KR950007589B1 - 사이클릭 아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

사이클릭 아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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나르 베르트홀트
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코빙거 발터
댐겐 위르겐
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닥터 칼 토매 게젤샤프트 미트 베슈렝크터 하프퉁
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
사이클릭 아민 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 장기간 지속되는 심박수 저하 효과 및 심장의 O2필요량을 저하시키는 효과를 갖는, 이하에서 정의하는 일반식(Ⅰ)의 신규한 사이클릭 아민 유도체, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성체 및 무기 또는 유기산과의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
영국 특허 제1,548,844호에는 특히, 유용한 약리학적 특성, 즉 온화한 혈압 저하 활성 및 더욱 특히는 선택적 심박수-감소 활성을 갖는 하기 구조식의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용하는 산 부가염이 기술되어 있다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
놀랍게도, 본 발명에 이르러 하기 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 아민 유도체, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성체 및 산 부가염, 특히 무기 또는 유기산과의 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염이 훨씬 더 유용한 약리학적 특성, 즉 장시간 지속되는 심박수 감소 활성 및 심장의 O2필요량을 감소시키는 효과를 갖는다는 것이 밝혀지게 되었다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
따라서 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 사이클릭 아민 유도체, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염, 특히 유기 또는 무기산의 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 약제학적 용도, 이들 화합물의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, A는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -*CH2-CO-또는 -*NH-CO-그룹을 나타내며, B는 메틸렌, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 나타내거나, A는 -CO-CO- 또는
Figure kpo00003
그룹을 나타내고 B는 메틸렌 그룹을 나타내며 여기에서는 *표시된 원자가 페닐 핵에 결합되고, E는 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌 그룹을 나타내며, G는 탄소원자 1내지 3개를 갖는 알킬 그룹에 의해 임의의 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 알킬렌 그룹을 나타내고, 여기에서 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 5개의 직쇄 알킬렌 그룹 중의, 페닐 핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 아미노, 메틸아미노, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있으며, R은 수소 또는 할로겐 원자 , 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시 ; 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹을 나타내고, 여기에서 각 알킬 부분은 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있으며, R은 수소 또는 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐알콕시 또는 알킬 그룹을 나타내고, 여기에서 각 알킬 부분은 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있거나, R1및 R2가 함께는 탄소수 1 또는 2개의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내며, R3는 수소 또는 할로겐 원자, 알킬 부분에 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬 또는 알콕시 그룹 또는 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸그룹을 나타내고, R4는 수소 원자, 각 알킬 부분에 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시, 알칸설포닐옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹 또는 알카노일 부분에 탄소원자 2 또는 3개를 갖는 알카노일아미노 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내며, R5는 수소 할로겐 원자, 하이드록시, 또는 알킬 부분에 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬 또는 알콕시 그룹을 나타내고, m은 1,2,3,4 또는 5를 나타내며 , n은 0,1 또는 2를 나타내고, n+m의 값은 반드시 3,4 또는 5를 나타내야 한다.
전술한 그룹들에 대해 주어진 정의의 실례로는 다음과 같은 그룹들이 포함된다.
R1은 예를들어 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필 아미노-이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노-디이소프로필아미노, 메틸-에틸아미노, 메틸 -n-프로필아미노, 메틸-이소프로필, 에틸-n-프로필아미노, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 1-페닐프로폭시, 2-페닐에톡시 또는 3-페닐프로폭시 그룹이며, R2는 예를 들어 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 2-페닐프로폭시 또는 3-페닐프로폭시 그룹을 나타내거나, R1과 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌 디옥시 그룹을 나타내며, R3는 예를들어 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 그룹이며 ; R4는 예를 들어 수소 원자 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, n-프로판설포닐옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-이소프로필 아미노, 에틸-n-프로필아미노, 아세틸아미노 또는 프로필오닐아미노 그룹을 나타내거나, R3와 함께 메틸렌디옥시 또는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고 ; R5는 예를들어 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 그룹을 나타내며, E는 예를들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 에틸리덴, n-프로필리덴, n-부틸리덴, 2-메틸- n-프로필리덴, 1-메틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 2-메틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-n-프로필-에틸렌, 1-메틸-n-프로필렌, 2-메틸-n-프로필렌, 3-메틸-n-프로필렌, 1-에틸-n-프로필렌, 2-n-프로필-n-프로필렌 또는 3-에틸-n-프로필렌 그룹이며 ; G는 예를 들어 메틸렌, 에틸리덴, n-프로필리덴, n-부틸리덴, 2-메틸-프로필리덴, 에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 1-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌, 2-메틸-에틸렌, 2-에틸 3-[(N-(2-(3,4- 디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀,3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3 ,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-티온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-1,2-디온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아세트아미노-페닐)-에틸 )-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3 -[(N-(3-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3 -벤즈아제핀-2-온, 3-[(N(3,4-디메톡시-벤질)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-니트로-4-아세트아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8 -디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-메톡시-페닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8 -디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1 ,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-2-(4-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-브로모-페닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-에틸-2] -7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀 -2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1, 3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4- 아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필)-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페 닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3 -벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(3-메톡시-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8 -디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[( N-(3-(3-메틸-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3 -[(N-(3,4-메틸렌디옥시-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(4-(4-메톡시-페닐)-부틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(페녹시)-에틸)-피페리딘-2-일)-메틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(4-메톡시-페닐 )-메틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸)-피페리딘-3-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(3,5-디메톡시-페녹시)프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7, 8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메톡시-4-메탄설포닐옥시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(2-플루오로페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메녹시-페닐)-에틸)-헥사하이드로아제핀-2-일)-에틸-2]-1,3,4,5 -테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3,4-디메톡시-벤질)-피페리딘-3-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]- 7,8-디메톡시-1,3,4,5 -테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-메톡시-페닐)-프로필)-피페리딘-2-일)-에틸 -2]-7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에필-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[( N-(2-(3-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-브로모-페닐)-프로필)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3 ,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-메틸]-7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2 -온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-트리플루오로메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-메틸아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-디메틸아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸]-7-메틸아미노-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-브로모-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐 )-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-클로로-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸] -7-하이드록시-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N -(2-(페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-트리플루오로메틸- 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-메틸아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3 -[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-디메틸아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-메틸아미노-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-브로모-8-메톡시-1,3 , 4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일) -메틸]-7-클로로-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[( N-(2-페닐에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7-하이드록시-8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3 -벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-메틸렌디옥시 -페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1, 3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메톡시-페닐)-에틸-피페리딘-3-일)-메틸]-7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-1,3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(2-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N-(2 -(N-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸아미노)-에틸))-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온, 3-[(N- (3- (3,4-디메톡시-페닐티오)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐티오메틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐아미노에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3, 4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페녹시에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디클로로-4-메톡시-페녹시)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-13,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(3, 4-디메톡시-페닐설피닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(3,4-디메톡시-페닐설포닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸 ]-7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-디메틸아미노-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐설포닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐설피닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐티오)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페녹시)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(N-페닐-N-메틸-아미노)-프로필 )-피페리딘-3-일)-메틸] -7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페녹시)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3 ,4-메틸렌디옥시-페녹시)-에틸)-피페리딘-2-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐아미노)-프로필)-피페리딘-3-일)- 메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3 -벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필)-피롤리딘-2-일-메틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-메톡시-페닐)-프로필)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2- 온, 3-[(N-(2-(4-메틸-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4 -니트시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-브로모-페닐)-프로필) -피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(3-(4-브로모-페닐)-프로필)-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-3-일 )-메틸]7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-메틸-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-헥사하이드로-아제핀-3 -일)-메틸]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-페닐에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(3-메틸-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2]7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 3-[(N-(2-(4-플루오로-페닐)-에틸)헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2]-7, 8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 그러나, 상기 일반식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물은 A,B,m 및 n은 상기 정의한 바와 같으나, m+n의 값은 반드시 3,4 또는 5를 나타내야 하며, E는 메틸렌 도는 에틸렌 그룹을 나타내고, G는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 n-알킬렌 그룹을 나타내며, 여기에서 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹중의, 페닐핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 이미노, 메틸이미노, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치될 수 있고 R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 하이드록시, 메틸렌 트리플루오로메틸, 메틸아미노 또는 디메틸 아미노 그룹을 나타내며, R2는 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R1및 R2가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로 그룹을 나타내며, R4는 수소 원자, 또는 메톡시, 메탄설포닐옥시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내며, R5는 수소, 염소, 또는 브롬 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내는 화합물이다.
그러나, 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 m및 n은 상기 정의한 바와 같고, 단 m+n의 값은 반드시 3,4 또는 5를 나타내야 하며, A는 -CH2CH2-또는 -CH=CH-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내거나, A는 -CO-CO-그룹을 나타내고 B는 메틸렌 그룹을 나타내며, E는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고, G는 탄소수 2내지 4의 n-알킬렌 그룹을 나타내는데, 여기에서 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹중의, 페닐 핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 원자에 의해 치환될 수 있으며, R1은 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R1및 R2가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소 원자 또는 메틸, 하이드록시 또는 메톡시 그룹을 나타니고, R4는 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염이다.
본 발명에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 신규화 화합물은 다음과 같은 방법들에 의해 수득된다 : a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 임의로 계속해서 존재하는 사용된 보호그룹을 분해제거하는 방법 :
[화학식 3]
Figure kpo00004
[화학식 4]
Figure kpo00005
상기식에서, A,B,E,m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, R'1는 보호그룹에 의해 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬 아미노 그룹을 나타내거나, 상기 R1에 정의한 바와 같은 의미를 가지며, R'2는 보호그룹에 의해 보호된 하이드록시 그룹을 나타내거나, 상기 R2에 대해 정의한 바와 같은 의미를 갖고 ; R'3,R'4및 R'5는 상기 R3,R4및 R5에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 단 여기에서 그룹 R3내지 R5에 함유된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹은 보호그룹에 의해 보호될 수 있고, U는 친핵성 이탈 그룹, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 에톡시설포닐 옥시 그룹과 같은 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
하이드록시 그룹에 대해 사용된 보호그룹은 예를 들어, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 벤질 또는 테트라하이드로 피라닐 그룹일 수 있으며, 아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대해 사용된 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐 또는 벤질 그룹일 수 있다.
상기 반응은 편리하게는 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 50 내지 120℃의 온도, 예를 들면 사용된 용매의 비점에서, 임의로 산 결합제, 예를 들면 칼륨 3급 부톡사이드와 같은 알콕사이드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 나트륨 아미드와 같은 알카리금속 아미드, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기염기(동시에, 용매로서 작용할 수 있다), 또는 친핵성 치환가능한 그룹의 반응성에 따라 요오드화 칼륨과 같은 반응 촉진제의 존재하에, 아세톤, 디에틸에테르, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 또는 사용되는 일반식 (Ⅱ) 및/또는 일반식(Ⅲ) 화합물의 과량 중에서 편리하게 수행된다. 그러나 반응은 또한 용매의 부재하에서 수행할 수도 있다. 그러나, 반응은 3급 유기염기 또는 과량의 사용되는 일반식(Ⅲ)의 아민의 존재하에서 수행하는 것이 특히 유리하다.
사용된 보호 그룹의 임의의 후속 분해 제거 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물과 같은 수성 용매중에서 가수분해시켜 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 벤질그룹은 바람직하게는, 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 1 내지 7바아(bar), 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소 압력하에서, 임의로는 염산과 같은 산을 첨가하여, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매중, 팔라듐 목탄과 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용하는 것과 같은 방법에 의해 가수소분해시켜 분해 제거한다.
b) G가 황 원자, 설피닐, 또는 설포닐 그룹을 함유하는 그룹을 제외하고는 상기에서 G에 대해 정의한 바와같은 의미를 가지며, A는 -CH2-CH2-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내며, m+n은 4의 값은 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수소화시키는 방법.
[화학식 5]
Figure kpo00006
상기식에서, R1내지 R5및 E는 상기 정의한 바와 같고, G'은 황원자 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 라디칼을 제외하고는 상기에서 G에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, A'는 -CH=CH-또는 -CH2CH2- 그룹을 나타내고, B'는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타낸다.
수소화 반응은 1 내지 7바아, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압력하에 0 내지 75℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서, 임의로 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드)와 같은 염기의 존재하에, 백금 또는 팔라듐/목탄 존재하의 수소와 같은 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하여 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다.
반응중에, 존재하는 벤질옥시 그룹은 상응하는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있다.
c) B가 카보닐 또는 메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키고, 임의로 계속해서 존재하는 사용된 보호그룹을 분해 제거시키는 방법 :
[화학식 6]
Figure kpo00007
[화학식 7]
Figure kpo00008
상기식에서, A,E,G,m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, R'1는 보호그룹에 의해 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬 아미노 그룹을 나타내거나, 상기에서 R1에 대해 정의된 바와 같은 의미를 나타내며, R'2는 보호그룹에 의해 보호된 하이드록시 그룹을 나타내거나, 상기에서 R2에 대해 정의된 바와 같은 의미를 나타내고, B' 는 카보닐 또는 메틸렌 그룹을 나타내며, R'3,R'4및 R'5는 상기에서 R3,R4및 R5에 대해 정의된 바와같은 의미를 가지는데, 단 여기에서 그룹 R3내지 R5에 함유된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 보호그룹에 의해 보호될 수 있으며, V는 친핵성 치환 가능한 그룹, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 에톡시 설포닐옥시 그룹과 같은 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
하이드록시 그룹에 대한 적절한 보호그룹은 예를 들어, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 벤질 또는 테트라하이드로 피라닐 그룹을 포함하며, 아미노 또는 알킬아미노 그룹에 대한 적절한 보호그룹에는 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐 또는 벤질그룹이 포함된다. 반응은 편리하게는 0 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서, 산 결합제, 예를 들면 칼륨 3급 부톡사이드와 같은 알콕사이드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리금속 수산화물, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 나트륨아미드와 같은 알카리금속아미드 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물의 존재하에 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤질, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매의 혼합중에서 편리하게 수행한다.
존재하는 사용된 보호그룹의 임의의 후속 분해제거반응은 바람직하게는, 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 염기의 존재하에 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물과 같은 수성용매중에서 가수분해시켜 수행한다. 그러나, 벤질그룹은 1 내지 7바아, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압력하에서, 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위온도에서, 임의로는 염산과 같은 산을 첨가하고, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매중, 팔라듐/목탄과 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용하는 것과 같은 방법에 의해 가수소분해시켜 분해제거하는 것이 바람직하다.
반응중에, 존재하는 벤질옥시 그룹은 상응하는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있다.
d) A가 -CH2-CH2또는 -CH=CH- 그룹을 나타내고, B가 티오카보닐그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅶ)의 화합물을 황화제 (sulphurinsing agent)와 반응시키는 방법 :
[화학식 8]
Figure kpo00009
상기식에서, R1내지 R5, E, G, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, A'는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-그룹을 나타낸다.
반응은 50 내지 150℃의 온도, 예를들면 반응 혼합물의 비점에서, 편리하게는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매중에서 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)- 1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드와 같은 황화제를 사용하여 수행한다.
e) A가
Figure kpo00010
그룹을 나타내고 B가 메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원시키는 방법 :
[화학식 9]
Figure kpo00011
상기식에서, R1내지 R5, E, G, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 물/메탄올 또는 메탄올/에테르와 같은 적당한 용매중, 0 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 15 내지 40℃의 온도에서 금속 수소화물(예, 수소화붕소나트륨)과 같은 적합한 환원제의 존재하에 수행한다.
f) A가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내고 B가 메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원시키는 방법 :
[화학식 10]
Figure kpo00012
상기식에서, R1내지 R5, E, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, A'는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-그룹을 나타낸다.
환원반응은 바람직하게는, 디에틸 에테르 또는 테르라 하이드로푸란과 같은 적절한 용매중, 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 10내지 25℃의 온도에서 수소화 알루미늄 리튬 또는 디보란과 같은 금속 수소화물을 사용하거나, 보란-디메틸 설파이드 복합체와 같은 보란과 티오에테르의 복합체를 사용하여 수행한다.
g) A가 -COCO- 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅹ) 화합물을 산화시키는 방법.
[화학식 11]
Figure kpo00013
상기식에서 R1내지 R5, E, G, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
산화반응은 물, 물/디옥산, 빙초산, 물/빙초산 또는 아세트산 무수물과 같은 적당한 용매 또는 용매의 혼합물중, 0 또는 100℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 과망간산 칼륨, 이산화 셀레늄 또는 이크롬산 나트륨과 같은 산화제를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
h) G가 황 원자 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 라디칼을 제외하고는 상기에서 G에 대해 정의된 것과 같은 의미를 가지며, A는 -CH2-CH2그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(XI)의 화합물을 수소화시키는 방법 :
[화학식 12]
Figure kpo00014
상기식에서, R1내지 R5, E, G, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, G'는 황원자 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 라디칼을 제외하고는 상기 G에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지고, B'는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타낸다.
수소화반응은 1 내지 7바아, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압하 및 0 내지 75℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 백금 또는 팔라듐/목탄의 존재하의 수소화 같은 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하여 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매 또는 용매의 혼합물중에서 수행한다.
일반식(XI)의 화합물이 벤질옥시 그룹을 함유하는 경우에, 이 그룹은 환원반응중에 상응하는 하이드록시 그룹으로 전환된다.
본 발명에 따라, R1및/또는 R3가 니트로 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득되는 경우, 이 화합물은 환원반응에 의해 일반식(Ⅰ)의 상응하는 아미노 화합물로 전환될 수 있거나, R4가 하이드록시 또는 아미노 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득되면, 이 화합물은 아실화 반응에 의해 일반식(Ⅰ)의 상응하는 알칼설포닐옥시 또는 알카노일아미노화합물로 전환될 수 있다.
니트로 화합물의 후속환원반응은 바람직하게는, 물, 물/에탄올, 메탄올, 빙초산, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, 0 또는 50℃의 온도, 바람직하게는 주위온도에서 편리하게는 라니 니켈, 백금 또는 팔라듐/목탄과 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소를 사용하거나, 산의 존재하에 철, 주석 또는 아연과 같은 금속을 사용하거나, 황산 철(Ⅱ), 염화주석(Ⅱ) 또는 나트륨 디티오나이트와 같은 염을 사용하거나 , 또는 라니니켈의 존재하에 히드라진을 사용하여 수행한다.
후속 아실화 반응은 편리하게는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중, -25℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 사용된 용매의 비점에서, 임의로 탄산나트륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸 아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기 염기(이는 동시에 용매로서 작용할 수 있다)의 존재하에, 바람직하게는 메탄설폰산 클로라이드, 에탄설폰산 클로라이드, n-프로판 설폰산 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물과 같은 산의 반응성 유도체를 사용하여 수행한다.
이들은 적어도 하나의 키랄(chiral) 중심을 가지고 있기 때문에, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들면 컬럼 크로마토그라피에 의해 그들의 부분입체 이성질체로, 또는 키랄상에 대한 컬럼 크로마토그래피 또는, D-또는 L-모노메틸 타타르산, D-또는 L-디아세틸 티타르산, D- 또는 L-타타르산, D- 또는 L-락트산 또는 D-또는 L-캄포산과 같은 광학적 활성산에 의한 결정화에 의해 그들의 거울상 이성질체로 분할될 수 있다.
수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 그의 산 부가염, 특히 약제학적 사용을 위해 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타타르산, 석신산, 말레산 및 푸마르산이 포함된다.
출발물질로서 사용된 일반식(Ⅱ) 내지 일반식(XI)의 화합물은 몇몇 경우에는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 그 자체가 공지된 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
즉, 예를 들어 일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 상응하는 벤즈아제핀을 상응하는 할로겐 화합물과 반응시키고, 임의로 계속해서 상응하는 아민과 반응시킴으로써 수득된다. 본 발명에서 필요한, 3-위치에서 비치환된 일반식(Ⅴ)의 상응하는 벤즈아제핀은 상응하는 화합물, 예를 들면 일반식(XII)의 화합물 또는 일반식(XIII)의 화합물을 폐환시키고, 임의로 계속해서, 수소화붕소나트륨/빙초산 등을 사용하여, 카보닐 그룹을 촉매적 수소화 및/또는 환원(참조 : 유럽 특허 제A1-0,007,070호, 유럽 특히 제A1-0,065,229호 및 유럽 특허 제A1-0,109,693호)시키고/시키거나, 이산화 셀레늄 등을 사용하여 산화시킴으로써 수득된다.
[화학식 13]
Figure kpo00015
[화학식 14]
Figure kpo00016
출발물질로 사용된 일반식(Ⅳ) 및 일반식(Ⅶ) 내지 일반식(XI)의 화합물은 바람직하게는, 상응하는 할로겐 화합물을 상응하는 아민과 반응시키고, 임의로 계속해서 4급화 시키고/시키거나, 하이드록시 및/또는 아미노 그룹을 보호하기 위해 사용된 보호 그룹을 분해 제거시킴으로써 수득된다.
이미 상기에서 언급한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 중추신경계에 대해서는 단지 미약한 부작용을 나타내면서 유용한 약리학적 특성, 특히 장시간 지속하는 심박수감소 효과 및 심장의 O2필요량 감소 효과를 갖는다.
예를 들어, 다음의 화합물들에 대해 후술하는 바와 같이 그들의 생물학적 특성을 시험한다. A=3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, B=3-[(N -(2-(3-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온, C=3-[(N-(3-(4-메톡시-페닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]- 7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 D=3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2-]- 7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2 H-3-벤즈아제핀-2-온.
랫트에서의 심박수에 대한 효과 :
심박수에 대한 시험물질의 활성은, 각 용량당 평균 체중 250 내지 300g의 랫트 2마리를 사용하여 조사하였다. 랫트를 펜토바르비탈(복강내 50㎎/㎏ 및 피하 20㎎/㎏)로 마취시킨다. 시험물질은 수용액으로 하여 결정액내로 주사한다(0.1ml/100g).
혈압은 경동맥내에 삽입된 캐뉼러(cannula)를 사용하여 측정하고 심박수는 바늘 전극자침으로 전도된 ECG(2차 또는 3차 유도)로부터 기록한다. 조절기간내의 동물의 심박수는 분당 350 내지 400박동(b/분)이었다.
측정된 결과는 하기 표에 기록하였다 :
[표 1]
Figure kpo00017
본 발명에 따라 제조된 화합물을 치료학적 용량으로 투여할 경우, 어떤 종류의 독성 부작용도 나타나지 않음을 볼 수 있다. 즉, 마우스에게 20mg/kg의 고용량을 정맥내로 투여하는 경우에도 시험물질 A 및 D는 미약한 진정 작용 이외에는 독성 부작용을 나타내지 않는다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 그들의 약리학적 특성의 관점에서 여러 원인의 동빈맥(sinus tachycardia)의 치료 및 허혈성 심장질환의 예방 및 치료에 적합하다.
이 효과를 얻기 위해 필요한 용량은 편리하게는 0.01 내지 0.2mg/체중 kg, 바람직하게는 0.03 내지 0.15mg/체중 kg으로 일일 1회 또는 2회 투여한다. 본 발명에 따라 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 임의로는 다른 활성성분과 함께, 옥수수 전분, 락토오즈, 글루코오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐필로리돈, 시트르산, 타타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르브톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 지방성 물질(예, 경화지방)과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 담채 및/또는 희석제, 또는 적당한 이들의 혼합물과 혼합하여 정제, 제피정제, 캅셀제, 산제, 현탁제, 점적제, 앰플제, 시럽제 또는 좌제와 같은 통상적인 약제로 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이다 :
[실시예 A]
N-벤질-3-(하이드록시메틸)-피페리딘
40.3g(0.35몰)의 3-(하이드록시메틸)-피페리딘, 97.4ml(0.70몰)의 트리에틸아민 및 40.3ml(0.35몰)의 벤질클로라이드의 혼합물을 30분 이내에 95℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 2몰 수산화나트륨 용액과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 분리하여 , 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜 농축시킨다.
수율 : 57.2g(이론치의 79.6%)
Rf값 : 0.45(중성 산화 알루미늄, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 3% 에탄올)
[실시예 B]
N-벤질-3-(브로모메틸)-피페리딘
55.1g(0.268몰)의 n-벤질-3-(하이드록시메틸)-피페리딘을 격렬하게 교반하면서 400ml의 48% 브롬화수소산에 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 그후, 브롬화수소를 포화점까지 도입시키고(약 1시간), 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류시켜 밤새 정치시킨다. 그후, 혼합물을 빙냉하면서 고체 탄산 칼륨으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축시킨다.
수율 : 52.0g(이론치의 72.2%)
Rf값 : 0.85(중성 산화 알루미늄, 용출제 : 메틸렌 클로라이드)
[실시예 C]
3-[(N-벤질-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로- 2H-3-벤즈아제핀-2-온
17.54g(0.08몰)의 7,8-디메톡시 -1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀- 2 -온을 150ml의 디메틸 설폭사이드에 현탁시키고, 8.98g(0.08몰)의 칼륨 3급 부톡사이드를 교반하면서 가한다. 45분 후에, 생성된 용액에 50ml의 디메틸설폭사이드에 용해된 21.45g(0.08몰)의 N-벤질-3-(브로모메틸) -피페리딘을 교반하면서 적가한다. 2시간 후에 혼합물을 빙수에 붓는다. 수성상 150 ml씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후, 진공중에서 증발 농축시키고, 800g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ)상에서 메틸렌 클로라이드, 및 이어서 증가량(3%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 14.3g(이론치의 44%)
Rf값 : 0.35(중성 산화 알루미늄, 용출제 : 메틸렌 클로라이드중의 1% 에탄올)
[실시예 D]
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온
14.3g(0.0352몰)의 3-[(N-벤질-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시 -1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 5바아의 수소 압력하에 50℃에서 4시간 동안, 1.5g의 10% 팔라듐/목탄의 존재하에 120ml의 빙초산 중에서 수소화시킨다. 그후 촉매를 흡인여과하여 제거하고, 빙초산을 진공중에서 증류하여 제거하고, 물을 가한 후에, 잔류물을 탄산 칼륨으로 중화시킨다. 유상(greasy) 침전을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 농축시킨다.
수율 : 9.3g(이론치의 83%)
융점 : 152 내지 156℃
[실시예 E]
3-[(피페리딘-2-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
2,2g(0.01몰)을 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 10ml의 디메틸설폭사이드에 현탁시키고 1.12g(0.01몰)의 칼륨 3급 부톡사이드를 교반시키면서 가한다. 60분 후에, 생성된 용액에 10ml의 디메틸설폭사이드 중에 용해된 1.3g(0.01몰)의 3-피크릴클로라이드를 교반하면서 적가한다. 1시간후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진동중에서 증발 농축시킨 후 200g의 산화 알루미늄(중성, 활성Ⅱ-Ⅲ)상에서 메틸렌 클로라이드 및, 이어서 증가량(0.8%까지)의 메탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 1.4g(이론치의 45.2%)
융점 : 144 내지 146℃
[실시예 F]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피리디늄-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로- 2H-3-벤즈아제핀-2-온 브로마이드
1.1g(0.0035몰)의 3-[(피리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 브로마이드의 혼합물을 6시간 동안 110℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 소량의 메탄올/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서, 200ml의 디에틸에테르에 적가한다. 수득된 침전을 흡인 여과하여 건조시킨다.
수율 : 1.6g(이론치의 80%)
융점 : 147 내지 150℃
[실시예 G]
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(하이드록시메틸)-피페리딘
2.30g(0.02몰)의 3-(하이드록시메틸)-피페리딘, 5.5ml(0.04몰)의 트리에틸아민 및 4.90ml(0.02몰)의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸 브로마이드의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2몰 수산화나트륨 용액 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 분리하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 300g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ )상에서 메틸렌 클로라이드 및, 이어서 증가량 (2%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 4.4g(이론치의 78.7%)
융점 : 87.5 내지 89℃
[실시예 H]
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(브로모메틸)-피페리딘
4.4g(0.0157몰)의 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(하이드록시메틸)-피페리딘 70ml의 사염화 탄소에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 그후, 1.63ml (0.0173몰)의 삼브롬화인을 가하면, 즉시 부피가 있는 침전이 형성된다. 혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반하고, 물을 가한 후, 2몰 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 유기상을 분리하여, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨 농축시킨 후, 310g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ )상에서 메틸렌 클로라이드, 및 이어서 증가량 (5%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 2.0g(이론치의 37.2%)
Rf값 : 0.5(중성 산화 알루미늄, 용출제 : 메틸렌 클로라이드중의 2% 에탄올)
[실시예 I]
N-벤질-카르로락탐
33.9g(0.3몰)의 카프로락탐을 200ml의 무수 디메틸 설폭사이드 및 100ml의 무수 테트라메틸 우레아에 용해시키고 14.4g(0.33몰)의 55% 수소화나트륨/오일 분산액을 조금씩 가한다. 생성된 젤리상 침전을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 38g(=34.4ml, 0.3몰)의 벤질 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 후, 빙수에 붓는다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 물로 4회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 잔존하는 잔류물을 진공중에서 증류시킨다.
수율 : 49.9g(이론치의 81.8%)
비점(0.27mmHg에서) : 110 내지 114℃
[실시예 K]
1-벤질-카프로락탐-3-카복실산
N-헥산중의 180ml의 1.6몰 부틸 리튬 용액을 -60℃에서, 질소하에 교반하면서 450ml의 무수 에테르중의 33.9g(=47.1ml, =0.33몰)의 디이소프로필아민에 가한다. 그후, 냉각을 계속하면서 반응 혼합물에 150ml의 무수에테르 중에 용해된 48.8g (0.24몰)의 N-벤질-카프로락탐을 적가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 냉각욕을 치우고 15분 동안 이산화탄소를 거품이 일도록 도입시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르상을 분리하여 2몰 수산화나트륨 용액으로 2회 추출한다. 수성/알코올성 층을 합하여, 에텔르로 추출하고 진한 염산으로 산성화 시킨후, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 메틸렌 클로라이드상에 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매는 진공중에서 증류시켜 제거한다.
수율 : 15.7g(이론치의 26.5%)
IR 스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 1735 및 1600cm-1(CO)
[실시예 L]
1-벤질-3-하이드록시메틸-헥사하이드로-아제핀
300ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 14.8g(0.06몰)의 1-벤질-카프로락탐-3-카복실산을 300ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 6.84g(0.18몰)의 수소화 알루미늄 리튬에 적가한다. 그후 혼합물을 6시간동안 환류시킨 다음, 빙수로 냉각시키면서, 6.8ml의 물, 6.8ml의 2몰 수산화나트륨 용액 및 21ml의 물을 가한다. 침전을 흡인 여과하여 분리하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액을 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 산화 알루미늄 N(활성 Ⅱ, 용출제 : 메틸렌 클로라이드)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 8.4g(이론치의 63.8%)
IR 스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 3260cm-1(OH)
[실시예 M]
1-벤질-3-브로모메틸-헥사하이드로-아제핀
8.3g(0.038몰)의 1-벤질-3-하이드록시메틸-헥사하이드로-아제핀을 200 ml의 사염화탄소에 용해시키고 16ml의 삼브롬화인을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 물을 가한 후, 2몰 수산화나트륨 용액을 사용하여 약알카리성이 되게 한다. 수용액을 분리하여 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발 농축시킨다.
수율 : 8.9g(이론치에 82%)
[실시예 N]
3-[(N-벤질-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
2.3g(0.02몰)의 칼륨 3급 부톡사이드를 100ml의 무수디메틸설폭사이드 중의 4.4g(0.02몰)의 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 용액에 가한다. 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 5.6g(0.020몰)의 1-벤질-3-브로모메틸-헥사하이드로-아제핀을 가하고, 생성된 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 수회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 산화 알루미늄 N(활성 Ⅱ, 용출제 : 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드-0.3% 에탄올)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 4.2g(이론치의 50%)
IR 스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 1655cm-1(CO)
[실시예 O]
3-[(헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
4.2g(0.01몰)의 3-[(N-벤질-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 50℃, 50psi에서 14시간 동안 0.5g의 10% 팔라듐/목탄의 존재하에 100ml의 빙초산 중에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 빙초산은 진공중에서 증류시켜 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 2몰 수산화나트륨을 사용하여 알카리성으로 만든 후, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 유기추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 산화 알루미늄(활성 Ⅱ, 용출제 : 메틸렌 클로라이드+1% 에탄올)상에서 수행한다.
수율 : 2.6g(이론치의 78.2%)
IR 스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 1650cm-1(CO)
[실시예 P]
7-카브에톡시메틸-카프로락탐
0℃에서 9.2g(=9ml, =0.05몰)의 에틸 사이클로헥사논-2-아세테이트를 50ml의 진한 황산에 적가한다. 그 다음 3.25g(0.05몰)의 나트륨 아자이드를 조금씩 가한다. 0℃에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 더 냉각시키면서 진한 암모니아로 중화시킨다. 용액을 염화나트륨으로 포화시킨 후에, 10% 메틸렌 클로라이드가 첨가된 n-부탄올로 수회 추출한다. 추출물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물은 산화 알루미늄 N(활성 Ⅱ, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 +0.5% 에탄올)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 분리한다.
수율 : 0.7g(이론치의 56.6%)
융점 : 108 내지 109℃
[실시예 Q]
2-(2-하이드록시에틸)-헥사하이드로-아제핀-하이드로클로라이드
50ml의 무수 디옥산에 용해된 5.6g(0.028몰)의 7-카브에톡시메틸-카프로락탐을 교반 및 환류시키면서 100ml의 무수디옥산 중의 2.6g(0.06몰)의 수소화 알루미늄 리튬에 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 빙수로 냉각시키면서 2.3ml의 물, 2.3ml의 15% 수산화나트륨 용액 및 6.9ml의 물을 가한다. 침전을 흡인 여과하여 분리시키고 에테르로 세척한다. 여액을 진공중에서 증발 농축시키고, 잔류물을 에테르에 용해시켜 에테르성 염산으로 침전시킨다.
수율 : 3g(이론치의 59.6%)
융점 : 75℃
[실시예 R]
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)-헥사하이드로-아제핀
2.9g(0.016몰)의 2-(2-하이드록시에틸)-헥사하이드로-아제핀-하이드로클로라이드를 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 유리 형태로 만들고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 건조시킨 후에, 황산 마그네슘 상에서 증발시킨다. 잔류물은 10ml의 트리에틸아민 중에서 3.9g(0.016몰)의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸 브로마이드와 함께 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 2몰 수산화나트륨 용액/메틸렌 클로라이드와 혼합한다. 알카리상을 분리하여 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 , 유기상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 증류시켜 제거하고, 잔류물은 산화 알루미늄 N(활성 Ⅱ, 용출제 : 메틸렌 클로라이드)상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.
수율 : 3.7g(이론치의 75.2%)
[실시예 S]
2-(2-브로모에틸)-1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-헥사하이드로-아제핀
빙냉하면서, 4ml의 삼브롬화 인을 100ml의 사염화탄소중의 2.9g(9.4밀리몰)의 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)-헥사하이드로-아제핀에 적가하고, 이 혼합물을 주위온도에서 15시간 동안 교반한다. 그후, 빙수로 계속해서 냉각시키면서 물을 가하고, 혼합물을 2몰 수산화나트륨 용액을 사용하여 약알칼리성으로 만든다. 수성/알카리성 용액을 분리하여 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기용액을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 농축시킨다.
수율 : 3.6g(이론치의 100%)
[실시예 T]
3-[(피리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
a) (피리딘-3-일)-메틸아미노-N-아세트알데히드-디메틸아세탈
5.36g(0.050몰)의 피리딘-3-알데히드 및 5.26g(0.050몰)의 아미노아세트알데히드-디메틸아세탈을 5바아의 압력하에 20℃에서, 0.8g의 10% 팔라듐/활성탄의 존재하에 80ml의 에탄올 중에서 2시간 동안 수소화시킨다. 그후 촉매는 흡인여과하여 제거하고, 에탄올은 진공중에서 증류시켜 제거한다.
수율 : 9.4g(이론치의 96%)
Rf값 : 0.25(산화 알루미늄, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 2% 에탄올)
b) 3,4-디메톡시-페닐아세트산-N-(아세트알데히드-디메틸-아세탈)-N- [(피리딘-3-일)-메틸)]-아미드
7.85g(0.040몰)의 (피리딘-3-일)-메틸아미노-N-아세트알데히드-디메틸아세탈 및 4.4g(0.044몰)의 트리에틸아민의 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 빙냉하면서, 이 혼합물에 8.58g(0.040몰)의 3,4-디메톡시-페닐아세트산 클로라이드를 적가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이들 물로 3회 추출하고 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발 농축시킨다.
수율 : 12.6g(이론치의 84%)
Rf값 : 0.5(실리카상에서, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에탄올)
c) 3-[(피리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
3.74g(0.010몰)의 3,4-디메톡시-페닐아세트산-N-(아세트알데히드-디메틸아세탈)-N- [(피리딘-3-일)-메틸)]-아미드를 10ml의 진한 염산 및 10ml이 빙초산에 용해시키고 20℃에서 60시간 동안 교반한다. 그후, 혼합물을 빙수에 붓고, 25% 수산화나트륨 용액으로 중화시켜 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 회전 농축시킨다.
수율 : 1.85g(이론치의 60%)
융점 : 144 내지 145℃(아세톤으로부터)
[실시예 U]
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-토실옥시메틸 피롤리딘
a) N-벤질-2-피롤리돈
오일중의 14.4g(0.33몰)의 50% 수소화나트륨 분산액을 300ml의 무수 디메틸설폭사이드 중의 25.5g(0.3몰)의 2-피롤리돈에 조금씩 가한다. 그후, 혼합물을 40내지 50°에서 5시간 동안 교반하고 25 내지 30℃에서 56.4g(=39.2ml, =0.33몰)의 벤질 브로마이드를 적가한다. 주위온도에서 10시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 500ml의 아세테이트에 용해시키고 물로 수회 추출한다. 유기층을 분리하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매는 진공중에서 제거한다. 수득된 잔류물을 900g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ)상에서 메틸렌 클로라이드 및 0.1% 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 35.6g(이론치의 67.7%)
Rf값 : 0.77(산화 알루미늄, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에탄올)
b) N-벤질-2-피롤리돈-3-카복실산
-60℃에서 n-헥산중의 150ml의 1.6몰 부틸 리튬 용액을 질소하에 교반하면서 400ml의 무수 에테르중의 28.3g(=39.3ml, =0.28몰)의 디이소프로필아민에 가한다. 여기에 -60℃에서, 150ml의 무수 에테르에 용해된 35.1g(0.2몰)의 N-벤질-피롤리돈을 적가한다. 냉각욕을 치우구 무수 이산화탄소를 15분 동안 도입시킨다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 얼음에 붓고, 유기상을 분리하여 2몰 수산화나트륨 용액으로 2회 추출한다. 수성상들을 합하고 에테르로 1회 추출한 후, 냉각시키면서 진한 염산으로 산성화시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 진공중에서 증발시켜 농축시킨다.
수율 : 35g(이론치의 79.8%)
Rf값 : 0.42(실리카겔, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에탄올)
c) N-벤질-3-하이드록시메틸-피롤리딘
250ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 35g(0.16몰)의 N-벤질-2-피롤리돈-3-카복실산, 교반하면서 350ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 12.2g(0.32몰)의 수소화 알루미늄 리튬에 적가한다. 6시간 동안 환류시킨 후에, 빙수로 냉각시키면서, 18.2ml의 물, 12.2ml의 15% 수산화나트륨 용액 및 36.6ml의 물을 가한다. 형성된 침전을 흡인 여과하여 테트라 하이드로푸란으로 세척한다. 여액을 합하여 진공중에서 증발시켜 농축시키고 수득된 잔류물을 900g의 산화 알루미늄(중성, 활성 H)상에서 메틸렌 클로라이드 및, 이어서 증가량(2%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 16g(이론치의 52.3%)
Rf값 : 0.42(산화 알루미늄, 중성, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에탄올)
d) 3-하이드록시메틸-피롤리딘
14g(0.073몰)의 N-벤질-3-하이드록시메틸-피롤리딘을 5바아의 압력하에 50℃에서, 1.5g의 20% 수산화팔라듐/활성탄의 존재하에 300ml의 메탄올 중에서 7시간 동안 수소화시킨다. 그후, 흡인 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공중에서 증발시켜 농축시킨다.
수율 : 7.3g(이론치의 99%)
질량 스펙트럼 : 분자 피크(molecular peak)101
e) N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-하이드록시메틸-피롤리딘
3g(0.03몰)의 3-하이드록시메틸-피롤리딘 및 7.5g의 2-(3,4,-디메톡시-페닐)-에틸브로마이드를 100℃에서 7시간 동안 20ml의 트리에틸아민 중에서 가열한다. 그후 과량의 트리에틸 아민을 진공중에서 증류시켜 제거하고, 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 6몰 수산화나트륨 용액에 용해시킨다. 유기층을 분리하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발농축시킨다. 그후 수득된 잔류물을 400g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ)상에서 메틸렌 클로라이드 및, 증가량(1%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 5.4g(이론치의 67.8%)
Rf값 : 0.41(산화 알루미늄, 중성, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 5% 에탄올)
f) N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-토실옥시메틸-피롤리딘
1.3g(0.005몰)의 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-하이드록시메틸-피롤리딘을 10ml의 피리딘에 용해시키고, 1.05g(0.0055몰)의 p-톨루엔 설폰산 클로라이드를 가하여, 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한다. 그후 과량의 피리딘을 진공중에서 증류시켜 제거하고, 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜, 유기상을 빙수로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 진공중에서 증발시켜 농축시킨다.
수율 : 1.4g(이론치의 66.7%)
Rf값 : 0.40)(산화 알루미늄, 중성, 용출제 : 메틸렌 클로라이드 중의 2% 에탄올)
[실시예 1]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로 클로라이드
6.37g(0.020몰)의 3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 5.6ml(0.040몰)의 트리에틸아민 및 4.90(0.020몰)의 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸 브로마이드의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 초기의 현탁액은 맑은 용액으로 변화되고 약 30분 후에는 젤리와 같은 형태로 침전되기 시작한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 2몰 수산화나트륨 용액과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시킨다. 기층을 분리하여, 물로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 800g의 산화알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ)상에서 메틸렌 클로라이드 및 이어서 증가량(2%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다. 하이드로클로라이드는 아세톤 중에서 메탄올성 염산을 사용하여 용액으로부터 침전시킨다.
수율 : 6.2g(이론치의 59.7%)
융점 : 218 내지 219℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.79, H ; 7.57, N ; 5.40.
실측치(%) : C ; 64.88, H ; 7.55, N ; 5.21.
[실시예 2]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로 브로마이드
3.7g(0.0067몰)의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리듐-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-브로마이드를 5바아의 압력하에 주위 온도에서 0.7g의 이산화 백금의 존재하에 70ml의 메탄올 중에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 메탄올은 진공중에서 증류시켜 제거한 후, 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고 아세톤과 혼합한다. 침전을 흡인여과하여 건조시킨다.
수율 : 2.7g(이론치의 71.4%)
융점 : 225 내지 227℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.68, H ; 6.98, N ; 4.97.
실측치(%) : C ; 59.45, H ; 7.10, N ; 5.00.
[실시예 3]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
1.01g(0.005몰)의 7,8-디메톡시-1,3-하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 10ml의 디메틸설폭사이드에 현타시키고, 교반하면서 0.56g(0.005몰)의 칼륨 3급 부톡사이드를 가한다. 45분후에, 생성된 용액에 5ml의 디메틸설폭사이드에 용해된 1.7g(0.005몰)의 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]-3-(브로모메틸)-피페리딘을 교반하면서 적가한다. 40분후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발 농축시킨 후, 200g의 산화알루미늄 (중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ)상에서 메틸렌 클로라이드 및 이어서 증가량(0.5%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다. 하이드로 클로라이드는 아세톤 중에서 메탄올성 염산을 사용하여 용액으로부터 침전시킨다.
수율 : 0.62g(이론치의 23.9%)
융점 : 117 내지 121℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.04, H ; 7.21, N ; 5.42.
실측치(%) : C ; 64.86, H ; 7.18, N ; 5.35.
[실시예 4]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-디하이드로 클로라이드
20ml의 테트라하이드로푸란중의 0.96g(0.002몰)의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 용액을, 질소 대기하에서 0.24ml(0.002몰)의 보론 트리플루오로라이드 에테레이트 및 0.3ml(0.003몰)의 보란 디메틸설파이드 복합체(톨루엔 중의 10몰 용액)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 여기에 메탄올을 적가한다. 그후 2ml의 메탄올성 염산을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 메탄올 및 테트라 하이드로푸란을 증류시켜 제거하고, 잔류물은 물과 혼합하여 2몰 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 유상 침전을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 농축시킨 후, 50g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ) 상에서 메틸렌 클로라이드 및 이어서 증가량(0.5%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다. 디하이드로클로라이드는 아세톤 중에서 메탄올성 염산을 사용하여 용액으로부터 침전시킨다.
수율 : 0.28g(이론치의 27.7%)
융점 : 238 내지 240℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.09, H ; 7.81, N ; 5.17.
실측치(%) : C ; 61.88, H ; 7.84, N ; 5.42.
[실시예 5]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-티온-하이드로클로라이드
1.4g(0.0029몰)의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 0.41g(0.0018몰)의 오황화인을 20ml의 피리딘 중에서 3시간 동안 100℃로 가열시킨다. 진공중에서 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 120g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ) 상에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(80/20)을 사용하여 정제한다. 하이드로클로라이드는 아세톤 중에서 메탄올성 염산을 사용하여 용액으로부터 침전시킨다.
수율 : 0.47g(이론치의 30.3%)
융점 : 206 내지 207℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.84, H ; 7.35, N ; 5.24, S ; 5.99.
실측치(%) : C ; 62.54, H ; 7.43, N ; 5.35, S ; 6.15.
[실시예 6]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-1,2-디온
3.8g(0.0079몰)의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 70℃에서 디옥산/물중의 1.4g(0.0128몰)의 이산화셀레늄 및 0.8g의 규조토의 현탁액에 가하고 16시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 소량의 에탄올로 희석하고 흡인 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시키고, 310g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ) 상에서 메틸렌클로라이드 및 증가량(1%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 2.15g(이론치의 54.8%)
융점 : 130 내지 132℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 67.72, H ; 7.31, N ; 5.64.
실측치(%) : C ; 67.53, H ; 7.14, N ; 5.65.
[실시예 7]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1-하이드록시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
0.70g(0.0024몰)이 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-1,2-디온을 메탄올 및 물(95 : 5)의 혼합물에 용해시키고, 0.060g(0.0016몰)의 수소화붕소 나트륨을 가하여, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한다. 그후, 2몰 염산으로 산성화시킨 다음, 암모니아로 중화시켜 메틸렌 클로라이드를 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 100g의 산화 알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ) 상에서 메틸렌클로라이드 및 이어서 증가량 (15%까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다. 하이드로클로라이드는 아세톤 중에서 메탄올성 염산을 사용하여 용액으로부터 침전시킨다.
수율 : 0.47g(이론치의 62.3%)
융점 : 118 내지 124℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.85, H ; 7.35, N ; 5.24.
실측치(%) : C ; 67.60, H ; 7.39, N ; 5.30.
[실시예 8]
3-[(N-(2-(4-아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-디하이드로클로라이드
1.7g(0.0036몰)의 3-[(N-(2-4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 5바아의 수소압하에 주위 온도에서, 2시간 동안 0.3g의 10% 팔라듐/목탄의 존재하에 40ml의 메탄올 중에서 수소화시킨다. 그 후, 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 메탄올은 진공중에서 증류시켜 제거한다. 하이드로클로라이드는 아세톤 중에서 잔류물의 용액으로부터 메탄올성 염산을 사용하여 침전시킨다.
수율 : 1.1g(이론치의 59.8%)
융점 : 236 내지 240℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.17, H ; 7.31, N ; 8.23.
실측치(%) : C ; 60.85, H ; 7.63, N ; 8.12.
[실시예 9]
3-[(N-(2-4-아세트아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
0.88g(0.002몰)의 3-[(N-(2-(4-아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 0.3ml(0.0022몰)의 트리에틸아민을 10ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 교반하면서 0.16ml(0.0022몰)의 아세틸클로라이드를 적가한다. 30분 후에 물을 가한다. 수성상을 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 하이드로 클로라이드는 아세톤 중에서 잔류물의 용액으로부터 메탄올성 염산을 사용하여 침전시킨다.
수율 : 0.61g(이론치의 59.1%)
융점 : 187 내지 192℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.16, H ; 7.42, N ; 8.14.
실측치(%) : C ; 64.95, H ; 7.45, N ; 7.94.
[실시예 10]
3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일) -메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-디하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필클로라이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 20.4%
융점 : >95℃(분해)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 49.00, H ; 5.48, N ; 6.35, Br ; 24.15.
실측치(%) : C ; 49.12, H ; 5.80, N ; 5.83, Br ; 24.00.
[실시예 11]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 31.7%
융점 : 142 내지 143℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.47, H ; 7.01, N ; 5.57.
실측치(%) : C ; 64.36, H ; 7.17, N ; 5.42.
[실시예 12]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-벤질)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3,4-디메톡시-벤질 클로라이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 30.7%
융점 : 135℃(분해)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.68, H ; 6.80, N ; 5.73.
실측치(%) : C ; 63.45, H ; 7.02, N ; 5.41.
[실시예 13]
3-[(N-(2-페닐에틸)-피페리딘=3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-페닐에틸브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 43.5%
융점 : 241 내지 243℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 68.03, H ; 7.69, N ; 6.10.
실측치(%) : C ; 67.89, H ; 7.89, N ; 6.36.
[실시예 14]
3-[(N-(2-(3-니트로-4-아세트아미노-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3-니트로-4-아세트아미노-페닐)-에틸 블로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 22.3%
융점 : >173℃ (분해)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.94, H ; 6.65, N ; 9.99.
실측치(%) : C ; 59.92, H ; 6.77, N ; 9.98.
[실시예 15]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 22.6%
융점 : 135 내지 137℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.53, H ; 7.53, N ; 5.10.
실측치(%) : C ; 63.50, H ; 7.82, N ; 5.09.
[실시예 16]
3-[(N-(3-(4-메톡시-페닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(4-메톡시페닐)-프로필 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 29.4%
융점 : 215 내지 218℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.85, H ; 7.81, N ; 5.57.
실측치(%) : C ; 66.67, H ; 7.65, N ; 5.53.
[실시예 17]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-벤즈아제핀
20ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 0.06g(0.0016몰)의 수소화 알루미늄 리튬의 현탁액을 0.31g(0.00065몰)의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온과 혼합한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교한한다. 빙수로 냉각시키면서, 10% 염화 암모늄 용액을 가하고, 형성된 침전을 흡인 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시켜 농축시키고 잔류물을 30g의 산화알루미늄(중성, 활성 Ⅱ-Ⅲ)상에서 메틸렌클로라이드를 정제한다.
수율 : 0.05g(이론치의 16.5%)
Rf값 : 0.5(산화 알루미늄·용출제 : 메틸렌클로라이드중의 2% 에탄올)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 72.07, H ; 8.21, N ; 6.00.
실측치(%) : C ; 71.90, H ; 8.39, N ; 5.89.
[실시예 18]
3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 19.8%
융점 : 227 내지 230℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.31, H ; 7.63, N ; 5.73.
실측치(%) : C ; 66.46, H ; 7.57, N ; 5.73.
[실시예 19]
3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-니트로-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 66.8%
융점 : 239 내지 245℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.91, H ; 6.80, N ; 8.34.
실측치(%) : C ; 62.25, H ; 6.66, N ; 8.23.
[실시예 20]
3-[(N-(2-(3-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3-메틸-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 38.1%
융점 : 234 내지 237℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 68.55, H ; 7.88, N ; 5.92.
실측치(%) : C ; 68.68, H ; 7.87, N ; 6.14.
[실시예 21]
3-[(N-(2-(3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3-메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 23.7%
융점 : 199 내지 202℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.31, H ; 7.68, N ; 5.73.
실측치(%) : C ; 66.61, H ; 7.59, N ; 5.91.
[실시예 22]
3-[(N-(2-(4-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-메틸-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 34.7%
융점 : 233 내지 236℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 68.55, H ; 7.88, N ; 5.92.
실측치(%) : C ; 68.30, H ; 7.89, N ; 5.84.
[실시예 23]
3-[(N-(3-(4-브로모-페닐)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(4-브로모페닐)-프로필 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 34.8%
융점 : 100 내지 104℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 58.75, H ; 6.57, N ; 5.08, bbR 14.48.
실측치(%) : C ; 58. 40, H ; 6.66, N ; 4.79, Br ; 14.21.
[실시예 24]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
7,8-메틸렌디옥시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-브로모메틸)-피페리딘으로부터 실시예 3과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 8.6%
융점 : 199 내지 201℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.73, H ; 6.64, N ; 5.59.
실측치(%) : C ; 64.77, H ; 6.55, N ; 5.57.
[실시예 25]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로크롤라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 23.8%
융점 : 113 내지 115℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.33, H ; 7.75, N ; 5.26.
실측치(%) : C ; 65.11, H ; 7.67, N ; 5.04.
[실시예 26]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
660mg(2밀리몰)의 3-[(헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 540mg(2.2밀리몰)의 2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 브로마이드를 3ml의 트리에틸아민 중에서 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메틸렌클로라이드 및 2몰 수산화 나트륨 용액에 용해시킨다. 알칼리 상을 분리하여 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 100g의 산화 알루미늄(활성 Ⅱ·용출제 : 메틸렌 클로라이드 +0.3% 에탄올)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 수득된 분획을 진공중에서 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 하이드로 클로라이드는 에테르성 염산을 사용하여 침전시킨다.
수율 : 600mg(이론치의 56.3%)
융점 : 164 내지 165℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.33, H ; 7.75, N ; 5.25.
실측치(%) : C ; 65.12, H ; 7.59, N ; 5.22.
[실시예 27]
3-[(N-(3-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필)-헥사하이드로-아제핀-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
5ml의 트리에틸아민 중의 1.2g(3.6밀리몰)의 3-[(헥사하이드로-아제핀-3- 일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 1.36 g(3.96a밀리몰)의 3-(4-아미노-3,5-디브로모-페녹시)-프로필 클로라이드로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 350mg(이론치의 13.7%)
융점 : 134 내지 136℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 47.22, H ; 5.52, N ; 22.42, Br ; 5.36.
실측치(%) : C ; 47.40, H ; 5.86, N ; 22.22, Br ; 5.49.
[실시예 28]
3-[(N-(3-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
3.6g(9.4밀리몰)의 2-(2-브로모에틸)-1-[(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-헥사하이드로-아제핀 및 2.06g(9.4밀리몰)의 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온으로부터 실시예 3과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 1.3g(이론치의 27.2%)
오일(oil), IR 스펙트럼(메틸렌클로라이드) : 1655cm-1(CO)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 70.83, H ; 7.93, N ; 5.51.
실측치(%) : C ; 70.56, H ; 7.80, N ; 5.27.
[실시예 29]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
1.2g(2.36몰)의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-헥사하이드로-아제핀-2-일)-에틸-2-]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 5바아의 압력하에 45℃에서 1g의 10% 팔라듐/활성탄(10%)의 존재하에 80ml의 빙초산 중에서 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 여액은 진공중에서 증발 농축시키고, 잔류물을 100ml의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 50ml의 2N 수산화나트륨 용액으로 1회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 100g의 산화 알루미늄(중성, 용출제 : 메틸렌클로라이드 +1% 에탄올)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다.
수율 : 200mg(이론치의 17%)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 70.56, H ; 8.29, N ; 5.49.
실측치(%) : C ; 70.60, H ; 8.34, N ; 5.37.
IR 스펙트럼(메틸렌클로라이드) : 1650㎝-1(CO)
[실시예 30]
3-[(N-(2-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]- 7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌-디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 85.7%
융점 : 234 내지 235℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.73, H ; 6.03, N ; 5.99.
실측치(%) : C ; 66.58, H ; 6.31, N ; 5.94.
[실시예 31]
3-[(N-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시 -1,3, 4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리디닐-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3,4-디클로로-벤질클로라이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 80%
융점 : 240 내지 242℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 57.90, H ; 5.47, N ; 5.63.
실측치(%) : C ; 57.77, H ; 5.35, N ; 5.46.
[실시예 32]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
0.79g(3.6밀리몰)의 7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2 -온을 30ml의 무수 디메틸설폭사이드에 현탁시키고, 오일중의 160ml(3.6밀리몰)의 55% 수소화나트륨 현탁액을 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 40℃에서 반시간 동안 교반한 후에, 1.3g(3밀리몰)의 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3 -토실옥시-메틸-피롤리딘을 가하여 생성된 혼합물을 50 내지 55℃로 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 수회 및, 이어서 25% 아세트산으로 2회 추출한다. 수득된 산 추출물을 6몰 수산화나트륨 용액을 사용하여 알카리성으로 만들고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 건조시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 수득된 잔류물을 100g의 산화알루미늄(중성, 활성 Ⅱ)상에서 메틸렌클로라이드 및, 이어서 증가량(2% 까지)의 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 270mg(이론치의 19.3%)
IR 스펙트럼(메틸렌클로라이드) : 1655㎝-1(CO)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.50, H ; 7.35, N ; 6.00.
실측치(%) : C ; 69.37, H ; 7.38, N ; 6.12.
[실시예 33]
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피롤리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온으로부터 실시예 29와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 21.7%
IR 스펙트럼(메틸렌클로라이드) : 1650㎝-1(CO)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.29, H ; 7.75, N ; 5.98.
실측치(%) : C ; 69.20, H ; 7.84, N ; 5.92.
[실시예 34]
3-[(N-(3-(3-메톡시-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌-디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(3-메톡시-페녹시)-프로필 클로라이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 42%
융점 : 135 내지 138℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.46, H ; 7.01, N ; 5.57.
실측치(%) : C ; 64.46, H ; 7.02, N ; 5.57.
[실시예 35]
3-[(N-(3-(3-메틸-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌-디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(3-메틸-페녹시)-프로필 클로라이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 31%
융점 : 122 내지 124℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.36, H ; 7.32, N ; 5.65.
실측치(%) : C ; 65.01, H ; 7.61, N ; 5.64.
[실시예 36]
3-[(N-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 60%
융점 : 137 내지 140℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 57.03, H ; 5.58, N ; 6.98.
실측치(%) : C ; 57.27, H ; 5.82, N ; 6.59.
[실시예 37]
3-[(N-(3-(3,4-메틸렌디옥시-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸 ]-7,8 -메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(3,4-메틸렌디옥시-페녹시)-프로필 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 39.9%
융점 : 127 내지 129℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.92, H ; 6.43, N ; 5.42.
실측치(%) : C ; 62.98, H ; 6.41, N ; 5.05.
[실시예 38]
3-[(N-(4-(4-메톡시-페닐)-부틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 4-(4-메톡시-페놀)-부틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 42%
융점 : 158 내지 163℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 67.12, H ; 7.44, N ; 5.59.
실측치(%) : C ; 66.98, H ; 7.27, N ; 5.51.
[실시예 39]
3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
120℃에서 디메틸 포름아미드/탄산칼륨 중의 3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-메톡시 -페닐)-에틸 클로라이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 55.6%
융점 : 226 내지 228℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.02, H ; 7.03, N ; 5.92.
실측치(%) : C ; 66.18, H ; 7.03, N ; 5.87.
[실시예 40]
3-[(N-(2-(페녹시)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시 -1,3,4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 2-페녹시-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 55.7%
융점 : 124 내지 127℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.16, H ; 6.98, N ; 6.10.
실측치(%) : C ; 64.42, H ; 7.02, N ; 6.14.
[실시예 41]
3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 34.6%
융점 : 110 내지 115℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.58, H ; 7.24, N ; 5.75.
실측치(%) : C ; 66.50, H ; 7.18, N ; 5.70.
[실시예 42]
3-[(N-(4-메톡시-페닐)-메틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 4-메톡시-벤질 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 52%
융점 : 148 내지 152℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.02, H ; 7.03, N ; 5.92.
실측치(%) : C ; 65.90, H ; 7.10, N ; 5.98.
[실시예 43]
3-[(N-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2 H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3,4-디메톡시-벤질 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 27%
융점 : 138 내지 140℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.23, H ; 6.42, N ; 5.11.
실측치(%) : C ; 59.40, H ; 6.49, N ; 5.23.
[실시예 44]
3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-니트로-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 22%
융점 : 130 내지 132℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.20, H ; 6.43, N ; 8.37.
실측치(%) : C ; 62.16, H ; 6.57, N ; 8.32.
[실시예 45]
3-[(N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 32%
융점 : 150℃부터(분해)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.53, H ; 6.50, N ; 5.32.
실측치(%) : C ; 61.70, H ; 6.42, N ; 5.27.
Rf 값 : 0.36(실리카겔·메틸렌클로라이드/메탄올=10/1)
[실시예 46]
3-[(N-(3-(3,5-디메톡시-페녹시)-프로필)-피페리딘-3-일)-메틸 ]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-메틸렌디옥시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(3,5-디메톡시-페녹시)-프로필 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 46.4%
융점 : 102 내지 107℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.09, H ; 7.00, N ; 5.25.
실측치(%) : C ; 62.96, H ; 6.86, N ; 5.50.
[실시예 47]
3-[(N-(2-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-페닐-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 37%
융점 : 130 내지 132℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 68.55, H ; 7.88, N ; 5.92.
실측치(%) : C ; 68.42, H ; 7.97, N ; 5.75.
[실시예 48]
3-[(N-(3-(4-메톡시-페닐)-프로필)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 3-(4-메톡시페닐)-프로필 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 43%
융점 : 109 내지 112℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 67.36, H ; 7.99, N ; 5.42.
실측치(%) : C ; 67.19, H ; 7.88, N ; 5.38.
[실시예 49]
3-[(N-(2-(3-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3-메틸페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 31%
융점 : 124 내지 126℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.04, H ; 8.07, N ; 5.75.
실측치(%) : C ; 68.91, H ; 7.69, N ; 5.72.
[실시예 50]
3-[(N-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-메톡시페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 48%
융점 : 112 내지 114℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.85, H ; 7.81, N ; 5.57.
실측치(%) : C ; 66.69, H ; 7.86, N ; 5.65.
[실시예 51]
3-[(N-(2-(4-니트로-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-니트로페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다 .
수율 : 이론치의 8%
융점 : 126 내지 128℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.59, H ; 7.00, N ; 8.11.
실측치(%) : C ; 62.56, H ; 6.91, N ; 8.16.
[실시예 52]
3-[(N-(2-(4-메틸-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-메틸페닐)-에틸-브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 23%
융점 : 109 내지 111℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.04, H ; 8.07, N ; 5.75.
실측치(%) : C ; 68.84, H ; 7.90, N ; 6.03.
[실시예 53]
3-[(N-(2-(3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3-메톡시페닐)-에틸-브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 25%
융점 : 125 내지 127℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.85, H ; 7.81, N ; 5.57.
실측치(%) : C ; 65.68, H ; 7.67, N ; 5.20.
[실시예 54]
3-[(N-(2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-2-일)-에틸-2 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-2-일)-에틸-2]-7,8-디메톡시-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 15%
융점 : 138 내지 140℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.98, H ; 7.70, N ; 4.97.
실측치(%) : C ; 63.74, H ; 7.55, N ; 4.65.
[실시예 55]
3-[(N-(2-(3-메톡시-4-메탄설포닐옥시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(N-(2-(3-메톡시-4-하이드록시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드 및 메탄설폰산 클로라이드로부터 실시예 9과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 66%
융점 : 202 내지 204℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 57.67, H ; 6.74, N ; 4.80, S ; 5.50.
실측치(%) : C ; 57.72, H ; 6.91, N ; 4.87, S ; 6.31.
[실시예 56]
3-[(N-(2-(3-메톡시-4-하이드록시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
a) 3-[(N-(2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7, 8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
3-[(피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 56%
융점 : 216 내지 217℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 68.61, H ; 7.28, N ; 4.71.
실측치(%) : C ; 68.80, H ; 7.38, N ; 4.73.
b) 3-[(N-(2-(3-메톡시-4-하이드록시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸] -7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
빙초산 중의 3-[(N-(2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에틸)피페리딘- 3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 으로부터 실시예 8과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 77%
융점 : 173 내지 175℃
원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.21, H ; 7.74, N ; 5.98.
실측치(%) : C ; 69.07, H ; 7.79, N ; 6.06.
[실시예 57]
3-[(N-(2-(2-플루오로페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-디하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(2-플루오로페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 49%
융점 : 210℃부터
원소분석 :
계산치(%) : C ; 60.82, H ; 6.87, N ; 5.46.
실측치(%) : C ; 60.88, H ; 6.73, N ; 5.60.
Rf 값 : 0.33(실리카겔·메틸렌클로라이드/메탄올=10/1)
[실시예 58]
3-[(N-(2-(4-플루오로페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-하이드로클로라이드
3-[(피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H -3-벤즈아제핀-2-온 및 2-(4-플루오로페닐)-에틸 브로마이드로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 56%
융점 : 245℃(분해)
원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.47, H ; 7.18, N ; 5.87.
실측치(%) : C ; 65.78, H ; 7.25, N ; 5.99.
Rf값 : 0.31(실리카겔·메틸렌클로라이드/메탄올=10/1)
[실시예 Ⅰ]
7.5mg 의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 함유하는 정제
조성 :
1정은 하기의 성분들을 함유한다 :
활성 성분 7.5㎎
옥수수 전분 59.5㎎
락토오즈 48.0㎎
폴리비닐피롤리돈 4.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎
120.0㎎
제조방법 :
활성성분, 옥수수 전분, 락토오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하여 물로 습윤시킨다. 습윤된 혼합물은 1.5mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통과시키고 약 45℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 1.0mm의 메쉬체를 통과시켜 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 최종 혼합물을 분할 노취(dividng notch)를 갖는 직경 7mm 다이(die)의 타 정기(tablet press)에서 압축시켜 정제를 제조한다.
정제의 중량 : 120mg
[실시예 Ⅱ]
5mg 의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 함유하는 제피정제
1핵정은 하기의 성분들을 함유한다 :
활성 성분 5.0㎎
옥수수 전분 41.5㎎
락토오즈 30.0㎎
폴리비닐 피롤리돈 3.0㎎
마그네슘 스테아레이드 0.5㎎
80.0㎎
제조방법 :
활성성분, 옥수수 전분, 락토오즈 및 폴리비닐 피롤리돈을 완전히 혼합하여 물로 습윤시킨다. 습윤된 덩어리에 압력을 가해 1mm체를 통과시키고, 약 45℃에서 건조시킨 후, 과립을 동일한 체에 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 가한 후에, 6mm의 직경을 갖는 볼록한 핵정을 정제 제조기에서 압축시킨다. 이렇게 생성된 핵정을 공지의 방법에 따라 본질적으로 당 및 탈크로 구성되는 제피로 피복시킨다. 제조된 제피정제를 왁스를 사용하여 광택을 낸다.
제피정제의 중량 : 130mg
[실시예 Ⅲ]
5mg 의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸 ]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 함유하는 앰플제
1앰플(ampoule)은 하기의 성분들을 함유한다 :
활성 성분 5.0㎎
소르비톨 50.0㎎
주사용 증류수를 가하여 2.0ml로 한다.
제조방법 :
적당한 혼합 용기중에서 활성성분을 주사용 증류수에 용해시키고 용액은 소르비톨을 사용하여 등장성이 되도록 한다.
격막 여과기(diaphragm filter)를 통해 여과한 후에, 용액을 N2기류하에서 정제되고 멸균된 앰플에 옮기고 증기분사내에서 20분 동안 고압 멸균시킨다.
[실시예 Ⅳ]
10mg 의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 함유하는 좌제
하나의 좌제는 하기의 성분들을 함유한다 :
활성 성분 0.010g
경화지방(예 : witepsol H 19 및 W 45) 1.690g
1.700g
제조방법 :
경화지방을 용융시킨다. 용융물에 38℃에서, 분쇄된 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 35℃로 냉각시켜 약간 냉각된 좌제주형에 붓는다.
[실시예 Ⅴ]
10mg 의 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일 )-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 함유하는 점적제 용액
100ml의 용액은 하기의 성분들을 함유한다 :
활성성분 0.2g
하이드록시 에틸셀룰로오즈 0.15g
타타르산 0.1g
70%의 건조물질을 함유하는 소르비톨 용액 30.0g
글리세롤 10.0g
벤조산 0.15g
증류수를 가하여 10.0g
제조방법 :
증류수를 70℃로 가열한다. 여기에서 하이드록시 에틸셀룰로오즈, 벤조산 및 타타르산은 교반하면서 용해시킨다. 혼합물은 주위 온도로 냉각시키고 글리세롤 및 소르비톨 용액을 교반하면서 가한다. 주위 온도에서 활성 성분을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다. 그후 시럽을 교반하면서, 존재하는 공기를 배기시킨다.

Claims (24)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 아민 유도체, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, A는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -*CH2-CO-또는 -*NH-CO-그룹을 나타내고, B는 메틸렌, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 나타내거나, A는 -CO-CO- 또는
    Figure kpo00019
    그룹을 나타내고, B는 메틸렌 그룹을 나타내며 여기에서는, * 표시된 원자가 페닐 핵에 결합되고, E는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌 그룹을 나타내며, G는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹에 의해 임의의 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 알킬렌 그룹을 나타내며, 여기에서 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 내지 5의 직쇄 알킬렌 그룹 중의, 페닐 핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 아미노, 메틸이미노, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, R1은 수소 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹을 나타내고, 여기에서 각 알킬 부분은 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있으며, R2는 수소 또는 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐알콕시 또는 알킬 그룹을 나타내고, 여기에서 각 알킬 부분은 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있거나, R1및 R2가 함께는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소 또는 할로겐 원자, 알킬 부분에 탄소원자 1 내지 3개를 갖는 알킬 또는 알콕시 그룹, 또는 하이드록시, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내고, R4는 수소원자, 각 알킬 부분에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시, 알칸설포닐옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹, 또는 알카노일부분에 탄소 원자 2 또는 3개를 갖는 알카노일아미노 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 탄소수 1 내지 2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내며 ; R5는 수소 또는 할로겐 원자, 하이드록시, 또는 알킬 부분에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알킬 또는 알콕시 그룹을 나타내고, m은 1,2,3,4 또는 5를 나타내며 , n은 0,1 또는 2를 나타내고, 단 n+m의 값은 반드시 3,4 또는 5를 나타내야 하며, R'1는 보호 그룹에 의해 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 나타내거나, 상기에서 R1에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, R'2는 보호 그룹에 의해 보호된 하이드록시 그룹을 나타내거나, 상기에서 R2에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지고, R'3, R'4및 R'5는 상기에서 R3, R4및 R5에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 단 R3내지 R5그룹에 함유된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹들은 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, U는 친핵성 이탈 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, E는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고, G는 탄소수 1 내지 4의 n-알킬렌 그룹을 나타내며, 여기에서 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹중의 페닐핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자 또는 이미노, 메틸이미노, 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있으며, R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸아미노 또는 디메틸 아미노 그룹을 나타내고 , R2는 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R1및 R2가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 니트로 그룹을 나타내며, R4는 수소 원자 또는 메톡시, 메탄설포닐옥시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내며, R5는 수소, 염소, 또는 브롬 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 아민 유도체, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 -CH2CH2-또는 -CH=CH-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내거나, A가 -CO-CO-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 그룹을 나타내며 : E는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고, G는 탄소수 2 내지 4의 n-알킬렌 그룹을 나타내며, 여기에서 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹 중의 페닐 핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 원자에 의해 치환될 수 있으며, R1은 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R1및 R2가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소 원자 또는 메틸, 하이드록시 또는 메톡시 그룹을 나타내며, R4는 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 아민 유도체, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산부가염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 그의 거울상 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
  5. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수소화시킴을 특징으로 하여, G가 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 그룹을 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, A는 -CH2-CH2-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내며, m+n의 값은 4를 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 E는 제1항에서 정의된 바와 같고, G'는 황원자 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 라디칼을 제외하고는 제1항에서 G에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지고 ; A'는 -CH=CH-또는 -CH2CH2- 그룹을 나타내고, B'는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 그의 거울상 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
  7. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴으로 특징으로 하여, B가 카보닐 또는 메틸렌 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)에 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, A, E, G, m, n, R'1, R'2, R'3, R'4, 및 R'5는 상기 제1항에서 정의된 바와 같고, B'는 카보닐 또는 메틸렌 그룹을 나타내고, V는 친핵성 치환 가능한 그룹을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, A가 -CH2-CH2-또는 -CH=CH-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내거나, A는 -CO-CO-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 그룹을 나타내며, E는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고, G는 탄소수 2내지 4의 n-알킬렌 그룹을 나타내며, 여기에서 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹 중의 페닐 핵에 인접한 메틸렌 그룹은 산소 원자에 의해 치환될 수 있으며, R1은 수소원자 또는 메톡시 그룹을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소 원자 또는 메틸, 하이드록시 또는 메톡시 그룹을 나타내며, R4는 수소 원자 또는 메톡시 그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 아민 유도체, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 그의 거울상 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
  10. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 황화제와 반응시킴을 특징으로 하여, A가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내고 B가 티오카보닐 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, E, G, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고, A'는 -CH2-CH2- 및 -CH=CH-그룹을 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 황화제가 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시-페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드인 방법.
  13. 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원제와 반응시킴을 특징으로 하여, A가
    Figure kpo00023
    그룹을 나타내고, B가 메틸렌 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, E, G, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제28항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  15. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원제와 반응시킴을 특징으로 하여, A가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 그룹을 나타내고, B가 메틸렌 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, E, G, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고 A'는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-그룹을 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  17. 일반식(Ⅹ)의 화합물을 산화제와 반응시킴을 특징으로 하여, A가 -CO-CO-그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, E, G, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  19. 일반식(XI)의 화합물을 수소화시킴을 특징으로 하여, G가 황 원자 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 라디칼을 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같은 의미를 가지며, A는 -CH2-CH2-그룹을 나타내고, B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, E, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고, G'는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 그룹을 함유하는 라디칼을 제외하고는 제1항에서 G에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가지고, B'는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타낸다.
  20. 제19항에 있어서, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 그의 거울상 이성질체 및 산 부가염을 제조하는 방법.
  21. R1, R3또는 둘다가 니트로 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜서 상응하는 일반식(Ⅰ)의 아미노 화합물로 전환시키는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  23. R4가 하이드록시 또는 아미노 그룹을 나타내는 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실화시켜 상응하는 일반식(Ⅰ)의 알칸설포닐옥시 또는 알카노일아미노화합물로 전환시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
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