FI88299B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88299B
FI88299B FI864785A FI864785A FI88299B FI 88299 B FI88299 B FI 88299B FI 864785 A FI864785 A FI 864785A FI 864785 A FI864785 A FI 864785A FI 88299 B FI88299 B FI 88299B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
general formula
carbon atoms
dimethoxy
compound
Prior art date
Application number
FI864785A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864785A (fi
FI88299C (fi
FI864785A0 (fi
Inventor
Andreas Bomhard
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Norbert Hauel
Berthold Narr
Klaus Noll
Christian Lillie
Walter Kobinger
Juergen Daemmgen
Manfred Reiffen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI864785A0 publication Critical patent/FI864785A0/fi
Publication of FI864785A publication Critical patent/FI864785A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88299B publication Critical patent/FI88299B/fi
Publication of FI88299C publication Critical patent/FI88299C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia syklisiä amiini johdoksia - Förfarande för framställning av farmaceu- tiskt användbara cykliska aminderivat 1 88299
Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 548 844 on kuvattu mm. yhdiste, jonka kaava on ) ^ 0CH5 Λ ./ CH, r—< 3 -Ns ' 3 // \ 3 0 CH2CH2CH2-N-CH2CH2Y/ nV-OCH3 ja sen fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat. Näillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin lievän verensokeria alentavan vaikutuksen lisäksi erityisesti . . selektiivinen sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus.
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla syklisillä amiinijohdoksilla /ICHAX βΧ" TT N-E-CH N-G-/7 ) , (I) :··.· niiden enantiomeereillä, niiden diastereomeereillä ja niiden happoadditiosuoloilla, erityisesti niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloil]a epäorgaanisten 2 88299 tai orgaanisten happojen kanssa on vieläkin arvokkaampia farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kauan kestävä sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja sydämen hapentarvetta alentava vaikutus.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten uudet edellä olevan yleiskaavan I mukaiset sykliset ami i ni j ohdok.se i , niiden e.nantiomeerit, niiden diastereomeerit, niiden happoadditiosuolat, erityisesti farmaseuttista käyt toi varten niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosucia’ epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, näiden valmistusmenetelmät ja näitä yhdisteitä sisältävät lääkeaineet .
Edellä olevassa yleiskaavassa I
A on -CH2-CH.-, -CH=CH-, -CH2-CO- tai -NH-CO-ryhmä ja x x B on metyleeni-, karbonyyli- tai tiokarbonyyiiryhmä tai
OH
A on -CO-CO- tai -dH-CO-ryhmä ja B on metyieeniryhmä, x jolloin merkillä x merkitty atomi on kulloinkin liittynyt fenyyliytimeen, E on 1-3-hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu suoraketjuinen alkyIeeniryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, G on 1-3-hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu alkvleeniryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoidun suoia-ketjuisen, 3-5-hiiliat-omisen alkyleeniryhmän fenyyl Ly» im··':, viereinen metyIeeniryhmä voi olla korvattu happi- tai r ikkiatomilla , imino- , rnetyyl i - imino- , su I f i nypi i - ta: suifonyyliryhmä 1lä, 3 88299 on vety- tai halogeeniatomi, trifluorimetyyli-, nitro-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, alkyy]i-, hydroksi-, alkoksi- tai fenyylialkoksiryhma, jolloin kukin alkyyliosa voi sisältää kulloinkin 1-3 hiiliatomia, R2 on vetyatomi tai halogeeniatomi, hydroksi-, alkoksi-, fenyylialkoksi- tai alkyyliryhmäjolloin kukin alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai
Rl ja R2 ovat yhdessä 1- tai 2-hiiliatominen alkyleenidi-oksiryhmä, R^ on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, hydroksi-, nitro-, syano- tai trifluorimetyyliryhmä, R4 on vetyatomi, alkoksi-, alkaanisulfonyylioksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia kussakin alkyyliosassa, tai alkanoyyli-amino, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia alkanoyyliosassa tai R3 ja R^ ovat yhdessä 1- tai 2-hiiliatominen alkyleenidi-oksiryhmä, R^ on vety- tai halogeeniatomi, hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, m on luku 1, 2, 3, 4 tai 5 ja n on luku 0, 1 tai 2; jolloin kuitenkin summan n + m on oltava-luku 3, 4 tai 5.
Ryhmien määritelmissä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: 4 88299 r on vety-, fluori- kloori- tai bromiatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, nitro-, amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, isopropyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-isopropyyliamino-, metyyli-etyyli-amino-, metyyli-n-propyyliamino-, metyyli-isopropyyliamino-, etyyli-n-propyyliamino-, bentsyylioksi-, 1-fenyylietoksi-, 1-fenyylipropoksi-, 2-fenyylietoksi-tai 3-fenyylipropoksiryhmä, R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, bentsyylioksi-, 1-fenyyli-etoksi-, 2-fenyylietoksi-, 2-fenyylipropoksi- tai 3-fenyylipropoksiryhmä tai yhdessä ryhmän kanssa mety-leenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, R^ on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, nitro-, syano- tai trifluori-metyvliryhmä, r^ on vetyatomi, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, metaanisulfonyylioksi-, etaanisulfonyylioksi-, n-propaanisulfonyylioksi-, amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, isopropyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-isopropyyliamino-, metyylietyyliamino-, metyyli-n propyyliamino-, metyyli-isopropyyliamino-, etyyli-n-propyyliamino- , asetyyliamino- tai propionyyliaminoryhm-tai yhdessä ryhmän R^ kanssa metyleenidioksi- tai etyleeni-dioksiryhmä, on vety-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, etyyli-, n-prop:~yli-, isopropyyli-, hydroksi-, metoksi-, etoksi-. n-propoksi- tai isopropoksiryhmä, i 5 88299 E on metyleeni-, etyleeni-, n-propyleeni-, etylideeni-, n-propylideeni-, n-butylideeni-, 2-metyyli-n-propyli-deeni-, 1-metyyli-etyleeni-, 1-etyyli-etyleeni-, 2-metyyli-etyleeni-, 2-etyyli-etyleeni-, l-n-propyyli-etyleeni-, 1- metyyli-n-propyleeni-, 2-metyyi-n-propyleeni-, 3-metyyli-npropyleeni-, 1-etyyli-npropyleeni-, 2-n-propyyli-n-propyleeni- tai 3-e'tyyli-n-propylfeeniryhmä ja G on metyleeni-, etylideeni-, n-propylideeni-, n-butyli-deeni-, 2-metyyli-propylideeniä, etyleeni-, 1-metyyli-etyleeni-, 1-etyyli-etyleeni-, 1-propyyli-etyleeni-, 2- metyyli-etyleeni-, 2-etyyli-etyleeni-, n-propyleeni- , n-butyleeni-, n-pentyleeni-, 1-metyyli-l-npropyleeni-, 1-metyyli-butyleeni-, 1-metyyli-n-pentyleeni-, 1-etyvli-n-propyleeni-, 2-etyyli-n-propyleeni-, 1-metyyli-n-butyleeni-, etyleenioksi-, n-propyleenioksi-n n-butyleeni-oksi-, etyleenitio-, n-propyleenitio-, n-butyleenitio-, etyleenisulfinyyli-, etyleenisulfonyyli-, n-propyleeni-sulfinyyli-, n-propyleenisulfonyyli-, n-butyleenisul-finyyli-, etyleeniamino-, n-propyleeniamino-, n-butyleeni-amino-, N-metyyli-etyleeniamino-, N-metyylin-propyleeni-amino- tai N-metyyli-n-butyleeniaminoryhmä.
Keksinnön mukaisesti kuuluvat siten seuraavat yhdisteet edellä mainittuihin yleiskaavan I mukaisiin yhdisteisiin: 3- /(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylit piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dim etoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piepridin-3-vyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-{2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-pipeiridin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-tioni 88299 3-betnsatsepiini 3-/(N-(2-(3,4-diraetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-l,2-dioni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin- 7-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l-hydroksi-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-{4-amino-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli) -metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-asetamino-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-amino-3,5-dibromi-fenoksi)-propyyli)-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7.8- metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7.8- dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni 3-/(N-(2-(3-nitro-4-asetamino-fenyyli)-etyyli )-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 7 88299 3'-/ (N- ( 2- ( 3,4,5-trimetoksi-fenyyli ) -etyyli ) -piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-metoksi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(3-metyyli-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metyyli-fenyyli)-etyyli)-pi peridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(3-(4-bromi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3- yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents- atsepin-2-oni 8 88299 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni' 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentstasepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-amino-3,5-dibromi-fenoksi)-propyyli)-heksa-hydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-heksahydro-atsepin-2-yyli )-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3,4-dikloori-bentsyyli)-piperidin-3-yyli) -metyyli/-?,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N—(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-pyrrolidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-pyrrolidin-3- yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(3-metoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3- yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tettahydro- 2H-3-bentsatsepin-2-oni 9 88299 3-/(N-(3-(3-metyyli-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,β-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(3,4-metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(4-(4-metoksi-fenyyli)-butyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenoksi)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(4-metoksi-fenyyli)-metyyli)-piperidin-2-yyli)- etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 10 88299 3-/(N-(3 f 4-dimetoksi-fenyyli)-metyyli I-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3-trifluorimetyylifenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3 —/(N—(3-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli) -metyyli./-7,8-metyleenidioksi-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentstasepin-2-oni 3-/(N-(2-(3-metoksi-4-metaanisulfonyylioksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-bentsyylioksi-3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/N-(2-(2-fluorifenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/N-(2-(4-fluorifenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-?,S-uimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro- atsepin-2-yyli)-etyyli-2/-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents- atsepin-2-oni i 3-/(N-(2-(4-amino-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)- etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents- atsepin-2-oni π 88299 3-/(N-(3-(4-amino-3,5-dibromi-fenoksi)-propyyli}-piperidin- 2- yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H3-bentsatsepin-2-oni 3- /(N-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/- 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin- 2- yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3- /(N-(3-(4-metoksi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3 — /(N—(2—(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2-/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3-metyyli-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)- etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents- atsepin-2-oni 3 — / (N - ( 2 - ( 3-metoksi-fenyyli ) -etyyli ) - piper idin-2-yy li ) - etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents- atsepin-2-oni 12 88299 3-/(N-(2-(4-metyyli-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(3-(4-bromi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin- 2- yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3— /(N—(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyvli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-trifluorimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-metyyliamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-dimetyliamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentstasepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dikloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7-metyyliamino-8-metoksi-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 13 88299 3-/(N-(2-(3 f 4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-bromi-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-‘2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)ametyyli/-7-kloori-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-hydroksi-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-trifluorimetyyli-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-metyyliamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-diretyyliamino-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7,8-dikloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-metyyliamino-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- 14 88299 bentsatsepin-2-oni 3-/(N-<2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-bromi-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-kloori-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyylietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7-hydroksi-8-metoksi-l,3,4,5-tefrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-3-yyli)ametyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.3- bentsdiatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.3- bentsodiatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-raetyyli/-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.3- bentsodiatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli) -metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-bentsodi-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-{4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli) -metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-bentso-diatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(2-metoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli) - metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-bentso- diatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(N-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-metyyliamino)-etyyli))- piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-l,3-bentsodiatsepin-2-oni 15 88299 3-/(N-(3-(3,4-dimetoksi-fenyylitio)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenyylitioetyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7.8- dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenyyliaminoetyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7.8- dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-fenoksietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7.8- dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni 3- /(N-(2-(3,5-dikloori-metoksi-fenoksi)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N—(2 — (3,4-dimetoksi-fenyyliamino)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfinyyli)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-dimetyyliamino-fenoksi)-propyyli)-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni ie 88299 3- / (N- ( 3- (· 4-dimetyyliamino-f enoksi ) - propyyli )-piperidin- 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyylisulfonyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatseprn-2-oni 3-/(N-(2-(4-amino-3,5-dibromi-fenyylisulfinyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/ (N- ( 2- ( 4-ammo-3 , 5-dibromi-fenyylitio)-etyyli ) -piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dikloori-fenoksi)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenoksi)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(N-fenyyli-N-metyyli-amino)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentacsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenoksi)-etyyli )-piperidin-3-yyli)- metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-oni 3 — /(N-(2—(3,4-metyleenidioksi-fenoksi )-etyyli )-piper idi n - 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni 17 88299 3-/(N-(3-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyliamino)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-hydroksi-3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piper idin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidin- 2- yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3- / (N- ( 3- ( 4-amino-3,5-dibromi-fenoksi) -propyyli ) -pyrroli^^.. 3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-metoksi-fenyyli)-propyyli)-pyrrolidin-3-yyii(_ metyyli/-7,8-dimetok s i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidin-l-yyi^)_ metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3-metyyli-fenyyli)-etyyli )-pyrrolidin-3-yy)_ metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents~ atsepin-2-oni 3-/(N-(2-(3-metoksi-fenyyli)-etyyli )-pyrrolidin-3- yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- bentsatsepin-2-oni is 88299 3-/(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-bormi-fenyyli)-propyyli)-pyrrolidin-3 -yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(3-(4-bromi-fenyyli)-propyyli)-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyii)-etyyli)-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-(4-metyyli-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenyylietyyli)-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 3-/(N-(2-fenyylietyyli)-heksahydro-atsepin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-at sepin-2-oni 19 88299 3-/(N-(2-(3-metyyli-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepin- 2- yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentstasepin-2-oni 3- /(N-(2-(4-fluori-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepin- 2-yyli ) -etyyli-2/-7,8-metyleeni<Jioksi-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni niiden enantiomeerit, niiden diastereomeerit ja niiden happoadditiosuolat.
Parhaana pidetään kuitenkin niitä edellä olevan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A, B, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin summan m + n on oltava luku 3, 4 tai 5, E on metyleeni- tai etyleeniryhmä, G on 1-4-hiiliatominen n-alkyleeniryhmä, jolloin n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmän fenyyliytimen viereinen metyleeniryhmä voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla, imino-, metyyli-imino-, sulfinyyli- tai sulfonyyliryh-mällä.
on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, hydroksi-, metoksi-, trifluorimetyyli-, metyyliamino- tai dimetyyli-aminoryhmä, on vety-, kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä tai ja R2 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R3 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, 20 88299 hydroksi-, metoksi- tai nitroryhmä, on vetyatomi, metoksi-, metaanisulfonyylioksi-, amino- tai asetyyliaminoryhmä tai ja R^ ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä ja R~ on vety-, kloori- tai bromiatomi tai metoksirvhmä.
Erityisen hyvinä pidetään kuitenkin niitä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin summan m + n on oltava luku 3, 4 tai 5, A on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on metyleeni- tai karbonyyliryhmä tai A on -CO-CO-ryhmä ja B on metyleeniryhmä, E on metyleeni- tai etyleeniryhmä, G on 2-4-hiiliatominen n-alkyleeniryhmä, jolloin n-propyleeni- tai n-butyleeniryhmän fenyyliytimen viereinen metyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, R1 on vetyatomi tai metoksiryhmä, R2 on vetyatomi tai metoksiryhmä tai R^ ja. R2 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R3 on vetyatomi, metyyli-, hydroksi- tai metoksiryhmä, R^ on vetyatomi tai metoksiryhmä tai R^ ja R^ ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä ja n 88299 on vetyatomi, niiden enantiomeerit, niiden diastereomoe-rit ja niiden happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a.) Yleiskaavan II mukainen yhdi'ste R ' (CH„) ^ 2 m f>K 'n - E - CH N - H , ( 1:) 1 \ / <cVn
V
jossa A, B, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä edellä ja R2' on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 5 j ossa R^', R^' ja R.' tarkoittavat samaa kuin R^» R^ ja edellä, jolloin kuitenkin ryhmissä R^ - olevat hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmät voivat olla suojattuja 22 88299 suojaryhmällä, ja U on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-tai jodiatomi, metanaisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfo-nyylioksi- tai etoksisulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Hydroksiryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyylisilyyli-, asetyyli-, bentsovyli-, bentsyyli-tai tetrahydropyranyyliryhmä ja amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsvyj^_ ryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten asetonissa, dietyylieetterissä, metyleeniformamidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa, bentseenissä, klooribentseenissä, tetrahydro-furaanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai käytetyn yleiskaavan II ja/tai III mukaisen yhdisteen ylimäärässä ja mahdollisesti, kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia, kuten kalium-tert.buty-laattia, alkalihydroksidia, kuten natrium- tai kaliumhyd-roksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, alkaliamidia, kuten natriumamidia, alkalihydridiä, kuten natriumhydridiä, tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyiiamiinia tai pyridiiniä, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimena, tai kun mukana on reaktiota nopeuttavaa ainetta, kuten kalium-jodidia, nukleofiilisesti vaihtuvan ryhmän reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 120°C, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötilassa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös 23 88299 ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin, kun mukana on tertiääristä orgaanista emästä tai ylimäärä käytettyä yleiskaavan III mukaista amiinia. Mahdollisesti tämän jälkeen tapahtuva käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tehdään parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä ta-i dioksaani/vedessä , hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin pois parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
b.) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa G tarkoittaa samaa kuin ryhmä G edellä lukuunottamatta sulfenyyli-, sulfinyyli- tai sulfonyyli-ryhmän sisältäviä ryhmiä, A on -Ci^-CP^-ryhmä, B on metyleeni- tai karbonyyliryhmä ja m + n on luku 4:
Hydrataan yleiskaavan IV mukainen yhdiste ;£θ-£> · <k.....
jossa R1 ” R5 ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, 24 88299 G1 tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikki-atomin sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä, A’ on -CH=CH- tai -ryhmä ja B' on metyleeni- tai karbonyyliryhmä.
Hydraus suoritetaan liuottimessa- tai liuotinseoksessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, parhaiten emäksen, kuten alkoholaatin, esimerkiksi natriummetylaatin, läsnäollessa 1-7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa, ja lämpötiloissa välillä 0 ja 75°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
Mahdollisesti läsnäoleva bentsyylioksiryhmä voi reaktiossa m.uuntua vastaavaksi hydroksiryhmäksi.
c.) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karbonyyli- tai metyleeniryhmä:
Yleiskaavan V mukainen yhdiste v
A "'N - H
R 1 —1—- | 1 .(V) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, 1 on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, R^’ on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, ja B' on karbonyyli- tai metyleeniryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 25 88299
/0H2)m\ /"K^fV
V-E-CH N - G .(Vx) ^(CH2)n// ^=^R5' jossa E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ' ja Rj. ' tarkoittavat samaa kuin edellä R^, R^ ja R^, jolloin kuitenkin ryhmien R3 - sisältämät hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmät voivat olla suojattuja suojaryhmällä, ja V on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, Esimerkiksi kloori-, bromi-tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfo-nyylioksi- tai etoksisulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Hydroksiryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyylisilyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli-tai tetrahydropyranyyliryhmä ja amino- tai alkyyliaminoryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metyylitormamidissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa, bentseenissä, klooribentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetra-hydrofuraanissa tai dioksaanissa happoa sitovan aineen, esimerkiksi alkoholaatin, kuten kalium-ter.butylaatin, alkalihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, 26 88299 alkalikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, alkaliamidin, kuten natriumamidin tai alkalihydridin, kuten natriumhyd-ridin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ’ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
Mahdollisesti tämän jälkeen suoritettava käytetyn suojaryh-män poislohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, lsopro-panoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/ vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmän poislohkaiseminen tapahtuu kuitenkin parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyli-esterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 --7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
Mahdollisesti mukana oleva bentsyylioksiryhmä voi reaktiossa muuntua vastaavaksi hydroksiryhmäksi.
d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on tiokarbonyyliryhmä:
Yleiskaavan VII mukainen yhdiste i 27 88299
Rl /CH2>a\ Ji d
'xXX W
jossa 1*2 - R5, E, G m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -CH2-CH2 tai -CH=CH-ryhmä, saatetaan reagoimaan rikin liittävän aineen kanssa.
Reaktio suoritetaan rikin liittävän aineen, kuten fos-foripentasulfidin tai 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin kanssa tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on
OH
t -CH-CO-ryhmä ja B on mety- leeniryhmä:
Pelkistetään yleiskaavan VIII mukainen yhdiste R 0 0 , R3 W«2)n R5 28 88 299 jossa R^ - , E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan sopivan pelkistimen, kuten metalli-hydridin, esimerkiksi natriumboorihydridin läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, kuten vesi/metanolissa tai metanoli/eetterissä, lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 15 ja 40°C.
f) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CHj-Cl^- tai -CH=CH- ja B on metyleeniryhmä:
Pelkistetään yleiskaavan IX mukainen yhdiste
y^s, -,. ,Γ! v«/V
,(ix) jossa R1 - R^, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -C^-Cl^- tai -CH=CH-ryhmä.
Pelkistämisen suoritetaan parhaiten metallihydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä tai diboraanilla tai boraanin ja tioeetterin kompleksilla, esimerkiksi boraani-dimetyylisulfidi-kompleksilla, sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpö- i 29 88299 tiloissa välillä 10 ja 25°C.
g) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -COCO-ryhmä:
Hapetetaan yleiskaavan X mukainen yhdiste *’ \τ~γ-α>α\ /“Λ\. 0 —f\' - -OO' ‘' v./ » ( Y^ 1 \ -* / jossa - Rg, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hapettaminen suoritetaan parhaiten hapettimella, kuten kaliumpermanganaatilla, seleenidioksidilla tai natriumdi-kromaatilla sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten vedessä, vesi/dioksaanissa, jääetikassa, vesi/etikka-hapossa tai asetanhydridissä, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
h) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa G tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikkiatomin, sulfinyyli- tai sulfonyyli-ryhmän sisältäviä ryhmiä, A on -C^-C^-ryhmä ja B
on metyleeni- tai karbonyyliryhmä:
Hydrataan yleiskaavan XI mukainen yhdiste 30 8 8 299 R3
Rl · (r;u j I (XI) / '' /+V"‘ N - E - CH N - G ' -r -Β· ^(ciiz)/ Rj R2 jossa R1 - R5, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, G' tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikki-atomin, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä ja B' on metyleeni- tai karbonyyliryhmä.
Hydraus suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa 1-7, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypai-neessa, ja lämpötiloissa välillä 0 ja 75°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
Jos yleiskaavan XI mukainen yhdiste sisältää bentsyyli-oksiryhmän, niin pelkistettäessä tämä muuntuu vastaavaksi hvdroksiryhmäksi.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai on nitroryhmä, niin tämä voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi- tai aminoryhmä, niin tämä voidaan asyloimalla 31 muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkaanisulfo-nyylioksi- tai alkanoyyliaminoyhdisteeksi.
Jälkikäteen' tapahtuva nitroyhdisteen pelkistäminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten vedessä, vesi/etanolissa, metanolissa, jääetikassa, etikkahappoetyyii-esterissä tai dimetyyliformamidissa, tarkoituksenmukaisesti vedyllä hydrauskatalyytin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, metalleilla, kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon läsnäollessa, suoloilla, kuten rauta(II)sulfaatilla, tinat II)kloridil la tai natriumditioniitilla tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Jälkikäteen suoritettava asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydro-furaanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, parhaiten hapon reaktiivisella johdoksella, esimerkiksi metaanisul-fonihappokloridilla, etaanisulfonihappokloridilla, n-propaanisulfonihappokloridilla, asetyylikloridilla, asetanhydridilla tai propionihappoanhydridillä, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyy-liamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
Koska saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden kiraalisuuskeskuksen, ne voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä diastereomeereikseen, esimerkiksi pylväskromatograafisesti, ja enantiomeereikscon, 32 8 8299
Esimerkiksi pylväskromatograafisesti kiraalisessa faasissa tai kiteyttämällä optisesti aktiviisten happojen kanssa, esimerkiksi D- tai L-monometyyliviinihapon, D- tai L-diasetyyliviinihapon, D- tai L-viinihapon, D- tai L-maitohapon tai D- tai L-kamferihapon kanssa.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuo-loikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - XI mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Siten saadaan esimerkiksi yleiskaavan II mukainen lähtöaine saattamalla vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogeeniyhdisteen kanssa ja mahdollisesti saattamalla sen jälkeen reagoimaan vastaavan amiinin kanssa. Tähän tarvittava, 3-asemassa subistutoimaton vastaava yleiskaavan v mukainen bentsatsepiini saadaan syklisoimalla vastaava yhdiste, esimerkiksi syklisoimalla yleiskaavan XII mukainen yhdiste R1 ^OCH, r2__P (1 >h2-ch " 3 ·<ΧΙΙ> 2^A„2co/ 33 88299 tai myös yleiskaavan VIII mukainen yhdiste
Rl r2__ | (XIII) — ch2ch2-nh-coch2ci mahdollisesti sen jälkeen hydraamalla ja/tai pelkistämällä karbonyyliryhmä, esimerkiksi natriumboorihydri-di/jääetikal1 a (kts. EP-A1 0.007.070, EP-A1 0.065.299 ja EP-A1 0.109.639) ja/tai hapettamalla, esimerkiksi se-leenidioksidilla.
Lähtöaineen käytetty yleiskaavojen IV ja VII - XI mukainen yhdiste saadaan parhaiten saattamalla vastaava halo-geeniyhdiste reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen kvaternoimal1 a ja/tai lohkaisemalla pois suojaryhmät, joita käytetään hydroksi- ja/tai aminoryhmien suojaamiseen.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti erityisen kaukan kestävä sydämen lyön-titaajuutta alentava vaikutus sekä sydämen hapentarvetta alentava vaikutus samalla, kun keskushermoston sivuvaikutukset ovat vähäiset.
34 88 299
Keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden biologisia ominaisuuksia tutkittiin jäljempänä esitetyllä tavalla:
Vaikutus rottien sydämen 1yöntitaaiuuteen:
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen 1yöntitaajuuteen tutkittiin annosta kohti kahdella rotalla, joiden keskimääräinen paino oli 250 - 300 g. Tätä varten rotat narkotisoitiin pentobarbitaali11 a (50 mg/kg i.p. ja 20 mg/kg s.c.)· Tutkittavat aineet injisoitiin vesiliuoksessa Vena jugularis-1askimoon (0,1 ml/100 g).
Sydämen lyöntitaajuuden alenema, Aine mitattuna 20 min. aineen antamisen (Esim. )_____jälkeen ΓS/min. 1_____ 1 - 208 4 - 138 5 - 205 6 - 110 10 - 205 11 - 235 13 - 130 14 - 128 16 - 135 20 - 148 22 - 172 24 - 106 25 - 125 26 - 134 33 - 133 47 - 205 35 88299
Terapeuttisissa annoksissa ei keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ole minkäänlaisia toksisia sivuvaikutuksia. Siten esimerkiksi, kun appiikointiin intra-venöösisti ainetta 1 ja 25 hiirille erittäin korkeana, 20 mg/kg suuruisena annoksena, ei vähäisen sedaatiovai-kutuksen lisäksi voitu havaita minkäänlaisia toksisia sivuvaikutuksia.
Farmakologisten ominaisuukseensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eri syntyperää olevien sinustakykardioiden hoitoon ja iskeemisten sydänsairauksien profylaksiaan ja hoitoon.
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 1-2 kertaa päivässä 0,01 - 0,2 mg/painoki1 o, parhaiten 0,03 - 0,15 mg/paino-kilo. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut, yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi ga-leenisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeik-si, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi käyttämällä yhtä tai useampaa inerttiä tavanomaista kantajaa ja/tai lai-mennusainetta, esimerkiksi maissitärkkelystä, maitosokeria, ruokosokeria, mikrokiteistä selluloosaa, magne- 36 88299 siumstearaattia, polyvinyylipyrrolidonia, sitruunahappoa, viinihappoa, vettä, vesi/etanolia, vesi/glyseriiniä, vesi/sorbiittia, vesi/polyetyleeniglykolia, propyleenigly-kolia, karböksimetyyliselluloosaa tai rasvapitoisia aineita, kuten kovarasvaa tai niiden sopivia seoksia.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
N-bentsyyli-3-(hydroksimetyyli)-piperidiini
Seosta, jossa on 40,3 g (0,35 moolia) 3-(hydroksimetyyli)-piperidiiniä, 07,4 ml (0,70 moolia) trietyyliamiinai ja 40,3 ml (0,35 moolia) bentsyylikloridia, kuumennetaan 30 minuuttia 95°C:ssa ja annetaan olla 2 tuntia tässä lämpötilassa. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan seokseen, jossa on 2-molaarista natriumhydroksidia ja etikkahappo-esteriä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saanto: 57,2 g (79,6 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,45 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 3 % etanoli metyleenikloridissa).
Esimerkki B
N-bentsyyli-3-(bromimetyyli)-piperidiini 400 ml:aan 48-prosenttista bromivetyhappoa lisätään voimakkaasti sekoittaen 55,1 g (0,168 moolia) N-bentsyyli- 3-(hydroksimetyyli)-piperidiiniä ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Sen jälkeen johdetaan bromivetyä kyllästykseen asti (noin 1 tunti), kuumennetaan vielä 1 tunti refluksoiden ja annetaan seistä yön yli. Tämän jälkeen neutraloidaan kiinteällä kaliumkarbonaattina jäissä jäähdyttäen ja sen jälkeen uutetaan metyleeniklo- 37 88299
Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 52,0 g (72,2 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,85 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: metyleenikloridi).
Esimerkki C
3-/(N-bentsyyli-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 17,54 g (0,08 moolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia suspendoidaan 150 ml:aan dimetyylisul-foksidia ja lisätään sekoittaen 8,98 g (0,08 moolia) kalium-tert.butylaattia. 45 minuutin kuluttua lisätään saatuun liuokseen tipottain ja samalla sekoittaen 21,45 g (0,08 moolia) N-bentsyyli-3-(bromimetyyli)-piperidiiniä liuotettuna 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia. 2 tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa 150 ml :11a etikkahappoesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 800 g:11a alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä : metyleenikloridia ja sen jälkeen käyttämällä kasvavat määrät etanolia (3 % asti).
Saanto: 14,3 g (44 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,35 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 1 % etanoli metyleenikloridissa).
Esimerkki D
3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-t_ e trahydro-2H- 3-bentstasepin-2-oni 14,3 g (0,0352 moolia) 3-/(N^bentsyyli-piperidin-l- yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin- 2-onia 120 ml:ssa jääetikkaa hydrataan 4 tunnin aikana 38 88299 50°C:ssa ja 5 barin vetypaineessa, kun mukana on.1,5 g 10-prosenttista palladium/hiiltä. Sen jälkeen katalyytti erotetaan imulla, jääetikka tislataan pois tyhjössä ja vesilisäyksen jälkeen jäännös neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, öluymäinen sakka uutetaan metyleenikloridi1la, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 9,3 g (83 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 152-156°C.
Esimerkki E
3 -/(pyridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 2,2 g (0,01 moolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia suspendoidaan 10 ml:aan dimetyylisulfok-sidia ja lisätään sekoittaen 1,12 g (0,01 moolia) kalium-tert.butylaattia. 60 minuutin kuluttua saatuun liuokseen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 1,3 g (0,01 moolia) 3-pikolyylikloridia liuotettuna 10 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia. Tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa etikkahappoesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja puhdsitetaan 200 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (0,8 % asti).
Saanto: 1,4 g (45,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 144-146°C.
Esimerkki F
3—/(N—(2—(3,4-dimetoksi-fenYvli)-etyyli)-pyridium-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-bromidi 39 882 99
Seosta, joka sisältää 1,1 g (0,0035 moolia) 3-/(pyridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin- 2-onia ja 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyylibromidia, kuumennetaan 6 tuntia 110°C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan pieneen määrään metanoli/metyleenikloridia ja lisätään tipottain ja samalla 'voimakkaasti sekoittaen 200 mlraan dietyylieetteriä. Saatu sakka erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 1,6 g (80 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 147-150°C.
Esimerkki G
N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-(hydroksimetyyli)-piperidiini
Seosta, jossa on 2,30 g (0,02 moolia) 3-(hydroksimetyyli)-piperidiiniä, 5,5 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia ja 4,90 g (0,02 moolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidia, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan seokseen, jossa on 2-molaarista natriumhydroksidia ja metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 300 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat; määrät etanolia (2 % asti).
Saanto: 4,4 q (78,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 87,5-89°C.
Esimerkki H
N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-(bromimetyyli ) -piperidiini 4,4 g (0,0157 moolia) N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- 40 88299 etyyli/-3-(hydroksimetyyli )-piperidiiniä liuoteaan 70 ml:aan hiilitetrakloridia ja jäähdytetään 0°C:een.
Sen jälkeen lisätään 1,63 ml (0,0173 moolia) fosforit»'j bromi -dia, .jolloin heti saostuu suuritilavuuksinen sakka.
Sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään seokseen vettä ja neutraloidaan 2-mölaarisella natriumhyd-roksidilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 310 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 2-3) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavilla etanolimäärillä (5 % asti).
Saanto: 2,0 g (37,2 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,5 (alumiiniksidi, neutraali, ajoaine: 2 % etanoli metyleenikloridissa).
Esimerkki I
N-bentsyyli-kaprolaktaami 33,9 g (0,3 moolia) kaprolaktaamia liuotetaan 200 mitään absoluuttista dimetyylisulfoksidia ja 100 mitään absoluuttista tetrametyyliureaa ja lisätään annoksittain 14,4 g (0,33 moolia) 55-prosenttista natriumhydridi-öljy-dispersiota. Muodostunutta hyytelömäistä sakkaa sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipottain 38 g = 34,4 ml (0,3 moolia) bentsyylikloridia, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kaadetaan jääveteen. Vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoesterin kanssa. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaarilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt jäänös tislataan tyhjössä.
Saanto: 49,9 g (81,8 % teoreettisesta),
Kpn : 110-114°C
^0,2/ mm Hg 4i 88299
Esimerkki K
l-bentswli-kaprolaktaami-3-karboksyylihappo 180 ml 1,6-molaarista butyylilitiumin n-heksaaniliuosta lisätään sekoittaen ja typen alla -60°C:ssa seokseen, jossa on 33,9 g = 47,1 ml (0,33 moolia) di-isopropyyilami;-nia 450 ml:ssa absoluuttista eetteriä. Sen jälkeen lisätään tipottain ja edelleen jäähdyttäen 48,8 g (0,24 moolia) n-bentsyyli-kaprolaktaamia liuotettuna 150 ml:aan absoluuttista eetteriä. 10 minuutin sekoittamisen . jälkeen poistetaan jäähdytyshaude ja johdetaan 15 minuuttia hiilidioksidia. Reaktioseos kaadetaan jäille, eetterifaasi erotetaan ja ravistellaan kaksi kertaa 2-molaarisen natriumhydroksidin kanssa. Vesi-alkoholifaasit yhdistetään, ravistellaan eetterin kanssa, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä tislaamalla.
Saanto: 15,7 g (26,5 % teoreettisesta), IR-spektri (metyleenikloridi): 1735 ja 1600 cm 1 (CO).
Esimerkki L
1-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-heksahydro-atsepiini 14,8 g (0,06 moolia) l-bentsyyli-kaprolaktaami-3-karboksyy-lihappoa, joka on liuotettu 300 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään tipottain seokseen, jossa on 6,84 g (0,18 moolia) litiumalumiinihydridiä 300 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen lisätään jäissä jäähdyttäen 6,8 ml vettä, 6,8 ml 2-molaarista natriumhydroksidia ja 21 ml vettä. Sakka erotetaan imulla, pestään tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti • * 42 88299 alumiinioksidilla N (aktiivisuus II, eluointiane: metyleenikloridi).
Saanto: 8,4 g (63,8 % teoreettisesta), IR-spektri (metyleenikloridi): 3620 cm 1 (OH)
Esimerkki M
l-bentsyyli-3-bromimetyyli-heksahydro-atsepiini 8,3 g (0,038 moolia) l-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-heksahydro-atsepiinia liuotetaan 200 ml:aan hiilitetra-kloridia ja lisätään 16 ml fosforitribromidia. Sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen hajotetaan vedellä jäävedellä jäähdyttäen ja säädetään heikosti alkaliseksi 2-molaarisella natriumhydroksidilla. Vesifaasi erotetaan ja ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 8,9 g (82 % teoreettisesta).
Esimerkki N
3-/ (N-bentsyyli-heksahydro-atsepin-3-wli) -metyyli/- 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Liuokseen, jossa on 4,4 g (0,02 moolia) 7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 100 ml absoluuttista dimetyylisulfoksidia, lisätään 2,3 g (0,02 moolia) kalium-tert.butylaattia. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 5,6 g (0,020 moolia) l-bentsyyli-3-bromimetyyli-heksahydro-atsepiinia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos liuotetaan etikkahappoesteriin ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti alumiinioksidilla N (aktiviisuus 43 88299 2, eluointiaine: raetyleenikloridi, metyleeniklroidi + 0,3 % etanoli ).
Saanto: 4,2 g (50 % teoreettisesta), IR-spektri (metyleenikloridi): 1655 cm-1 (CO)
Esimerkki O
3-/ (heksahydro-atsepin-3-wli) -metyyli/-7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 4.2 g (0,01 moolia) 3-/(N-bentsyyli-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-onia 100 ml:ssa jääetikkaa hydrataan 14 tunnin aikana 3,5 kg/cm2 paineesas ja 50°C:ssa, kun mukana on 0,5 g 10-prosenttista palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan imulla ja jääetikka tislataan pois tyhjössä. Jäännös otetaan veteen, säädetään alkaliseksi 2-molaari-sella natriumhydroksidilla ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Pylväskro-matograafinen puhdistus suoritetaan käyttämällä alumiini-oksidia N (aktiivisuus II, eluointiaine: metyleenikloridi + 1 % etanoli).
Saanto: 2,6 g (78,2 % teoreettisesta).
IR-spektri (metyleenikloridi): 1650 cm"^ (CO).
Esimerkki P
7-karbetoksimetvyli-kaprolaktaami 9.2 g = 9 ml (0,05 moolia) sykloheksanoni-2-etikkahappo-etyyliesteriä lisätään tipottain 0°C:ssa 50 ml:aan väkevää rikkihappoa. Sen jälkeen lisätään annoksittain 3,25 g (0,05 moolia) natriumatsidia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan jääveteen ja neutraloidaan väkevällä ammoniakilla edelleen 44 38299 jäähdyttäen. Liuos kyllästetään natriumkloridilla, minkä jälkeen se uutetaan useita kertoja n-butanolilla, johon on lisätty 10 % metyleenikloridia. Uute haihdutetaan tyhjössä ja jäännös erotetaan pylväskromatograafisesti alumiinioksidilla N (aktiivisuus II, eluointiaine: metyleenikloridi +0,5 % etanoli).
Saanto: 5,7 g (56,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 108-109°C.
Esimerkki Q
2-(2-hydroksietyyli)-heksahydro-atsepiini-hydrokloridi
Liuos, jossa on 5,6 g (0,028 moolia) 7-karbetoksimetyyli-kaprolaktaamia 50 ml:ssa absoluuttista dioksaania, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen ja refluksoiden seokseen, jossa on 2,6 g (0,06 moolia) litiumalumiini-hydridiä 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Keitetään 18 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen lisätään jäävedellä jäähdyttäen 2,3 ml vettä, 2,3 ml 15-prosenttista natrium-hydroksidia ja 6,9 ml vettä. Sakka erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin ja saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 3 g (59,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 75°C.
Esimerkki R
N- / ( 2 - ( 3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-2-(2-hydroksietyyli)-heksahydro-atsepiini 2,9 g (0,016 moolia) 2-(2-hydroksietyyli)-heksahydro-atsepiini-hydrokloridia vapautetaan väkevällä natriumhyd-roksidilla, otetaan metyleenikloridiin ja haihdutetaan 45 8 8299 magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Jäännöstä ja 3,9 g (0,016 moolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidia keitetään 2 tuntia refluksoiden 10 ml:ssa trietyyliamiinia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 2-molaarista natriumhydroksidi/metyleenikloridia. Erotettu alkalinen faasi ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti alumiinioksidilla N (aktiivisuus II, eluointiaine: metyleenikloridi).
Saanto: 3,7 g (75,2 % teoreettisesta).
Esimerkki S
2- (2-bromietyyli)-1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-heksahydro-atsepiini 4 ml fosforitribromidia lisätään tipottain ja jäävedellä jäähdyttäen seokseen, jossa on 2,9 g (9,4 millimoolia) N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-2-(2-hydroksietyyli)-: heksahydro-atsepiinia 100 mltssa hiilitetrakloridia ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen se hajotetaan vedellä jäävedellä jäähdyttäen ja säädetään heikosti alkaliseksi 2-molaarisella natrium-hydroksidilla. Vesi-alkalinen liuos erotetaan ja ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 3,6 g (100 % teoreettisesta).
Esimerkki T
3- /(pyridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 46 88299 a. ) Pyridin-3-yyli ) -metyyliamino-N-asetaldehydi-dimetyyli-asetaali 5,36 g (0,050 moolia) pyridiini-3-aldehydiä ja 5,26 g (0,050 moolia) aminoasetaldehydi-dimetyyliasetaalia 80 ml:ssa etanolia hydrataan 2 tunnin aikana 20°C:ssa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 0,8 g 10-prosenttista palladium/aktiivhiiltä. Sen jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja etanoli tislataan pois tyhjössä.
Saanto: 9,4 g (96 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,25 (alumiinioksidi, ajoaine: 2 % etanoli metyleenikloridissa).
b. ) 3,4-dimetoksi-fenyylietikkahappo-N-(asetaldehydi-dimetyyliasetaali)-N-/(pyridin-3-yyli)-metyyli/)-amidi 7,85 g (0,040 moolia) (pyridin-3-yyli)-metyyliamino-N-asetaldehydi-dimetyyliasetaalia ja 4,4 g (0,044 moolia) trietyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia. Jäissä jäähdyttäen tähän seokseen lisätään tipottain 8,58 g (0,040 moolia) 3,4-dimetoksi-fenyyli-etikkahappo-kloridia ja sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa. Sen jälkeen uutetaan kolme kertaa vedellä ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tämän jälkeen haihdutetaan.
Saanto: 12,6 g (84 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,5 (piigeeli, ajoaine: 5 % etanoli metyleenikloridissa ) .
c. ) 3-/(pyridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l ,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3,74 g (0,010 moolia) 3,4-dimetoksi-fenyylietikkahappo-N-(asetaldehydi-dimetyyliasetaali)-N-/(pyridin-3-yyli)-metyyli/-amidia liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml väkevää suolahappoa ja 10 ml jääetikkaa, ja sekoitetaan 20°C:ssa 60 tuntia. Sen jälkeen kaadetaan jääveteen, i 47 88299 neutraloidaan 25-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, erotetaan suodattamalla ja haihdutetaan.
Saanto: 1,85 g (60 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 144-146°C (asetonista).
Esimerkki U
N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etvyli/-3-tosyylioksimetyyli-pvrrolidiini a) N-bentsyyli-2-pyrrolidoni
Seokseen, jossa on 25,5 g (0,3 moolia) 2-pyrrolidonia 300 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, lisätään annoksittain 14,4 g (0,33 moolia) 50-prosenttista natrium-hydridi-dispersiota öljyssä. Sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia 40 - 50°C:ssa ja lisätään tipottain 25 - 30°C:ssa 56,4 g = 39,2 ml (0,33 moolia) bentsyylibromidia. Sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos liuotetaan 500 ml:aan etikkahappoesteriä ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan magnesiumsulfaatilla, kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Saatu jäännös puhdistetaan 900 g:11a alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleeni-kloridia ja 0,1 % etanolia.
Saanto: 35,6 g (67,7 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,77 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 5 % etanoli metyleenikloridissa).
b) N-bentsyyli-2-pyrrolidoni-3-karboksyylihappo
Seokseen, jossa on 28,3 g = 39,3 ml (0,28 moolia) di-isopropyyliamiinia 400 ml:ssa absoluuttista eetteriä, 48 88299 lisätään sekoittaen ja typen alla -60°C:ssa 150 ml 1,6-molaarista butyylilitiumliuosta n-heksaanissa. Tähän tiputetaan -60°C:ssa 35,1 g (0,2 moolia) N-bentsyyli- 2- pyrrolidonia liuotettuna 150 ml:aan absoluuttista eetteriä. Kylmähaude poistetaan ja johdetaan 15 minuuttia kuivaa hiilidioksidia. Sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen kaadetaan jäille, orgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan kaksi kertaa 2-molaarisen natriumnydroksidin kanssa. Yhdistetyt vesifaasit ravistellaan kerran eetterin kanssa ja sen jälkeen tehdään happameksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen. Vesifaasi ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saanto: 35 g (79,8 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,42 (piigeeli, ajoaine: 5 % etanoli metyleeni-kloridissa).
c) N-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-pyrrolidiini
Seokseen, jossa 12,2 g (0,32 moolia) litiumalumiinihydridiä 350 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen 35 g (0,16 moolia) N-bentsyyli-2-pyrrolidoni- 3- karboksyylihappoa liuotettuna 250 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden, minkä jälkeen jäävedellä jäähdyttäen lisätään 18,2 ml vettä, 12,2 ml 15-prosenttista natriumhydroksidia ja 36,6 ml vertä. Syntynyt sakka erotetaan imulla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan 900 g:11a alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleeni-kloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (2 % asti).
Saanto: 16 g (52,3 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,42 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 5 % etanoli metyleenikloridissa).
49 88299 d) 3-hydroksimetyyli-pyrrolidiini 14 g (0,073 moolia) N-bentsyyli-3-hydroksimetyyli-pyrro-lidiinia hydrataan 7 tuntia 50°C:ssa ja 5 barin paineessa 300 ml:ssa metanolia, kun mukana on 1,5 g 20-prosenttista palladiumhydroksidi/aktiivihiiltä. Sen jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 7,3 g (99 % teoreettisesta),
Massaspektri: Moolipiikki 101 e) N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-hydroksimetyyli-pyrrolidiini 3 g (0,03 mooia) 3-hydroksimetyyli-pyrrolidiinia ja 7,5 g 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidia 20 ml:ssa tri-etyyliamiinia kuumennetaan 7 tuntia 100°C:ssa. Tämän jälkeen ylimääräinen trietyyliamiini tislataan pois tyhjössä ja saatu jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja 6-molaariseen natriumhydroksidiin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Sen jälkeen saatu jäännös puhdistetaan 400 g: 11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavat määrät etanolia (1 % asti).
Saanto: 5,4 g (67,8 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,41 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 5 % etanoli metyleenikloridissa).
f) N-/2- (3,4-dimetoksi-fenyyli ) -etwli/-3-tosyylioksi-metyyli-pyrrolidiini 1,3 g (0,005 moolia) N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-hydroksimetyyli-pyrrolidiinia liuotetaan 10 ml:aan pyridiiniä, lisätään 1,05 g (0,0055 moolia) p-tolueeni-sulfonihappokloridia ja sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ylimääräinen pyridiini tislataan 50 38299 pois tyhjössä, saatu jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja orgaaninen faasi ravistellaan jääveden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä.
Saanto: 1,4 g (66,7 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,40 (alumiinioksidi, neutraali, ajoaine: 2 % etanoli metyleenikloridissa).
Esimerkki 1 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Seosta, jossa on 6,37 g (0,020 moolia) 3-/(piperidin-3-yyli) -metyyli/'-7,8-dimetoksi-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia, 5,6 ml (0,040 moolia) trietyyli-amiinia ja 4,90 g (0,020 moolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidia, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden.
Alussa oleva suspensio muuttuu kirkkaaksi liuokseksi ja alkaa noin 30 minuutin kuluttua saostua geelimäisenä. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan seokseen, jossa on 2-molaarista natriumhydroksidia ja metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Puhdistetaan 800 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (2 % asti). Hydrokloridi saos-tetaan asetoniliuoksesta metanolipitoisen suolahapon avulla.
Saanto: 6,2 g (59,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 218-219°C Lask.: C 64,79 H 7,57 N 5,40
Saatu: 64,88 7,55 5,21
Esimerkki 2 si 88299 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli) -metwli/-7 , 8-dimetoksi-l .3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrobromidi 3,7 g (0,0067 moolia) 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyridinium-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-bromidia 70 ml:ssa metanolia hydrataan 3 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 0,7 g platinadioksidia. Katalyytti erotetaan imulla, metanoli tislataan pois tyhjössä ja jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja lisätään asetonia. Sakka erotetaan imulla ja kuivataan. Saanto: 2,7 g (71,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 225-227°C Lask.: C 59,68 H 6,98 N 4,97
Saatu: 59,45 7,10 5,00
Esimerkki 3 3-/ (N- ( 2- ( 3,4-dimetoksi-fenwli) -etyyli) -pije^ridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi 1,01 g (0,005 moolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia suspendoidaan 10 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia ja lisätään sekoittaen 0,56 g (0,005 moolia) kalium-tert.butylaattia. 45 minuutin kuluttua tiputetaan saatuun liuokseen samalla sekoittaen 1,7 g (0,005 moolia) N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/- 3-(bromimetyyli)-piperidiiniä liuotettuna 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia.
40 minuutin kuluttua kaadetaan jääveteen. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa etikkahappoesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 52 88299 200 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (0,5 % asti). Hydrokloridi saostetaan asetoniliuoksesta metanolipitoisen suolahapon avulla.
Saanto: 0,62 g (23,9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 117-121°C
Lask.: C 65,04 H 7,21 N 5,42
Saatu: 64,86 7,18 5,35
Esimerkki 4 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-dihydrokloridi
Liuos, jossa on 0,96 g (0,002 moolia) 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään typen alla liuokseen, jossa on 0,24 ml (0,002 moolia) booritri-fluoridieteraattia ja 0,3 ml (0,003 moolia) boraanidi-metyylisulfidikompleksissa (10-molaarinen liuos tolueenissa) ja sen jälkeen keitetään 3 tuntia refluksoiden. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään tipottain metanolia.
Tämän jälkeen lisätään 2 ml metanolipitoista suolahappoa ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Metanoli ja tetrahydrof uraani tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä, minkä jälkeen neutraloidaan 2-molaarisella natrium-hydroksidilla. Öljymäinen sakka uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilia, haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 50 g:11a alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (0,5 % asti). Dihydrokloridi saostetaan asetoniliuoksesta metanolipitoisella suolahapolla.
Saatno: 0,28 g (27,7% teoreettisesta), 53 38299
Sulamispiste: 238-240°C
Lask.: C 52,09 H 7,81 N 5,17
Saatu: 61,88 7,84 5,42
Esimerkki 5 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-tioni-hydrokloridi 1,4 g (0,0029 moolia) 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 0,41 g (0,0018 moolia) fosforipentasulfidia kuumennetaan 3 tuntia 100°C:ssa 20 ml:ssa pyridiiniä. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen puhdistetaan saatu jäännös 120 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) etikkahappoesteri-syklo-heksaanilla (80/20). Hydrokloridi saostetaan asetoniliuok-sesta metanolipitoisella suolahapolla.
Saanto: 0,47 g (30,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 206-207°C
Lask.: C 62,84 H 7,35 N 5,24 S 5,99
Saatu: 62,54 7,43 5,35 6,15
Esimerkki 6 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H 3-bentsatsepin-l,2-dioni 3,8 g (0,0079 moolia) 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia lisätään 70°C:ssa suspensioon, jossa on 1,4 g (0,0128 moolia) seleeni-dioksidia ja 0,8 g piimaata dioksaani/vedessä, ja keitetään 16 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen 54 8 82 99 laimennetaan pienellä määrällä etanolia ja erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja puhdistetaan 310 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavat määrät etanolia (1 % asti).
Saanto: 2,15 g (54,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 130-132°C Lask.: C 67,72 H 7,31 N 5,64
Saatu: 67,53 7,14 5,65
Esimerkki 7 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l-hydroksi-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi 0,70 g (0,0014 moolia) 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-l,2-dionia liuotetaan metanolin ja veden (95:5) seokseen, lisätään 0,060 g (0,0016 moolia) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Tämän jälkeen tehdään happameksi 2-molaarisel-la suolahapolla, neutraloidaan ammoniakilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan 100 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (15 % asti). Hydrokloridi saos-tetaan asetoniliuoksesta metanolipitoisella suolahapolla. Saanto: 0,47 g (61,3 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 118-124°C Lask.: C 62,85 H 7,35 N 5,24
Saatu: 62,60 7,39 5,30 55 38299
Esimerkki 8 3-/(N-(2-(4-amino-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-dihydrokloridi 1,7 g (0,0036 moolia) 3-/(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 40 mlrssa hydrataan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 5 barin vetypaineessa, kun mukana on 0,3 g 10-prosenttista palladium/hiiltä.
Sen jälkeen katalyytti erotetaan imulla ja metanoli tislataan pois tyhjössä. Hydrokloridi saostetaan saadun jäännöksen asetoniliuoksesta metanolipitoisella suolahapolla .
Saanto: 1,1 g (59,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 236-240°C
Lask.: C 61,17 H 7,31 N 8,23
Saatu: 60,85 7,63 8,12
Esimerkki 9 3- /(N-(2-(4-asetamino-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi 0,88 g (0,002 moolia) 3-/(N-(2-{4-amino-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli ) -metyyli/- 7 , S-dimctoksi-l ,3,4,5-tet.ra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 0,3 ml (0,0022 moolia) trietyyliamiinia liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 0,16 ml (0,0022 moolia) asetyylikloridia. 30 minuutin kuluttua lisätään vettä. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadun jäännöksen asetoniliuoksesta saostetaan hydrokloridi metanolipitoisella 56 88299 suolahapolla.
Saanto: 0,61 g (59,1 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 187-192°C Lask.: C 65,16 H 7,42 N 8,14
Saatu: 64,95 7,45 7,94
Esimerkki 10 3-/(N-(3-(4-amino-3,5-dibromi-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsarsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(4-amino-3,5-dibromi-fenoksi)-propyylikloridistä.
Saanto: 20,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: > 95°C (hajoaa)
Lask.: C 49,00 H 5,48 N 6,35 Br 24,15 Saatu: 49,12 5,80 5,83 24,00
Esimerkki 11 3 — / (N—(2—(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli!-metvyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 31,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 142-143°C Lask.: C 64,47 H 7,01 N 5,57
Saatu: 64,36 7,17 5,42 f 57 88299
Esimerkki 12 3-/(n-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli 7.8- metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3,4-dimetoksi-bentsyyli-kloridista.
Santo: 30,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 135°C (hajoaa)
Lask.; C 63,68 H 6,80 N 5,73 Saatu: 63,45 7,02 5,41
Esimerkki 13 3- /(N-(2-fenyyiietyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- r j 1.8- dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-fenyylietyylibromidista. Saanto: 43,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 241-243°C Lask.: C 68,03 H 7,69 N 6,10
Saatu: 67,39 7,89 6,36
Esimerkki 14 3-/ (N- ( 2- ( 3-nitro-4-asetamino-fenwli ) -etyyli ) -piperidin-3-vyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-’ b-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaissti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 58 88299 3-bentsatsepin-2-onista ja 2-( 3-nitro-4-asetamino-fenyyli ) -etyylibromidista.
Saanto: 22,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: > 173°C (hajoaa)
Lask.: C 59,94 H 6,65 N 9,99
Saatu: 59,92 6,77 9,98
Esimerkki 15 3-/< N-(2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-vyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyii)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 22,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 135-137°C Lask.: C 63,53 H 7,53 N 5,10
Saatu: 63,50 7,82 5,09
Esimerkki 16 3-/(N-( 3-(4-metoksi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-3-vyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyy!i/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(4-metoksifenyyli)-propyyli-bromidista.
Saanto: 29,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215-218°C
Lask.: C 66,85 H 7,81 N 5,57
Saatu: 66,67 7,65 5,53
Esimerkki 17 59 88299 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-2,3-dihydro-lH-bents-atsepiini
Suspensioon, joka sisältää 0,06 g (0,0016 moolia) litium-alumiinihydridiä 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu-raania, lisätään 0,31 g (0,00065 moolia) 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli - - 7,8-dimetoksi-l, 3-dihydro-2H-3-bentsatsepm-2-onia ja sen jälkeen sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Jäävedellä jäähdyttäen lisätään 10-prosenttista ammoniumklo-ridiliuosta ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jäännös puhdistetaan 30 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä metyleenikloridia.
Saanto: 0,05 g (16,5 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,5 (alumiinioksidi, ajoaine: 2 % etanoli metyleeni-kloridissa)
Lask.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Saatu: 71,90 8,39 5,89
Esimerkki 18 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4.5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-metoksifenyyli)-etyyli-bromidista.
Saanto: 19,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 227-230°C
60 88299
Lask.: C 66,31 H 7,63 N 5,73
Saatu: 66,46 7,57 5,73
Esimerkki19 3 - / (N - ( 2 - ( 4-nitro-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli ) -metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-nitrofenyyli)-etyylibro-midista.
Saanto: 66,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 239-245°C Lask.: C 61,91 H 6,80 N 8,34
Saatu: 62,25 6,66 8,23
Esimerkki 20 3-/(N-(2-(3-metyyli-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3-metyylifenyyli)-etyyli-bromidista.
Saanto: 38,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 234-237°C Lask.: C 68,55 H 7,88 N 5,92
Saatu: 68,68 7,87 6,14
Esimerkki 21 6i 88299 3-/(N-(2-(3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-hydrokloridi
Valmisettaan esimerkin 1 mukaisesti 3 -/(pipo l i d i n - 3 -yyli)-me tyyli/-7,8-dimetoksi -1,3,4,5- te ti ahydro-2H- 3- bentsatsepin-2-onista ja 2-(3-metoksifenyyli)-etyyli -bromidista.
Saanto: 23,7 ° teoreettisesta, sulamispiste: 199-202°C Lask.: C 66,31 H 7,63 N 5,73
Saatu: 66,61 7,59 5,91
Esimerkki 22 3-/(N-(2-(4-metyyli-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyvli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3- bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-metyylifenyyli)-etvyli-bromidista.
Saanto: 34,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 233-236°C
Lask.: C 68,55 H 7,88 N 5,92
Saatu: C8,30 7,89 5,84
Esimerkki 23 3-/(N-(3-(4-bromi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi 62 88 299
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(4-bromifenyyli)-propyyli-bjromidista.
Saanto: 34,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 100-104°C
Lask.: C 58,75 H 6,57 N 5,08 Br 14,48 Saatu: 58,40 6,66 4,79 14,21
Esimerkki 24 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)~metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 7,8-metyleenidioksi-1 - 3-dihydro-2H- 3 -bentsatsepin-2-onsita ja N-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-(bromimetyyli)-piperidi inistä. Saanto: 8,6 g teoreettisesta.
Sulamispiste: 199-201°C
Lask.: C 64,73 H 6,64 N 5,59
Saatu: 64,77 6,55 5,57
Esimerkki 25 3-/(N-(2-(3 ,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin- 2- yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3- bentsatsepin-2-onista ja 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 23,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 113-115°C
i 63 88299
Lask.: C 65,33 H 7,75 N 5,26
Saatu: 65,11 7,67 5,04
Esimerkki 26 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli )-heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi 660 mg (2 millimoolia) 3-/(heksahydro-atsepin-3-yyli) -metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-onia ja 540 mg (2,2 millimoolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylibromidia keitetään 1 tunti refluksoiden 3 ml:ssa trietyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään, otetaan metyleenikloridiin ja 2-molaariseen natriumhydroksi-diin. Alkalinen faasi erotetaan ja ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Pylväskromatograafinen puhdistaminen tapahtuu 100 g:11a alumiinioksidia (aktiivisuus II, eluointiaine: metyleenikloridi +0,3 % etanoli). Saadut jakeet haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan asetoniin ja saostetaan • hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 600 mg (56,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 164-165°C
Lask.: C 65,33 H 7,75 N 5,25
Saatu: 65,12 7,59 5,22
Esimerkki 27 3-/(N-(3-(4-amino-3,5-dibromi-fen oksi)-propyyli)-heksa-hydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 26 mukaisesti käyttämällä 1,2 g (3,6 millimoolia) 3-/(heksahydro-atsepin-3-yyli)-metyyli/- 64 88299 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2- onia ja 1,36 g (3,96 millimoolia) 3-( 4-amino-3,5-dibromi-fenoksi)-propyylikloridia 5 ml:Ssa trietyyliamiinia. Saanto: 350 mg (13,7 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 134-136°C
Lask. : C 47,22 H 5,52 Br 22,4-2 N 5,36 Saatu: 47,40 5,86 22,22 5,49
Esimerkki 28 3-/ (N- ( 2- ( 3,4-dimetoksi-fenwli ) -etwli ) -heksahydro-atsepin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsasepin-2-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä 3,6 g (9,4 millimoolia) 2-(2-bromimetyyli)-1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-heksahydro-atsepiinia ja 2,06 g (9,4 millimoolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin- 2- onia.
Saanto: 1,3 g (27,2 % teoreettisesta), öljy, IR-spektri (metyleenikloridi) : 1655 cm-'*' (CO)
Lask.: C 70,83 H 7,93 N 5,51
Saatu: 70,56 7,80 5,27
Esimerkki 29 3- /(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenwl·i)-etyyli)-heksahydro-atsepin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 1,2 g (2,36 millimoolia) 3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-heksahydro-atsepin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 80 ml:ssa jääetikkaa hydrataan 4 tunnin ajan 45°C:ssa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 1 g 10-prosenttista 65 88299 palladium/aktiivihiiltä (10 %). Katalyytti erotetaan imulla, suodos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan kerran 50 ml:11a 2 n natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Puhdistus suoritetaan pylväskromatograafisesti 100 g:11a alumiinioksidia (neutraali, eluointiaine: metyleenikloridi + 1 % etanoli).
Saanto: 200 mg (17 % teoreettisesta),
Lask.; C 70,56 H 8,29 N 5,49 Saatu: 70,60 8,34 5,37 IR-spektri (metyleenikloridi): 1650 cm 1 (CO)
Esimerkki 30 3-/(N-(2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentstasepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli ) -etyylibromidista.
Saanto: 85,7 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 234-235°C Lask.: C 66,73 H 6,03 N 5,99
Saatu: 66,58 6,31 5,94
Esimerkki 31 3-/(N-(3,4-dikloori-bentsyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidinyyli- 3- yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro- 66 88299 2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3,4-dikloori-bentsyyli-kloridista.
Saanto: 80 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 240-242°C Lask.: C 57,90 H 5,47 N 5,63
Saatu: 57,77 5,35 5,46
Esimerkki 32 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni 0,79 g (3,6 millimoolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia suspendoidaan 30 ml:aan absoluuttista dimetyylisulfoksidia ja lisätään 160 ml (3,6 millimoolia) 55-prosenttista natriumhydridi-dispersiota öljyssä. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 1/2 tuntia 40°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 1,3 g (3 millimoolia) N —/2 —(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-tosyylioksimetyyli-pyrrolidiinia ja lämmitetään 3 tuntia 50 - 55°C:ssa.
Sen jälkeen jäähdytetty reaktioseos liuotetaan etikkahappo-esteriin, ravistellaan useita ^ertoja veden kanssa ja sen jälkeen kaksi kertaa 25-prosenttisella etikkahapolla. Saatu hapan uute säädetään alkaliseksi 6-molaarisella natriumhydroksidilla ravistellen kaksi kertaa metyleeniklo-ridilla. Orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja saatu jäännös puhdistetaan 100 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (2 % asti).
Saanto: 270 mg (19,3 % teoreettisesta), IR-spektri (metyleenikloridi): 1655 cm-1 (CO)
Lask.: C 69,50 H 7,35 N 6,00
Saatu: 69,37 7,38 6,12 i
Esimerkki 33 67 88299 3- / (N- ( 2 - ( 3 , 4-dimetoksi-fenwli ) -etyyli ) -pyrrolidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti 3-/(N-(2-(3 , 4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-pyrrolidin-3-yyli)-metyyli - 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia. Saanto: 21,7 % teoreettisesta, IR-spektri (metyleenikloridi): 1650 cm ^ (CO)
Lask.: C 69,29 H 7,75 N 5,98
Saatu: 69,20 7,84 5,92
Esimerkki 34 3-/(N-(3-(3-metoksi-fenoksi)-propyyli)-pipelridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahvdro-2H-3- bentsatsepin-2-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(3-metoksi-fenoksi)-: propyylikloridista.
Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 135-138°C Lask.: C 64,46 H 7,91 N 5,57
Saatu: 64,46 7,02 5,57
Esimerkki 35 3-/(N-(3-(3-metyyli-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3- 68 88299 YYli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentatsepin-2-onista ja 3-(3-metyyli-fenoksi ) -propyylikloridistä.
Saanto: 34 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 122-124°C
Lask.: C 65,36 H 7,32 N 5,65-
Saatu: 65,01 7,61 5,64
Esimerkki 36 3-/(N-(2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etvvlj)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4, 5-tetrahvdro-?H-3 -bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/{piepridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 137-140°C
Lask.; C 57,03 H 5,58 N 6,98
Saatu: 57,27 5,82 6,59
Esimerkki 37 3-/(N-(3-(3,4-metyleenidioksi-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(3,4-metyleenidioksi-fenoksi)-propyylikloridista.
Saanto: 39,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 127-129°C
69 88299
Lask.: C 62,92 H 6,43 N 5,42
Saatu: 62,98 6,41 5,05
Esimerkki 38 3-/(N-(4-(4-metoksi-fenyyli)-butyyli)-piperidin-3 metyyli/-7,8-metvleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/( piper idin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 4-(4-metoksi-fenyyli)-butyylibromidista.
^nto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 158-163°C Lask.: C 67,12 H 7,44 N 5,59
Saatu: 66,98 7,27 5,51
Esimerkki 39 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yy]aj} ^ metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-metoksi-fenyyli)-etyylikloridista dimetyyliformamidi/kaliumkarbonaatissa 120°C:ssa-
Saanto: 55,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 226-228°C
Lask.: C 66,02 H 7,93 N 5,92
Saatu: 66,18 7,03 5,87
Esimerkki 40 70 8 8 299 3 -/(N-(2-(fenoksi)-etyyli)-piperidin- 3-yyli)metyyli/- 7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-fenoksietyylibromidista. Saanto: 55,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 124-127°C Lask.; C 64,16 H 6,98 N 6,10 Saatu: 64,42 7,02 6,14
Esimerkki 41 3- /(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaiessti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-metoksi-fenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 34,6 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 110-115°C Lask.: C 66,58 H 7,24 N 5,75
Saatu: 66,50 7,18 5,70
Esimerkki 42 3 -/(N-(4-metoksi-fenyyli)-metyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2- τι 88299 yyli ) -etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l, 3 , 4 , 5-tetranydro-2H-3-bentsatsepin-2-o nsita ja 4-metoksi-bentsyylibromidista. Saanto: 52 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 148-152°C
Lask.: C 66,02 H 7,03 N 5,92
Saatu: 65,90 7,10 5,98
Esimerkki 43 3-/(N-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-metyyli )-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrobromidi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etvyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydrc-2H-3-bentstasepin-2-onista ja 3,4-dimetoksi-bentsyylibromi-dista.
Saanto: 27 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 138-140°C
Lask.: C 59,23 H 6,42 N 5,11
Saatu: 59,40 6,49 5,23
Esimerkki 44 3-/(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli) -etyyli-2/-7,8-meteyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-nitro-fenyyli)-etyyii-bromidista.
Saanto: 22 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 130-132°C
Lask.: C 62,20 H 6,43 N 8,37
Saatu: 62,16 6,57 8,32 72 88299
Esimerkki 45 3-/(N-(2-(3-tr ifluorimetyylifenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepir.-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/( piperidin-3 -yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3 - tr ifluorimetyyli-fenvy1i)-etyylibromidista.
Saanto: 32 % teoreettisesta,
O
Sulamispiste: loO C:sta alkaen (hajoaa)
Lask.: C 61,53 H 6,50 N 5,32
Saatu: 61,70 6,42 5,27
Rf-arvo: 0,36 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli 0 10/1)
Esimerkki 46 3-/(N-(3-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-propyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli -7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hYdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-metyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(3,5-dimetoksi-fenoksi ) -propyylikloridista.
Saanto: 46,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 102-107°C
Lask. : C 6 3,09 H 7,00 N 5,25
Saatu: 62,96 6,86 5,50
Esimerkki 47 3-/(N-(2-fenyyli-etyyli)-piperidin-2-yYli)-etyyli-2/- 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydroklorici i 73 88299
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-fenyyli-etyylibromidista.
Saanto: 37 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 130-132°C
Lask.: C 68,55 H 7,88 N 5,92’
Saatu: 68,42 7,97 5,75
Esimerkki 48 3-/(N-(3-(4-metoksi-fenyyli)-propyyli)-piperidin-2-yyii)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 3-(4-metoksifenyyli)-propyylibromidista.
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 109-112°C
Lask. : C 67,36 H 7,99 N 5,42
Saatu: 67,19 7,88 5,38
Esimerkki 49 3-/(N-(2-(3-metyyli-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/( piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3-metyylifenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 31 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 124-126°C
Lask. : C 69,04 H 8,07 N 5,75
Saatu: 68,91 7,69 5,72 74 88299
Esimerkki 50 3-/(N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-diroetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsdi-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-b entsatsepin-2-onista ja 2-(4-metoksifenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 48 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 112-114°C
Lask. : C 66,85 H 7,81 N 5,57
Saatu: 66,69 7,86 5,65
Esimerkki 51 3-/(N-(2-(4-nitro-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-nitrofenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 8 % teoreettisesta,
•Sulamispiste: 126-128°C
Lask.: C 62,59 H 7,00 N 8,11
Saatu: 62,56 6,91 8,16
Esimerkki 52 3-/(N-(2-(4-metyyli-fenyyli)-etyyli )-piperidin-2-yyli)-etyyli-2-/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(pipewndin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentstasepin-2-onista ja 2-(4-metyylifenyyli)-etyylibromidista.
75 88299
Saanto: 23 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 109-111°C Lask.: C 69,04 H 8,07 N 5,75
Saatu: 68,84 7,90 6,03
Esimerkki 53 3-/(N-(2-(3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-vvli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piepridin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3-metoksifenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 25 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 125-127°C Lask.: C 66,85 H 7,81 N 5,57
Saatu: 65,68 7,67 5,20
Esimerkki 54 3-/(N-(2-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyylibromidista.
Saanto: 15 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 138-140°C Lask.: C 63,98 H 7,70 N 4,97
Saatu: 63,74 7,55 4,65
Esimerkki 55 76 88299 3- / (N- ( 2-(3-metoksi-4-metaanisulfonyylioksi-fenyyli ) -etyyli ) -pipei-idin-3-yyli ) -metyyli/-7,8-dimetoksi-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti 3-/(N-(2-(3-metoksi- 4- hydroksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7,8-dimetoks i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- oni-hydrokloridista ja metaanisulfonihappokloridistä. Saanto: 66 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202-204°C
Lask.: C 57,67 H 6,74 N 4,80 S 5,50 Saatu: 57,72 6,91 4,87 6,31
Esimerkki 56 3- /(N-(2-(3-metoksi-4-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-oni a ) 3-/(N-(2-(4-bentsyylioksi-3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-bentsyylioksi-3-metoksi-fenyyli)-etyyli-bromidistaq.
Saanto: 56 % Leoreettisesta,
Sulamispiste: 216-217°C Lask.: C 68,61 H 7,28 N 4,71
Saatu: 68,80 7,38 4,73 i 77 88299 b) 3-/(N-(2-(3-metoksi-4-hydroksi-fenyyli)-etyyli ) -pipeiridin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti 3-/(N-(2-(4-bentsyyli-oksi-3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/- 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- onista jääetikassa.
Saanto: 77 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 173-175°C
Lask.: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Saatu: 69,07 7,79 6,06
Esimerkki 57 3- /N-(2-(2-fluorifenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-entsatsepin- 2- oni-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3- bentsatsepin-2-onista ja 2-(2-fluorifenyyli)-etyyli-bromidista.
Saanto: 49 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 210°C:sta lähtien Lask.: C 60,82 H 6,87 N 5,46
Saatu: 60,88 6,73 5,60
Rf-arvo: 0,33 (piigeeli, metyleenikloridi/metanoli = 10/1)
Esimerkki 58 3-/(N-(2-(4-fluorifenyyli)-etyyli )-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-oni-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-/(piperidin-3- 78 88299 yyli ) -metyyli/'-7 , 8-dim.etoksi-l, 3 , 4 , 5-terrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onista ja 2-(4-fluorifenyyli)-etyyli-bromidista.
Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 245°C (hajoaa)
Lask. : C 65,47 H 7,18 N 5,87 Saatu: 65,78 7,25 5,99 ·
Rf-arvo: 0,31 (piigeeli, metyleenikloridi metanoli = 10/1).

Claims (4)

79 88299
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia yleiskaavan I mukaisia syklisiä amiini johdoksia Κι^Α-Ν-Ε-/ΗΛχΝ-0/V ·(ι) li ' W)/ WY 2n - ft5 jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH, -CH2-CO- tai -NH-CO-ryhmä ja x x B on metyleeni-, karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmä tai OH A on -CO-CO- tai -CH-CO-ryhmä ja B on metyleeniryhmä, : x • jolloin merkillä x merkitty atomi on kulloinkin liittynyt fenyyliytimeen, E on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu suoraketjuinen aikyleeniryhmä, jossa on -* : ; 1-3 hiiliatomia, G on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoitu aikyleeniryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin alkyyliryhmällä mahdollisesti substituoidun suora-Yi ketjuisen, 3-5 hiiliatomisen alkyleeniryhmän fenyyliytimen viereinen metyleeniryhmä voi olla korvattu happi- tai rikki-atomilla, imino-, metyyli-imino-, sulfinyyli- tai sulfonyyli-ryhmäl1ä, on vety- tai haiogeeniatomi, trifluorimetyyli-, so 88-'- nitro-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, alkyyli-, hydroksi-, alkoksi- tai fenyylialkoksiryhmä, jolloin kukin alkyyliosa voi sisältää kulloinkin 1-3 hiiliatomia, 1*2 on vetyatomi tai halogeeniatomi, hydroksi-, alhoksi-, fenyylialkoksi- tai aikyyliryhmä, jolloin kukin alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai R^ ja R-, ovat yhdessä 1- tai 2-hiiliatominen alkyleenidi-oksiryhmä, R^ on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai aikoksi ryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, hydroksi-, nitro-, syano- tai trifluorimetyyliryhmä, R^ on vetyatomi, alkoksi-, alkaanisulfonyylioksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia kussakin alkyyliosassa, tai alkanoyyli-amino, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia alkanoyyliosassa tai R^ ja R^ ovat yhdessä 1- tai 2-hiiliatominen alkyleenidi-oksiryhmä, R- on vety- tai halogeeniatomi, hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, m on luku 1, 2, 3, 4 tai 5 ja n on luku 0, 1 tai 2; jolloin kuitenkin summan n + m on oltava luku 3, 4 tai 5, niiden enantiomeerejä, niiden diastereomeerejä ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a.) yleiskaavan II mukainen yhdiste V /CV“\ "n - E - CH N - H ,<ID V 81 882 99 jossa A, B, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- t:ai alkyyliaminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R edellä ja R2' on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa V V jossa R3', R4' ja R^ ' tarkoittavat samaa kuin R^ , ja R-edellä, jolloin kuitenkin ryhmissä R3 - R^ olevat hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmät voivat olla suojattuja suojaryhmällä, ja U on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä, tai b.) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa G tarkoittaa samaa kuin ryhmä G edellä lukuunottamatta sulfenyyli-, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä, A on -CI^-CHt-ryhmä, B on metyleeni- tai karbonyyliryhmä ja m + n on luku 4: hydrataan yleiskaavan IV mukainen yhdiste 82 88299 R1 R'3 R *2 -'<IV) jossa ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, G' tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikki-atomin sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä. A' on -CH=CH- tai -Ct^CR^-ryhmä ja B' on metyieeni- tai karbonyyliryhmä, tai c.) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karbonyyli- tai metyleeniryhmä: yleiskaavan v mukainen yhdiste v - H R '--| 1 .(V)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -n e t t u siitä, että valmistettu kaavan I mukainen tuote on 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-3-yyli)-metyyli/-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni, sen enantiomeeri tai sen happoadditio-suola.
2 B ' jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ' on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai aikyyliaminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R, edellä, R^' on suo]aryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, ja B' on karbonyyli- tai metyleeniryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 83 88299 r3' (CHp) j ossa E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R-j ' , ' ja R^' tarkoittavat samaa kuin edellä R^, R^ ja R^, jolloin kuitenkin ryhmien R^ - R^ sisältämät hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmät voivat olla suojattuja suojaryhmällä, ja V on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni a torni tai sulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on tiokarbonyyliryhmä: yleiskaavan VII mukainen yhdiste r3 Rl /CH2>mx .--, R Vh2)/ 84 88299 jossa - Rj- , E, G m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -CH2-CH2 tai -CH=CH-ryhmä, saatetaan reagoimaan rikin liittävän aineen kanssa tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on OH -CH-CO-ryhmä ja B on mety-leeniryhmä: pelkistetään yleiskaavan VIII mukainen yhdiste R 00 , R5 K1 " " (CH ) v r2-P ϊ ;-E-c? /"G \ -' X(CH2)/ P-5 jossa - R^, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä tai f) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH- ja B on metyleeniryhmä: pelkistetään yleiskaavan IX mukainen yhdiste R1 R3 yK J N - E - CH N - G -/7 ^V\ V(cv/ i . (IX) si 88259 jossa - R5, E, G m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -CH2-CH2 tai -CH=CH-ryhmä, saatetaan reagoimaan rikin liittävän aineen kanssa tai g) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -COCO-ryhmä: hapetetaan yleiskaavan X mukainen yhdiste 1\^/^2C0V /ΗΛ\ Rp__ N - E' - CH N - G· -(/ —' v.,/ \=^„, , (X) jossa R^ - R-, E, G, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä tai h) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa G tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikkiatomin, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä, A on -CH^-CHp-ryhmä ja B on metyleeni- tai karbonyyliryhmä: hydrataan yleiskaavan XI mukainen yhdiste /cv-\ /VÄi N - E - CH N - G' -/7 *2 jossa . (XI) R1 - R^, E, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, G' tarkoittaa samaa kuin G edellä lukuunottamatta rikki- 86 8829* atomin, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän sisältäviä ryhmiä ja B' on metyleeni- tai karbonyyliryhmä, ja tämän jälkeen näin saatu yleiskaavasn I mukainen yhdiste, jossa ja/tai R3 on nitroryhmä, haluttaessa muunnetaan pelkistämällä vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R. 4 on hvdroksi- tai aminoryhmä, muunnetaan asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi alkaanisulfonyyli-oksi- tai alkanoyyliaminoyhdisteeksi tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää vähintään yhden kiraalisuuskeskuksen, erotetaan diastereo-meereikseen tai enantiomeereikseen ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yleiskaavan I mukainen yhdiste on 3-/(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-piperidin-2-yyli)-etyyli-2/-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni, sen enantiomeeri tai sen happo-additiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yleiskaavan I mukainen yhdiste on sen fysiologisesti sopiva happoadditiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 87 88299
FI864785A 1985-11-27 1986-11-25 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat FI88299C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853541811 DE3541811A1 (de) 1985-11-27 1985-11-27 Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3541811 1985-11-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864785A0 FI864785A0 (fi) 1986-11-25
FI864785A FI864785A (fi) 1987-05-28
FI88299B true FI88299B (fi) 1993-01-15
FI88299C FI88299C (fi) 1993-04-26

Family

ID=6286902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864785A FI88299C (fi) 1985-11-27 1986-11-25 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0224794B1 (fi)
JP (1) JPH0625128B2 (fi)
KR (1) KR950007589B1 (fi)
AT (1) ATE56447T1 (fi)
AU (1) AU589712B2 (fi)
CA (1) CA1321194C (fi)
CZ (1) CZ410391A3 (fi)
DD (1) DD256132A5 (fi)
DE (2) DE3541811A1 (fi)
DK (1) DK174564B1 (fi)
ES (1) ES2018152B3 (fi)
FI (1) FI88299C (fi)
GR (1) GR3001107T3 (fi)
HK (1) HK123993A (fi)
HU (1) HU196787B (fi)
IE (1) IE59487B1 (fi)
IL (1) IL80758A (fi)
MX (1) MX9202813A (fi)
NO (1) NO168034C (fi)
NZ (1) NZ218412A (fi)
PH (1) PH22944A (fi)
PT (1) PT83815B (fi)
SU (1) SU1442073A3 (fi)
UA (1) UA8034A1 (fi)
ZA (1) ZA868933B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1298427C (en) * 1987-03-13 1992-03-31 Johannes Adrianus Maria Van Broekhoven Process for removing palladium catalyst remnants from copolymers of carbon monoxide with one or more olefinically unsaturated compounds
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2634207B1 (fr) * 1988-07-12 1990-09-07 Synthelabo Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
DE60200160T2 (de) * 2002-07-25 2004-11-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Cilobradine oder pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung oder Prävention von Herzversagen
US20040138306A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
EP1762179A1 (en) 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
RU2014109079A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Фармацевтическая композиция с маскированным вкусом
EP2953612A1 (en) 2013-02-11 2015-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Kit-of-parts

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
CH645632A5 (en) * 1977-01-01 1984-10-15 Thomae Gmbh Dr K Arylalkylamines
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA868933B (en) 1988-07-27
PT83815A (de) 1986-12-01
KR870004973A (ko) 1987-06-02
EP0224794A3 (en) 1988-10-19
DK568386A (da) 1987-05-28
IL80758A (en) 1991-01-31
NO168034C (no) 1992-01-08
AU6576486A (en) 1987-06-04
CZ410391A3 (en) 1993-03-17
CA1321194C (en) 1993-08-10
EP0224794A2 (de) 1987-06-10
IE863110L (en) 1987-05-27
DK568386D0 (da) 1986-11-26
EP0224794B1 (de) 1990-09-12
AU589712B2 (en) 1989-10-19
KR950007589B1 (ko) 1995-07-12
NO864744D0 (no) 1986-11-26
DE3674159D1 (de) 1990-10-18
IE59487B1 (en) 1994-03-09
MX9202813A (es) 1992-06-30
DE3541811A1 (de) 1987-06-04
FI864785A (fi) 1987-05-28
ATE56447T1 (de) 1990-09-15
HK123993A (en) 1993-11-19
DD256132A5 (de) 1988-04-27
GR3001107T3 (en) 1992-05-12
HU196787B (en) 1989-01-30
SU1442073A3 (ru) 1988-11-30
PH22944A (en) 1989-02-03
NO168034B (no) 1991-09-30
IL80758A0 (en) 1987-02-27
FI88299C (fi) 1993-04-26
ES2018152B3 (es) 1991-04-01
JPS62138491A (ja) 1987-06-22
PT83815B (pt) 1989-06-30
DK174564B1 (da) 2003-06-10
HUT43056A (en) 1987-09-28
FI864785A0 (fi) 1986-11-25
JPH0625128B2 (ja) 1994-04-06
UA8034A1 (uk) 1995-12-26
NZ218412A (en) 1989-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2634190B2 (ja) 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物
US5175157A (en) Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4737495A (en) (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses
FI79841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.
FI95246C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US5116986A (en) Heteroaromatic amine derivatives
IE891240L (en) 1,3-Disubstituted pyrrolidines
EP1085871A1 (en) QUINAZOLINONE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE
NZ200659A (en) Benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
FI88299B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
FI78103B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner.
KR101983880B1 (ko) 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도
KR100586683B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
CA2143903A1 (en) Spiro compounds, their production and use
CA1211107A (en) Benzazepine derivatives, the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions
CA1128935A (en) Pyrimido(1,6-a)indole derivatives
KR19990063593A (ko) 신규 헤테로고리 화합물
IE901934L (en) New pyrrolidone derivatives, the process for their¹preparation and the pharmaceutical compositions containing¹them
DE3519735A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1253145A (en) Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT

MA Patent expired