CS268187B2 - Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production - Google Patents

Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production Download PDF

Info

Publication number
CS268187B2
CS268187B2 CS875487A CS548787A CS268187B2 CS 268187 B2 CS268187 B2 CS 268187B2 CS 875487 A CS875487 A CS 875487A CS 548787 A CS548787 A CS 548787A CS 268187 B2 CS268187 B2 CS 268187B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
formula
enantiomers
ethyl
Prior art date
Application number
CS875487A
Other languages
English (en)
Other versions
CS548787A2 (en
Inventor
Claus Dr Schneider
Herbert Dr Merz
Rainer Dr Sobotta
Rudolf Dr Bauer
Joachim Dr Mierau
Gunter Dr Schingnitz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS548787A2 publication Critical patent/CS548787A2/cs
Publication of CS268187B2 publication Critical patent/CS268187B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových tetrahydrobenzothiazolo-chinolinů obecného vzorce I ----------------- —.............
*1 a jejich enantiomeru, solí těchto látek s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo volných bázických forem těchto sloučenin.
Bylo zjištěno, žo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R| znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R2 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, v níž může být fenylový kruh monosubstituován fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, methylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo může být těmito zbytky, a to i v různých kombinacích, disubstituován, nebo alkanoylovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovým zbytkem mono- nebo disubstituovaným shora uvedeným způsobem a
Rj znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo propargylovou skupinu, přičemž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou, popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu pouze v případě, že Rj představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím omezením, že znamenají-li R2 a R^ současně atomy vodíku, nepředstavuje R^ methylovou skupinu, a jejich adiční soli s kyselinami lze používat jako léčiva.
Symbol R| s výhodou znamená, kromě atom vodíku, methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, pentylovou či hexylovou skupinu, jako například skupinu n-butylovou, isobutylovou, terč, butylovou, n.pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou, isohexylovou,
2,2-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, 3-methylpentylovou , 4-methylpentylovou, dále benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenylpropylovou skupinu, zatímco R2 kromě shora jmenovaných zbytků představuje 4-chlorbenzylovou skupinu, 4-fluorbenzylovou skupinu, 4-brombenzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-aminobenzylovou skupinu, 4-trifluormethylbenzylovou skupinu, jakož i odpovídajícím způsobem substituované fenylethylové a fenylpropylové skupiny, dále 3,4-dichlorbenzylovou skupinu, 3,4-difluorbenzylovou skupinu, 3,4-dibrombenzylovou skupinu, 3,4-dihydroxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethylbenzylovou skupinu nebo 3,4-diaminobenzylovou skupinu, jakož i odpovídajícím způsobem substituované fenylethylové a fenylpropylové skupiny a příslušně smíšeně disubstituované benzylové, fenylethylové a fenylpropylové skupiny, dále benzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu, 4-methoxybenzoylovou skupinu, 4-aminobenzoylovou skupinu, 4-triíluormethylbenzoylovou skupinu, 4-chlorfenylacetylovou skupinu, 4-fluorfenylacetylovou skupinu, 4-bromíenylacetylovou skupinu, 4-fluorfenylacetylovou skupinu, 4-bromfenylacetylovou skupinu, 4-hydroxybenylacetylovou skupinu,
4-methoxyfenylacetylovou skupinu, 4-methylf eny lacet.y lovou skupinu, 4-aminofenylácetylovou skupinu, 3-(4-chlorfeny Dpropanoylovou skupinu, 3-(4-fluorfenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-bromfenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-hydroxyfenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-aminofenyl)propanoylovou skupinu, 3-(4-methoxyfenyl)propanoylovou skupinu, formylovou, acetylovou nebo propionylovou skupinu.
CS 26D 107 02
Zvlášt výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4, především se 3 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové Části,
R? představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituovaná fenylovým zbytkem nebo fenylovým zbytkem mono- nebo disubstituovaným chlorem, bromem, fluorem, hydroxyskuplnou, methoxyskupinou, methylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a
R-j znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinú s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou skupinu pouze v případě, že představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím, že pokud R2 i Rj znamenají atomy vodíku, nepředstavuje methylovou skupinu.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě racemátu nebo čistých enantiomerů, ale 1 jako směsi enantiomerů v libovolných poměrech.
0. Berney a K. Schuh syntetizovali různé strukturní analogy apomorfinu, z nichž je třeba jako blíže příbuzné sloučeniny vykazující dopaminergní účinek podobný účinku apomorfinu jmenovat pyrrolový derivát vzorce a pyrazolový derivát vzorce
(D. Berney, K. Schuh, Helvetica Chimica Acta, 65, 1304 - 1309, 1982).
Klinické využití apomorfinu je však v důsledku jeho malé terapeutické šíře možné jen ve velmi omezené míře.
Oále je známá sloučenina obecného vzorce II (II)
kde R^ znamená methylovou skupinu (0. Berney, K. Schuh, viz výše uvedenou citaci). 0 případném dopaminergním účinku této sloučeniny se však citovaná práce nezmiňuje.
Vynález si klade za cíl poskytnout nové dopaminsrgně účinné sloučeniny, které by umožňovaly cílené terapeutické nasazení v maximální míře prosté vedlejších účinků.
S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují silný, vysoce selektivní presynaptický dopaminagonistický účinek a opro*ti sloučeninám známým z dosavadního stavu techniky umožňují cílenější a účinnější terapeutické nasazení.
Žádaný účinek vykazuje převážně vždy jedna ze dvou enantiomerních forem, a to obecně (-)-enantiomer.
U nových sloučenin je možno pozorovat určitý trend pokud jde o vliv substituentů na kvalitu účinku. V tomto ohledu může prodloužení řetězců mít pozitivní vliv. Jako příklad je možno uvést, že při nezměněném významu symbolů R2 a R-j (oba například znamenají vodík) a při změnách významu symbolu R^ již prodloužení řetězce od methylu přes ethyl к propylu vede к zvýšení účinku, což se projevuje mj. zvýšeným využitím dopaminu (viz níže).
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve formě racemátů, enantiomerú nebo/a adičních solí s kyselinami vyrábějí tak, že se keton obecného vzorce III
(III) ve kterém
R^ má shora uvedený význam, nejprve brómuje a pak se nechá reagovat s thiomočovinou obecného vzorce IV
S
CS 268 187 B2 ve kterém
Rj a Rj mají shora uvedený význam, načež se popřípadě do získané sloučeniny obecného vzorce I, v níž R^ a R^ znamenají atomy vodíku, reakcí s chloridem příslušné kyseliny zavede shora definovaná alkanoylová nebo fenylalkanoylová skupina ve významu symbolu R?, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, v níž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou nebo fenylalkanoylovou skupinu a Rj představuje atom vodíku, redukuje hydridem kovu na odpovídající N-alkylaminosloučeninu, nebo/a se získaná sloučenina otecnéhc vzorce I, v niž R^ znamená methylovou nebo benzylovou skupinu, demethyluje nebe debenzyluje za vzniku odpovídající sloučeniny s atomem vodíku ve významu symbolu Rp a výsledný racemický produkt se popřípadě rozštěpí na enantiomery nebo/a se získaná sůl převede na volnou bázi nebo získaná báze na adiční sůl s kyselinou.
Shora uvedenou bromaci (obecně halogenaci) je možno provádět v širokém teplotním intervalu, účelně při teplotě od 0 do 100 °C, s výhodou při 15 až 35 °C a výhodně ve vhodném rozpouštědle, například v ledové kyselině octové, chlorovaných uhlovodících nebe nižších alifatických alkoholech, jako v methanolu či ethanolu.
Reakce halogenderivátu sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se uskutečňuje při teplotě mezi 0 a 150 °C, s výhodou mezi 50 a 70 °C, v rozpouštědle používaném při halogenaci nebo v jiném vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé nebo je lze vyrobit obvyklým způsobem. Následující reakční schéma popisuje přípravu výchozích látek obecného vzorce III a shora zmíněnou reakci podle vynálezu.
1.BrCH2-COOEt r2.NoBH4 ..
pólyfosforečná kyselina
(I)
CS 268 187 B2
Případnou následující demethylaci lze účelně uskutečnit například oxidativně působením kyseliny perbenzoové a chloridu železnatého, debenzylaci pak nejjednodušeji katalyticky působením vodíku v přítomnosti paladia na uhlí.
Případné zavádění alkanoylových či benylalkanoylových zbytků ve významu symbolu 83 do sloučenin obecného vzorce I, v němž 83 0 znamenají atomy vodíku, se provádí působením chloridu kyseliny obecného vzorce ·
RA - C - Cl ve kterém
R^ představuje některou z olkylových nebo fenylových skupin obsažených v alkanoylových či fenylalkanoylových zbytcích ve významu symbolu 83.
Tato reakce se provádí v Širokém teplotním intervalu, s výhodou při teplotě 0 až 100 °C, v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu ethanolu nebo chlorovaném uhlovodíku, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako hydrogenuhlíčitanu sodného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, oxidu vápenatého, triethylaminu, ethyldicyklohexylaminu či pyridinu, za varu pod zpětným chladičem.
Případná redukce alkanoylových nebo fenylalkanoylových skupin ve významu symbolu 83 se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v etheru či dioxanu, výhodně však v tetrahydrofuranu, působením komplexního hydridu kovu, s výhodou lithiumaluminiumhydridu, při teplotě mezi -10 a 150 °C, s výhodou při teplotě 0 až 20 °C. '
Shora uvedené případné následné reakce ilustruje následující reakční schéma, v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam. .
CS 268 187 82
Získané racemické sloučeniny obecného vzorce I je možno obvyklými metodami Štěpit na individuální enantiomery, například sloupcovou chromatografií na chirální fázi nebo rozdělením diastereomerních 30IÍ s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako s'kyselinou vinnou, kyselinou 0,0-dibenzoylvinnou, kyselinou kafrovou, kyselinou kafrsulfonovou nebo kyselinou ob -methoxyfenyloctovou, pomocí frakční krystalizace nebo pomocí sloupcové chromatografie jejich konjugovaných derivátů.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na adiční soli s kyselinami, zejména na fyziologicky upotřebitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako vhodné kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselins vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina štavelová. Rezultují-li jako primární produkty soli, lze je obvyklými metodami převést na volné báze.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou co do farmakologických vlastností výrazně lepší než sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky. Zvlášt cenné jsou příslušné (-)-enanCS 260 107 02 tiomery, s výhodou pak ty, které obsahují jako zbytek ethylovou nebo propylovou skupinu.
Nové sloučeniny a jejich fyziologicky upotřebitelné soli se v důsledku svých překvapivých a cenných farmakologických vlastností hodí zejména к terapeutickým aplikacím při centrálně nervových, neuropsychiatrických onemocněních, zvláště schizofrenie, při Parkinsonově chorobě a při nad produkci prolaktinu.
V porovnání se známou racemickou sloučeninou, jíž je 6-methyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin, byly testovány například následující sloučeniny podle vynálezu /(-)-enantiomery/:
a s 9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin * b = 6-ethy1-9-amino-5,6,6a,7.tetrahydro-4Н-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin c 3 .6-propy1-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin d = 6-methyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin e 3 6-ethyl-9-methylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin f 3 6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin.
Bylo zjišťováno, jak shora uvedené sloučeniny ovlivňují presynaptickó receptory dopaminu, přičemž nejprve se testuje účinek na motorickou aktivitu (zkoumání okolí) и myší a pak ovlivňování utilisace dopaminu a syntézy dopaminu и krys. Testy se provádějí následujícím způsobem.
1. Inhibice motorické aktivity (zkoumání okolí)
Měření motorické aktivity se provádí v pozorovacích klecích opatřených fotobuňkami na infračervené paprsky. Měří se četnost přerušení světelného paprsku vždy u skupin 5 myší po dobu 5 minut. Pokusné skupině 5 myší se sdbkutánní injekcí aplikuje testovaná látka v dávce 10 mg/kg, po 1 hodině.se zvířata přemístí do pozorovacích klecí, kde se ihned začne měřit motorická aktivita, a to po dobu 5 minut. Paralelně se skupinami myší ošetřenými testovanými látkami se provádějí analogické testy s kontrolními skupinami zvířat, jimž byl subkutánně podán 0,9 4 roztok chloridu sodného v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti.
Pro další řadu pokusů se volí ty látky, které v tomto testu inhibují motorickou aktivitu o více než 50 \ v porovnání s kontrolními zvířaty, jak je tomu v případě všech shora uvedených sloučenin £, b, c, d, e a f.
2. Stanovení utilisace dopaminu
Utilisace dopaminu se měří na krysách. U zvířat ošetřených intraperitoneální injekcí Ж -methylparatyrosinu (AMPT) v dávce 250 mg/kg klesá s prodlužující se dobc-u pokusu koncentrace dopaminu v celém mozku. Pomocí látek působících na autoreceptory je možno zabránit poklesu koncentrace dopaminu v porovnání se stavem и kontrolních zbířat ošetřených roztokem chloridu sodného. ' '
К sestrojení křivky závislosti účinku na aplikované dávce se testované látky podávají v Čase 0 a 2 hodiny pokusné doby (pokud není uvedeno jinak) v dávkách 0,01 8Ž 10 mg/kg (subkutánně). V čase 4 hodiny se zvířata usmrtí a v jejich mozcích se za pomoci vysokotlaké kapalinové chromátografie s elektrochemickou detekcí stanoví obsah dopaminu. Zjišťuje se procentické zvýšení utilisace dopaminu po aplikaci AMPT, způsobené testovanou látkou.
Při shora popsaném testu byly zjištěny například následující výsledky:
testovaná látka dávka /mg/kg subkutánně/ procentické zvýšení utilisace dopaminu
srovnávací 10 54
b 10 64
c 10 112
Při aplikaci ve shora uvedených dávkách nebyly zpozorovány žádné vedlejší účinky.
CS 268 187 82
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají velmi malou toxicitu. Při zkoušení těchto látek na krysách nedošlo po subkutánní aplikaci dávek mezi 100 a 200 mg/kg к uhynutí žádného z pokusných zvířat. λ
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, a jejich fyziologicky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se v důsledku svých farmakologických vlastncstí hodí к léčbě centrálně nervových, neuropsychiatrlckých onemocnění, zejména schizofrenie, к léčbě Parkinsoncvy choroby a nadprodukce prolaktinu.
К terapeutickým aplikacím je možno popisované nové sloučeniny a jejich fyziologicky upotřebitelné adiční soli s kyselinami zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako jsou dražé, tablety, prášky, čípky, suspenze, kapky nebo ampule. Jednotková dávka se pohybuje od 0,01 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 0,1 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti a aplikuje se jednou až čtyřikrát denně.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem.
Příklad I
Dražé
Složení:
účinná látka podle vynálezu 5,0 dílu
mléčný cukr 33,5 dílu
kukuřičný škrob 10,0 dílu
želatina . 1,0 dílu
stearát hořečnatý 0,5 dílu
Příprava;
Účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se rozpráškují, za použití vodného roztoku želatiny se granulují a granulát se vysuší. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se lisují jádra dražé o hmotnosti 50 mg, která o sobě známým způsobem povlékají.
Příklad II
Cípky
Složení:
účinná látka podle vynálezu čípková hmota (například Witepsol W 45)
10,0 dílu
690 dílů
Příprava:
Jemně rozpráškovaná účinná látka se v homogenisátoru rovnoměrně dlstrlbuje v roztavené čípkové hmotě o teplotě 40 °C a ze směsi se odlévají čípky o hmotnosti 1,7 g.
Příklad III
Kopkv ·
Složení;
methylestr p-hydroxybenzoové kyseliny
0,035 dílu
CS 268 187 82
n-propylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,015 dílu
anýzová silice 0,05 dílu
mentol 0,06 dílu
čistý ethanol 10,0 dílu
účinná látka podle vynálezu 0,5 dílu
kyselina citrónová 0,7 dílu
dihydrát monohydrogenfosforečnanu sodného 0,3 dílu
cyklamát sodný 1,0 dílu
glycerin 15,0 dílu
destilovaná voda do 100 ml
Příprava:
V ethanolu se rozpustí estery p-hydroxybenzoové kyseliny, anýzová silice a mentol (roztok I).
Tlumivé látky, účinná látka a cyklamát sodný se rozpustí v destilované vodé а к roztoku se přidá glycerin (roztok II). К roztoku II se za míchání přidá roztok I a směs se doplní destilovanou vodou na žádaný objum. Hotový roztok se zfiltruje přec vhodný filtr* Příprava roztoku a jeho plnční do vhodných nádob se musí provádět za vyloučení přístupu světla a v atmosféře ochranného plynu.
Následující příklady provedení ilustrují přípravu známých meziproduktů nebo výchozích látek.
Příklad A l-methyl-2-ethyl-dihydroisochinoliniumbromid (vzorec 2, kde R^ 3 ethyl)
0,1 mol známého isochinolinylderivátu (1) se při teplotě místnosti alkyluje 0,1 mol ethylbromidu ve 150 ml acetonitrilu. Pevný zbytek po odpaření rozpouštědla se překrystaluje z alkoholu.
Výtěžek produktu tajícího při 118 až 121 °C činí 15,5 g (61 4 teorie).
Analogickým způsobem jako v příkladu A se připraví rovněž l-methyl-2Tpropyl-dihydroisochinoliniumbromid (vzorec 2, kde - propyl) tající při 144 až 146 °C (výtěžek 90 4 teorie) a
1,1-dimethyl-dihydroisochinoliniumjodid (vzorec 2, kde R^ = methyl) tající při 193 až
194 °C (výtěžek 63 4 teorie).
Příklad 8
Ethylester 2-ethyl-tetrahydro-l-isochinolinyl-propioncvé kyseliny (vzorec 4, kde Rj c ethyl) К roztoku 0,12 mol (31 g) sloučeniny vzorce 2, kde R3 znamená ethyl, ve 30 ml vody se přidá 60 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, etherické extrakty se odpaří, odparek se rozpustí ve 300 ml toluenu, к roztoku se přidá 0,12 mol ethylesteru kyseliny bromoctové a směs se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se zředí 100 ml methanolu a při teplotě 10 °C se к ní přikape 5,7 g natriumborohydridu rozpuštěného v 50 ml IN louhu sodného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá, při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1) jako elučního činidla.
Výtěžek produktu činí 26,4 g (84 4 teorie)
Analogickým postupem jako v příkladu 8 se připraví rovněž následující sloučeniny:
ethylester 2-propyl-tetrahydro-l-isochinolinyl-propionové kyseliny (vzorec 4, kde R1 znamená propyl) ve výtěžku 68 4 teorie a ethylester 2-methyl-tetrahydro-l-iscchinolinyl-propioňové kyseliny (vzorec 4, kde znamená methyl) va výtěžku 66 S teorie.
CS 268 187 82
Příklad C l-ethyl-hexahydro-lH-benzo/de/chinolin-7-on (vzorec III, kde znamená ethyl)
0,1 mol sloučeniny vzorce 4, kde Rj znamená ethyl, se spolu se 300 g polyfosforečné kyseliny 15 minut zahřívá ns 140 °C, pak se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se к ní led. Kyselý roztok se zalkalizuje amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Zbytek po odpaření rozpouštědla se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (70 : 20 : 10) jako elučního činidla.
2íská se 15,4 g (výtěžek 75 4 teorie) žádaného produktu.
Analogickým postupem Jako v příkladu C se připraví rovněž následující sloučeniny: l-propyl-hexahydro-lH-benzo/de/chinolin-7-on (vzorec III, kde R^ je propyl) ve výtěžku 82 4 teorie a l-methyl-hexahydro-LH-benzo/de/chinolin-7-on (vzorec III, kde R^ je methyl) ve výtěžku 82 4 teorie.
Přípravu sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6-ethyl-9-amlno-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-bsnzo/de/-thiazolo/4,5-g/chínolin
0,02 mol sloučeniny vzorce III, v němž Rj znamená ethylovou skupinu, se rozpustí v ledové kyselině octové a při teplotě místnosti se brómuje 3,2 g bromu. Zbytek po odpaření reakční směsi se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové a roztok se spolu s 1,5 g thiomočoviny otecného vzorce IV, ve kterém R2 a R^ znamenají atomy vodíku, 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody s ledem, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (70 : 20 : 10) jako elučního činidla. Získaný materiál poskytne po překrystalování z ethylacetátu 1,6 g (30 4 teorie) žádaného produktu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Příklad 2
6-propyl-9-amlno-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin
Sloučenino uvedená v názvu se přlproví onalogickým postupem jnko v příklade 1. Produkt o teplotě tání 184 ai LB6 °C rezultuje ve výtěžku 21 4 teorie.
Příklad 3
6-ethy1-9-methylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolln
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z monoCS 268 187 82 methylthiomočoviny. Produkt rezultuje ve formě hemihydrátu dlhydrochlorldu o teplotě tání 255 až 257 °C. Výtěžek činí 36 \ teorie.
Příklad 4
6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 z dimethylthiomočoviny. Produkt rezultuje ve formě dihydrochlóridu tajícího nad 260 °C, výtěžek činí 44 % teorie.
Příklad 5
6-methyl-9-benzoylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin
0,01 mol sloučeniny vzorce II se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a spolu s 1,5 g triethylaminu a 1,5 g benzoylchloridu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se odpaří a odparek se krystaluje z etheru. Získá se 03 4 teorie (3 g) produktu o teplotě tání 237 až 240 °C.
Přikládá
6-methy1-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin
К 0,005 mol produktu z příkladu 5 se v 50 ml tetrahydrofuranu přidá 0,5 g lithiumaluminiumhydridu a směs se 7 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. К reakční směsi se po ochlazení přidá 20 ml nasyceného roztoku diamonium-tartrátu, výsledná směs se vytřepe ethylacetátem a odpaříme. Zbytek.se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (70 : 20 : 10) jako elučního činidla. Produkt po krystalizaci z etheru rezultuje ve výtěžku 1,2 g (63 4 teorie) a taje při 95 až 96 °C.
Příklad 7
9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolin
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě dihydrochloridu demethylací sloučeniny vzorce II (R^ = methyl) perbenzoovou kyselinou a chloridem železnstým. Oemethylace se provádí podle Monkovicovy metody (I. Monkovic a spol., Synthesis, 770, 1985).
Produkt rezultující ve výtěžku 18 4 teorie taje nad 260 °C.
Příklad 8
Sloučenina podle vynálezu, uvedenou v příkladu 7, lze rovněž připravit dále popsanou demethylací sloučeniny vzorce II, za použití 2,6 g (0,01 mol) sloučeniny vzorce II, 2 g (0,01 mol) m-chlorperberzoové kyseliny, 150 ml methylenchloridu, 0,7 ml vody a chloridu železnatého.
Sloučenina vzorce II se rozpustí v methylenchloridu а к roztoku se při teplotě -15 až -10 °C po částech přidá chlorperbenzoová kyselina. Reakce úplně proběhne během 10 minut, což je možno prokázat chromatografii ne. tenké vrstvě (methylenchlorid - ethylacetát - methanol 70 : 20 j 10; methylenchlorid - methanol 80 : 20). К výsledné směsi se přidá nejprve roztok 50 mg chloridu železnatého v 0,7 ml vody a po 0,5 hodiny cca 50 mg pevného chloridu železnatého. Zpočátku bílé krystaly N.oxidu výsledného produktu se postupně zbarví do ze12
CS 268 187 B2 léna (po 14 hodinách při teplotě místnosti). Chromatografie na tenké vrstvě svědčí o 504 konverzi.
Přidá se cca 30 ml 2N hydroxidu sodného a 50 ml dichlormethanu, směs se odsaje přes vrstvu křemeliny, protřepe se dichlormethanem, organická fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu cca 150 mg žádaného produktu tajícího nad 260 °C.
Příklad?
Sloučeninu uvedenou v příkladu 7, jakož i její enantiomery lze získat rovněž postupem podle následujícího reakčního schématu, v němž se zkratkou PPA označuje polyfosforečná kyselina.
CS 268 187 02
Sloučenina A až К, uvedené v předcházejícím schématu, se připravují následujícími postupy:
Sloučenina A
К 242 g (2 mol) fenelhylaminu v tetrahydrofuranu se při teplotě 15 až 20 °C přikape 204 g acetanhydridu, směs se nechá 0,5 hodiny reagovat, při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok eo promyje jednou amoniakem, jednou 2N kyselinou chlorovodíkovou a jednou vodou. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Výtěžek produktu činí 312 g (95,7 %).
Sloučenina В '
312 g (1,91 mol) sloučenina A se spolu s 1 kg polyfosforečné kyseliny 0,5 hodiny míchá při teplotě 200 až 220 °C, pak se směs nechá zchladnout na 100 °C, přidá se к ní led, výsledná směs se neutraližuje amoniakem a vytřepe se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se podrobí destilaci ve vysokém vakuu. Výtěžek produktu o teplotě varu 60 až 62 °C/13 Pa činí 166 g (60 % teorie).
Sloučenina C ’
166 g (1,14 mol) sloučeniny 0 se spolu s 390 g (2,28 mol) benzylbromidu a 1,7 litru nitromethanu 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se směs odpaří a*odparek se po rozmíchání s acetonem odsaje. Výtěžek produktu tajícího při 203 až 205 °C činí 254 g (70 4 teorie).
Sloučenina D .
254 g (0,8 mol) sloučeniny C se rozpustí ve 420 ml vody а к roztoku se přidá .420 ml 2N louhu sodného. Směs se vytřepe etherem, etherická fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 800 ml dimethylformamidu, к roztoku se přidá 134 g (0,8 mol) esteru kyseliny bromoctové, směs sc 6 hodin míchá pří teplotě místnosti a pak se zředí 500 ml methanolu. Po částech se přidá 30 g (0,8 mol) natriumborohydridu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a vytřepe se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se chromatografuje na cca 2 kg silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu(l : 3) jako elučního činidla. Výtěžek produktu činí 231 g (89 % teorie).
Sloučenina E
231 g (0,71 mol) sloučeniny D se spolu s 2,3 kg polyfosforečné kyseliny 0,5 hodiny míchá při teplotě 140 až 150 °C, pak se к reakční směsi přidá led, směs se zalkalizuje hydroxidem amonrým a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek’ ве podrobí chromatografi i za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1) jako elučního činidla.
Výtěžek produktu činí 118,5 g (60 4 teorie).
Sloučenina F
Směs 118,5 g (0,43 mol) sloučeniny E, 89,8 g (0,47 mol) p.toluensulfonové kyseliny, 29,6 g (0,47 mol) ethylenglykolu a 3 litrů toluenu se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem
С5 26П 107 D2 opatřeným odlučovačem vody, pak se reakční směs vylije do vody s ledem, zalkalizuje se amoniakem a vytřepe se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří se.
Výtěžek produktu činí 96,5 g (70 4 teorie).
Sloučenina G
96,5 g (0,3 mol) sloučeniny F se v přítomnosti 4,5 g 104 paladia na uhlí, 965 ml tetrahydrofuranu a 65 g acetanhydridu 3 hodiny hydrogeneruje při teplotě 60 až 70 °C za tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor se odsaje, roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve směsi 1,8 litru ledové kyseliny octové a 1,8 litru 2N kyseliny chlorovodíkové, roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije na led, zalkalizuje se amoniakem a extrahuje se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se, zbytek se rozmíchá s etherem a odsaje se.
Výtěžek produktu činí 55 g (80 4 teorie).
Sloučenina H
Směs 55 g (0,24 mol) sloučeniny G, 550 ml ledové kyseliny octové a 550 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem (cca 100 °C), pak se vylije na led, zalkalizuje se amoniakem a vytřepe se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se, zbytek se rozpustí v acetonu, к roztoku se přidá etherický chlorovodík a vyloučený hydrochlorid se odsaje.
Výtěžek produktu tajícího nad 260 oc činí 32>3 g (60 % teorie).
Sloučenina I
32.3 g (0,14 mol) sloučeniny H se suspenduje v 1,6 litru ledové kyseliny octové, к suspenzi se přikape 23 g (0,14 mol) bromu, směs se zahřeje na 30 °C, při teplotě 30 °C se ještě 10 minut míchá, načež se к ní přidá 44 g (0,58 mol) thiomočoviny. Reakční směs se 1 hodinu míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se vylije na led, zalkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonrým a vytřepe se ethýlacetátem. Organická fáze se vysuší, odpaří se, zbytek se rozmíchá v methanolu a odsaje se.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 159 °C činí 12,5 g (35,7 4 teorie).
Sloučeniny К (enantioinery sloučeniny I)
a. (-)-enantiomer
12,5 g sloučeniny I (0,051 mol) a 7,7 g (0,051 mol) L-(+)-vinné kyseliny se za horka rozpustí ve 2 litrech vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím a pak se odsaje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se nechá přes noc krystalovat, vykrystalovaný materiál se odsaje a promyje se vodou. Získá se 10,3 g tartrátu.
10.3 g tohoto tartrátu se čtyřikrát překrystaluje z vody, čímž se získá 2,5 g čistého tartrátu, který se rozpustí ve vodě a alkalizací amoniakem se z něj uvolní báze, která se vytřepe ethýlacetátem a v ethanolu se převede na příslušný hydrochlorid. Výtěžek produktu činí 1,3 g.
/Z /?5 = -110 0 (c = 0,lj voda)
M/q (báze) 1 '90 ° (c s 0>1; aceton)·
Produkt taje za rozkladu při 530 °C.
CS 26U 107 B2
b. ( *)-enantiomer
Ze všech shora odpadajících matečných louhu se analogickým postupem jako výše uvolní bázický materiál, jehož se získá 8,7 g. Všech 8,7 g (0,036 mol) tohoto materiálu se spolu s 5,4 g (0,036 mol) 0-(-)-vinné kyseliny za horka rozpustí v 1 litru vody, roztok se vyčeří aktivním uhlím, odsaje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se nechá přes noc krystalovat. Krystalická látka se odsaje, promyje se vodou a jednou se překrystaluje z vody. Získá se 3,3 g tartrátu, z něhož se shora popsaným způsobem uvolní báze, která se v ethanolu převede na příslušný hydrochlorid.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 330 °C činí 1,9 g. //V*5 -- *110 0 (c -- 0,1; veda) (báze) - *91 0 (c = 0,1; aceton).
Jako příklady dalších sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, se uvádějí následující sloučeniny udjiov í d;i j í c í obucnómu vzorci I:
Příklad č. R1 R2 «3 sůl (báze) teplota tání (°C)
10 H- c6h5co- II- báze > 260
11 C2 H r H- H- báze 158-160
12 CH3- H- H- 2 HC1 > 260 (báze 201
13 (♦)Cllj- II- II- 2 HC1 274-276
14 (-)CHj- H- H- 2 HC1 276-277
15 CHj- C6H5CH2‘ H- báze 95- 96
16 C2H5 CH3- H- 2 HC1 255-257
17 c2H5- CH3- CH3- 2 HC1 260
18 CH3- C6H5CO- H,C H- ; báze 237-240
19 n-CjH7- X H- 2 HC1 256-258
H3C
20 H- H- H- 2 HC1 > 260
21 (*)H- · H- H- 2 HC1 330 (rozkl.)
(báze: 223-225)
22 (-)H- H- H- 2 HC1 330 (rozkl.) (báze: 2-23-225)
23 (*)n-CjH7- H- H- 2 HC1 274-275
24 (-)n-CjH7- H- H- 2 HC1 273-275
25 ^2H5' C1C6H4CO- H- báze 207-210
26 C2H5’ C1C6HACH2- H- 2 HC1 190-192
27 c2h5- C6H 5C0- H- báze 222-224
28 C2H5- CH 30C6H4(CH2)2C0 - H- 2 HC1 198-200
29 C2H5- H- .2 HC1 220-222
30 c2h5- CH3C0- H- báze > 260
31 n-CjH7- H- H- 2 HC1 264-266
32 n-C-jH?- C1C6H4CO- H- báze 192-196
33 n-C-jHp C1C6H4CH2- H- HC1 194-197
34 n-C3H?- CH3C0- H- 2 HC1 258-260
35 n-C^Hy- CH 30C6H4(CH ) co- - H- 2 HC1 211-213
36 n - С 3 H 7 - C6H5C0- H- oxalát 258-259
37 n-CjH7- C6H5CH2- H- 2 HC1 240-242
38 n-C3H?- C2H5’ H- 2 HC1 254-255
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (12)

1 . Způsob výroby nových tetrahydrobenzothiazolo-chinolinů obecného vzorce I
CS 26(1 107 02 «1 (I) ve kterém znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 a2 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebe fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R? představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, feny laikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, v níž může být fenylový kruh monosubstituován fluorem, chlorem, bromem, hydroxyskuplnou, methoxyskupinou, methylovou skupinou, amlnoskuplnou nebo trlfluormethylovou skupinou nebo může být těmito zbytky, a to i v různých kombinacích, disubstituován, nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovým zbytkem mono- nebo disubstituovaným shora uvedeným způsobem a
Rj znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo propargylovou skupinu, přičemž znamená shora definovanou alkanoylovou, popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu pouze v případě, že R^ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím omezením, Že znamenají-li Rj a R^ současně atomy vodíku, nepředstavuje R^ methylovou skupinu, ve formě racemátů, enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se keton obecného vzorce III ve kterém R^ má shora uvedený význam, nejprve brómuje a pak se nechá reagovat s thiomočovinou obecného vzorce IV (IV)
S
CS 268 187 82 ve kterém
R2 a R} mají shora uvedený význam, načež se popřípadú do získané sloučeniny obecného vzorce I, v níž R2 a Rj znamenají atomy vodíku, reakcí s chloridem příslušné kyseliny zavede shora definovaná alkanoylová nebo feny1 alkanoylová skupina ve významu symbolu R2, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, v níž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou nebo fenylalkanoylovou skupinu a R} představuje atom vodíku, redukuje hydridem kovu ne odpovídající N-alkylaminoslouČeninu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, v níž znamená methylovou nebo benzylovou skupinu, demethyluje nebo debenzyluje za vzniku odpovídající sloučeniny s atomem vodíku ve významu symbolu R*, a výsledný racemický produkt se popřípadš rozštěpí na enantiomery nebo/a sc získaná sůl převede na volnou bázi nebo získaná báze na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bcdu 1, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Rj znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětverou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, 4-chlorber.zylovou skupinu, 3,4-dichlorbenzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovým zbytkem, který sám může být substituován fluorem, chlorem, bromem, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, s tím, že R2 může znamenat /shora definovanou/ alkanoylovou. substituovanou fenylalkanoylovou nebo substituovanou fenylalkylovou skupinu pouze v případě, Že R^ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
Rj znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, s tím omezením, že znamenají-li R2 a R^ současně atomy vodíku, nepředstavuje R^ methylovou skupinu, jejich enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebe alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituovaná fenylovou skupinou, jež je popřípadě sama substituovaná fluorem, chlorem, bromem, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a
Rj znamená atom vodíku, methylovou skupinu·’ nebo ethylovou skupinu, přičemž R2 znamená shora definovanou alkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou skupinu pouze v případě, že R-j představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím omezením, že znamenají-li R2 a R-j současně atomy vodíku, nepředstavuje R^ methylovou skupinu, jejich enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená atom vodíku, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu,
CG 2ÚU 1U7 B2
IU
R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, othylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu, benzoylacetylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu, 4-chlorfenylacetylovou skupinu nebo
3-(4-methoxyfenyl)propanoylovou skupinu a
R-j znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, přičemž R? znamená shora definovanou alkanoylovou nebo popřípadě substituovanou fenylalkanoylovou skupinu pouze v případě, že R^ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, s tím omezením, že znamenají-li R2 a R^ současně atomy vodíku, nepředstavuje R^ methylovou skupinu, jejich enantiomerů nebo/a edičních solí s kyselinami.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam jako v bodech 1 až 4 s tím, že fenylový kruh ve fenylalkylových nebo fenylalkanoylových skupinách ve významu symbolu R2 je substituován fluorem, bromem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, methylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou v poloze 4.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 9-amino-5l6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolinu, jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 6-ethyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolinu, jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 6-propyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chinolinu, jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky,.za vzniku 6-methyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo_4,5-g/chinolinu, jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 6-methy1-9-benzoylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo/dePthiazolo/4,5-g/chinolinu, jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
11. Způsob podle bedt 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 6-ethyl-9-mathylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-411-benzo/da/thiozolo/4,5-g/chinolinu, jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 6-ethyl-9-dimethylamino-5,6,6a, 7-tetrahydro-4H-benzo/de/thiazolo/4,5-g/chino. linu, Jeho enantiomerů nebo/a adičních solí s kyselinami.
CS875487A 1986-07-21 1987-07-20 Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production CS268187B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863624607 DE3624607A1 (de) 1986-07-21 1986-07-21 Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS548787A2 CS548787A2 (en) 1989-05-12
CS268187B2 true CS268187B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=6305631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875487A CS268187B2 (en) 1986-07-21 1987-07-20 Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0254179A3 (cs)
JP (1) JPS6333383A (cs)
KR (1) KR880001682A (cs)
AU (1) AU7595687A (cs)
CS (1) CS268187B2 (cs)
DD (1) DD268948A5 (cs)
DE (1) DE3624607A1 (cs)
DK (1) DK377387A (cs)
FI (1) FI873179A7 (cs)
HU (1) HU198072B (cs)
IL (1) IL83253A0 (cs)
NO (1) NO873019L (cs)
PL (2) PL266886A1 (cs)
PT (1) PT85362B (cs)
SU (1) SU1480771A3 (cs)
YU (2) YU134787A (cs)
ZA (1) ZA875294B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1199338A (zh) * 1995-08-18 1998-11-18 普渡研究基金会 作为多巴胺受体的配体的新的稠合异喹啉
FR3046168B1 (fr) * 2015-12-23 2019-11-01 L'oreal Utilisation de sels de dihydroisoquinolinium substitue pour le traitement des matieres keratiniques, compositions et procedes de mise en oeuvre

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65269A0 (en) * 1981-03-24 1982-05-31 Lilly Co Eli 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines
US4537893A (en) * 1984-04-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
YU134787A (en) 1988-10-31
DD268948A5 (de) 1989-06-14
EP0254179A2 (de) 1988-01-27
PL266886A1 (en) 1989-01-05
HU198072B (en) 1989-07-28
YU142288A (en) 1989-12-31
IL83253A0 (en) 1987-12-31
FI873179L (fi) 1988-01-22
CS548787A2 (en) 1989-05-12
PT85362A (de) 1987-08-01
AU7595687A (en) 1988-01-28
FI873179A7 (fi) 1988-01-22
NO873019D0 (no) 1987-07-20
HUT47296A (en) 1989-02-28
PL274590A1 (en) 1989-05-30
DK377387D0 (da) 1987-07-20
EP0254179A3 (de) 1988-12-21
JPS6333383A (ja) 1988-02-13
FI873179A0 (fi) 1987-07-20
PT85362B (de) 1989-10-20
DK377387A (da) 1988-01-22
SU1480771A3 (ru) 1989-05-15
ZA875294B (en) 1989-03-29
NO873019L (no) 1988-01-22
KR880001682A (ko) 1988-04-26
DE3624607A1 (de) 1988-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
US4912115A (en) Heteroaromatic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JPH11502861A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
JPH11506472A (ja) ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法
EP0629199B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
IL109234A (en) Indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ281837B6 (cs) Nové bicyklické 1-azacykloalkany
CZ281763B6 (cs) Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
US6552015B2 (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
CZ284754B6 (cs) N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO178188B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
CS268187B2 (en) Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4616011A (en) Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JP2776984B2 (ja) 新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物
US7612074B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
JPH02164882A (ja) スピロ化合物及びその中間体
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
RU2024516C1 (ru) Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли