FI79846C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79846C
FI79846C FI862270A FI862270A FI79846C FI 79846 C FI79846 C FI 79846C FI 862270 A FI862270 A FI 862270A FI 862270 A FI862270 A FI 862270A FI 79846 C FI79846 C FI 79846C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
dimethoxy
benzazepin
tetrahydro
group
Prior art date
Application number
FI862270A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862270A0 (fi
FI79846B (fi
FI862270A (fi
Inventor
Andreas Bomhard
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Norbert Hauel
Berthold Narr
Klaus Noll
Christian Lillie
Walter Kobinger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853519735 external-priority patent/DE3519735A1/de
Priority claimed from DE19853522552 external-priority patent/DE3522552A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI862270A0 publication Critical patent/FI862270A0/fi
Publication of FI862270A publication Critical patent/FI862270A/fi
Publication of FI79846B publication Critical patent/FI79846B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79846C publication Critical patent/FI79846C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 79846
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita heteroaro-maattisia amiini johdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla heteroaromatiska aminderivat Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita heteroaromaattisia amiini-johdoksia, joiden kaava (I) on
Rl A R3 XN-E-N-G - Het (I) R2 jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH- tai -CH2“C0-ryhmä, x B on metyleeniryhmä tai A on -CH2-CH2 tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmä, jolloin x:llä merkitty hiiliatomi on kulloinkin liitetty fenyyliytimeen, E on n-propyleeniryhmä G on etyleeni-, 1-metyyli-etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä,
Rl ja R2 tarkoittavat metoksiryhmää, R3 on vetyatomi, metyyli, etyyli- tai allyyliryhmä, ja Het on 4,5,6,7-tetrahydrobentso[b]tienyyliryhmä, pyrrolyyli-ryhmä, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, furyyli-ryhmä, bentsotb]furyyliryhmä, joka voi olla metyyli- ja/tai metoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, tienyyliryhmä, 2 79846 joka voi olla metyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu, bentsotb]tienyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoitu halogeeniatomilla, hydroksi-, metoksi-, metyyli-, metyyli-sulfonyylioksi-, karboksimetoksi-, etoksikarbonyylimetoksi-, asetamido- tai dimetyyliaminoryhmällä tai disubstituoitu hydroksi-, metoksi-, tai metyyliryhmällä, jolloin substi-tuentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu imidatsolyyli- tai tiatsolyyli-ryhmä, isoksatsoliryhmä, joka on substituoitu kahdella metyyliryhmällä, pyridyyli-, pyridyyli-N-oksidi- tai imidatso[1,2-a]pyridyyliryhmä, kahdella metoksiryhmällä substituoitu isokinoliini- tai isokinoliini-N-oksidiryhmä tai bents[d]imidatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu bentsyyliryhmällä, niiden N-oksideja ja niiden happoadditio-suoloja.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti pitkään kestävä sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja sydämen hapentarvetta alentava vaikutus.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 821724 on kuvattu yhdisteitä, joilla myös on sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus. Näillä tunnetuilla yhdistellä rakenne vastaa yllä olevaa kaava I mutta niissä esiintyy mahdollisesti substituoitu fenyylialkyyliryhmä. Tällaisia yhdisteitä ovat myös kaupalliset tuotteet "Verapamil" ja "Gallopamil", jotka sisältävät kahdella tai kolmella metoksiryhmällä substituoitua 2-fenyylietyyliryhmää.
Nyt on yllättäen havaittu, että vastaavilla heteroaryyli-alkyyliyhdisteillä on samat tai paremmat farmakologiset ominaisuudet kuin näillä tunnetuilla yhdisteillä.
3 79846 Käsillä olevan keksinnön suojapiiriin kuuluvista yhdisteistä mainittakoon esimerkkeinä seuraavat: 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-b-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(4-imidatsolyyli-1)-bytyyli)amino)propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4 -dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-pyridyyli-4)-etyyli)-amino/ propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(furyyli-2)-propyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(furyyli-2)-etyyli)amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(tienyyli-2)-propyyli)-emino/ propaani -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(furyyli-2)-propyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(tienyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli)-3-/N-metyy1i-N-(2-(tienyyli-3)-etyyli)amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(imidatsolyyli-4(5)-etyyli)-amino/- propaani 4 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5,6-dimetoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(imidatso(1,2-a/pyridyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyvlt-N-(2-(bentso/B/tienyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani 1-(7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3 -yyi.i) -J-/N-metyyi i-N- (4-tienyyli-2) -butyyli) -amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(imidatsolyyli-1)-etyyli)-amino/propaani 1- (7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(1-metyyli-imidatsolyyli-4)-etyyli)- amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-1-metyyli-etyyli) amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)- 3-/N-metyyli-N- (2--( furyyli-2) -etyyli) -amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli)-3-/N-metyylj-N-(2-(1H-bentso/d/imidatsolyyli-1)-etyyli)- amino/propaani 5 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(2-bentsyyli-1H-bentso/d/imidatso- lyyli-1)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metyyli-tiatsolyyli-5)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(1-metyyli-pyrrolyyli-2)-etyyli) -amino/-propaani 1-(7,8-dimetok si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli) -3-/N-metyy.: i -N- (pikolyyli-2) -amir:o/propaani 1 - (7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyy1i-N-(pikolyyli-3)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/propaani 1 - (7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-2)-etyyli)-amino/pro paani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyy1i-N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli) amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepin-3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/propaani 6 ' 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyv1i-N-(2-(pyridyyli-4)-atyyli)-amino/pro paani 1-(7,8-dimetok si-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli) -3-/N-metyyli-N- (2 - (bent so/b/furyy.li-3-) -etyyli) -amino /propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)- 3-/N-metyyli-N-(2 -(bentso/b/1ienyyli-3)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoks i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyl:-N-(3-(bentso/b/tienyyli-3)-propyyli)-ami- no/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-((bentso/b/tienyyli-3)-metyyli)-ami-no/propaani 1-(7,8-dimetoks i- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-. 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-metyyli-bentso/b/tienyyli-3)- etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(4-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3 —yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-bromi-bentso/b/1ienyyli-3)-etyyli) -amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli)-3-(N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino/- li 7 79846 propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(pyridyyli-3-N-oksidi)-propyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yylil-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3-N-oksidi)-etyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3-N-oksidi)-etyy-li)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4 -dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli- 4- N-oksidi)-etyyli)amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3-N-oksidi)-etyyli) -amino/-propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyvli-4-N-oksidi)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2- dion-3-yylii-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani 1-(1-hydroksi-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsat- sepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3)-etyyli)- amino/propaani 8 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2 -(pyridyylir3)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4) -etyyli)-amino/propaani : 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2- dion-3-yyli) -3-/N-metyyli-N- (2- (6,7-dimetoksi-isokinolyvli-4) -etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-i,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3,5-dimetyyli-isoksatsolyyli-4) -metyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/B/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoks i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-bentsyyli-N-(2-(3-metyyli-5-metoksi-bentso/b/-furyyli-3-) -etyy 1 i 1-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-((tienyyli-2)-metyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) -3-/'N-metyyli-N- (2- (4-metoksi-bentso/b/furyyli-3) -amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-
II
9 79846 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-bentso/b/tie-nyyli-3-)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yy1i)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-hydroksi-bentso/b/1ienyyli-3) -etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metyyliculfonyylioksi-bentso/b/-tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-etoksikarbon /ylimetoksi-bentso/ b/t ienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2--(6-karboksimetoksi-bentso/b/tie-nyyli-3-)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoks i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/B-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-4)-etyyli)-amino/propaani 1- (7,8-bromi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(4-(tienyyli-2)-butyyli-amino/ propaani 1 -(7-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-3-yyli)- 3- /N-metyyli-N-(2-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino)-propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-ami no/propaani ίο 7 9 8 46 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3 - yyli)-3-/N-metyyli-N-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/-, propaani 1 - (7,8-dimetyyli1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) -3-/'N-metyyii-N- ( 2- (6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3 ) -etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-metyyli-2-(bentso/b/tienyyli-3 ) -etyyli) -amino/propc'iani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3)-propyy-li)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyi i-N-(2-(bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metvyli-N-(2-(6-asetamino-bentso/b/tienyyli-3) - etyyli) -amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1- (7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani ii n 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-dimetyyliamino-bentso/b/tienyy- li — 3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-lH-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)- 3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-bentso/b/tie-nyyli-3)-propyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-metyleenidioksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli) -amino/propaani 1 -(7,8-metyleenidioksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli) -amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-propyyli)-amino/propaani 1 -'7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(4-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3) -butyy-li)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-bentso/b/tienyyli-3)- 12 7 9 8 46 etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-metyleeidioksi-1,3,4, S-tetrahydro^H-l-bentsatsepin^-on-l-yyl i) -3-/N-metyyli-N-(4-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3)-bu-tyyli)-amino/propaani 1-(7,8-etyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)- etyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-asetamino-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8 -dimetoksi, 3-dihydro-1 H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(2 -(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1 -(7,8-dimetoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-(N-metyyL -N-/5-(tienyyli-2)-pentyyli)amino/propaani 1- (7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli- 3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli- 3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion- 3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion- 3 _yyli)-3-/N-metyy1i-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-ami no/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3-fenyyli-5-metoksi-bentso/b/furyy- li-2)-etyyli)-amino/propaani 13 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-allyvli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino)-/propaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3 -dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(2-(6-metyylisulfonyylioksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino)propaani 1-(7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)- amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(2-(6-metyylisulfonyylioksi-bentso/b/-tienyyli-3) etyyli )-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(4-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3)-butyyli)- amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3-metyyli-5-metoksi-bentso/b/fu-ryyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoks i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-etyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3) - etyyli)-amino/propaani 14 79846 1-(7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 1,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyy-li-3)-etyyli)amino/propaani 1-(7, 8-dimetyyli-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3) etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-2,3-dihydro-lH-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-2,3-dihydro-lH-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-(N-metyyli-N-(2-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-(N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-4-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli/-amino / butaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-lH-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-karboksimetoksi-bentso/b/tienyyli-3-)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dion-3-yyli)-3-(N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1- (7,8-metyleenidioksi-1 , 3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepjjn- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-karboksimetoksi-bentso/b/tienyy-li-3)-etyyli)-amino/propaani
II
1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- yyli)-3-/Nmetyyli-N-/2-(7-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyy li) -amino/propaani is 7 9 8 4 6 1- (7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli) -amino/propaani 1-(7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 1,2-dion-3-yyli)-3-,'N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyy-li-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)- 3- /N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-metyleenidioksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli )-amino/-; ' propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-2) -etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-2-/N-metyyli-N-(2-(tienyyli-2)-etyyli)-amino/etaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-etoksikarbonyylimetoksi-bentso/b/tie-nyyli-3)-etyyli )-amino/propaani 1- (7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1- (7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-3)-etyyli)- ie 7984 6 amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3 -yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-etoksikarbonyylimetoksi-bentso/b/-tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli) - 3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-/2-(6-metyylisulfonyylioksi-bentso/b/-furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1- (7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyy-li-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 1,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2) -etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-metyleenidioksi-2,3-dihydro-lH-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino/ propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion- 3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3) -etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2- tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-bentso/b/furyyli-2)-etyyli) - amino/propaani li 17 79846 1- (7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-nitro-pyridyyli-2)-etyyli) -amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-amino-pyridyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-asetyyliamino-pyridyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-karbamoyyliamino-pyridyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-N-metyyli-karbamoyyliamino-pyri-dyyli-2)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6,7-dimetoksikinolyyli-4)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(N-metyyli-pyrrolyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyrrolyyli-3)-etyyli)-amino/pro paani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3-metyyli-isoksatsolyyli-5)-etyy li) -amino/propaani ie 79846 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(isoksatsolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(oksatsolyyli-4)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(oksatsolyyli-5)-etyyli'-amino/-propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-4-(2-(pyratsolyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(1,3-dimetyyli-pyratsolyyli-5) -etyyli)-amino/propaani
Parhaina pidettyjä yhdisteitä ovat kuitenkin yleiskaavan ' Ia mukaiset yhdisteet '3 | E - N'- G Het (Ia)
r2 V
19 79846 jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH^CO-, -CO-CO- x
9H
tai -CH-CO-ryhmä ja B on metyleeniryhmä tai x A on —CH2 —CU2~ tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyyli- tai tio-karbonyyliryhmä, jolloin x:llä merkitty hiiliatomi on kulloinkin liittynyt fenyyliytimeen, E on n-propyleeniryhmä, G on etyleeni-, n-propyleeni- tai n- butyleeniryhmä-, on klooria torni- tai bromiatomi, metyyli-, metoksi-, nitro-, amino-, metyyliamino- tai dimetyyliaminoryhmä, R2 on kloori- tai bromiatomi, metyyli- tai metoksiryhmä tai Rl ja R2 yhdessä ovat metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryh-: mä, R3 on vetyatomi, metyyli-, etyyli- tai allyvliryhmä ja
Het on pyrrolyyli-2-, pyrrolyyli-3-, N-metyyli-pyrrolyyli-2-, N-metyyli-pyrrolyyli-3-, furyyli-2-, bentso/b/furyyli-2-, bentso/b/furyyli-3-, 7-metyyli-bentso/b/furyyli-3-, 6-metok-si-bentso/b/furyyli-3-, 5-metoksi-3-fenyyli-bentso/b/furyyli-2-, tienyyli-2-, tienyyli-3-, 5-metyylitienyyli-2-, 2,5-dimetyyli-tienyyli-3-, 5-bromi-tienyyli-2-, bentso/b/tienyy-li-2-, bentso/b/tienyyli-3-, 6-hydroksi-bentso/b/tienyyli-3-, 6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3-, 5,6-dimetoksi-bentso/b/tie-nyyli-3-, 2,5-dimetyyli-bentso/b/tienyyli-3-, 5-metoksi-bentso/b/tienyyli-2-, 6-metoksi-bentso/b/tienyyli-2-, 6-me-tyylimerkapto-bentso/b/tienyyli-3-, 6-metyylisulfinyyli-bent-so/b/tienyyli-3-, 6-metyylisulfonyyli-bentso/b/tienyyli-3-, 6-metyylisulfonyylioksi-bentso/b/tienyyli-3-, 6-etoksikarbo-nyy1imetoksi-bentso/b/tienyyli-3-, 6-karboksimetoksi-bentso- 20 79846 /b/-tienyyli-3-, 6-dimetyyliamino-bentso/b/tienyyli-3-, 6-me-tyylisulfonyyliamino-bentso/b/tienyyli-3-, 6-astamino-bentso-/b/tienyyli-3-, bentso/b/tienyyli-4-, pyratsolyyli-1-, pyrat-solyyli-3-, 1,5-dimetyyli-pyratsolyyli-3-, 1-metyyli-imidat-solyyli-4-, 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-imidatsolyyli-4(5)-, bentso/b/imidatsoiyyli-1 -, 2-bentsyyli-ben'tso/d/imidatsolyy-li-1 -, imidatso/1,2-a/pyridyyli-3-, oksatsolyyli-4-, oksatso-lyyli-5-. isoksatsolyyli-3-, 3-metyyli-isoksatsolyyli-5-, 4-metyyli-tiatsolyyli-5-, pyridyyli-2-, pyridyyli-3-, pyridyy-li-4-, pyridyyli-3-N-oksidi-, 4-nitro-pyridyyli-2-, 4-amino-pyridyyli-2-, 4-asetyyliamino-pyridyyli-2-, 4-karbamoyyliami-no-pyridyyli-2-, 4-N-Metyyli-karbamoyyliamino-pyridyyli-2-, 6,7-dimetoksi-kinolyyli-4-, 6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4-tai 6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4-N-oksidi-ryhmä, niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Erityisen hyvänä pidetään kuitenkin edellä olevan yleiskaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa A on -CH2~CH2- tai -CH=CH- ja B on karbonyyli- tai tio-karbonyyliryhmä, E on n-propyleeniryhmä, G on etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä, ja R2 on kulloinkin metoksiryhmä tai R^ ja R2 yhdessä ovat metyleenidioksiryhmä, R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja
Het on pyrrolyyli-2-, pyrrolyyli-3-, N-metyyli-pyrrolyyli-2-, N-metyyli-pyrrolyyli-3-, tienyyli-2-, tienyyli-3-, 5-metyyli-tienyyli-2-, 2,5-dimetyyli-tienyyli-3-, 5-bromi-tienyyli-2-, pyratsolyyli-1-, pyratsolyyli-3-, 1-metyyli-imidatsolyyli-4-, 21 79846 isoksatsolyyli-3-, bentso/b/furyyli-2-, bentso/b/furyyli-3-, 7-metyyli-bentso/b/furyyli-3-, 6-metoksi-bentso/b/furyyli-3-, 7-metoksi-bentsc/b/furyyli-3-/ bentso/b/tienyyli-2-, bentso/b/-tienyyli-3-, 6-metoksibentso/b/tienyyli-3-, 6-metyylisulfonyy-lioksi-bentso/b/tienyyli-3-, 6-etoksikarbonyylimetoksi-bent-so/b/tienyyli-3-, 6-karboksimetoksi-bentso/b/tienyyli-3-, 6-asetamino-bentso/b/tienyyli-3-, bentso/d/imidatsolyyli-1- ,. im^datso-/1,2-a/pyridyyli-3- tai pyridyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) yleiskaavan II mukainen yhdiste
V
A V (II)
Ι<Λ , N - E - U
v saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa V - G - Het (III) joissa A, B, E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, R.j ' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä, R2' on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, toinen ryhmistä U tai V on ' -NH-ryhmä, jolloin 1 on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, ja 22 7 9 8 46 toinen ryhmistä U tai V on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfonyyliöksi-, p-tolueenisul-fonyylioksi- tai etoksisulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Hydroksiryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen esim. trime-tyylisilyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli- tai tetra-hydropyranyyliryhmä ja amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhmänä asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten asetonissa, dietyylieetterissä, metyy-liformamidissa , dirr.etyylif ormamidissa, dimetyylisulfoksidis-sa, bentseenissä, tolueenissa, klooribentseenissä, tetrahyd-rofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai yleiskaavan II ja/tai III mukaisten käytettyjen yhdisteiden ylimäärässä ja mahdollisesti kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esim. alkoholaattia kuten kalium-tert.butylaattia, alkalihydroksidia kuten natrium- tai kaliumhydroksidia, alka-likarbonaattia kuten kaliumkarbonaatti, alkaliamidia kuten natriumamidia, alkalihydridiä kuten natriumhydridiä, tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridii-niä, jollain jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimina, tai reaktiota nopeuttavaa ainetta kuten kalium-jodidia riippuen kulloinkin nukleofiilisesti vaihdettavissa olevan ryhmän reaktiivisuudesta, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa 50 ja 120°C, esim. käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin tertiäärisen orgaanisen emäksen tai yleiskaavan III mukaisen käytetyn amiinin ylimäärän läsnäollessa.
23 7 9846
Mahdollisesti myöhemmin suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaaliemäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmän lokaiseminen tapahtuu kuitenkin parhaiten hydrogenolyyttisesti, esim. vedyllä katalyytin kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jää-etikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa ja 1-7 baarin, parhaiten kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on tiokarbonyyliryhmä:
Yleiskaavan V mukainen yhdiste 1>ΓγΑ\ N-E-N-G- Het (V)
CO
R2 ' jossa R1-R3, A, E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkiä liittävän aineen kanssa.
Reaktio suoritetaan rikkiä liittävän aineen kuten fosfori-pentasulfidin, 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfe- taani-2,4-disulfidin tai 2,4-bis(metyylitio)-l,3-ditia-2,4-difofetaani-2,4-disulfidin kanssa tarkoituksenmukaisesti liuot- timessa kuten tolueenissa tai ksyleenissä lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, esim. reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
24 79846 c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2 tai -CH=CH- ja B on metyleeni-ryhmä:
Pelkistetään yleiskaavan VII mukainen yhdiste
Vv A'\ f3 N-E-N-G- Het (VII)
7^^— CO
R2 jossa r E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten metallihydridillä kuten litiumalumiinihydridillä tai diboraanilla tai boraanin ja tioeetterin kompleksilla, esim. boraani-dimetyylisulfidi-kompleksilla, sopivassa liuottimessa kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 25°C.
d) Yleiskaavan IX mukainen yhdiste
Ri >γ\ N - E - H (IX) R2 jossa A, B, E, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin 25 79346 kuitenkin ryhmässä E kaksi vetyatomia ryhmän E -CH2- tai eturyhmässä on korvattu happiatomilla, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen yhdisteen kanssa H - N - G - Het (X) jossa R3, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistimen läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti sopivassa liuot-timessa tai liuotinseoksessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/etikkahappoetyyliesterissä tai dioksaanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
Erityisen edullisesti pelkistävä aminointi suoritetaan kompleksisen metallihydridin kuten natriumboorihydridin, litium-tai natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa, parhaiten pH-arvossa 6 - 7 ja huoneenlämpötilassa tai palladium/hiilen läsnäollessa 5 baarin vetypaineessa. Mahdollisesti läsnäolevat bentsyyliryhmät voivat tällöin samanaikaisesti lohjeta pois hydrogenolyyttisesti ja/tai kaksoissidokset hydrautua.
e) Kaavan XI mukainen yhdiste (XI) __ nh 26 79846 jossa R1' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2' on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa
V
(XII) W-E - N -G- Het jossa E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, R31 on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R3 : edellä, ja .; W on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, me-taanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi tai etoksisul-fonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Hydroksiryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen esim. trime-tyylisilyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli- tai tetra-: - hydropyranyyliryhmät, ja amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyli-ryhmät.
Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten metyyliformamidissa, dimetyyliformami-dissa, dimetyylisulfoksidissa, bentseenissä, klooribentseenis-sä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. alko-holaatin kuten kalium tert.butylaatin, alkalihydroksidin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, alkaliamidin kuten natriumarnidin tai alka-lihydridin kuten natriumhydridin läsnäollessa, tarkoituksen- 27 79846 mukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
Mahdollisesti tämän jälkeen suoritettava käytetyn suojaryh-män lohkaisu tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esim. vedessä, isopropanoli/vedessä, tetra-hydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen kuten nat-riumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumis-lämpötilassa. Bentsyyliryhmä lohkaistaan pois kuitenkin par-“ - haiten hydrogenolyyttisesti, esim. vedyllä katalyytin kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa , mah-! dollisesti lisäämällä happoa kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja 1-7 baarin, parhaiten kuitenkin 3-5 baarin vetypaineessa.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikka-happo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II - XII mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Siten saadaan esim. yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste saattamalla vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogen-yhdisteen kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen saattamalla reagoimaan vastaavan amiinin kanssa. Tähän tarvittava 3-ase-massa substituoimaton vastaava bentsatsepiini saadaan sykli-soimalla vastaava yhdiste, esim. syklisoimalla yleiskaavan 28 79846 XIII mukainen yhdiste 1 >f\, / R2 I ** ” CR2 ~ CR (xiii) l^5^CH2CO/ Xoch3 tai myös yleiskaavan XIV mukainen yhdiste R1 - R2 -Γ" Π (XIV) ^t/^CH2CH2 - NH - C0CH2C1 minkä jälkeen mahdollisesti tämän jälkeen hydrataan katalyyt-tisesti ja/tai pelkistetään karbonyyliryhmä esim. natriumboo-rihydridi/jääetikalla (kts. EP-A1 0.007.070) ja/tai hapettamalla, esim. seleenidioksinilla.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavojen IV-VIII mukainen yhdiste saadaan parhaiten saattamalla vastaava halogeeniyhdiste reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois suojaryhmät, joita on käytetty suojaamaan hydroksi- ja/tai aminoryhmiä.
Yleiskaavan IX mukainen yhdiste saadaan esim. saattamalla 3-asemassa substituoimaton vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogeeniasetaalin tai halogeeniketaalin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on 29 79846 arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kauan kestävä sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus sekä sydämen hapen tarvetta alentava vaikutus.
Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet jäljempänä esitetyllä tavalla: A = l-(7,8-Dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(bentsoi b]tienyyli-3)-etyyli)-amino]-propaani-hydroklor idi, B = l-(7,8-Dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso[b]tie-nyyli-3)-etyyli)-amino]-propaani-hydrokloridi, C = 1-(7,8-Dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(bentsot b]furyyli-2)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi D = l-(7, 8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-metyyli-N-(4-(tienyyli)-2)-butyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi, E = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(bentsot b]furyyli-3)-etyyli)-l-amino]-propaani F = l-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(bentso[b]tienyyli-3)-amino]-propaani-hydrokloridi 30 79846 G = 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(3-( bentso[b]tienyyli-3)-propyyli)-amino]-propaani-hydrokloridi, H = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentsoi b]-furyyli-3-)-etyyli)amino]propaani-hydrokloridi, I = 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(2,5-dimetyyli-tie-nyyli-3)-etyyli)-amino]-propaani-dihydroklor idi, J = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-bentso[b]tienyyli-3)-etyyli)-amino]propaani, K = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(6-metyylisulfonyyli-oksibentso[b]tienyyli-3)-etyyli)-amino[propaani ja L = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-tioni-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso- [b]tienyyli-3)-etyyli)amino]propaani
Vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen rotilla:
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin annosta kohti 2-4 rotalla, joiden keskimääräinen paino oli 250 - 300 g. Tätä varten rotat narkoti- soitiin pentobarbitaalilla (50 mg/kg i.p. ja 20 mg/kg s.c.).
3i 79346
Tutkittavat aineet injisoitiin vesiliuoksessa vena jugularislaskimoon (0,1 ml/100 g).
Verenpaine mitattiin A. karotis-valtimoon sidotun kanyylin avulla ja sydämen lyöntitaajuus reakisteröi-tiin neulaelektrodeilta saadulta EKG-käyrältä (toinen tai kolmas derivaatta). Eläinten sydänten lyöntitaajuus oli kontrolli jakson aikana 330 ja 420 lyöntiä minuutissa (s/min.).
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Sydämen lyöntitaajuuden lasku (%) mitattuna t minuuttia aineen applikoinnin jälkeen
Aine_Annos_t = 5_t = 20_ A 5 66 52 B 5 67 60 C 2,5 47 36 D 5 61 23 E 5 54 39 F 5 69 29 G 5 65 45 H 2,5 52 32 15 61 40 J 2,5 52 43 K 5 50 40 _L_2j_5_36_37_ 32 79846
Farmakologisissa tutkimuksissa ei voitu todeta mitään toksisia sivuvaikutuksia, ja uusien yhdisteiden sietokyky on siten hyvä.
Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet syntyperältää erilaisten sinustakykardioiden hoitoon ja iskeemisten sydänsairausten propylaksian ja hoitoon.
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittavat annostus on tarkoituksenmukaisesti 1-2 kertaa päivässä 0,03 - 1 mg/painokilo, parhaiten 0,07 - 0,5 mg/paino-kilo. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten tableteiksi, lääkera-keiksi, kapseleiksi, jauheeksi, suspensioksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi käyttämällä mukana yhtä tai useampaa inerttiä tavanomaista kantajaa ja/tai laimennusainetta, esim. maissitärkkelystä, maitosokeria, ruokosokeria, mikrokiteistä selluloosaa, magnesiumstea-raattia, polyvinyylipyrrolidonia, sitruunahappoa, viinihappoa, vettä, vesi/etanolia, vesi/glyseriiniä, vesi/sorbiittia, vesi/polyetyleeniglykolia, propyleeni-glykolia, karboksimetyyliselluloosaa tai rasvapitoisia aineita kuten kovarasvaa tai niiden sopivia seoksia.
33 79846
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtöyhdisteiden valmistaminen:
Esimerkki A
7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni a) 3, 4-Dimetoksi-fenyylietikkahappokloridi
Suspensioon, joka sisältää 549,4 g 3,4-dimetoksi-fenyylietik-kahappoa 600 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen kahden tunnin aikana 600 ml tionyyliklori-dia. Kaasun kehityksen lakattua (16 tuntia) keitetään vielä tunti refluksoiden. Helposti haihtuvien komponenttien poistamisen jälkeen jäännös tislataan tyhjiössä.
Saanto: 486 g (8C,8 % teoreettisesta), kp. 134-1 36°C/1,95 mbar.
b) N-(2,2-Dimetoksietyyli)-3,4-dimetoksi-fenyyliasetamidi
Liuos, joka sisältää 485,2 g 3,4-dimetoksifenyylietikkahappo-kloridia 1,1 litrassa metyleenikloridia, lisätään tipottain 15-20°C:sena samalla jäissä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 246,2 ml aminoasetaldehydidimetyyliasetaalia ja 315 ml trie-tyyliamiinia 2,2 litrassa metyleenikloridia, ja sekoitetaan vielä tunti 16-18°C:ssa. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.
•· Saatu öljy kiteytyy hitaasti.
Saanto: 608 g(95 % teoreettisesta), sp. 66-69°C .
c) 7,8-Dimetoksi-1,3-dlhydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Liuokseen, joka sisältää 600,6 g N-(2,2-dimetoksietyyli)-3,4-dimetoksi-fenyyliasetamidia 3 litrassa väkevää suolahppoa, lisätään 3 litraa etikkahappoa. Annetaan seistä 17 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen panos kaadetaan jäiden päälle. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään neutraa- 34 79846 liksi vedellä ja kuivataa.
Saanto: 350 g (74,5 % teoreettisesta), sp. 234-237°C.
Esimerkki B
7.8- Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Suspensio, joka sisältää 21,9 g (0,1 moolia) 7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 1,5 g palladium/hiil-tä (10 %:sta) 200 ml:ssa jääetikkaa, hydrataan 50°C:ssa ja 5 baarin vetypaineessa. Katalyytin suodattamaisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan metyleeniklo-ridiin. Natriumbikarbonaattiliuokeella uuttamisen jälkeen pestään vedellä ja tämän jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelillä käyttämällä me-tyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät metanolia (10 % asti).
Saanto: 12,6 g{57 % teoreettisesta), sp. 188-191°C.
·: Esimerkki C
7.8- Dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin
Suspensioon, joka sisältää 1,3 g (6 mmoolia) 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 1,1 g (3 mmoo-lia) natriumboorihydridiä 20 ml:ssa dioksaania, lisätään ti-pottain liuos, jossa on 1,8 g jääetikkaa 10 ml:ssa dioksaania, keitetään 3 tuntia refluksoiden, haihdutetaan ja hajoi-tetaan vedellä. Seos ravistellaan kaksi kertaa metyleeniklo-ridin kanssa, uute haihdutetaan ja jäännös otetaan eetteriin. Suodatuksen jälkeen eetteri poistetaan tyhjiössä.
Saanto: 1,1 g (92,7 % teoreettisesta), sp. 86-89°C.
Esimerkki D
6.9- Dimetoksi-1,3,-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3 ml polyfosforihappoa kaadetaan 2,0 g (0,007 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-2,5-dimetoksifenyyli-asetamidin päälle ja sekoitetaan 60 minuuttia 90°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 35 79846 jäävettä, saostunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan. Saanto: 0,98 g (64 % teoreettisesta), sp. 188-191°C.
Esimerkki E
7.8- Dimetyyli-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Valmistetaan esimerkin D mukaisesti N-(2/2-dimetoksietyyli)- 3,4-dimetyyli-fenyyliasetamidista ja polyfosforihaposta. Saanto: 40,1 % teoreettisesta, sulamispiste 220-224°C.
Esimerkki F
7.8- Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni a) 7,8-Dimetoksi-2-amino-4-bromi-lH-3-bentsatsepin-hydrobro-midi 3,7 g (0,017 moolia) 3,4-dimetoksi-o-fenyleeni-diasetonitrii-liä suspendoidaan 10 ml: aan jääetikkaa ja lisätään 20°C:ssa 12 ml 30 %:sta bromivetyhappoa jääetikassa. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneenlämpötilassa, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään jääetikalla ja sen jälkeen asetoni/eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 5,3 g (82,8 % teor.), sp. 210-211°C (hajoaa).
b) 7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni 5,3 g (0,014 moolia) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-bromi-1H-3-bent-satsepin-hydrobromidia liuotetaan 100 ml:aan 85°C:sta vettä, lisätään 1,3 g vedetöntä natriumasetaattia ja kuumennetaan 1 tunti 90°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, erotetaan imulla, ... jälkipestään kylmällä vedellä ja kuivataan.
Saanto: 2,9 g (88 % teoreettisesta), sp. 235°C (hajoaa).
Esimerkki G
N-/3-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3—yyli)-propyyli/metyyliamiini-hydrokloridi 36 79846 5,9 g (0,020 moolia) 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania ja 14 g (0,45 moolia) metyyliamiinia kuumennetaan suljetussa putkessa 1 tunti 130°C:ssa. Jäähdytetty reaktiotuote otetaan puolivä-kevään natriumhydroksidiin ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen seostetaan hydrokloridi asetoni/eetteristä eetteripitoisella suolahapolla .
Saanto: 5,2 g (80 % teor.), sulamispiste 110°C (hajoaa). Esimerkki H
7,8-Dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin
Kiehuvaan suspensioon, joka sisältää 0,8 g litiumalumiinihyd-ridiä 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania, lisätään 2,2 g (0,01 moolia) 7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja tämän jälkeen kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Jäävedellä jäähdyttäen lisätään 10 %:sta ammondiumkloridlliu-osat ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjiössä noin 20 ml:n tilavuuteen, saostunut valkoinen sakka erotetaan imulla ja jälkipestään penellä määrällä dioksaania .
Saanto: 0,9 g( 43,8 % teor.), sulamispiste 162-163°C. Esimerkki I
1 -(7,8-Dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli)-3-kloori-propaani a) 1-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani 131,5 g (0,6 moolia) 7.8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsat-sepin-2-onia suspendoidaan 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 80,8 g (0,72 moolia) kalium-tert.bu-tylaattia. 10 minuutin kuluttua saatu liuos tiputetaan jää-vedellä jäähdyttäen seokseen, jossa on 77 ml (0,72 moolia)
II
37 79846 1-Bromi-3-klooripropaania 300 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tunnin kuluttua kaadetaan jääveden päälle, öljymäinen saostuma alkaa kiteytyä hetken kuluttua. Sakka erotetaan imulla, liuotetaan asetoniin, saostetaan vielä kerran vedellä, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 155,5 g (87,3 % teor.) Sp. 101-103°C.
b) 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani 59,2 g (0,2 mooliii) 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsat-sepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania 500 ml:ssa jääetikkaa hydrataan 6 tuntia 50°C:ssa ja 5 baarin paineessa, kun mukana on 5 g 1 0 %:sta palladium-hiiltä. Katalyytti erotetaan i-mulla, jääetikka tislataan pois tyhjiössä ja jäännös neutraloidaan kaliumkarbonaatilla vesilisäyksen jälkeen. Sakka erotetaan imulla, pestään suolattomaksi vedellä ja kuivataan. Saanto: 53 g (89 % teor.), sp. 85-86°C.
Esimerkki J
1 - (7,8-Dimetoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepin-3-yyli) - 3-kloori-propaani 1,5 g (0,005 moolia) 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni~3-yyli)-3-kloori-propaania liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 0,55 ml (0,0044 moolia) booritrifluoritrifluoridi-eteraattia ja 3 ml (0,006 moo-' lia) b<~»raani-dimetyylisulfidin kaksimoolista liuosta toluee- ··; nissa, minkä jälkeen kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Tä män jälkeen lisätään vielä 3 ml boraanidimetyylisulfidi-liuosta ja kuumenneteen uudelleen 2 tuntia refluksoiden. Hajotetaan metanolilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännöstä kuumennetaan 10 minuuttia 100°C:ssa 6 ml:n kanssa puoliväkevää suolahappoa. Reaktiotuote uutetaan etikkahappo-esterillä, hapan vesifaasi säädetään alkaliseksi ja uutetaan uudelleen etikkahappoesterillä. Uute kuivataan, haihdutetaan ja puhdistetaan alumiinioksidipylväässä (aktiivisuusaste 38 79346 II-III) metyleenikloridilla.
Saanto: 0,55 g (39 % teoreettisesta), sp. 62-64°C.
Esimerkki K
3-(N-Metyyli-2-amino-etyyli)-bentso/b/tiofeeni a) Bentso/b/tienyyli-3-etikkahappo-N-metyyli-amidi
Liuokseen, joka sisältää 2,3 g (0,012 moolia) bentso/b/tie-nyyli-3-etikkahappoa 40 mlrssa etikkahappoesteriä, lisätään annoksittain 2,0 g (0,012 moolia) k^rbonyyli-di-imidatsolia ja sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään 7 ml metyyliamiini 18 %:sta liuosta etikkahappoetyyliesterissä, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia. Tämän jälkeen panos uutetaan 1 M natriumhydroksidilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihduttamisen jälkeen puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä. Saanto: 0,98 g ( 40 % teor.), sp. 123-124°C.
b) 3-(N-Metyyli-2-amino-etyyli)-bentso/b/tiofeeni
Refluksoituvaksi kuumennettuun liuokseen, joka sisältää 1,9 g (0,0093 moolia) bentso/b/tienyyli-3-etikkahappo-N-metyyli-amidia ja 1,3 g (0,0093 moolia) booritrifluoridi-eteraattia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain hitaasti 0,85 g (0,011 moolia) boraani-dimetyylisulfi.dia (1,1 ml 10M liuoksessa tetrahydrofuraanissa) ja kuumennetaan vielä 4,5 tuntia refluksoiden. Panoksen haihduttamisen jälkeen kuumennetaan 100°C:een, lisätään 1,6 ml 6M suolahappoa ja pidetään 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Annetaan jäähtyä, lisätään 2,3 ml 6M natriumhydroksidia, kyllästetään kaliumkarbonaatilla ja uutetaan eetterillä. Uute pestään, kuivataan, haihdutetaan ja puhdistetaan alumiinioksidipylväällä, jonka aktii-visuusvaihe on II.
Saanto: 0,85 g (48 % teoreettisesta).
öljy, Rf-arvo: 0,40 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/meta-noli = 50:1).
li 3S 79846
Lask. : C 69,06 H 6,85 N 7,32 S 16,76
Saatu : 69,15 6,63 7,20 16,66
Esimerkki L
2-(N-Metyyli-2-amino-etyyli)-furaani a) 2-(N-Formyyli-2-amino-etyyli)-furaani 10,0 g (0,090 moolia) 2-(2-Amino-etyyli)-furaania ja 80 ml (1,0 moolia) muurahaishappoaetyyliesteriä kuumennetaan 12 tuntia refluksoiden. Reaktiotuote haihdutetaan ja tislataan tyhjiössä.
Saanto: 11,6 g (93 % teoreettisesta). Kp. 140°C/0,06 Torria Lask. : C 60,42 H 6,52 N 10,07
Saatu : 60,71 6,35 10,24 b) 2-(N-Metyyli-2-amino-etyyli)-furaani 1,4 g (0,010 moolia) 2-(N-Formyyli-2-amino-etyyli)-furaania tiputetaan 0,5°C:ssa typen alla suspensioon, joka sisältää 0,50 g (0,013 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 ml:ssa eetteriä, sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen kuumennetaan 7 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään laimeaa natriumhydroksidia ja erotetaan imulla. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja tislataan tyhjiössä.
Saanto: 1,0 g (80 % teoreettisesta). Kp. 110°C/12 Torria Rf-arvo: 0,78 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/metanoli = 9:1).
Esimerkki M
1-(7-Bromi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani a) 8-Metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 40 79846 56,8 g (0,3 moolia) 8-Metoksi-1,3-dihydro-2H-bentsatsepin-2-onia (sulamispiste 190-191°C), joka on liuotettu 600 ml:aan jääetikkaa, hydrataan 12 tuntia 80°C:ssa ja 5 baarin paineessa, kun mukana on 5 g 10 %:sta palladiumhiiltä. Katalyytti erotetaan imulla ja etikkahappo tislataan pois tyhjiössä. Jäännökseen lisätään vettä. Neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 51,1 g (89,1 % teor.), sp. 160-161°C.
b) 7-Bromi- ja 9-bromi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 6,4 g = 2,03 ml (0,04 moolia) bromia 10 ml:ssa jääetikkaa tiputetaan sekoittaen 3-5°C:ssa seokseen, jossa on 7,4 g (0,04 moolia) 8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 100 ml:ssa 80 %:sta etikkahappoa. 15 minuutin kuluttua kaadetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, sakka erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Saatu isomeeriseos erotetaan kromatografisesti piihap-popylväässä (eluomti : etikkahappoesteri) .
Saanto: 5,7 (52,8 % teoreettisesta) 9-bromi-isomeeri.
IR-Spektri (metyleenikloridi) : 3400 cm"'' (NH) 1660 cm-1 (C=0) 4,1 g (39 % teoreettisesta), 7-bromi-isomeeri IR-Spektri (kalsiumbromidi): 3220 cm-1 (NH) 1665 cm-1 (CO) c) 1 -(7-Bromi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani ; 0,24 g (5,5 mmoolia (natriumhydridi-dispersiota öljyssä (55 prosenttinen) lisätään seokseen, jossa on 1,35 g (5 mmoolia) 7-bromi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 15 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, ja sekoitetaan puoli tuntia huoneenlämpötilassa ja 10 minuuttia 35-40°C:ssa. Liuos lisätään tipottain ja samalla sekoittaen seokseen, jossa on 0,79 g (5,5 mmoolia) 1-bromi-3-klooripropaania 5 ml:ssa 41 79846 dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan 4 kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet pestään kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä.
Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä elu-ointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 210 mg (12 % teoreettisesta), sp. 119-120°C.
Esimerkki N
1 -(7-Metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani a) 7-Metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3,1 g (0,0136 moolia) N-klooriasetyyli-N-(2-(3-metokai-fenyy-li)-etyyli)-amiinia liuotetaan seokseen, jossa on 270 ml etanolia ja 1530 ml vettä, ja valaistaan 10 tuntia typpikaasun alla 20-25°C:ssa elohopea-korkeapainelampulla. Liuos haihdutetaan noin 400 ml tilavuuteen, lisätään natriumbikarbonaat-·’ tia ja ravistellaan useita kertoja etikkahappoesterin kanssa.
Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä elu-ointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 820 mg (31,5 % teoreettisesta), sp. 152-154°C.
b) 1 - (7-Metoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- ’-* 3-yyli) -3-kloori-propaani 1,15 g (6 mmoolia) 7-Metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsat-sepin-2-onia liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista tetrametyyli-ureaa, lisätään 300 mg 55 %:sta natriumhydridi-dispersiota (öljyssä) ja sekoitetaan typpikaasun alla 2 tuntia 20-25°C: ssa. Saatu reaktioseos tiputetaan 15-20°C:ssa sekoittaen typen alla liuokseen, jossa on 1,6 g (7,8 mmoolia) 1-kloori- 3-jodipropaania 20 ml:ssa tetrametyyliureaa, ja sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään noin 300 ml etikkahappoesteri ja uutetaan 6 kertaa vedellä, 42 79 846
Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavia määriä etanolia (2 % asti). Saanto: 410 mg {25,5 % teor.) , -1 IR-Spektri (metyleenikloridi): 1650 cm (CO).
Esimerkki O
1-(7-Nitro-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani 28,5 g (0,016 moolia) 1 -(8-Metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania sekoitetaan puoli tuntia 20-25°C:ssa 350 ml:ssa väkevää typpihappoa.
Liuos kaadetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja uutetaan 2 kertaa metyleenikloridilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 11 g (33,2 % teoreettisesta), sp. 127-128°C.
Esimerkki P
1-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)-3 -kloori-propaani a) 2-Amino-4-bromi-1H-3-bentsatsepin-hydrobromidi
Valmistetaan esimerkin F a mukaisesti 5,0 g:sta (0,032 moolia) o-fenylecnidiasetonitriiliä.
Saanto: 8,0 g (78,6 % teoreettisesta).
b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion
Valmistetaan esimerkin F b mukaisesti käyttämällä 8,0 g (0,025 moolia) 2-amino-4-bromi-1H-3-bentsatsepiini-hydrobro-midia.
Saanto: 3,7 g (66,1 % teor.), sp. 189-191°C.
li 43 79846 c) 1-(1,3,4,5-Tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yylj)- 3-kloori-propaani 3.5 g (0,020 moolia) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2,4-dionia suspendoidaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään sekoittaen 2,5 g kalinm-tert-butylaattia.10 minuutin kuluttua saatu liuos lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen seokseen, jossa on 3,5 ml 1-bromi-3-klooripropaania 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen.
Sakka erotetaan imulla, liuotetaan asetoniin, saostetaan vielä kerran vedellä, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 4,7 g (90,4 % teoreettisesta).
Esimerkki Q
3-(7,8-Dimetoksi-1,3,-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-propionialdehydi a) 3-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-propionialdehydi-dietyyliasetaali
Valmistetaan esimerkin I/a mukaisesti saattamalla 7,8-dimetok-si-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni reagoimaan 3-kloori-propionialdehydi dietyyliasetaalin kanssa.
Saanto: 93,3 % teoreettisesta.
b) 3-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-propionialdehydi 3.5 g (0,01 moolia) 3-(7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bent-satsepin-2-oni-3-yyli)-propionialdehydi-dietyyliasetaalia lämmitetään 2 tuntia 40°C:ssa seoksessa, jossa on 50 ml 2n rikkinappoa ja 50 ml etanolia. Alkoholi tislataan pois tyhjiössä, jäännös säädetään alkaliseksi kyllästetyllä kalium-karbonaattiliuoksella samalla jäähdyttäen ja ravistellaan useita kertoja etikkahappoesterin kanssa. Etikkahappoesteri-uute ravistellaan 2 kertaa 5 %:sen natriumvetysulfiitti-liuokren kanssa. Bisulfiittiuute tehdään happameksi väke- 44 79846 väliä suolahapolla ja rikkidioksidi poistetaan kuumentamalla puoli tuntia 40°C:ssa tyhjiössä. Tämän jälkeen lisätään kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta, uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan .
Sulamispiste: 95-96°C. Saanto: 1,7 g (61.,8 % teor.)
Lopputuotteiden valmistaminen:
Esimerkki 1 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani-dihydrokloridi 0,80 g (0,0027 moolia) 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania ja 0,60 g (0,0027 moolia) 3-(N-Metyyli-2-amino-etyyli)-6-metoksi-bent-so/b/-tiofeenia 5 ml:ssa trietyyliamiinia kuumennetaan 30 minuuttia 60°C:ssa. Tämän jälkeen lämpötila nostetaan refluk-sointilämpötilaan ja pidetään tässä 3 tuntia. Trietyyliamiini tislataan pois, minkä jälkeen kuumennetaan vielä 5 tuntia 100°C:ssa. Saatu tuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena 25:1 metyleenikloridi/metanolia, otetaan metanoliin ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoi-sella suolahpolla.
Saanto: 0,69 g (46 % teoreettisesta),
Lask. : C 58,36 H 6,53 N 5,04 Cl 12,76 S 5,77
Saatu : 58,43 6,83 4,71 12,86 5,65
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,48 (piigeeli, metyleenikloridi/ metanoli = 9:1).
Esimerkki 2 1 - (7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(4-(imidatsolyyli-1)-butyyli)-umino/ propaani_ 45 79846 1,65 g (0,0050 moolia) 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-(N-metyyli-amino)-propaani-hydrokloridia ja 0,80 g (0,0050 moolia) 4-(Imidatsolyyli-1)-1-klooributaania ja 2,6 g (0,020 moolia) vedetöntä kalium-karbonaattia dimetyyliformamidissa kuumennetaan 2 tuntia ref-luksoiden. Liuotin tislataan pois, jäännös otetaan puoliväke-vään natriumhydroksidiin ja uutetaan kloroformilla. Uute pes-'; tään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja uudistetaan alumiinioksidipylväässä (aktii-visuusaste II, eluointiaine: metyleenikloridi).
. ! Saanto: 0,91 g (44 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,53 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli =9:1).
-· Esimerkki 3 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/ propaani-dihydrokloridi-monohydraatti_ ;.· 1,55 g (0,0066 moolia) 7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2,4-dionia liuotetaan hieman lämmittäen 40 ml: aan dimetyyliformamidia. Jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0,9 g (0,008 moolia) kalium-tert.butylaattia, sekoitetaan vielä 5 minuuttia ja lisätään tämän jälkeen 1,7 g (0,0066 moolia) 3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/-1-bromi-propaania. Sekoitetaan vielä yön yli huoneenlämpötilassa, liuotin poistetaan pyörittämällä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluoidaan metyleeniklo-ridi/etanolilla). Puhdistettu emäs otetaan metanoliin ja hyd-rokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,75 g (23 % teoreettisesta),
Lask. : C 54,97 H 6,62 N 8,36 Cl 14,11
Saatu : 55,20 6,82 8,17 13,82
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,25 (piigeeli, metyleenikloridi/ etanoli = 9:1).
46 79846
Esimerkki 4 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tioni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(furyyli-2)-propyyli)-amino/ propaani_ 0,80 g (0,0020 moolia) 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(furyyli- 2)-propyyli)-amino/propaania ja 0,40 g (0,0010 moolia) 2,4-Bis-(4-metoksi-fenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disul-fidia suspendoidaan 10 ml:aan tolueenia ja keitetään 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen pyöröhaihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavat määrät metanolia.
Saanto: 0,26 g (29 % teoreettisesta),
Las. : C 66,31 H 7,74 N 6,73 S 7,70
Saatu : 66,13 7,72 6,14 7,71
Rf-arvo: 0,58 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1).
Esimerkki 5 1-(7,8-Dimetoksi-2,3-dihydro-1H-3-bentsatsepin-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani_
Liuos, joka sisältää 0,77 g (0,0020 moolia) 1 -(7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(furyyli-2)-etyyli)-amino/propaania 5 ml:ssa absoluuttista dioksaania, lisätään tipottain kiehuvaan suspensioon, joka sisältää 0,2 g (0,005 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 ml: ssa absoluuttista dioksaania, ja pidetään 2 tuntia refluk-sointilämpötilassa. Tämän jälkeen hajotetaan natriumhydrok-sidilla, erotetaan imulla ja puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä.
Saanto: 0,50 g (67 % teor.)
Lask. : C 71,32 H 8,16 N 7,56
Saatu : 70,90 7,88 7,35
Rf-arvo: 0,70 (piigeeli»metyleenikloridi/metanoli =9:1).
47 79846
Esimerkki 6 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(tienyyli-2)-propyyli)-amino/ propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-(3-Metyyliamino-propyyli)-tiofee-nin kanssa sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoi-sella suolahapolla.
Saanto: 21 % teoreettisesta,
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,40 (piigeeli, metyleenikloridi/ metanoli =9:1).
Esimerkki 7 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-: klooripropaani reagoimaan 2-(2-metyyliamino-etyyli)-furaanin kanssa.
Saanto: 50 % teoreettisesta,
Lask. : C 68,37 H 7,82 N 7,25
Saatu: 67,45 7,73 6,33 R^-arvo: 0,44 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli =9:1).
Esimerkki 8 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(furyyli-2)-propyyli)-amino/pro-paani______________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3- 48 79 8 46 klooripropaani reagoimaan 2-(3-Metyyliamino-propyyli)-fu-raanin kanssa.
Saanto: 48 % teoreettisesta,
Lask. : C 68,97 H 8,05 N 6,99
Saatu : 68,76 7,99 6,78
Rf-arvo: 0,44 (piigeeli ,metiieerikloridi/metanoli = 9:1).
Esimerkki 9 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro~2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(tienyyli-2)-etyyli)-amino/propaa-ni-dihydrokloridi_______
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-tio-feenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteri-pitoisella suolahapolla.
Saanto: 42 % teoreettisesta, sp. 215°C (hajoaa).
Esimerkki 10 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaa-ni-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3 -klooripropaani reagoimaan 3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-tio-feenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eette-ripitoisella suolahapolla.
Saanto: 40 % teoreettisesta, sp. 185°C (hajoaa).
Esimerkki 11 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-
II
49 79846 3-yyli)-3-/N~metyyli-N-(2-(imidatsolyyli-4(5)-etyyli)-ami-no/propaani _________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 4-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-imi-datsolin kanssa.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Rf-arvö: 0,60 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/metanoli = 10:1).
Esimerkki 12 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5,6-dimetoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatspin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-5,6-di-metoksi-bentso/b/tiofeenin kanssa.
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Lask. C 65,60 H 7,08 N 5,46 Saatu: 65,31 6,89 5,72
Rf-arvo: 0,27 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1). Esimerkki 13 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli)-3-/Nmetyyli-N-(2-(imidatso/1,2-a/pyridyyli-3)-etyy-li) -amino/-propaani-hydrokloridi____
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-(N-metyyli-amino)-propaani reagoimaan 2-(Imidatso/1,2-a/pyri-dyyli-3)-etyylikloridin kanssa sen jälkeen saostamalla hyd-roklorid: eetteripitoisella suolahapolla.
so 79846
Saanto: 17 % teoreettisesta/ sp. 130°C (hajoaa).
Esimerkki 14 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-ami-no/propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-te trahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3 -klooripropaani reagoimaan 3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-bent-so/b/tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 65 % teoreettisesta, sp. 195°C (hajoaa).
Esimerkki 15 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(4-(tienyyli-2)-butyyli)-amino/propaa-ni-dihydrokloridi____
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-(N-metyyli-4-amino-butyyli)-tio-feenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 30 % teoreettisesta,
Lask. : C 57,25 H 7,21 N 5,66 Cl 14,08 S 6,37
Saatu : 57,60 7,55 5,41 13,82 6,43
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,55 (piigeeli, metyleenikloridi/ metanoli = 9:1).
Esimerkki 16 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(imidatsolyyli-1)-etyyli)-amino/ propaani______
II
51 79846
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 1 -(N-metyyli-2-amino-etyyli)-imi-datsolin kanssa.
Saanto: 52 % teoreettisesta, R^-arvo : 0,55 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/metanoli = 20 : 1) .
Esimerkki 17 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(1-metyyli-imidatsolyyli-4)-etyyli)-amino/propaani_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 1-metyyli-4-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-imidatsolin kanssa.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Rf-arvo: 0,70 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/metanoli=20:1). Esimerkki 18 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-1-metyyli-etyyii)-amino/propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(N-metyyli-2-amino-propyyli)-bentso/b/tiofeenin kanssa ja saattamalla sen jälkeen hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 29 % teoreettisesta,
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,65 (piigeeli, metyleenikloridi/ metanoli = 5:1).
Esimerkki 19 52 79846 1-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani-hydro-kloridi__
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 2-(2-metyyliamino-etyyli)-furaanin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella : suolahapolla.
Saanto: 67 % teoreettisesta,
Las. : C 62,77 H 6,94 N 6,66 Cl 8,42
Saatu: 62,80 7,19 6,49 8,32
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,57 (piigeeli, metyleenikloridi/ metanoli = 9:1).
Esimerkki 20 1- (7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-: 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(1H-bentso/b/imidatsolyyli-1)- etyyli)-amino/-propaani_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 1 -(2-metyyliamino-etyyli)-1H-bent-so/b/imidatsolin kanssa.
Saanto: 62 % teoreettisesta,
Lask. : C 68,78 H 7,39 N 12,83
Saatu: 68,50 7,39 12,57 R^-arvo : 0,57 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1). Esimerkki 21 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-/N-metyyli-N-(2-(2-bentsyyli-1H-bentso/b/imidatso-lyyli-1)-etyyli)-amino/propaani_ 53 79846
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime- toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3- klooripropaani reagoimaan 1 -(2-metyyliamino-etyyli)-2-bent- syyli-1H-bentso/d/imidatsolin kanssa.
Saanto: 20 % teoreettisesta, % R^-arvo: 0,49 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1). Esimerkki 22 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metyyli-tiatsolyyli-5)-etyyli)-amino/-propaani-dihydrokloridi___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 4-metyyli-5-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-tiatsolin kanssa ja sen jälkeen seostamalla hydroklo-ridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 18 % teoreettisesta, sp. 196-197,5°C (hajoaa). Esimerkki 23 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(1-metyyli-pyrrolyyli-2)-etyyli)-amino/propaani_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 1-metyyli-2-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-pyrrolin kanssa.
Saanto: 11 % teoreettisesta,
Lask. : C 69,14 H 8,33 N 10,52 ;j- Saatu : 70,01 8,24 10,76 R^-arvo: 0,76 (alumiinioksidi N, metyleenikloridi/eta- noli = 9:1).
Esimerkki 24 54 7 9 8 46 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(pikolyyli-2)-amino/propaani-dihyd-rokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1- (7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydrokso 2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan N-(pikolyyli-2)- metyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridin eetteripitoi-sella suolahapolla.
Saanto: 54 % teoreettisesta,
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,50 (piigeeli, metyleenikloridi/ etanoli = 4:1).
Esimerkki 25 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(pikolyyli-3)-amino/propaani-dihyd-rokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-klooripropaani reagoimaan N-(pikolyyli-3)-metyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoi-sella suolahapolla.
Saanto: 20 % teoreettisesta, sp. 176-178°C.
Esimerkki 26 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/pro-paani-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-: toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3- klooripropaani reagoimaan 4-(2-metyyliamino-etyyli)-pyridii-
II
55 79846 nin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripä, toisella suolahapolla.
Saanto: 19 % teoreettisesta, sp. 116-118°C.
Esimerkki 27 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-2)-etyyli)-amino/propaa-ni-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-(2-metyyliamino-etyyli)-pyridii-nin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteri- pitoisella suolahapolla.
Saanto: 6,4 % teoreettisesta, sp. 165-167°C.
Esimerkki 28 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli-4)-etyyli)-amino/propaani-dihydrokloridi-monohydraatti_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 6,7-dimetoksi-4-(2-metyyliamino-etyyli) -isokinoliinin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 22 % teoreettisesta,
Lask: C 58,18 H 6,56 N 7,02 Cl 11,84
Saatu: 57,75 7,19 7,28 12,03 ·. Vapaan emäksen R^-arvo: E,60 (piigeeli, etikkahappoetyyli- esteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5).
Esimerkki 29 56 79846 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3)-etyyli)-amino/propaa-ni-dihydrokloridi-semihydraatti_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-pyridii-nin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripi-toisella suolahapolla.
Saanto: 27 % teoreettisesta, sp. 110-112°C.
Lask. : C 57,62 H 7,14 N 8,76 Cl 14,79
Saatu : 57,23 7,34 8,67 14,52
Esimerkki 30 1-(7,8-Dimetoksi-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepin-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/propaani-trihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepin-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 4-(2-metyyliamino-etyyli)-pyridiinin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoi-sella suolahapolla.
Saanto: 25 % teoreettisesta, sp. 257-259°C
Lask. : C 56,04 H 7,36 N 8,52 Cl 21,58
Saatu : 55,82 7,31 8,52 21,53
Esimerkki 31 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-' 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/pro- paani-dihydrokloridi__ 1,1 g (0,0040 moolia) 3-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-propionialdehydiä 30 ml:ssa eta- 57 79846 nolia hydrataan 20 tuntia 5 baarin paineessa 50°C:ssa, kun mukana on 0,60 g (0,0044 moolia) 4-(2-metyyliamino-etyyli)-pyridiiniä ja 0,2 g 10 %:sta palladiumhiiltä. Katalyytti ero-' tetaan imulla, haihdutetaan, puhdistetaan alumiinioksidipyl-väässä, jonka aktiivisuusaste on II-III, käyttämällä eluoin-tiaineena metyleenikloridi/etanolia ja hydrokloridi seostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,98 g (62 % teor.), sp. 116-118°C.
Esimerkki 32 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-3-)-etyyli)-amino/propaani______________ 1,5 g (0,005 moolia) 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaania ja 0,88 g (0,005 moolia) 3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-bentso/b/furaania ja 7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa dimetyylifor-mamidia kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois, jäännös otetaan puoliväkevään natriumhydroksidiin ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluointiaine: metyleenikloridi/meta-no1i = 2 0:1 -5:1).
Saanto: 0,2 g (9 % teoreettisesta),
Lask. : C 71,53 H 7,39 N 6,42
Saatu : 71,43 7,21 6,22
Rf-arvo: 0,35 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1).
: : Esimerkki 33 1-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)- 3-^j-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaa- ni-hydrokloridi_ 58 79846
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 2-(N-metyyli-?-amino-etyyli)-bentso/b/-tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eet-teripitoisella suolahapolla.
Saanto: 35 % teoreettisesta,
Lask. : C 64,12 H 6,42 N 5,75 S 6,58 Cl 7,28
Saatu : 63,93 6,71 5,70 6,32 7,39
Vapaan emäksen R^-arvo:0,55 (piigeeli, metyleenikloridi/me-tanoli = 9:1).
Esimerkki 34 1 - (7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(bentso/b/tienyyli-3)-propyyli)-amino/propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 32 mukaisesti saattamalla 1 -(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(3-metyyliamino-propyyli)-bentso-/b/tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 8 % teoreettisesta,
Lask. : C 64,46 H 7,01 N 5,57 S 6,37 Cl 7,05
Saatu : 64,32 7,00 5,47 6,61 7,12
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,30 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 9:1).
Esimerkki 35 1 - (7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-((bentso/b/tienyyli-3)-metyyli)-ami-no/propaani-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3- 59 79846 (N-metyyli-amino)-propaani reagoimaan 3-kloorimetyyli-bent-so/b/tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla dihydroklo-ridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 16 % teoreettisesta, sp. 218-220°C,
Lask. : C 58,70 H 6,31 N 5,48 S 6,27 Cl 13,86
Saatu : 58,68 6,25 5,25 .6,71 13,62
Esimerkki 36 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-metyyli-bentso/b/tienyyli-3) -etyyli)-amino/propaani-dihydrokloridl_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-5-metyyli-bentso/b/tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 32 % teoreettisesta,
Lask. : C 60,10 H 6,73 N 5,19 S 5,94 Cl 13,14
Saatu : 60,08 6,57 5,15 6,36 13,46
Vapaan emäksen R^-arvo : 0,40 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 9:1).
Esimerkki 37 1 - (7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-etyyli)-amino/propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-6-metok-si-bentso/b/furaanin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydro--'· kloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 14 % teoreettisesta, 60 79846
Lask. : C 64,47 H 7,01 Cl 7,05 N 5,57
Saatu : 64,52 6,99 7,20 5,37
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,35 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 1 0 : 1) .
Esimerkki 38 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-4 -metoksi-bentso/b/tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 7 % teoreettisesta,
Lask. : C 62,47 H 6,80 Cl 6,83 N 5,40
Saatu : 62,36 6,94 6,44 5,51 : Vapaan emäksen R^-arvo: 0,41 (piigeeli, metyleenikloridi/- metanoli = 9:1).
Esimerkki 39 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-bromi-bentso/b/tienyy1i-3)-etyyli)-amino/propaani_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-5-bromi-bentso/b/tiofeenin kanssa.
Saanto: 53 % teoreettisesta,
Lask. : C 58,75 H 5,88 N 5,27 S 6,03
Saatu : 58,63 5,63 5,03 6,20
Rf-arvo: 0,50 (piigeeli, metykloridi/metanoli = 9:1).
ei 79846
Esimerkki 40 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-ami-no/propaani-dihydrokloridi________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1 -(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-(2-metyyliamino-etyyli)-bentso-/b/furaanin kanssa ja sen jälkeen seostamalla dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto : 19 % teoreettisesta,
Lask. : C 61,30 H 6,53 C. 13,92 N 5,50
Saatu : 61,33 6,63 13,53 5,66
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,42 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 10:1).
Esimerkki 41 1 - (7,8-Dimetoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(2,5-dimetyyli-tienyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2,5-Dimetyyli-3-(2-metyyliamino-etyyli) -tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 19 % teoreettisesta,
Lask. : C 57,25 H 7,21 N 5,56 S 6,37 Cl 14,08 0 Saatu : 57,42 7,44 5,51 6,76 13,88
Vapaan emäksen R^-arvo : 0,40 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 10:1) .
Esimerkki 42 62 7 9 8 4 6 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(pyridyyli-3-N-oksidi)-propyyli)-amino/-propaani-dihydrokloridi-semihydraatti_ 2,9 g (0,010 moolia) 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-N-metyyli-amino-propaania ja 0,86 g (0,005 moolia) 3-(3-kloori-propyyli)-pyridiini-N-oksi-dia saatetaan reagoimaan 8 tuntia 130°C:ssa sulatteessa. Reaktiotuote liuotetaan etanoliin, puhdistetaan alumiiniok-sidipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridi/-etanolia ja saostetaan hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla .
Saanto: 0,40 g (15 % teor.), sp. 105-115°C.
Esimerkki 43 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dioni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-4)-etyyli)-amino/-propaani-dihydrokloridi-mono-hydraatti_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-1,2-dioni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 4-(2-metyyliamino-etyyli)-pyri-diinin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 18 % teoreettisesta, sp. 128-132°C.
Esimerkki 44 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3-N-oksidi)-etyyli)-amino/propaani-dihydrokloridi-semihydraatti_ 1,7 g (0,011 moolia) 3-(2-metyyliamino-etyyli)-pyridiini-N- oksidi ja 3,1 g (0,011 moolia) 3-(7,8-dimetoksi-1»3,4,5-tet- : rahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3ryyli)-propionialdehydiä 63 79846 liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisätään 20 g molekyyliseulaa 3A. Lisätään 0,6 g (0,016 moolia) nat-riumboorihydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan 45 minuuttia huoneenlämpötilassa. Erotetaan imulla, hajotetaan 150 ml :11a 2N suolahappoa ja haihdutetaan. Jäännös otetaan metyleeniklo-ridi/väkevään ammoniakkiin ja vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, haihdutetaan, puhdistetaan piihappogeelipylväässä ja saostetaan dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 2,0 g (37 % teoreettisesta), sp. 216-218°C.
Esimerkki 45 1-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/-pro-paani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti saattamalla 3-(7,8-Dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-pro-pionialdehydin reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-bentso/b/-tiofeenin kanssa ja sen jälkeen saostamalla hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 85 % teoreettisesta.
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,55 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 9:1).
Esimerkki 46 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/furyyli-2)-etyyli)-amino/-propaani-dihydrokloridi______
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti saattamalla 3-(7,8,dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-pro-pionialdehydi reagoimaan 2-(2-metyyliamino-etyyli)-bentso/b/-furaanin kanssa ja sen jälkeen saostamalla dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
64 79846
Saanto: 25 % teoreettisesta.
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,42 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 10:1).
Esimerkki 47 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(pyridyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani__
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti saattamalla 3-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni-3-yyli) -propioni-aldehydi reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-pyri-diinin kanssa, jolloin kuitenkin hydraus suoritetaan huoneenlämpötilassa .
Saanto: 56 % teoreettisesta, sp. 78-80°C.
Esimerkki 48 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4 -dioni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6,7-dimetoksi-isokinolyyli- 4) -etyyli) -amino/propaani___
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti saattamalla 3-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni-3-yyli)-propioni-aldehydi reagoimaan 4-(2-metyyliamino-etyyli)-6,7-dimetoksi-isokinoliinin kanssa, jolloin kuitenkin hydraus suoritetaan huoneenlämpötilassa.
Saanto: 51 % teoreettisesta,
Rf-arvo: 0,45 (piigeeli, etikkahappoesteri/etanoli/ammoniak-: ki = 90: 10:1) .
Esimerkki 49 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-((3,5-dimetyyli-isoksatsolyyli-4)-metyyli)-amino/-propaani_
II
79846
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-N-metyyli-amino-propaani reagoimaan 4-kloorimetyyli-3,5-dimetyyli-isoksatsolin kanssa.
Saanto: 55 % teoreettisesti, sp. 93-95°C.
Esimerkki 50 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaani_
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-metoksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli)-amino/propaanista ja 2,4-Bis(metyylitio)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disul-fidistä.
Saanto: 77 % teoreettisesta.
Rf-arvo: 0,37 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli =9:1). Esimerkki 51 1 -(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-bentsyyli-N-(2-(3-metyyli-5-metoksi-bentso/b/-furyyli-2)-etyyli)-amino/propaani__
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-(2-bentsyyliamino-etyyli)-3-metyyli-5-metoksi-bentso/b/furaanin kanssa.
Saanto: 26 % teoreettisesta.
Rf-arvo: 0,65 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1). Esimerkki 52 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-((tienyyli-2)-metyyli)-amino/propaani_ 66 79846
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-klooripropaani reagoimaan 2-aminometyyli-tiofeenin kanssa. Saanto: 69 % teoreettisesta.
Lask. : C 64,14 H 7,00 N 7,48 S 8,56
Saatu : 63,90 7,06 7,41 -8,81 R^-arvo: 0,32 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1).
Esimerkki 53 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-bentso/b/furyyli-3)-: etyyli) -amino/propaani__ i Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime- : toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)- 3-klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-4-metoksi-bentso/b/furaanin kanssa.
Saanto: 24 % teoreettisesta.
Vapaan emäksen R^-arvo: 0,21 (piihappogeeli, metyleeiniklo-ridi/metanoli = 9:1).
; ' Esimerkki 54 1 - (7,8-Dimetoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-bentso/b/tie-nyyli-3) -etyyli) -amino/propaani__
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3 -klooripropaani reagoimaan 3-(2-metyyliamino-etyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-bentso/b/tiofeenin kanssa.
Saanto: 26 % teoreettisesta.
Vapaan emäksen Rf-arvo: 0,40 (piigeeli, metyleenikloridi/-metanoli = 10:1 ) .
Il 67 79846
Esimerkki 55 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(6-hydroksi-bentso/b/tienyyli-3)-etyyli) -amino/propaani______
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-(N-metyyli-amino)-propaani reagoimaan 3 -(2-kloori-etyyli)-6-hydroksi-bentso/b/tiofeenin kanssa.
Saanto: 24 % teoreettisesta.
R^-arvo: 0,45 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/metanoli 10:1). Esimerkki 56 : 1-(7,8-Dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli) -3-/N-metyyli-N- (2 - (6-metyylisulfonyylioksi-bentso/b/-tienyyli-3) -etyyli) -amino/propaani_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-(N-metyyli-amino)-propaani reagoimaan 3-(2-kloori-etyyli)-6-" metyylisulfonyylioksi-bentso/b/tiofeenin kanssa.
Saanto: 43 % teoreettisesta.
R^-arvo: 0,49 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 9:1).
• - Esimerkki 57 '·...· 1 - ( 7,8-Dimetoksi-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(bentso/b/tienyyli-4)-etyyli)-ami-no/propaani-dihydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dime-toksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 4-(2-metyyliamino-etyyli)-bentso-/b/tiofeenin kanssa ja sen jälkeen seostamalla dihydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
68 79846
Saanto: 36 % teoreettisesta. Sulamispiste 198°C (hajoaa). Lask. : C 59,42 H 6,52 N 5,33 Cl 13,49 S 6,10
Saatu : 59,26 6,58 5,39 13,28 6,51 • ·
II

Claims (6)

69 79846
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita hetero-aromaattisia amiinijohdoksia, joiden kaava (I) on Rlv R3 'ZKy' A^N - E - N - G - Het (I) R2 jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH- tai -CH2-CO-ryhmä, x B on metyleeniryhmä tai A on -CH2-CH2 tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmä, jolloin x:llä merkitty hiiliatomi on kulloinkin liitetty . : fenyyliytimeen, E on n-propyleeniryhmä G on etyleeni-, 1-metyyli-etyleeni-, n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmä, ja R2 tarkoittavat metoksiryhmää, R3 on vetyatomi, metyyli, etyyli- tai allyyliryhmä, ja Het on 4,5,6,7-tetrahydrobentso[b]tienyyliryhmä, pyrro-lyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, furyyliryhmä, bentso[b]furyyliryhmä, joka voi olla metyyli-ja/tai metoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, tienyyli-ryhmä, joka voi olla metyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu, bentso[b]tienyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoitu το 79846 halogeeniatomilla, hydroksi-, metoksi-, metyyli-, metyyli-sulfonyylioksi-, karboksimetoksi-, etoksikarbonyylimetoksi-, asetamido- tai dimetyyliaminoryhmällä tai disubstituoitu hydroksi-, metoksi-, tai metyyliryhmällä, jolloin substi-tuentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu imidatsolyyli- tai tiatsolyyli-ryhmä, isoksatsoliryhmä, joka on substituoitu kahdella metyyliryhmällä, pyridyyli-, pyridyyli-N-oksidi- tai imidatsot1,2-a]pyridyyliryhmä, kahdella metoksiryhmällä substituoitu isokinoliini- tai isokinoliini-N-oksidiryhmä tai bents[d]imidatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu bentsyyliryhmällä, niiden N-oksideja ja niiden happoadditio-suoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste R1 ’ A>vN - E - U saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa V - G - Het (III) II 7i 79846 jossa A, B, E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, Rl' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, R2* on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, toinen ryhmistä U tai V on R3' -NH-ryhmä, jolloin R3' on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R3 edellä, ja toinen ryhmistä U tai V on nukleofiilinen poistuva ryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois läytetty suoja-ryhmä, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on tiokarbonyyliryhmä, yleiskaavan V mukainen yhdiste A\ i*3 I N-E-N-G- Het (V) C° R2 jossa Rl - R3, A, E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkiä liittävän aineen kanssa, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A -CH2-CH2- tai -CH=CH- ja B on metyleeni-ryhmä, pelkistetään yleiskaavan VII mukainen yhdiste ^VA'\ p I II N-E-N-G - Het (VII) kA-ct, R2 72 7 9 8 4 6 jossa Rl - R3, E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edelä, ja A' on CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä, tai d) yleiskaavan IX mukainen yhdiste 1 r^V"A\ N - E - H (IX) B R2 jossa A, B, E, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin ryhmässä E kaksi vetyatomia ryhmän E -CH2- tai CH3~ryhmässä on korvattu happiatomilla, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen yhdisteen kanssa H - N - G - Het (X) jossa R3, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistimen läsnäollessa, tai e) yleiskaavan XI mukainen yhdiste R2'-- NH (XI) \ C0 jossa Rl' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, ja II 73 79846 R21 on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa W-E-N-G- Het (XII) jossa E, G ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, R31 on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R3 edellä, ja W on nukleofiilinen poistuva ryhmä, ja sen jälkeen mahdollisesti lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä ja tämän jälkeen haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2,6-metoksi-bentsot b]tienyyli-3)-etyyli)-amino]propaani ja sen happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2,6-metoks i-bentsoib]furyyli-3)-etyyli)-aminoIpropaani ja sen happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-teträhydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 74 79846 3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-( bentso[b]furyyli-2)-etyyli)-aminolpropaani ja sen happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(bentso[b]tienyyli-3)-etyyli)-amino]-propaani ja sen happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmsitettu kaavan I mukainen yhdiste on 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsoatsepin-2-on-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(4-(tienyyli-2)-butyyli)aminolpropaani ja sen happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 75 79846
FI862270A 1985-06-01 1986-05-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat. FI79846C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3519735 1985-06-01
DE19853519735 DE3519735A1 (de) 1985-06-01 1985-06-01 Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522552 1985-06-24
DE19853522552 DE3522552A1 (de) 1985-06-24 1985-06-24 Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862270A0 FI862270A0 (fi) 1986-05-29
FI862270A FI862270A (fi) 1986-12-02
FI79846B FI79846B (fi) 1989-11-30
FI79846C true FI79846C (fi) 1990-03-12

Family

ID=25832780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862270A FI79846C (fi) 1985-06-01 1986-05-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4737495A (fi)
EP (1) EP0204349A3 (fi)
KR (1) KR870000323A (fi)
AU (1) AU585351B2 (fi)
DK (1) DK255086A (fi)
ES (2) ES8704938A1 (fi)
FI (1) FI79846C (fi)
GR (1) GR861419B (fi)
HU (1) HUT43587A (fi)
IL (1) IL78970A (fi)
NO (1) NO862159L (fi)
NZ (1) NZ216360A (fi)
PT (1) PT82661B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4972273A (en) * 1984-10-15 1990-11-20 Burkhardt Norman S High speed, high resolution image processing system
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US20030125317A1 (en) * 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
EP1636191A2 (en) 2003-06-17 2006-03-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
EP1667964B1 (en) 2003-09-19 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
FR2868776B1 (fr) 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1833473B1 (en) 2004-12-23 2009-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
CA2670285A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
WO2009111004A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US20090320724A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-31 Walburn William L Swivel base with installation aid
CN101774969B (zh) * 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
CN102648170A (zh) 2009-06-18 2012-08-22 艾尼纳制药公司 制备5-ht2c受体激动剂的方法
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
JP2013539470A (ja) 2010-09-01 2013-10-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロルカセリンと光学活性な酸との塩
CN103189053A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型
SG188361A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
MX2013002418A (es) 2010-09-01 2013-08-01 Arena Pharm Inc Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal.
BR112015007779A2 (pt) 2012-10-09 2017-07-04 Arena Pharm Inc célula de fluxo de permeabilidade e sistema de condutância hidráulica
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
JP2024531229A (ja) 2021-08-12 2024-08-29 クレオン リミティド ライアビリティ カンパニー 幻覚誘発性及び非幻覚誘発性セロトニン受容体アゴニストならびにそれを作製する方法及び使用する方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI862270A0 (fi) 1986-05-29
DK255086D0 (da) 1986-05-30
ES555513A0 (es) 1987-04-16
ES8800202A1 (es) 1987-10-16
IL78970A0 (en) 1986-09-30
DK255086A (da) 1986-12-02
AU5821686A (en) 1986-12-04
NZ216360A (en) 1989-05-29
FI79846B (fi) 1989-11-30
KR870000323A (ko) 1987-02-17
EP0204349A3 (de) 1990-01-03
HUT43587A (en) 1987-11-30
PT82661B (pt) 1988-11-30
US4737495A (en) 1988-04-12
ES8704938A1 (es) 1987-04-16
FI862270A (fi) 1986-12-02
IL78970A (en) 1990-06-10
NO862159L (no) 1986-12-02
ES557286A0 (es) 1987-10-16
AU585351B2 (en) 1989-06-15
PT82661A (de) 1986-06-01
GR861419B (en) 1986-09-26
EP0204349A2 (de) 1986-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79846C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat.
FI94627B (fi) Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö
RU2263674C2 (ru) Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе
EP1891067B1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
CA2253547C (en) Benzofuryl derivatives and their use
KR20020019513A (ko) Ｎ-(인돌카르보닐-)피페라진 유도체
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
WO1999042442A1 (fr) Derives d&#39;aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
WO2004101570A1 (fr) Derives de naphthoylimide contenant du soufre
NL7907040A (nl) Nieuwe derivaten van 3-(aminoethyl) fenol en zouten daarvan, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepas- sing daarvan als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze nieuwe derivaten bevatten.
FI90545B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi
KR100756506B1 (ko) 인돌 유도체
DK165691B (da) Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
FI88299B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
FI76324B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat.
JP2006522034A (ja) クロメノンインドール
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
DD247898A5 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
KR100854481B1 (ko) 피페라진일카르보닐퀴놀린 및 ­이소퀴놀린
WO1998055475A1 (en) Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells
FI84822C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara b-metylenfuranetanaminer.
JP2008528677A (ja) Ｃｎｓの疾患および障害の処置のための四環系モノアミン再取り込み阻害薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT