CS268187B2 - Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production - Google Patents
Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268187B2 CS268187B2 CS875487A CS548787A CS268187B2 CS 268187 B2 CS268187 B2 CS 268187B2 CS 875487 A CS875487 A CS 875487A CS 548787 A CS548787 A CS 548787A CS 268187 B2 CS268187 B2 CS 268187B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- enantiomers
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- RHEGVVXRPUPBGN-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,3b-tetrahydro-[1,3]benzothiazolo[4,5-h]quinoline Chemical class C12C=CC3=CC=CN=C3C2=CC=C2C1NCS2 RHEGVVXRPUPBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- -1 methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 4
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical class C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- AHRUGQRDRDJWRK-UHFFFAOYSA-N 13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound N1CCC2=CC=CC3=C2C1CC1=C3N=C(N)S1 AHRUGQRDRDJWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 2
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNLCXYJTRSFIV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-benzo[de]quinolin-7-one Chemical compound C(C)N1CCC2C=3C(C(C=CC1=3)=O)CCC2 GVNLCXYJTRSFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNPJSCTRHYLIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-propyl-1,2-dihydroisoquinolin-2-ium bromide Chemical compound [Br-].CC1[NH+](C=CC2=CC=CC=C12)CCC AKNPJSCTRHYLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUBLWZYDXMYGB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-benzo[de]quinolin-7-one Chemical compound CN1CCC2C=3C(C(C=CC1=3)=O)CCC2 ACUBLWZYDXMYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEPPINNSCKADS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-methyl-1,2-dihydroisoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C)[NH+](CC)C=CC2=C1 JIEPPINNSCKADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKYFPUWVLUZPH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound C1=2N=C(N)SC=2CC2N(CC)CCC3=CC=CC1=C32 ZXKYFPUWVLUZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXXJALJBHZFOB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N,N-dimethyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound C(C)N1CCC=2C3=C(C4=C(CC13)SC(=N4)N(C)C)C=CC=2 WBXXJALJBHZFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKFMCZALOSRTLI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N-methyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound C1=2N=C(NC)SC=2CC2N(CC)CCC3=CC=CC1=C32 RKFMCZALOSRTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HHCIBEMTUSEDSI-UHFFFAOYSA-N 9-amtbtq Chemical compound C1=2N=C(N)SC=2CC2N(C)CCC3=CC=CC1=C32 HHCIBEMTUSEDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJWNXKQTKDOPW-UHFFFAOYSA-N N-(2-methyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-yl)benzamide Chemical compound S1C=2CC(C3=4)N(C)CCC3=CC=CC=4C=2N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OEJWNXKQTKDOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSDZYOEOQGRDJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-methyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound S1C=2CC(C3=4)N(C)CCC3=CC=CC=4C=2N=C1NCC1=CC=CC=C1 PRSDZYOEOQGRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- UTXRINUZDIAWEV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-g]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(SC=N3)C3=CC2=C1 UTXRINUZDIAWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZTYJNPZYYREAHX-UHFFFAOYSA-N chembl481879 Chemical compound C1=2N=C(N)SC=2CC2N(CCC)CCC3=CC=CC1=C32 ZTYJNPZYYREAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových tetrahydrobenzothiazolo-chinolinů obecného vzorce I ----------------- —.............The present invention provides a process for the preparation of the novel tetrahydrobenzothiazoloquinolines of the general formula I -----------------
*1 a jejich enantiomeru, solí těchto látek s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo volných bázických forem těchto sloučenin.* 1 and their enantiomers, salts thereof with inorganic or organic acids or the free base forms of these compounds.
Bylo zjištěno, žo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémIt has been found that compounds of formula (I) wherein:
R| znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,R | represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an allyl group, a propargyl group or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety,
R2 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, v níž může být fenylový kruh monosubstituován fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, methylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo může být těmito zbytky, a to i v různých kombinacích, disubstituován, nebo alkanoylovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovým zbytkem mono- nebo disubstituovaným shora uvedeným způsobem aR 2 is hydrogen, straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, allyl group, propargyl group, a phenylalkyl group the alkyl portion contains 1-3 carbon atoms in which the phenyl ring may be monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl , methoxy, methyl, amino, or trifluoromethyl, or may be disubstituted, including in various combinations, or C1-C3 alkanoyl optionally substituted by a phenyl moiety mono- or disubstituted as described above, and
Rj znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo propargylovou skupinu, přičemž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou, popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu pouze v případě, že Rj představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím omezením, že znamenají-li R2 a R^ současně atomy vodíku, nepředstavuje R^ methylovou skupinu, a jejich adiční soli s kyselinami lze používat jako léčiva.R1 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an allyl group or a propargyl group, wherein R2 represents an alkanoyl group, an optionally substituted phenylalkanoyl group or an optionally substituted phenylalkyl group only as long as Rj represents a hydrogen atom or a methyl group with the proviso that when R2 and R1 simultaneously represent hydrogen atoms, R1 is not a methyl group, and their acid addition salts can be used as medicaments.
Symbol R| s výhodou znamená, kromě atom vodíku, methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, pentylovou či hexylovou skupinu, jako například skupinu n-butylovou, isobutylovou, terč, butylovou, n.pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou, isohexylovou,Symbol R | preferably means, in addition to hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, pentyl or hexyl, such as n-butyl, isobutyl, target, butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl,
2,2-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, 3-methylpentylovou , 4-methylpentylovou, dále benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenylpropylovou skupinu, zatímco R2 kromě shora jmenovaných zbytků představuje 4-chlorbenzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-brombenzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-aminobenzylovou skupinu, 4-trifluormethylbenzylovou skupinu, jakož i odpovídajícím způsobem substituované fenylethylové a fenylpropylové skupiny, dále 3,4-dichlorbenzylovou skupinu, 3,4-difluorbenzylovou skupinu, 3,4-dibrombenzylovou skupinu, 3,4-dihydroxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethylbenzylovou skupinu nebo 3,4-diaminobenzylovou skupinu, jakož i odpovídajícím způsobem substituované fenylethylové a fenylpropylové skupiny a příslušně smíšeně disubstituované benzylové, fenylethylové a fenylpropylové skupiny, dále benzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu, 4-methoxybenzoylovou skupinu, 4-aminobenzoylovou skupinu, 4-triíluormethylbenzoylovou skupinu, 4-chlorfenylacetylovou skupinu, 4-fluorfenylacetylovou skupinu, 4-bromíenylacetylovou skupinu, 4-fluorfenylacetylovou skupinu, 4-bromfenylacetylovou skupinu, 4-hydroxybenylacetylovou skupinu,2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, benzyl, phenethyl or phenylpropyl, while R2 in addition to the above-mentioned radicals is 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-bromobenzyl 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-aminobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, as well as the correspondingly substituted phenylethyl and phenylpropyl groups, 3,4-dichlorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 3,4 dibromobenzyl, 3,4-dihydroxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethylbenzyl or 3,4-diaminobenzyl, as well as the correspondingly substituted phenylethyl and phenylpropyl groups and the appropriately mixed disubstituted benzyl, phenylethyl and phenylpropyl groups benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-metho xybenzoyl, 4-aminobenzoyl, 4-trifluoromethylbenzoyl, 4-chlorophenylacetyl, 4-fluorophenylacetyl, 4-bromophenylacetyl, 4-fluorophenylacetyl, 4-bromophenylacetyl, 4-hydroxybenylacetyl,
4-methoxyfenylacetylovou skupinu, 4-methylf eny lacet.y lovou skupinu, 4-aminofenylácetylovou skupinu, 3-(4-chlorfeny Dpropanoylovou skupinu, 3-(4-fluorfenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-bromfenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-hydroxyfenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-aminofenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-methoxyfenyl)propanoylovou skupinu, formylovou, acetylovou nebo propionylovou skupinu.4-methoxyphenylacetyl, 4-methylphenylacetyl, 4-aminophenylacetyl, 3- (4-chlorophenyl Dpropanoyl, 3- (4-fluorophenyl) propanoyl, 3- (4-bromophenyl) propanoyl, 3 - (4-hydroxyphenyl) propanoyl, 3- (4-aminophenyl) propanoyl, 3- (4-methoxyphenyl) propanoyl, formyl, acetyl or propionyl.
CS 26D 107 02CS 26D 107 02
Zvlášt výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémParticularly preferred are those compounds of formula (I) above wherein:
Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4, především se 3 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové Části,R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4, in particular 3 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety,
R? představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituovaná fenylovým zbytkem nebo fenylovým zbytkem mono- nebo disubstituovaným chlorem, bromem, fluorem, hydroxyskuplnou, methoxyskupinou, methylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou aR? represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group or a C 1 -C 3 alkanoyl group which may be substituted by a phenyl radical or a phenyl radical mono- or disubstituted with chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, methoxy, methyl, amino or trifluoromethyl and
R-j znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinú s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou skupinu pouze v případě, že představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím, že pokud R2 i Rj znamenají atomy vodíku, nepředstavuje methylovou skupinu.R is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, wherein R 2 is as defined above, an alkanoyl or optionally substituted phenylalkanoyl only if it represents a hydrogen atom or a methyl group, with the proviso that when R 2 and R are hydrogen atoms is not a methyl group.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě racemátu nebo čistých enantiomerů, ale 1 jako směsi enantiomerů v libovolných poměrech.The novel compounds of the invention may exist in the form of the racemate or the pure enantiomers, but as mixtures of the enantiomers in any proportions.
0. Berney a K. Schuh syntetizovali různé strukturní analogy apomorfinu, z nichž je třeba jako blíže příbuzné sloučeniny vykazující dopaminergní účinek podobný účinku apomorfinu jmenovat pyrrolový derivát vzorce a pyrazolový derivát vzorceBerney and K. Schuh have synthesized various structural analogues of apomorphine, of which the pyrrole derivative of the formula and the pyrazole derivative of the formula should be named as closely related compounds having a dopaminergic effect similar to that of apomorphine.
(D. Berney, K. Schuh, Helvetica Chimica Acta, 65, 1304 - 1309, 1982).(D. Berney, K. Schuh, Helvetica Chimica Acta, 65, 1304-1309, 1982).
Klinické využití apomorfinu je však v důsledku jeho malé terapeutické šíře možné jen ve velmi omezené míře.However, the clinical use of apomorphine is very limited due to its small therapeutic breadth.
Oále je známá sloučenina obecného vzorce II (II)Furthermore, a compound of formula II (II) is known
kde R^ znamená methylovou skupinu (0. Berney, K. Schuh, viz výše uvedenou citaci). 0 případném dopaminergním účinku této sloučeniny se však citovaná práce nezmiňuje.wherein R 6 is methyl (O Berney, K. Schuh, supra). However, the possible dopaminergic effect of this compound is not mentioned in the cited work.
Vynález si klade za cíl poskytnout nové dopaminsrgně účinné sloučeniny, které by umožňovaly cílené terapeutické nasazení v maximální míře prosté vedlejších účinků.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel dopaminergic compounds which allow targeted therapeutic application to the maximum extent free of side effects.
S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují silný, vysoce selektivní presynaptický dopaminagonistický účinek a opro*ti sloučeninám známým z dosavadního stavu techniky umožňují cílenější a účinnější terapeutické nasazení.Surprisingly, it has been found that the compounds of formula (I) of the present invention exhibit a potent, highly selective presynaptic dopaminagonist effect, and provide a more targeted and effective therapeutic application over the prior art compounds.
Žádaný účinek vykazuje převážně vždy jedna ze dvou enantiomerních forem, a to obecně (-)-enantiomer.One of the two enantiomeric forms predominantly exhibits the desired effect, generally the (-) enantiomer.
U nových sloučenin je možno pozorovat určitý trend pokud jde o vliv substituentů na kvalitu účinku. V tomto ohledu může prodloužení řetězců mít pozitivní vliv. Jako příklad je možno uvést, že při nezměněném významu symbolů R2 a R-j (oba například znamenají vodík) a při změnách významu symbolu R^ již prodloužení řetězce od methylu přes ethyl к propylu vede к zvýšení účinku, což se projevuje mj. zvýšeným využitím dopaminu (viz níže).The new compounds show some trend in the effect of substituents on the quality of action. In this regard, chain extension can have a positive effect. By way of example, when R 2 and R 1 are unchanged (both for example hydrogen) and when R 2 is changed, chain lengthening from methyl through ethyl to propyl leads to an increased effect, which is manifested, inter alia, by increased use of dopamine. (see below).
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve formě racemátů, enantiomerú nebo/a adičních solí s kyselinami vyrábějí tak, že se keton obecného vzorce IIIIn accordance with the invention, the compounds of the above general formula I, in the form of racemates, enantiomers and / or acid addition salts, are prepared by producing a ketone of the general formula III
(III) ve kterém(III) wherein
R^ má shora uvedený význam, nejprve brómuje a pak se nechá reagovat s thiomočovinou obecného vzorce IVR1 is as defined above, first brominated and then reacted with a thiourea of formula IV
SWITH
CS 268 187 B2 ve kterémCS 268 187 B2 in which
Rj a Rj mají shora uvedený význam, načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, v níž R^ a R^ znamenají atomy vodíku, reakcí s chloridem příslušné kyseliny zavede shora definovaná alkanoylová nebo fenylalkanoylová skupina ve významu symbolu R?, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, v níž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou nebo fenylalkanoylovou skupinu a Rj představuje atom vodíku, redukuje hydridem kovu na odpovídající N-alkylaminosloučeninu, nebo/a se získaná sloučenina otecnéhc vzorce I, v niž R^ znamená methylovou nebo benzylovou skupinu, demethyluje nebe debenzyluje za vzniku odpovídající sloučeniny s atomem vodíku ve významu symbolu Rp a výsledný racemický produkt se popřípadě rozštěpí na enantiomery nebo/a se získaná sůl převede na volnou bázi nebo získaná báze na adiční sůl s kyselinou.Rj and Rj are as defined above, whereupon an optionally defined alkanoyl or phenylalkanoyl group as defined by R @ 2 is introduced by reaction with the chloride of the corresponding acid into the compound of formula I in which R @ 1 and R @ 2 are hydrogen, or / and wherein the compound of formula I in which R2 is an alkanoyl or phenylalkanoyl group as defined above and R1 is hydrogen, is reduced with a metal hydride to the corresponding N-alkylamino compound, and / or the compound of formula I in which R1 is methyl or benzyl is obtained. and the resulting racemic product is optionally resolved into the enantiomers and / or the resulting salt is converted into the free base or the obtained base into an acid addition salt.
Shora uvedenou bromaci (obecně halogenaci) je možno provádět v širokém teplotním intervalu, účelně při teplotě od 0 do 100 °C, s výhodou při 15 až 35 °C a výhodně ve vhodném rozpouštědle, například v ledové kyselině octové, chlorovaných uhlovodících nebe nižších alifatických alkoholech, jako v methanolu či ethanolu.The above bromination (generally halogenation) can be carried out over a wide temperature range, suitably at 0 to 100 ° C, preferably at 15 to 35 ° C and preferably in a suitable solvent, for example glacial acetic acid, chlorinated hydrocarbons or lower aliphatic alcohols such as methanol or ethanol.
Reakce halogenderivátu sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se uskutečňuje při teplotě mezi 0 a 150 °C, s výhodou mezi 50 a 70 °C, v rozpouštědle používaném při halogenaci nebo v jiném vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu.The reaction of the halogenated derivative of the compound of formula III with the compound of formula IV is carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between 50 and 70 ° C, in a solvent used in halogenation or in another suitable solvent, for example a lower alcohol.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé nebo je lze vyrobit obvyklým způsobem. Následující reakční schéma popisuje přípravu výchozích látek obecného vzorce III a shora zmíněnou reakci podle vynálezu.The starting materials of the formula (III) are known or can be prepared in the customary manner. The following reaction scheme describes the preparation of the starting materials of formula (III) and the above reaction according to the invention.
1.BrCH2-COOEt r2.NoBH4 ..1.BrCH 2 -COOEt r 2.NoBH 4 ..
pólyfosforečná kyselinapolyphosphoric acid
(I)(AND)
CS 268 187 B2CS 268 187 B2
Případnou následující demethylaci lze účelně uskutečnit například oxidativně působením kyseliny perbenzoové a chloridu železnatého, debenzylaci pak nejjednodušeji katalyticky působením vodíku v přítomnosti paladia na uhlí.The possible subsequent demethylation can conveniently be carried out, for example, by oxidative treatment with perbenzoic acid and ferrous chloride, and debenzylation in the simplest way by catalytic treatment with hydrogen in the presence of palladium on carbon.
Případné zavádění alkanoylových či benylalkanoylových zbytků ve významu symbolu 83 do sloučenin obecného vzorce I, v němž 83 0 znamenají atomy vodíku, se provádí působením chloridu kyseliny obecného vzorce ·Any implementation or benylalkanoylových alkanoyl radicals represented by 83 in the compounds of formula I wherein 83 0 hydrogen atoms is performed with an acid chloride of the formula ·
RA - C - Cl ve kterémR A - C - Cl in which
R^ představuje některou z olkylových nebo fenylových skupin obsažených v alkanoylových či fenylalkanoylových zbytcích ve významu symbolu 83.R @ 1 represents one of the alkyl or phenyl groups contained in the alkanoyl or phenylalkanoyl radicals in the meaning of the symbol 83.
Tato reakce se provádí v Širokém teplotním intervalu, s výhodou při teplotě 0 až 100 °C, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu ethanolu nebo chlorovaném uhlovodíku, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako hydrogenuhlíčitanu sodného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, oxidu vápenatého, triethylaminu, ethyldicyklohexylaminu či pyridinu, za varu pod zpětným chladičem.This reaction is carried out in a wide temperature range, preferably at 0 to 100 ° C, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide ethanol or chlorinated hydrocarbon, in the presence of an acid-binding agent such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, oxide calcium, triethylamine, ethyldicyclohexylamine or pyridine, under reflux.
Případná redukce alkanoylových nebo fenylalkanoylových skupin ve významu symbolu 83 se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v etheru či dioxanu, výhodně však v tetrahydrofuranu, působením komplexního hydridu kovu, s výhodou lithiumaluminiumhydridu, při teplotě mezi -10 a 150 °C, s výhodou při teplotě 0 až 20 °C. 'The optional reduction of the alkanoyl or phenylalkanoyl groups of 83 is carried out in a suitable solvent, for example ether or dioxane, preferably tetrahydrofuran, by treatment with a complex metal hydride, preferably lithium aluminum hydride, at a temperature between -10 and 150 ° C, preferably at a temperature 0-20 ° C. '
Shora uvedené případné následné reakce ilustruje následující reakční schéma, v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam. .The above optional subsequent reaction is illustrated by the following reaction scheme in which the individual general symbols have the meanings given above. .
CS 268 187 82CS 268 187 82
Získané racemické sloučeniny obecného vzorce I je možno obvyklými metodami Štěpit na individuální enantiomery, například sloupcovou chromatografií na chirální fázi nebo rozdělením diastereomerních 30IÍ s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako s'kyselinou vinnou, kyselinou 0,0-dibenzoylvinnou, kyselinou kafrovou, kyselinou kafrsulfonovou nebo kyselinou ob -methoxyfenyloctovou, pomocí frakční krystalizace nebo pomocí sloupcové chromatografie jejich konjugovaných derivátů.The racemic compounds of formula I obtained can be resolved into the individual enantiomers by conventional methods, for example by column chromatography on a chiral phase or by resolution of diastereomeric 30 µl with optically active auxiliary acids such as tartaric acid, 0,0-dibenzoyltartaric acid, camphoric acid, camphorsulfonic acid or ob-methoxyphenylacetic acid, by fractional crystallization or by column chromatography of their conjugated derivatives.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na adiční soli s kyselinami, zejména na fyziologicky upotřebitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako vhodné kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselins vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina štavelová. Rezultují-li jako primární produkty soli, lze je obvyklými metodami převést na volné báze.The compounds of the formula I obtained can be converted into acid addition salts, in particular physiologically acceptable inorganic or organic acid addition salts. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or oxalic acid. When salts are obtained as primary products, they can be converted to the free bases by conventional methods.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou co do farmakologických vlastností výrazně lepší než sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky. Zvlášt cenné jsou příslušné (-)-enanCS 260 107 02 tiomery, s výhodou pak ty, které obsahují jako zbytek ethylovou nebo propylovou skupinu.The compounds of formula I are significantly superior in pharmacological properties to those known in the art. Of particular interest are the (-) - enanCS 260 107 02 thiomers, preferably those containing an ethyl or propyl group as a residue.
Nové sloučeniny a jejich fyziologicky upotřebitelné soli se v důsledku svých překvapivých a cenných farmakologických vlastností hodí zejména к terapeutickým aplikacím při centrálně nervových, neuropsychiatrických onemocněních, zvláště schizofrenie, při Parkinsonově chorobě a při nad produkci prolaktinu.Due to their surprising and valuable pharmacological properties, the novel compounds and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for therapeutic applications in central nervous, neuropsychiatric disorders, in particular schizophrenia, in Parkinson's disease and in overproduction of prolactin.
V porovnání se známou racemickou sloučeninou, jíž je 6-methyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin, byly testovány například následující sloučeniny podle vynálezu /(-)-enantiomery/:Compared to the known racemic compound 6-methyl-9-amino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline, for example, the following compounds of the invention were tested / (-) - enantiomers /:
a s 9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin * b = 6-ethy1-9-amino-5,6,6a,7.tetrahydro-4Н-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin c 3 .6-propy1-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin d = 6-methyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin e 3 6-ethyl-9-methylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin f 3 6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin.and with 9-amino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline * b = 6-ethyl-9-amino-5,6,6a, 7. tetrahydro-4Н benzo / de / thiazolo / 4,5-g / quinoline C3-.6 propy1-9-amino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo / de / thiazolo / 4,5 g / d = quinoline 6-methyl-9-benzylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo / de / thiazolo / 4,5-g / e quinoline 3 6-ethyl-9-methylamino-5 6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo / de / thiazolo / 4,5-g / f 3 quinoline 6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo / de / thiazolo (4,5-g) quinoline.
Bylo zjišťováno, jak shora uvedené sloučeniny ovlivňují presynaptickó receptory dopaminu, přičemž nejprve se testuje účinek na motorickou aktivitu (zkoumání okolí) и myší a pak ovlivňování utilisace dopaminu a syntézy dopaminu и krys. Testy se provádějí následujícím způsobem.The effects of the above compounds on the presynaptic dopamine receptors were investigated by first testing the effect on motor activity (environmental investigation) of mice and then influencing dopamine utilization and dopamine and rat synthesis. The tests are performed as follows.
1. Inhibice motorické aktivity (zkoumání okolí)1. Inhibition of motor activity (environmental investigation)
Měření motorické aktivity se provádí v pozorovacích klecích opatřených fotobuňkami na infračervené paprsky. Měří se četnost přerušení světelného paprsku vždy u skupin 5 myší po dobu 5 minut. Pokusné skupině 5 myší se sdbkutánní injekcí aplikuje testovaná látka v dávce 10 mg/kg, po 1 hodině.se zvířata přemístí do pozorovacích klecí, kde se ihned začne měřit motorická aktivita, a to po dobu 5 minut. Paralelně se skupinami myší ošetřenými testovanými látkami se provádějí analogické testy s kontrolními skupinami zvířat, jimž byl subkutánně podán 0,9 4 roztok chloridu sodného v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti.Measurement of motor activity is performed in observation cages equipped with infrared photocells. The light-break rate was measured in groups of 5 mice for 5 minutes each. A test group of 5 mice was injected bilaterally with 10 mg / kg of test compound after 1 hour. The animals were transferred to observation cages for immediate measurement of motor activity for 5 minutes. In parallel to the groups of mice treated with the test substances, analogous tests were performed with control groups of animals to which 0.9 4 sodium chloride solution was administered subcutaneously at a dose of 0.1 ml / 10 g body weight.
Pro další řadu pokusů se volí ty látky, které v tomto testu inhibují motorickou aktivitu o více než 50 \ v porovnání s kontrolními zvířaty, jak je tomu v případě všech shora uvedených sloučenin £, b, c, d, e a f.For a further series of experiments, those compounds that inhibit motor activity in this assay by more than 50% compared to control animals are selected, as is the case with all of the aforementioned compounds δ, b, c, d, e and f.
2. Stanovení utilisace dopaminu2. Determination of dopamine utilization
Utilisace dopaminu se měří na krysách. U zvířat ošetřených intraperitoneální injekcí Ж -methylparatyrosinu (AMPT) v dávce 250 mg/kg klesá s prodlužující se dobc-u pokusu koncentrace dopaminu v celém mozku. Pomocí látek působících na autoreceptory je možno zabránit poklesu koncentrace dopaminu v porovnání se stavem и kontrolních zbířat ošetřených roztokem chloridu sodného. ' 'Dopamine utilization is measured in rats. In animals treated with an intraperitoneal injection of β-methylparathyrosine (AMPT) at a dose of 250 mg / kg, the concentration of dopamine in the whole brain decreases with increasing time in the experiment. Substances acting on autoreceptors can be used to prevent a decrease in the dopamine concentration in comparison with the state и of control animals treated with sodium chloride solution. ''
К sestrojení křivky závislosti účinku na aplikované dávce se testované látky podávají v Čase 0 a 2 hodiny pokusné doby (pokud není uvedeno jinak) v dávkách 0,01 8Ž 10 mg/kg (subkutánně). V čase 4 hodiny se zvířata usmrtí a v jejich mozcích se za pomoci vysokotlaké kapalinové chromátografie s elektrochemickou detekcí stanoví obsah dopaminu. Zjišťuje se procentické zvýšení utilisace dopaminu po aplikaci AMPT, způsobené testovanou látkou.To construct a dose-response curve, the test substances are administered at Time 0 and 2 hours of experimental time (unless otherwise indicated) at doses of 0.01 8 to 10 mg / kg (subcutaneously). At 4 hours, the animals are sacrificed and the dopamine content is determined in their brains using high-pressure liquid chromatography with electrochemical detection. The percent increase in dopamine utilization following AMPT administration caused by the test substance was determined.
Při shora popsaném testu byly zjištěny například následující výsledky:For example, the following results were found in the above test:
Při aplikaci ve shora uvedených dávkách nebyly zpozorovány žádné vedlejší účinky.No side effects were observed when administered at the above doses.
CS 268 187 82CS 268 187 82
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají velmi malou toxicitu. Při zkoušení těchto látek na krysách nedošlo po subkutánní aplikaci dávek mezi 100 a 200 mg/kg к uhynutí žádného z pokusných zvířat. λ The compounds produced by the process of the invention have very low toxicity. When tested in rats, no subcutaneous doses of between 100 and 200 mg / kg resulted in the death of any of the test animals. λ
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, a jejich fyziologicky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se v důsledku svých farmakologických vlastncstí hodí к léčbě centrálně nervových, neuropsychiatrlckých onemocnění, zejména schizofrenie, к léčbě Parkinsoncvy choroby a nadprodukce prolaktinu.Due to their pharmacological properties, the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically acceptable acid addition salts are suitable for the treatment of centrally nervous, neuropsychiatric disorders, in particular schizophrenia, for the treatment of Parkinson's disease and prolactin overproduction.
К terapeutickým aplikacím je možno popisované nové sloučeniny a jejich fyziologicky upotřebitelné adiční soli s kyselinami zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako jsou dražé, tablety, prášky, čípky, suspenze, kapky nebo ampule. Jednotková dávka se pohybuje od 0,01 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 0,1 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti a aplikuje se jednou až čtyřikrát denně.For therapeutic applications, the novel compounds and their physiologically acceptable acid addition salts can be formulated, optionally in combination with other active ingredients, into conventional dosage forms such as dragees, tablets, powders, suppositories, suspensions, drops or ampoules. The unit dose is from 0.01 to 5 mg / kg body weight, preferably from 0.1 to 3 mg / kg body weight, and is administered one to four times daily.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem.The following are examples of formulation and preparation of dosage forms.
Příklad IExample I
DražéDragee
Složení:Ingredients:
Příprava;Preparation;
Účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se rozpráškují, za použití vodného roztoku želatiny se granulují a granulát se vysuší. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se lisují jádra dražé o hmotnosti 50 mg, která o sobě známým způsobem povlékají.The active ingredient, milk sugar and corn starch are sprayed, granulated using an aqueous gelatin solution and dried. The dry granulate is mixed with magnesium stearate and 50 mg dragee cores are pressed from the mixture and coated in a manner known per se.
Příklad IIExample II
CípkyCípky
Složení:Ingredients:
účinná látka podle vynálezu čípková hmota (například Witepsol W 45)active ingredient according to the invention suppository (for example Witepsol W 45)
10,0 dílu10.0 part
690 dílů690 parts
Příprava:Preparation:
Jemně rozpráškovaná účinná látka se v homogenisátoru rovnoměrně dlstrlbuje v roztavené čípkové hmotě o teplotě 40 °C a ze směsi se odlévají čípky o hmotnosti 1,7 g.The finely divided active substance is uniformly grinded in a molten suppository mass at a temperature of 40 ° C in a homogenizer and the suppositories weighing 1.7 g are poured from the mixture.
Příklad IIIExample III
Kopkv ·Kopkv ·
Složení;Ingredients;
methylestr p-hydroxybenzoové kyselinyp-hydroxybenzoic acid methyl ester
0,035 dílu0.035 parts
CS 268 187 82CS 268 187 82
Příprava:Preparation:
V ethanolu se rozpustí estery p-hydroxybenzoové kyseliny, anýzová silice a mentol (roztok I).Dissolve p-hydroxybenzoic acid esters, aniseed essential oil and menthol (solution I) in ethanol.
Tlumivé látky, účinná látka a cyklamát sodný se rozpustí v destilované vodé а к roztoku se přidá glycerin (roztok II). К roztoku II se za míchání přidá roztok I a směs se doplní destilovanou vodou na žádaný objum. Hotový roztok se zfiltruje přec vhodný filtr* Příprava roztoku a jeho plnční do vhodných nádob se musí provádět za vyloučení přístupu světla a v atmosféře ochranného plynu.The buffering agents, the active ingredient and sodium cyclamate are dissolved in distilled water and glycerin (solution II) is added to the solution. To solution II, solution I is added with stirring, and the mixture is made up to the desired volume with distilled water. The prepared solution is filtered through a suitable filter. * The preparation of the solution and its filling into suitable containers must be carried out with the exclusion of light and in a shielding gas atmosphere.
Následující příklady provedení ilustrují přípravu známých meziproduktů nebo výchozích látek.The following examples illustrate the preparation of known intermediates or starting materials.
Příklad A l-methyl-2-ethyl-dihydroisochinoliniumbromid (vzorec 2, kde R^ 3 ethyl)Example A 1-methyl-2-ethyl-dihydroisoquinolinium bromide (Formula 2, wherein R = 3 ethyl)
0,1 mol známého isochinolinylderivátu (1) se při teplotě místnosti alkyluje 0,1 mol ethylbromidu ve 150 ml acetonitrilu. Pevný zbytek po odpaření rozpouštědla se překrystaluje z alkoholu.0.1 mol of the known isoquinolinyl derivative (1) is alkylated at room temperature with 0.1 mol of ethyl bromide in 150 ml of acetonitrile. The solid residue after evaporation of the solvent was recrystallized from alcohol.
Výtěžek produktu tajícího při 118 až 121 °C činí 15,5 g (61 4 teorie).Yield: 15.5 g (61% of theory);
Analogickým způsobem jako v příkladu A se připraví rovněž l-methyl-2Tpropyl-dihydroisochinoliniumbromid (vzorec 2, kde - propyl) tající při 144 až 146 °C (výtěžek 90 4 teorie) aAnalogously to Example A, 1-methyl-2-propyl-dihydroisoquinolinium bromide (Formula 2, where propyl) melting at 144-146 ° C (yield 90%) was also prepared; and
1,1-dimethyl-dihydroisochinoliniumjodid (vzorec 2, kde R^ = methyl) tající při 193 až1,1-dimethyl-dihydroisoquinolinium iodide (formula 2 wherein R 1 = methyl) melting at 193 to
194 °C (výtěžek 63 4 teorie).194 ° C (63% yield).
Příklad 8Example 8
Ethylester 2-ethyl-tetrahydro-l-isochinolinyl-propioncvé kyseliny (vzorec 4, kde Rj c ethyl) К roztoku 0,12 mol (31 g) sloučeniny vzorce 2, kde R3 znamená ethyl, ve 30 ml vody se přidá 60 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, etherické extrakty se odpaří, odparek se rozpustí ve 300 ml toluenu, к roztoku se přidá 0,12 mol ethylesteru kyseliny bromoctové a směs se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem.2-Ethyl-tetrahydro-1-isoquinolinyl-propionic acid ethyl ester (Formula 4 where R 3 is ethyl) To a solution of 0.12 mol (31 g) of the compound of Formula 2 wherein R 3 is ethyl, 60 ml of water is added 2N sodium hydroxide and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is extracted with ether, the ether extracts are evaporated, the residue is dissolved in 300 ml of toluene, 0.12 mol of ethyl bromoacetate is added and the mixture is heated under reflux for 8 hours.
Reakční směs se zředí 100 ml methanolu a při teplotě 10 °C se к ní přikape 5,7 g natriumborohydridu rozpuštěného v 50 ml IN louhu sodného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá, při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1) jako elučního činidla.The reaction mixture was diluted with 100 ml of methanol and 5.7 g of sodium borohydride dissolved in 50 ml of 1N sodium hydroxide solution was added dropwise at 10 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate (3: 1) as eluent.
Výtěžek produktu činí 26,4 g (84 4 teorie)Yield: 26.4 g (84% of theory)
Analogickým postupem jako v příkladu 8 se připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds were also prepared in an analogous manner to Example 8:
ethylester 2-propyl-tetrahydro-l-isochinolinyl-propionové kyseliny (vzorec 4, kde R1 znamená propyl) ve výtěžku 68 4 teorie a ethylester 2-methyl-tetrahydro-l-iscchinolinyl-propioňové kyseliny (vzorec 4, kde znamená methyl) va výtěžku 66 S teorie.2-propyl-tetrahydro-1-isoquinolinyl-propionic acid ethyl ester (Formula 4 where R 1 is propyl) in a yield of 68% of theory and 2-methyl-tetrahydro-1-isoquinolinyl-propionic acid ethyl ester (Formula 4 where methyl) yield 66 S theory.
CS 268 187 82CS 268 187 82
Příklad C l-ethyl-hexahydro-lH-benzo/de/chinolin-7-on (vzorec III, kde znamená ethyl)Example C 1-ethyl-hexahydro-1H-benzo [de] quinolin-7-one (Formula III where ethyl is)
0,1 mol sloučeniny vzorce 4, kde Rj znamená ethyl, se spolu se 300 g polyfosforečné kyseliny 15 minut zahřívá ns 140 °C, pak se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se к ní led. Kyselý roztok se zalkalizuje amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Zbytek po odpaření rozpouštědla se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (70 : 20 : 10) jako elučního činidla.0.1 mol of the compound of formula 4, where R 1 is ethyl, is heated at 140 ° C with 300 g of polyphosphoric acid for 15 minutes, then the mixture is cooled to room temperature and ice is added thereto. The acidic solution was basified with ammonia and extracted with ethyl acetate. The solvent was evaporated and purified by chromatography on silica gel using methylene chloride / ethyl acetate / methanol (70: 20: 10) as eluent.
2íská se 15,4 g (výtěžek 75 4 teorie) žádaného produktu.15.4 g (75% of theory) of the desired product are obtained.
Analogickým postupem Jako v příkladu C se připraví rovněž následující sloučeniny: l-propyl-hexahydro-lH-benzo/de/chinolin-7-on (vzorec III, kde R^ je propyl) ve výtěžku 82 4 teorie a l-methyl-hexahydro-LH-benzo/de/chinolin-7-on (vzorec III, kde R^ je methyl) ve výtěžku 82 4 teorie.In analogy to Example C, the following compounds were also prepared: 1-propyl-hexahydro-1H-benzo [d] quinolin-7-one (Formula III where R 1 is propyl) in yield 82% of theory and 1-methyl-hexahydro 1 H-benzo [de] quinolin-7-one (Formula III, where R 1 is methyl) in 82% yield.
Přípravu sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The preparation of the compounds of the invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
6-ethyl-9-amlno-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-bsnzo/de/-thiazolo/4,5-g/chínolin6-ethyl-9-amino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
0,02 mol sloučeniny vzorce III, v němž Rj znamená ethylovou skupinu, se rozpustí v ledové kyselině octové a při teplotě místnosti se brómuje 3,2 g bromu. Zbytek po odpaření reakční směsi se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové a roztok se spolu s 1,5 g thiomočoviny otecného vzorce IV, ve kterém R2 a R^ znamenají atomy vodíku, 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody s ledem, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (70 : 20 : 10) jako elučního činidla. Získaný materiál poskytne po překrystalování z ethylacetátu 1,6 g (30 4 teorie) žádaného produktu o teplotě tání 158 až 160 °C.0.02 mol of the compound of formula III in which R1 is ethyl is dissolved in glacial acetic acid and 3.2 g of bromine is brominated at room temperature. The evaporation residue of the reaction mixture was dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and the solution together with 1.5 g of thiourea otecného formula IV in which R 2 and R are hydrogen, one к heated under reflux. The reaction mixture was poured into ice water, basified with ammonia and extracted with ethyl acetate. The extract was evaporated and the residue was chromatographed on a silica gel column using a 70: 20: 10 mixture of methylene chloride, ethyl acetate and methanol as eluent. The material obtained after recrystallization from ethyl acetate gave 1.6 g (30% of theory) of the desired product, m.p. 158-160 ° C.
Příklad 2Example 2
6-propyl-9-amlno-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin6-propyl-9-amino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
Sloučenino uvedená v názvu se přlproví onalogickým postupem jnko v příklade 1. Produkt o teplotě tání 184 ai LB6 °C rezultuje ve výtěžku 21 4 teorie.The title compound was prepared by an analogous procedure to that described in Example 1. The product, m.p. 184 DEG -16 DEG C., yielded 21.4% of theory.
Příklad 3Example 3
6-ethy1-9-methylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolln6-ethyl-9-methylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z monoCS 268 187 82 methylthiomočoviny. Produkt rezultuje ve formě hemihydrátu dlhydrochlorldu o teplotě tání 255 až 257 °C. Výtěžek činí 36 \ teorie.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 1 from monoCS 268 187 82 methylthiourea. The product is obtained in the form of dlhydrochloride hemihydrate, m.p. 255-257 ° C. Yield: 36%.
Příklad 4Example 4
6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z dimethylthiomočoviny. Produkt rezultuje ve formě dihydrochlóridu tajícího nad 260 °C, výtěžek činí 44 % teorie.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 1 from dimethylthiourea. The product is obtained in the form of dihydrochloride melting above 260 ° C, yield 44% of theory.
Příklad 5Example 5
6-methyl-9-benzoylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin6-methyl-9-benzoylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
0,01 mol sloučeniny vzorce II se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a spolu s 1,5 g triethylaminu a 1,5 g benzoylchloridu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se odpaří a odparek se krystaluje z etheru. Získá se 03 4 teorie (3 g) produktu o teplotě tání 237 až 240 °C.0.01 mol of the compound of formula II is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and refluxed with 1.5 g of triethylamine and 1.5 g of benzoyl chloride. The reaction mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The extract was evaporated and the residue was crystallized from ether. 237.4 g (3 g) of product are obtained.
PřikládáHe attaches
6-methy1-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin6-methyl-9-benzylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
К 0,005 mol produktu z příkladu 5 se v 50 ml tetrahydrofuranu přidá 0,5 g lithiumaluminiumhydridu a směs se 7 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. К reakční směsi se po ochlazení přidá 20 ml nasyceného roztoku diamonium-tartrátu, výsledná směs se vytřepe ethylacetátem a odpaříme. Zbytek.se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (70 : 20 : 10) jako elučního činidla. Produkt po krystalizaci z etheru rezultuje ve výtěžku 1,2 g (63 4 teorie) a taje při 95 až 96 °C.To 0.005 mol of the product of Example 5 was added 0.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran and the mixture was heated under reflux for 7 hours. After cooling, 20 ml of saturated diammonium tartrate solution are added to the reaction mixture, the resulting mixture is shaken with ethyl acetate and evaporated. The residue was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride / ethyl acetate / methanol (70: 20: 10) as eluent. The product, after crystallization from ether, yields 1.2 g (63% of theory) and melts at 95-96 ° C.
Příklad 7Example 7
9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin9-amino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo [de] thiazolo [4,5-g] quinoline
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě dihydrochloridu demethylací sloučeniny vzorce II (R^ = methyl) perbenzoovou kyselinou a chloridem železnstým. Oemethylace se provádí podle Monkovicovy metody (I. Monkovic a spol., Synthesis, 770, 1985).The title compound is obtained in the form of the dihydrochloride by demethylation of the compound of formula II (R 6 = methyl) with perbenzoic acid and ferric chloride. The methylation is carried out according to the Monkovic method (I. Monkovic et al., Synthesis, 770, 1985).
Produkt rezultující ve výtěžku 18 4 teorie taje nad 260 °C.The product resulting in a 18% yield melts above 260 ° C.
Příklad 8Example 8
Sloučenina podle vynálezu, uvedenou v příkladu 7, lze rovněž připravit dále popsanou demethylací sloučeniny vzorce II, za použití 2,6 g (0,01 mol) sloučeniny vzorce II, 2 g (0,01 mol) m-chlorperberzoové kyseliny, 150 ml methylenchloridu, 0,7 ml vody a chloridu železnatého.The compound of the invention of Example 7 can also be prepared by the following demethylation of a compound of formula II using 2.6 g (0.01 mol) of a compound of formula II, 2 g (0.01 mol) m-chloroperberzoic acid, 150 ml methylene chloride, 0.7 ml water and ferrous chloride.
Sloučenina vzorce II se rozpustí v methylenchloridu а к roztoku se při teplotě -15 až -10 °C po částech přidá chlorperbenzoová kyselina. Reakce úplně proběhne během 10 minut, což je možno prokázat chromatografii ne. tenké vrstvě (methylenchlorid - ethylacetát - methanol 70 : 20 j 10; methylenchlorid - methanol 80 : 20). К výsledné směsi se přidá nejprve roztok 50 mg chloridu železnatého v 0,7 ml vody a po 0,5 hodiny cca 50 mg pevného chloridu železnatého. Zpočátku bílé krystaly N.oxidu výsledného produktu se postupně zbarví do ze12The compound of formula II is dissolved in methylene chloride and chloroperbenzoic acid is added portionwise at -15 to -10 ° C. The reaction was complete within 10 minutes as shown by chromatography. thin layer (methylene chloride - ethyl acetate - methanol 70: 20: 10; methylene chloride - methanol 80: 20). To the resulting mixture was first added a solution of 50 mg of ferrous chloride in 0.7 ml of water and for about 0.5 hour about 50 mg of solid ferrous chloride. The initially white N.oxide crystals of the resulting product gradually turned to ze12
CS 268 187 B2 léna (po 14 hodinách při teplotě místnosti). Chromatografie na tenké vrstvě svědčí o 504 konverzi.CS 268 187 B2 (after 14 hours at room temperature). Thin layer chromatography indicated 504 conversions.
Přidá se cca 30 ml 2N hydroxidu sodného a 50 ml dichlormethanu, směs se odsaje přes vrstvu křemeliny, protřepe se dichlormethanem, organická fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu cca 150 mg žádaného produktu tajícího nad 260 °C.About 30 ml of 2N sodium hydroxide and 50 ml of dichloromethane are added, the mixture is suction filtered through a pad of diatomaceous earth, shaken with dichloromethane, the organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel to give about 150 mg of the desired product melting above 260 ° C.
Příklad?Example?
Sloučeninu uvedenou v příkladu 7, jakož i její enantiomery lze získat rovněž postupem podle následujícího reakčního schématu, v němž se zkratkou PPA označuje polyfosforečná kyselina.The compound of Example 7, as well as its enantiomers, can also be obtained by the following reaction scheme, in which PPA is abbreviated as polyphosphoric acid.
CS 268 187 02CS 268 187 02
Sloučenina A až К, uvedené v předcházejícím schématu, se připravují následujícími postupy:Compounds A to K shown in the preceding scheme are prepared by the following procedures:
Sloučenina ACompound A
К 242 g (2 mol) fenelhylaminu v tetrahydrofuranu se při teplotě 15 až 20 °C přikape 204 g acetanhydridu, směs se nechá 0,5 hodiny reagovat, při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok eo promyje jednou amoniakem, jednou 2N kyselinou chlorovodíkovou a jednou vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Výtěžek produktu činí 312 g (95,7 %).To 242 g (2 mol) of phenelhylamine in tetrahydrofuran, 204 g of acetic anhydride are added dropwise at 15-20 ° C, the mixture is left to react for 0.5 hour at room temperature and then evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed once with ammonia, once with 2N hydrochloric acid and once with water. The organic phase was dried and evaporated. Yield: 312 g (95.7%).
Sloučenina В 'Compound В '
312 g (1,91 mol) sloučenina A se spolu s 1 kg polyfosforečné kyseliny 0,5 hodiny míchá při teplotě 200 až 220 °C, pak se směs nechá zchladnout na 100 °C, přidá se к ní led, výsledná směs se neutraližuje amoniakem a vytřepe se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se podrobí destilaci ve vysokém vakuu. Výtěžek produktu o teplotě varu 60 až 62 °C/13 Pa činí 166 g (60 % teorie).312 g (1.91 mol) of Compound A are mixed with 1 kg of polyphosphoric acid for 0.5 hours at 200 to 220 ° C, then the mixture is allowed to cool to 100 ° C, ice is added thereto, the resulting mixture is not neutralized ammonia and shaken with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated and the residue is distilled under high vacuum. Yield: 166 g (60% of theory);
Sloučenina C ’Compound C ’
166 g (1,14 mol) sloučeniny 0 se spolu s 390 g (2,28 mol) benzylbromidu a 1,7 litru nitromethanu 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se směs odpaří a*odparek se po rozmíchání s acetonem odsaje. Výtěžek produktu tajícího při 203 až 205 °C činí 254 g (70 4 teorie).166 g (1.14 mol) of compound 0 were stirred and refluxed for 2 hours with 390 g (2.28 mol) of benzyl bromide and 1.7 liters of nitromethane, then the mixture was evaporated and the residue was filtered off with suction with acetone. . Yield: 254 g (70% of theory);
Sloučenina D .Compound D.
254 g (0,8 mol) sloučeniny C se rozpustí ve 420 ml vody а к roztoku se přidá .420 ml 2N louhu sodného. Směs se vytřepe etherem, etherická fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 800 ml dimethylformamidu, к roztoku se přidá 134 g (0,8 mol) esteru kyseliny bromoctové, směs sc 6 hodin míchá pří teplotě místnosti a pak se zředí 500 ml methanolu. Po částech se přidá 30 g (0,8 mol) natriumborohydridu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a vytřepe se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se chromatografuje na cca 2 kg silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu(l : 3) jako elučního činidla. Výtěžek produktu činí 231 g (89 % teorie).254 g (0.8 mol) of compound C are dissolved in 420 ml of water and 420 ml of 2N sodium hydroxide solution are added. The mixture is shaken with ether, the ether phase is dried and evaporated. The residue is dissolved in 800 ml of dimethylformamide, 134 g (0.8 mol) of bromoacetic acid ester are added thereto, the mixture is stirred at room temperature for 6 hours and then diluted with 500 ml of methanol. Sodium borohydride (30 g, 0.8 mol) was added portionwise, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then poured into ice water and shaken with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated and the residue is chromatographed on ca. 2 kg of silica gel with ethyl acetate / cyclohexane (1: 3) as eluent. Yield: 231 g (89% of theory).
Sloučenina ECompound E
231 g (0,71 mol) sloučeniny D se spolu s 2,3 kg polyfosforečné kyseliny 0,5 hodiny míchá při teplotě 140 až 150 °C, pak se к reakční směsi přidá led, směs se zalkalizuje hydroxidem amonrým a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek’ ве podrobí chromatografi i za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1) jako elučního činidla.231 g (0.71 mol) of compound D and 2.3 kg of polyphosphoric acid were stirred at 140-150 ° C for 0.5 hour, then ice was added to the reaction mixture, basified with ammonium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated and the residue chromatographed using cyclohexane / ethyl acetate (3: 1) as eluent.
Výtěžek produktu činí 118,5 g (60 4 teorie).Yield: 118.5 g (60% of theory).
Sloučenina FCompound F
Směs 118,5 g (0,43 mol) sloučeniny E, 89,8 g (0,47 mol) p.toluensulfonové kyseliny, 29,6 g (0,47 mol) ethylenglykolu a 3 litrů toluenu se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičemA mixture of 118.5 g (0.43 mol) of compound E, 89.8 g (0.47 mol) of p-toluenesulfonic acid, 29.6 g (0.47 mol) of ethylene glycol and 3 liters of toluene was refluxed for 24 hours. cooler
С5 26П 107 D2 opatřeným odlučovačem vody, pak se reakční směs vylije do vody s ledem, zalkalizuje se amoniakem a vytřepe se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří se.С5 26П 107 D2 equipped with a water separator, then pour the reaction mixture into ice water, basify with ammonia and shake with ethyl acetate. The organic phase was dried and evaporated.
Výtěžek produktu činí 96,5 g (70 4 teorie).Yield: 96.5 g (70%).
Sloučenina GCompound G
96,5 g (0,3 mol) sloučeniny F se v přítomnosti 4,5 g 104 paladia na uhlí, 965 ml tetrahydrofuranu a 65 g acetanhydridu 3 hodiny hydrogeneruje při teplotě 60 až 70 °C za tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor se odsaje, roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve směsi 1,8 litru ledové kyseliny octové a 1,8 litru 2N kyseliny chlorovodíkové, roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije na led, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se, zbytek se rozmíchá s etherem a odsaje se.96.5 g (0.3 mol) of compound F are hydrogenated at 60-70 ° C under 0.5 MPa for 3 hours in the presence of 4.5 g of 104 palladium on carbon, 965 ml of tetrahydrofuran and 65 g of acetic anhydride. The catalyst was filtered off with suction, the solution was evaporated, the residue was dissolved in a mixture of 1.8 liters of glacial acetic acid and 1.8 liters of 2N hydrochloric acid, stirred at room temperature for 0.5 hours, then poured onto ice, basified with ammonia and extract with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated, the residue is stirred with ether and filtered off with suction.
Výtěžek produktu činí 55 g (80 4 teorie).Yield: 55 g (80% of theory).
Sloučenina HCompound H
Směs 55 g (0,24 mol) sloučeniny G, 550 ml ledové kyseliny octové a 550 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem (cca 100 °C), pak se vylije na led, zalkalizuje se amoniakem a vytřepe se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se, zbytek se rozpustí v acetonu, к roztoku se přidá etherický chlorovodík a vyloučený hydrochlorid se odsaje.A mixture of 55 g (0.24 mol) of compound G, 550 ml of glacial acetic acid and 550 ml of concentrated hydrochloric acid is stirred at reflux (ca. 100 ° C) for 24 hours, then poured onto ice, basified with ammonia and shaken. with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated, the residue is dissolved in acetone, ethereal hydrogen chloride is added to the solution and the precipitated hydrochloride is filtered off with suction.
Výtěžek produktu tajícího nad 260 oc činí 32>3 g (60 % teorie).The yield of the product melting above 260 ° C is 32> 3 g (60% of theory) .
Sloučenina ICompound I
32.3 g (0,14 mol) sloučeniny H se suspenduje v 1,6 litru ledové kyseliny octové, к suspenzi se přikape 23 g (0,14 mol) bromu, směs se zahřeje na 30 °C, při teplotě 30 °C se ještě 10 minut míchá, načež se к ní přidá 44 g (0,58 mol) thiomočoviny. Reakční směs se 1 hodinu míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se vylije na led, zalkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonrým a vytřepe se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se, zbytek se rozmíchá v methanolu a odsaje se.32.3 g (0.14 mol) of compound H are suspended in 1.6 l of glacial acetic acid, 23 g (0.14 mol) of bromine are added dropwise thereto, the mixture is heated to 30 [deg.] C. and at 30 [deg.] C. After stirring for 10 minutes, thiourea (44 g, 0.58 mol) was added. The reaction mixture was stirred at reflux for 1 hour, then poured onto ice, basified with concentrated ammonium hydroxide and shaken with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated, the residue is stirred in methanol and filtered off with suction.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 159 °C činí 12,5 g (35,7 4 teorie).Yield: 12.5 g (35.7% of theory);
Sloučeniny К (enantioinery sloučeniny I)Compounds К (enantioinery of compound I)
a. (-)-enantiomerand the (-) enantiomer
12,5 g sloučeniny I (0,051 mol) a 7,7 g (0,051 mol) L-(+)-vinné kyseliny se za horka rozpustí ve 2 litrech vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím a pak se odsaje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se nechá přes noc krystalovat, vykrystalovaný materiál se odsaje a promyje se vodou. Získá se 10,3 g tartrátu.12.5 g of compound I (0.051 mol) and 7.7 g (0.051 mol) of L - (+) - tartaric acid are dissolved hot in 2 liters of water, the solution is clarified with activated carbon and then suction filtered through a pad of diatomaceous earth. The filtrate is left to crystallize overnight, the crystallized material is filtered off with suction and washed with water. 10.3 g of tartrate are obtained.
10.3 g tohoto tartrátu se čtyřikrát překrystaluje z vody, čímž se získá 2,5 g čistého tartrátu, který se rozpustí ve vodě a alkalizací amoniakem se z něj uvolní báze, která se vytřepe ethýlacetátem a v ethanolu se převede na příslušný hydrochlorid. Výtěžek produktu činí 1,3 g.10.3 g of this tartrate are recrystallized four times from water to give 2.5 g of pure tartrate, which is dissolved in water and basified with ammonia to liberate the base, which is taken up in ethyl acetate and converted into the corresponding hydrochloride in ethanol. Yield 1.3 g.
/Z /?5 = -110 0 (c = 0,lj voda)/OF /? 5 = -110 0 (c = 0.1 lj water)
M/q (báze) 1 '90 ° (c s 0>1; aceton)·M / q (base) 1 '90 ° (en 0>1; acetone) ·
Produkt taje za rozkladu při 530 °C.The product melts with decomposition at 530 ° C.
CS 26U 107 B2CS 26U 107 B2
b. ( *)-enantiomerb. (*) - enantiomer
Ze všech shora odpadajících matečných louhu se analogickým postupem jako výše uvolní bázický materiál, jehož se získá 8,7 g. Všech 8,7 g (0,036 mol) tohoto materiálu se spolu s 5,4 g (0,036 mol) 0-(-)-vinné kyseliny za horka rozpustí v 1 litru vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, odsaje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se nechá přes noc krystalovat. Krystalická látka se odsaje, promyje se vodou a jednou se překrystaluje z vody. Získá se 3,3 g tartrátu, z něhož se shora popsaným způsobem uvolní báze, která se v ethanolu převede na příslušný hydrochlorid.A base material is obtained from all of the above mother liquor falling off from above, to give 8.7 g. All 8.7 g (0.036 mol) of this material, together with 5.4 g (0.036 mol) of O - (-) The tartaric acids are dissolved in 1 liter of water while hot, the solution is clarified with activated carbon, filtered off with suction through kieselguhr and the filtrate is left to crystallize overnight. The crystalline solid is filtered off with suction, washed with water and recrystallized once from water. 3.3 g of tartrate are obtained, from which the base is liberated as described above, which is converted into the corresponding hydrochloride in ethanol.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 330 °C činí 1,9 g. //V*5 -- *110 0 (c -- 0,1; veda) (báze) - *91 0 (c = 0,1; aceton).The yield of the product melting at 330 ° C with decomposition is 1.9 g. // V * 5 - * 110 0 (c - 0,1; science) (base) - * 91 0 (c = 0,1; acetone ).
Jako příklady dalších sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, se uvádějí následující sloučeniny udjiov í d;i j í c í obucnómu vzorci I:Examples of other compounds which can be prepared by the process of the invention include the following compounds which give the general formula (I):
PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863624607 DE3624607A1 (en) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | NEW TETRAHYDROBENZOTHIAZOLO-CHINOLINE THEIR PRODUCTION AND USE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS548787A2 CS548787A2 (en) | 1989-05-12 |
| CS268187B2 true CS268187B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=6305631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875487A CS268187B2 (en) | 1986-07-21 | 1987-07-20 | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0254179A3 (en) |
| JP (1) | JPS6333383A (en) |
| KR (1) | KR880001682A (en) |
| AU (1) | AU7595687A (en) |
| CS (1) | CS268187B2 (en) |
| DD (1) | DD268948A5 (en) |
| DE (1) | DE3624607A1 (en) |
| DK (1) | DK377387A (en) |
| FI (1) | FI873179A7 (en) |
| HU (1) | HU198072B (en) |
| IL (1) | IL83253A0 (en) |
| NO (1) | NO873019L (en) |
| PL (2) | PL274590A1 (en) |
| PT (1) | PT85362B (en) |
| SU (1) | SU1480771A3 (en) |
| YU (2) | YU134787A (en) |
| ZA (1) | ZA875294B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL122974A (en) * | 1995-08-18 | 2000-11-21 | Purdue Research Foundation | Optionally substituted tetrahydro-1H-naph[1,2,3-de]isoquinoline and pharmaceutical compositions containing them |
| FR3046168B1 (en) * | 2015-12-23 | 2019-11-01 | L'oreal | USE OF SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINIUM SALTS FOR THE TREATMENT OF KERATINIC MATERIALS, COMPOSITIONS AND METHODS OF IMPLEMENTATION |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| US4537893A (en) * | 1984-04-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors |
-
1986
- 1986-07-21 DE DE19863624607 patent/DE3624607A1/en not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-14 EP EP87110127A patent/EP0254179A3/en not_active Withdrawn
- 1987-07-17 YU YU01347/87A patent/YU134787A/en unknown
- 1987-07-17 DD DD87305105A patent/DD268948A5/en unknown
- 1987-07-20 NO NO873019A patent/NO873019L/en unknown
- 1987-07-20 PT PT85362A patent/PT85362B/en unknown
- 1987-07-20 HU HU873344A patent/HU198072B/en unknown
- 1987-07-20 JP JP62180922A patent/JPS6333383A/en active Pending
- 1987-07-20 FI FI873179A patent/FI873179A7/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 ZA ZA875294A patent/ZA875294B/en unknown
- 1987-07-20 SU SU874202930A patent/SU1480771A3/en active
- 1987-07-20 CS CS875487A patent/CS268187B2/en unknown
- 1987-07-20 PL PL27459087A patent/PL274590A1/en unknown
- 1987-07-20 IL IL83253A patent/IL83253A0/en unknown
- 1987-07-20 DK DK377387A patent/DK377387A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-07-20 PL PL1987266886A patent/PL266886A1/en unknown
- 1987-07-21 AU AU75956/87A patent/AU7595687A/en not_active Abandoned
- 1987-07-21 KR KR1019870007907A patent/KR880001682A/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-21 YU YU01422/88A patent/YU142288A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO873019D0 (en) | 1987-07-20 |
| PL266886A1 (en) | 1989-01-05 |
| IL83253A0 (en) | 1987-12-31 |
| EP0254179A3 (en) | 1988-12-21 |
| HUT47296A (en) | 1989-02-28 |
| YU134787A (en) | 1988-10-31 |
| PL274590A1 (en) | 1989-05-30 |
| DK377387D0 (en) | 1987-07-20 |
| DK377387A (en) | 1988-01-22 |
| DE3624607A1 (en) | 1988-01-28 |
| DD268948A5 (en) | 1989-06-14 |
| ZA875294B (en) | 1989-03-29 |
| EP0254179A2 (en) | 1988-01-27 |
| PT85362A (en) | 1987-08-01 |
| SU1480771A3 (en) | 1989-05-15 |
| CS548787A2 (en) | 1989-05-12 |
| FI873179A0 (en) | 1987-07-20 |
| AU7595687A (en) | 1988-01-28 |
| NO873019L (en) | 1988-01-22 |
| KR880001682A (en) | 1988-04-26 |
| JPS6333383A (en) | 1988-02-13 |
| PT85362B (en) | 1989-10-20 |
| HU198072B (en) | 1989-07-28 |
| YU142288A (en) | 1989-12-31 |
| FI873179L (en) | 1988-01-22 |
| FI873179A7 (en) | 1988-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (en) | Anellated indole derivatives, process for their preparation and process for preparation of pharmaceutical composition containing them | |
| KR930011038B1 (en) | Tetrahydro benzimidazole derivatives and preparation method thereof | |
| US4912115A (en) | Heteroaromatic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| JPH11502861A (en) | Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists | |
| JPH11506472A (en) | Benzyl (idene) -lactam derivatives as selective (ant) agonists of 5-HT1A and / or 5-HT1D receptors, their preparation and use | |
| EP0629199B1 (en) | Indole derivatives as 5-ht1 agonists | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| IL109234A (en) | Indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ281837B6 (en) | Novel bicyclic 1-azacycloalkanes, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CZ281763B6 (en) | Indole derivatives representing 5-ht1 agonists, pharmaceutical compositions containing thereof, their use and intermediates for their preparation | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| NL193541C (en) | Alpha-acylaminoergolines, methods for their preparation, and preparations containing them. | |
| CZ284754B6 (en) | N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyclo/3,2,1/octanes, process of their preparation intermediates of such process, a pharmaceutical composition containing thereof and the use of the compounds as medicaments | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NO178188B (en) | Analogous Process for Preparation of Therapeutically Active 4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazole Derivatives | |
| FR2558835A1 (en) | HYDANTINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICAMENT CONTAINING SAME | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4616011A (en) | Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2776984B2 (en) | Novel condensed thiazole derivative, production method thereof and pharmaceutical composition thereof | |
| US7612074B2 (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
| JPH02164882A (en) | Spiro compound and intermediate thereof | |
| US6747032B2 (en) | Pyrimidin-4-one compounds | |
| RU2024516C1 (en) | Method of synthesis of tetrahydrobenzimidazole derivative or its pharmaceutically acceptable salt |