07-02 | ||
| HU79CI1944A HU178454B (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802093A FI802093A (fi) | 1981-01-03 |
| FI76324B FI76324B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76324C true FI76324C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=10994753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802093A FI76324C (fi) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4373104A (fi) |
| JP (1) | JPS5649365A (fi) |
| AT (1) | AT376664B (fi) |
| AU (1) | AU534697B2 (fi) |
| BE (1) | BE884101A (fi) |
| BG (2) | BG36631A3 (fi) |
| CH (1) | CH651554A5 (fi) |
| CS (2) | CS221811B2 (fi) |
| DD (1) | DD151751A5 (fi) |
| DE (1) | DE3023717A1 (fi) |
| DK (1) | DK160422C (fi) |
| ES (1) | ES8105715A1 (fi) |
| FI (1) | FI76324C (fi) |
| FR (1) | FR2460934A1 (fi) |
| GB (1) | GB2053914B (fi) |
| GR (1) | GR69299B (fi) |
| HU (1) | HU178454B (fi) |
| IL (1) | IL60408A (fi) |
| IN (1) | IN151448B (fi) |
| NL (1) | NL190700C (fi) |
| NO (1) | NO155539C (fi) |
| PL (2) | PL126804B1 (fi) |
| PT (1) | PT71472A (fi) |
| SE (1) | SE455701B (fi) |
| SU (2) | SU936809A3 (fi) |
| YU (1) | YU170480A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| JPS63236994A (ja) * | 1987-03-26 | 1988-10-03 | 株式会社三協精機製作所 | シ−ルド部材 |
| HU209930B (en) * | 1990-11-14 | 1994-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
| GB1127525A (en) * | 1966-04-01 | 1968-09-18 | Pfizer Ltd | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US3389140A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| JPS5516138B2 (fi) * | 1971-11-17 | 1980-04-30 | ||
| FR2119989B1 (fi) * | 1970-12-29 | 1975-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| AT333763B (de) * | 1972-06-20 | 1976-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
| HU170680B (fi) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 | ||
| AT351540B (de) * | 1974-07-17 | 1979-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-07-02 HU HU79CI1944A patent/HU178454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-25 DE DE19803023717 patent/DE3023717A1/de active Granted
- 1980-06-26 IL IL60408A patent/IL60408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 AT AT0334880A patent/AT376664B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 PT PT71472A patent/PT71472A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 IN IN753/CAL/80A patent/IN151448B/en unknown
- 1980-07-01 US US06/164,939 patent/US4373104A/en not_active Ceased
- 1980-07-01 DK DK284880A patent/DK160422C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SE SE8004869A patent/SE455701B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG8048347A patent/BG36631A3/xx unknown
- 1980-07-01 GR GR62324A patent/GR69299B/el unknown
- 1980-07-01 NL NL8003803A patent/NL190700C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 CH CH5069/80A patent/CH651554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FR FR8014645A patent/FR2460934A1/fr active Granted
- 1980-07-01 FI FI802093A patent/FI76324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BE BE0/201252A patent/BE884101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SU SU802942303A patent/SU936809A3/ru active
- 1980-07-01 BG BG8362873A patent/BG36934A3/xx unknown
- 1980-07-01 DD DD80222310A patent/DD151751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 YU YU01704/80A patent/YU170480A/xx unknown
- 1980-07-01 NO NO801982A patent/NO155539C/no unknown
- 1980-07-01 PL PL1980230938A patent/PL126804B1/pl unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225380A patent/PL124602B1/pl unknown
- 1980-07-01 AU AU60001/80A patent/AU534697B2/en not_active Ceased
- 1980-07-01 GB GB8021506A patent/GB2053914B/en not_active Expired
- 1980-07-02 CS CS82941A patent/CS221811B2/cs unknown
- 1980-07-02 CS CS804727A patent/CS221810B2/cs unknown
- 1980-07-02 JP JP8928180A patent/JPS5649365A/ja active Granted
- 1980-07-02 ES ES493569A patent/ES8105715A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-05-15 SU SU813282447A patent/SU1047389A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU661616B2 (en) | Benzo-fused lactams | |
| FI79846C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat. | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| KR20010042618A (ko) | 구아니딘 유도체 | |
| EP0054951A1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| NL8002828A (nl) | 2-(mercapto-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline- -3-carbonzuren en hun derivaten. | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| FI76324C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| NL7907040A (nl) | Nieuwe derivaten van 3-(aminoethyl) fenol en zouten daarvan, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepas- sing daarvan als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze nieuwe derivaten bevatten. | |
| FI65998C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| USRE32519E (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| US5849930A (en) | Pyrazolidine derivative radical scavenger brain-infarction depressant and brain-edema depressant | |
| US4734414A (en) | Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| IE62011B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE781467L (en) | 4"-ureido-oleandomycin derivatives | |
| US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| FI66858B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |