JPS6333383A - 新規テトラヒドロベンゾチアゾ−ル−キノリン類、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： の新規テトラヒドロベンゾチアゾロキノリン及びそれら
の鏡像異性体（それらの無機又は有機酸との塩の形又は
塩基として）、及びそれらの製法及び従来の配合の医薬
としての用途に関する。

一般式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩（ａｃｉｄａｄ
ｄｉｔｉｏｎ　５ａｌｔ）は、一般式１に右けるＲＩ　
ＳＲ２及びＲ３が以下のとおりであれば医薬として有用
であることが見い出された。

Ｒ１は水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は分
岐状アルキル基、アリル又はプロパギル基、又はアルキ
ル部分の炭素原子数が１乃至３個のフェニルアルキル基
を表わし、 Ｒ２は水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は分
岐状アルキル基、アリル又はプロパギル基、アルキル部
分の炭素原子数が１乃至３個のフェニルアルキル基であ
って、フェニル環が任意にふっ素、塩素、臭素又はヒド
ロキシ、メトキシ、メチル、アミノ又はトリフルオロメ
チル基で一置換されているか、又はこれらの基及び種々
の組合せで二置換されているもの、好ましくは４位が前
記置換基の−で置換されているもの、又は炭素原子数１
乃至３個のアルカノイル基、又は前述の一置換反は二置
換フェニル基で置換されたアルカノイル基を表わし、か
つ Ｒ３は水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は分
岐状アルキル基又はアリル又はプロパギル基を表わす。

Ｒ３がＨ又はＣＨ３の場合には、Ｒ２はアルカノイル基
、任意に置換されたフェニルアルカノイル基及びアルキ
ル部分の炭素原子数が１乃至３個の任意に置換されたフ
ェニルアルキル基のみが適する。

更に、Ｒ２及びＲ３の両者が水素の場合には、Ｒ８はメ
チル基を表わさない。

好ましくは、Ｒ，は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基の
他に、たとえばｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イ
ソヘキシル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル、３−メチルペンチル、又は４−メチルペンチ
ル、ベンジル、フェニルエチル又はフェニルプロピルＭ
ｌわし、 一方Ｒ２及びＲ１は前述の基の他に、４−クロロベンジ
ル、４−フルオロベンジル、４−ブロモベンジル、４−
ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−アミ
ノベンジル及び４−トリフルオロメチル基並びに対応す
る置換フェニルエチル及びフェニルプロピル基、３．４
−ジクロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３
，４−ジブロモベンジル、３．４−ジヒドロキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシヘンシル、３，４−ジメトキシ
ベンジル及び３，４−ジアミノベンジル基並びに対応す
る二置換フェニルエチル及びフェニルプロピル基及び対
応する混合二置換ベンジル、フェニルエチル及びフェニ
ルプロピル基、及びベンゾイル、４−クロロベンゾイル
、４−メトキシベンゾイル、４−アミノベンゾイル、４
−トリフルオロメチルベンゾイル、４−クロロフェニル
アセチル、４−フルオロフェニルアセチル、４−ブロモ
フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルアセチル、
４−メトキシフェニルアセチル、４−メチルフェニルア
セチル、４−アミノフェニルアセチル、３−（４−クロ
ロフェニル）プロパノイル、３−　（４−フルオロフェ
ニル）プロパノイル、３−（４−ブロモフェニル）プロ
パノイル、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイ
ル、３−（４−アミノフェニル）プロパノイル、３−　
（４−メトキシフェニル）プロパノイル、ホルミル、ア
セチル又はプロピオニル基を表わす。

特に好ましい前述の一般式Ｉの化合物は以下の化合物で
ある。すなわち、式中の Ｒ，が水素原子、炭素原子数１乃至４個、特に３個のア
ルキル基、又はアルキル部分の炭素原子数が１乃至２個
のフェニルアルキル基を表わし、 Ｒ２が水素原子、炭素原子数１乃至３個のアルキル基、
又は炭素原子数１乃至３個のアルカノイル基（このもの
は、フェニル基又は塩素、臭素、ふっ素又はヒドロキシ
、メトキシ、メチル、アミノ又はトリフルオロメチル基
で一置換又は二置換されたフェニル基で置換されていて
もよい）を表わし、かつ Ｒ３が水素原子又は炭素原子数１乃至３個のアルキル基
を表わすが、 Ｒｇ及びＲ１の両者が水素の場合には、Ｒ３がメチル基
を表わさない。

新規化合物はラセミ化合物でも純粋な鏡像異性体の形で
もよいが、所望の割合の鏡像異性体混合物でもよい。

デイ−・バーニイ　（Ｄ、　Ｂｅｒｎｅｙ）及びケイ・
シュー　（Ｌ　５ｃｈｕｈ）は、種々のアポモルフイン
の構造類似物を合成した。それらのうちビロール化合物
Ｃ１，３ 及びピラゾール化合物 Ｈ３ は特にアポモルフインと同様なドーパミン的作用を′有
すると考えられている化合物である（デイ−・バーニイ
及びケイ・シューによるＩｌｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍ
ｉｃａ　Ａｃｔａ、第６５巻第１３０４乃至１３０９頁
（１９８２年））。

しかしながら、治療の幅が乏しいためアポモルフインの
臨床用途は極限られた用途のみが可能である。

一般式 ％式％：） の化合物は公知である（前述のデイ−・バーニイ及びケ
イ・シューによる文献参照）。しかじなから、この化合
物のドーパミン的作用の可能性については何も報告され
ていない。

できるかぎり副作用のない、制御された治療の用途が許
容される新規ドーパミン的化合物を提供することが目的
である。

驚くべきことに、一般式Ｉの本発明による化合物が強力
な非常に選択性のプレシナプスドーパミン効果をねらっ
た作用を示し、先行技術に比べて一層制御され、かつ一
層効果的な治療の用途が可能であることが見い出された
。

望ましい作用は、主に２つの鏡像異性体の−、−船釣に
は（−）−鏡像異性体に見い出される。

新規化合物の作用の特性に及ぼす置換基の影響に関して
は、ある種の傾向が観察されうる。たとえば、連鎖を長
くすれば正の効果が得られる。たとえば、Ｒ２及びＲ１
が所与の意味を有する（たとえば両者が水素である）場
合、Ｒ＋を変化させてメチルからエチル、プロピルへと
連鎖を長くしても作用の増加を伴なう。このことはなか
んずくドーパミン利用率の増大において現われる（以下
参照）。

−ａ式Ｉの新規化合物の調製には、それ自体公知の方法
を使用しうる。

１、一般式 （但し、式中のＲ８は前述のとおりである。）のベンゾ
キノリン化合物を、好ましくは臭素によりハロゲン化し
、その後得られた化合物■のハロゲン誘導体を一般式 （但し、式中のＲ２及びＲ１は前述のとおりである。） のチオ尿素と反応させる。

ハロゲン化は、幅広い温度範囲、便宜上０乃至１（１４
）℃、好ましくは１５乃至３５℃において、便宜主通す
る溶媒中、たとえば氷酢酸、塩化炭化水素又はメタノー
ル又はエタノールのような低級脂肪族アルコール中で実
施しうる。化合物■のハロゲン誘導体と■との反応は、
Ｏ乃至１５０℃、好ましくは５０乃至７０℃の温度にお
いて、ハロゲン化に使用する溶媒中又はその他の適する
溶媒中で、たとえば低級アルコール中で実施する。

一般弐■の出発物質は公知であるか、又は従来の方法に
より得られる。以下の合成スキームは、一般弐■の出発
物質の調製及び前述の反応ルートを示す。

２、一般式 Ｉ Ｒ。

（但し、式中のＲｏは従来の脱アルキル化法により除去
される基で、水素、好ましくはメチル又はベンジル基で
置換されている基を表わし、Ｒ２及びＲ３は前述のとお
りである。）の化合物の脱アルキル化。脱メチル化は、
たえば過安息香酸及び塩化鉄（ｎ）で酸化的に実施する
のが有利であり、脱ベンジル化は、木炭上のパラジウム
の存在下水素を用いて接触反応的に最も簡単に実施しう
る。

３、一般式 （但し、式中のＲ、／及びＲ３′は水素であり、Ｒ１’
は一般式ｌのＲ１の意味を有する。）の化合物の、一般
式 ％式％ （但し、式中のＲ４はＲ８のアシル又はフェニルアシル
基中のアルキル又はフェニル基の−を表わす。） の酸塩化物を用いたアミド化。

反応は、幅広い温度範囲、好ましくは０乃至１（１４）
℃において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、エタノール又は塩化炭化水素のような不活性溶媒中
、Ｎａ　ＨＣ（１２）、ＮａｚＣＯ３、Ｋ　ｔ　ＣＯ２
、ＣａＯ、トリエチルアミン、エチルジシクロヘキシル
アミン又はピリジンのような酸結合剤の存在下還流温度
で実施される。

４、一般式 （但し、式中のＲ１’は一般式ＩにおけるＲ１の意味を
有し、Ｒ工′はアシル又はフェニルアシル基、Ｒ１′は
水素である。） の化合物の、たとえばエーテル、ジオキサン又は、好ま
しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒中、錯体
金属水素化物、好ましくは水素化リチウムアルミニウム
を用いた−１０乃至１５０℃、好ましくはＯ乃至２０℃
の温度における還元。

以下に示す合成スキームは前述の反応ルート２．３及び
４を示す。

得られた一般式Ｉのラセミ化合物は、従来の方法、キラ
ルな相のカラムクロマトグラフィー、又は酒石酸、０．
Ｏ−ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸又は
α−メトキシフェニル酢酸のような光学活性補助酸との
ジアステレオ異性体塩の分別結晶又はそれらの複合物の
カラムクロマトグラフィーによる分離により分離しうる
。

得られた一般式Ｉの化合物は、酸を用いてそれらの添加
塩に、特に無機又は有機酸を用いてそれらの生理学的に
許容しうる酸付加塩に変換しうる。

適する酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
、乳酸、くえん酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマ
ル酸または修酸である。塩が得られた場合には、従来の
方法で遊離塩基に変換しうる。

一般式■の化合物は、それらの薬理学的性質において先
行技術の公知の化合物より優れている。

好ましくはＲ８がエチル又はプロピル基である（−）−
鏡像異性体が特に貴重である。それらの驚くべき貴重な
薬理学的性質のために、新規化合　・物及びそれらの生
理学的に許容しうる酸付加塩は中枢神経及び神経の病気
、特に精神分裂病、パーキンソン病及びプロラクチンの
過剰製造の治療に特に適する。

それ故、公知のラセミ化合物である６−メチル−９−ア
ミノ−５，６，６ａ、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ
〔デフチアゾロ（４，５−ｇ）キノリンと比較すること
により、プレシナプスドーパミン受容体に及ぼす影響に
関して以下の化合物（（−）−鏡像異性体）について研
究した。

ａ＝９−アミノ−５，６，６ａ、７−テトラヒドロ−４
Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（４，５−ｇ〕キノリン ｂ＝６−エチル−９−アミノ−５，６，６ａ、７−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（４，５−ｇ）
キノリン ｃ＝６−プロピル−９−アミノ−５，６，６ａ。

７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（４，
５−ｇ）キノリン ｄ＝６−メチル−９−ベンジルアミノ−５，６゜６ａ、
７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（１４
，５−ｇ）キノリ ンｅ＝５−エチル−９−メチルアミノ−５，６゜６ａ、
７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（１４
，５−ｇ）キノ リンｆ＝５−エチル−９−ジメチルアミノ−５，６゜６
ａ、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（
４，５−ｇ〕キノ リンまずネズミの探究活性に関する作用について調べ、
その後ドーパミン利用率に及ぼす影響及びネズミにおけ
るドーパミンの合成を決定した。

使用した方法は以下のとおりである。

１、探究活性の抑制 赤外光バリヤーを具備する観測かご内において活性測定
を行なった。５匹のネズミの群による５分間の光線妨害
頻度を測定した。５匹の動物の群には同時に、研究され
る物質を１０ｍｇ／ｋｇ皮下に注射した。１時間後、動
物を観測かごに入れ、５分間にわたる探究活性の測定を
ただちにはじめる。

塩化ナトリウムで処理した（強度０．９％；体重１０ｋ
ｇ当り０．１ｍｌを皮下注射）対照群についても、試験
物質で処理した群と並行して、又は交互に調べた。

予備試験として、対照動物より５０％以上探究活性の抑
制を示した物質全て（たとえば、前述の化合物ａ、ｂ、
ｃ、ｄＸｅ及びｆについて示された）について更に以下
の実験を実施した。

２、ドーパミン１　゛の゛ ネズミについてドーパミンの利用率を測定した。

α−メチルバラチロシン（ＡＭＰＴ）（腹腔内に２５０
Ｂ／ｋｇ投薬）で処理した動物の場合には、全脳内のド
ーパミン濃度が実験の進行に伴ない減少した。（塩化ナ
トリウム溶液で処理した対照動物と比較して）ドーパミ
ンの減少は、自己受容体に作用する物質により減じられ
うる。

試験物質は、実験開始時及び２時間後に０．０１乃至１
０＋ｇ／ｋｇを腹腔内に投薬し、服用量−効果曲線を決
定した。実験開始４時間後に動物を殺し、高圧液体クロ
マトグラフィーにより脳のドーパミンを測定し、電気化
学的に検出した。ＡＭＰＴ処理後のドーパミン利用率に
おける、試験物質によりもたらされた百分率の増加を測
定する。

例として以下の結果が得られた。

比較　　　　　１０　　　　　　　　３４ｂ　　　　　
　　１０　　　　　　　　６４ｃ　　　　　　　１０　
　　　　　　１１２この服用量では副作用は示されなか
った。

更に、本発明に従って調製した化合物は実質的に非毒性
である。従って、ネズミに関する物質の研究においては
、皮下注射により投薬された１（１４）乃至２（１４）
ｍｇ／ｋｇの服用量では死亡は見い出されなかった。

一般式Ｉの本発明に従って調製した化合物及びそれらの
生理学的に許容しうる酸添加塩は、それらの薬理学的性
質のために中枢神経、神経の病気、特に精神分裂病の治
療、パーキンソン病の治療及びプロラクチンの過剰製造
の治療に適する。

治療の用途においては、新規化合物及びそれらの生理学
的に許容しうる酸添加塩は、任意にその他の活性物質と
組合せて、糖衣錠、錠剤、粉末、座薬、懸濁液、点滴液
又はアンプルのような従来のＧａｌｅｎ式治療法で用い
る形に配合しうる。−日の服用量は、体重１ｋｇ当り１
乃至４Ｘ０．０１〜５ｍｇであり、好ましくはｏ、　ｉ
〜３Ｂである。

以下に医薬の配合例を記載する。

貫−土工−捜衣錠 本発明による活性物質　　　　　　　５．０部ラクトー
ス　　　　　　　　　　　３３．５部コーンスターチ　
　　　　　　　　１０．０部ゼラチン　　　　　　　　
　　　　１・０部ステアリン酸マグネシウム　　　　　
０．５部活性物質、ラクトース及びコーンスターチを含
む粉末成分をゼラチン水溶液と共に粒状にし、顆粒を乾
燥する。それらをステアリン酸マグネシウムと混合し、
プレスして５０ｍｇの糖衣錠の芯を形成し、このものを
従来の方法によりコーティングする。

ｎニー」Ｌ−匝 本発明による活性物Ｎ　　　　　　　　　　ｔｏ部座薬
組成物（たとえばＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ４５）　　１６
９０部微粉状の物質をホモジナイザーにより均一に溶融
している座薬組成物に分散させ、４０’Ｃに冷却する。

１．７ｇの座薬を混合物から成形する。

■−見上一点盪櫃 ｐ−ヒＦｏ−ｔ−シ安息香酸メチル　　　ｏ、（１２）
５部ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル０．０１５部
アニス油　　　　　　　　　　　　　０．０５部メント
ール　　　　　　　　　　　０．０６部純エタノール　
　　　　　　　　　ｉｏ、ｏ　　部本発明による活性物
質ｏ、ｓ　 　部（えん酸　　　　　　　　　　　　　０．７　　部
燐酸ナトリウム・２Ｈ，ＯＯ， ３部ナトリウムシクラマート　　　　　　　１．０　　
部グリセロール　　　　　　　　　　１５．０　　部蒸
留水　　　　　　　　　　　　　１（１４）．Ｏｔａｌ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、アニス油及びメント
ールをエタノールに溶解させる（溶液Ｉ）。

緩衝物質、活性物質及びナトリウムシクラマートを蒸留
水に溶解させ、グリセロールを添加する（溶液■）。溶
液Ｉを溶液■中で攪拌し、混合物に蒸留水を補ない、所
与の量とする。最終点滴溶液を適するフィルターにより
濾過する。点滴溶液は光不在下及び不活性ガスシール下
で調製及び容器詰めをしなければならない。

以下の例は、公知の中間体及び出発化合物の調製を更に
詳細に説明するつもりである。

例Ａ １−メチル−２−二チルージヒドロイソキノリニウムブ
ロマイド（式２、Ｒ１”Ｃ２Ｈｓ）公知の出発物質であ
るイソキノリニル化合物（１）０．１モルを室温におい
てアセトニトリル（１５０ｍｊｉり中エチルブロマイド
（０，１モル）でアルキル化する。混合物を濃縮後、固
体残留物をアルコールから再結晶する。

収量：１５．５ｇ（理論値の６１％）；融点１１８〜１
２１℃ 以下の化合物は、例Ａと同様にして調製した。

１−メチル−２−プロピル−ジヒドロインキノリニウム
ブロマイド（式２、Ｒ，＝（１３）Ｈ７）収１：理論値
の９０％；融点１４４〜１４６℃、及び１，２−ジメチ
ルージヒドロインキノリニウムヨーダイド（式２、Ｒ，
＝ＣＨ３） 収量：理論値の６３％；融点１９３〜１９４℃。

例Ｂ エチル　２−エチル−テトラヒドロ−１−イソキノリニ
ル−プロピオネート（式４、ＲＩ＝　Ｃ２Ｈｓ）６０ｍ
１のＮａ０Ｈ（２Ｎ）を、３０ｍｊ！の水に溶解させた
式２の化合物（Ｒ＋　＝Ｃ２Ｈ５）（３１ｇ、０．１２
モル）に添加し、混合物を室温において１時間攪拌する
。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を濃
縮する。残留物を３（１４）ｍｊ２のトルエンに溶解さ
せ、ブロモ酢酸エチル（０，１２モル）を添加し、混合
物を８時間還流する。

次いでｉｏｏ　ｍβのＣＨ３０Ｈで希釈し、５０ｍ１の
Ｎａ０Ｈ（ＩＮ）に溶解させたＮａＢＨ。

（５，７ｇ＞を１０℃において滴下する。反応混合物を
室温において２時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。有機相を濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（３：１）を用いてシリカゲル上で精製する。

収量：２６．４ｇ（理論値の８４％）。

以下の化合物は例Ｂと同様にして調製した。

エチル　２−プロピル−テトラヒドロ−１−イソキノリ
ニル−プロピオネート（式４　、Ｒ＋　＝（１３）Ｌ）
　、収量：理論値の６８％、及び エチル　２−メチル−テトラヒドロ−１−インキノリニ
ル−プロピオネート（式４、Ｒ，＝ＣＨ３）、収量：理
論値の６６％。

例Ｃ １−エチル−へキサヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔デ〕キノリ
ン−７−オン（式■、Ｒｌ＝　Ｃ２Ｒ３）Ｒ＋　＝　Ｃ
２Ｈｓの生成物（４）（０，１モル）を、３（１４）ｇ
のポリ燐酸中１４０℃において１５分間加熱し、混合物
を室温に冷却し、氷を添加する。

酸溶液をアンモニアでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出する。溶媒を蒸発させた後、メチレンクロライド／酢
酸エチル／メタノール（７０：２０：１０）を用い残留
物をシリカゲル上で精製する。

収量：１５．４ｇ（理論値の７５％）。

以下の化合物は例Ｃと同様にして調製した。

１−プロピル−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔デ〕キノ
リン−７−オン（式■、Ｒ１”（１３）Ｈｔ）、収量：
理論値の８２％、及び１−メチル−へキサヒドロ−Ｉ　
Ｈ−ベンゾ〔デ〕キノリン−７−オン（式■、Ｒｌ　＝
　ＣＨ３）、収量：理論値の８２％。

以下の例は、本発明による化合物の調製を更に詳細に説
明するつもりである。

例１ ６−エチル−９−アミノ−５，６，６ａ、？−テトラヒ
ドロー４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ〔４゜５−ｇ〕キノ
リン Ｒ＋がＣ２Ｈｓである化合物ｌ１１０．０２モルを氷酢
酸中に溶解させ、室温において３．２ｇの臭素で臭素化
する。混合物を濃縮した後、残留物を５０ｍｊ２の氷酢
酸中に溶解させ、Ｒ２及びＲ３がＨである一般式■のチ
オ尿素１．５ｇと共に還流下で１時間加熱する。次いで
混合物を氷水上に注ぎ、アンモニアでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出する。濃縮後、メチレンクロライド／
酢酸エチル／メタノール（７０：２０：１０）を用いて
シリカゲル上で精製し、酢酸エチルから再結晶する。

収量：１．６ｇ（理論値の３０％）；融点１５８〜１６
０℃ 例２ ６−プロピル−９−アミノ−５，６，６ａ、７−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ〔４゜５−ｇ〕キ
ノリン この化合物は例１と同様にして調製した。収量は理論値
の２１％、融点は１８４〜１８６℃であった。

例３ ６−エチル−９−メチルアミノ−５，６，５ａ。

７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ［４，
５−ｇ〕キノリン この化合物は、二環酸塩半水塩として（モノメチルチオ
尿素から）例１と同様にして調製した。

収量は理論値の３６％であり、融点は２５５〜２５７℃
であった。

例４ ６−エチル−９−ジメチルアミノ−５，６，６ａ。

７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔テコチアソロ（１４
，５−ｇ１キノリン この化合物は、二塩酸塩として（ジメチルチオ尿素から
）例１と同様にして調製した。収量は理論値の４４％で
あり、融点は２６０を以上であった。

例　　５ ６−メチル−９−ベンゾイルアミノ−５，６゜６ａ、７
−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（４，５
−ｇ〕キノリン ０．０１モルの化合物■を１０Ｏｎ＋１のテトラヒドロ
フラン中に溶解させ、１．５ｇのトリエチルアミン及び
１．５ｇのベンゾイルクロライドを用いて還流下で３時
間加熱する。次いで混合物を水中に注ぎ、メチレンクロ
ライドで抽出する。濃縮後、残留物をエーテルから結晶
化する。

収量：３ｇ（理論値の８３％）；融点２３７〜２４０℃
。

例６ ローメチルー９−ベンジルアミノ−５，６，６ａ。

７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デフチアゾロ（４，
５−ｇ）キノリン ０．５ｇの水素化リチウムアルミニウムを、５０ｍＡ’
のテトラヒドロフラン中に０．（１４）５モルの化合物
■を溶かした溶液に添加し、混合物を７時間還流する。

冷却する際、２０ｍｇの飽和酒石酸アンモニウム溶液を
添加する。混合物を酢酸エチルと共に振盪することによ
り抽出し、抽出物を濃縮する。メチレンクロライド／酢
酸エチル／メタノール（７０：２０：１０）を用いて残
留物をシリカゲル上で精製する。生成物をエーテルから
結晶化する。

収量：１．２ｇ（理論値の６３％）、融点９５〜９６℃
。

別−ｊ− ９−アミノ−５，６，６ａ、７−テトラヒドロ−４Ｈ−
ベンゾ〔デフチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン この化合物は、過安息香酸及び塩化鉄（ｎ）を用いて化
合物ＩＩ　（Ｒ３＝ＣＨ３）を脱メチル化することによ
り二塩酸塩として得られる。調製はモンコビソク（Ｍｏ
ｎｋｏｖｉｃ）の方法により実施する（アイ・モンコビ
ックらによるＳｙｎ　ｔｈｅｓ　ｉｓ第７７ｏ頁（１９
８５年）参照）。

収量：理論値の１８％、融点２６０”Ｃ以上。

例８ 例７に記載した本発明による化合物は、化合物■の脱メ
チル化によっても調製しうる。２．６ｇ（０，０１モル
）の化合物■、２ｇ（０，０１モル）のｍ−クロロ過安
息香酸、１５０＋＋＋４！のメチレンクロライド、０．
”１ｍｇの水及びＦｅＣ１ｚを以下のようにして反応さ
せる。化合物■をメチレンクロライド中に溶解させる。

クロロ過安息香酸を−１５乃至−１０℃において一度に
少しずつ添加する。

１０分の間に反応は完了する。メチレンクロライド／酢
酸エチル／メタノール＝７０：２０：１０又はメチレン
クロライド／メタノール＝８０：２０を用いて薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）により証明しうる。ＦｅＣβ
２溶液（０，７ｍｎの８２０中に５０ｍｇ）を添加し、
３０分後に約５０ｍｇの固体ＦｅＣβ２を添加する。は
じめ白色だった最終生成物のＮ−オキシドの結晶はゆっ
くり緑色に変わる（室温において１４時間）。ＴＬＣに
よれば、転化率５０％である。約３０ｍ１の２ＮＮａＯ
Ｈ及び５０ｍＪのＣＨ２Ｃβ２を添加し、混合物を多孔
質珪藻土により濾過し、得られたものをＣＨ２Ｃβ２と
共に振盪することにより抽出し、抽出物を乾燥して濃縮
し、生成物を多孔質珪藻上上でクロマトグラフィーによ
り精製する。

収量：約１５０ｍｇ、融点２６０℃以上。

例９ 例７に記載した化合物、及びその鏡像異性体は以下の反
応スキームによっても得られる。

この反応スキームに記載されている化合物Ａ〜には以下
のようにして調製する。

化立生人 ２４２ｇのフェネチルアミン（２モル）をテトラヒドロ
フラン中に入れ、２０４ｇの無水酢酸を１５〜２０℃に
おいて滴下し、３０分後バッチを室温において濃縮した
。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、溶液をアンモニア
で１回、２ＮＨＣ１°で１回、水で１回洗浄した。有機
相を乾燥させ、濃縮した。収量：３１２ｇ（理論値の９
５．７％）。

上金号旦 ３１２ｇの化合物Ａ（１，９１モル）及び１ｋｇのポリ
燐酸（Ｐ　Ｐ　Ａ）を２（１４）〜２２０℃において３
０分間攪拌し、１（１４）℃に冷却して氷を混合物に添
加し、バッチをアンモニアで中和し、酢酸エチルと共に
振盪することにより抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し
て高真空中で蒸留した。収量：１６６ｇ　（理論値の６
０％）。沸点／　０．１　ｎｕｎ　：６０〜６２℃。

化イ目１ｑ １６６ｇの化合物Ｂ（１，１４モル）を３９０ｇのベン
ジルブロマイド（２，２８モル）及び１．７ｆのニトロ
メタンと共に還流下で２時間攪拌し、混合物を濃縮し、
残留物をアセトン中で濾過した。

収量：２５４ｇ　（理論値の７０％）、融点２（１２）
〜２０５℃。

化金立旦 ２５４ｇの化合物Ｃ（０，８モル）を４２０ｍｊ！の水
中に溶解させ、４２０個ｌの２ＮＮａＯＩ（をそこに添
加した。混合物をエーテルと共に振盪することにより抽
出し、エーテル相を乾燥させ濃縮した。残留物を８（１
４）ＩＩ１１のジメチルホルムアミド中に溶解させ、１
３４ｇのブロモ酢酸エチル（０，８モル）をそこに添加
し、バッチを室温において６時間攪拌し、５（１４）Ｉ
ｌｌｌのメタノールで希釈した。３０ｇのＮａＢＨａ　
　（０，８モル）を一度に少しずつ添加し、混合物を室
温において１時間攪拌し、氷水上に注ぎ、酢酸エチルと
共に振盪することにより抽出した。有機相を乾燥して濃
縮し、残留物を約２ｋｇのシリカゲル上で（酢酸エチル
／シクロヘキサン＝１：３）クロマトグラフィーにより
精製した。

収量：２３１ｇ　（理論値の８９％）。

■金立旦 ２３１ｇの化合物Ｄ（０，７１モル）を２．３ｋｇのＰ
ＰＡと共に１４０〜１５０℃において３０分間攪拌し、
氷を添加して混合物をＮ　Ｈ，ＯＨでアルカリ性とし、
酢酸エチルと共に振盪することにより抽出した。有機相
を乾燥して濃縮し、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチ
ル（３：１）中でクロマトグラフィーにより精製した。

収量：１１８．５ｇ（理論値の６０％）。

上豆吻ヱ １１８．５ｇの化合物Ｅ（０，４３モル）、８９．８ｇ
のｐ−トルエンスルホン酸（０，４７モル）、２９、６
　ｇのエチレングリコール（０，４７モル）及び３１の
トルエンを水分離器下で２４時間沸騰させ、次いで混合
物を氷水上に注ぎ、アンモニアでアルカリ性とし、酢酸
エチルと共に振盪することにより抽出した。有機相を乾
燥させ、濃縮した。

収量：９６．５ｇ（理論値の７０％）。

化立隻旦 ９６、５　ｇの化合物Ｆ（０，３モル）を、４．５ｇの
Ｐｄ／Ｃ（１０％）、９６５ｍｊ！のテトラヒドロフラ
ン及び６５ｇの無水酢酸を用いて６０〜７０℃の温度及
び５バールの圧力下で３時間水素化した。

触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮し、残留物を氷酢
酸／２Ｎ−ＨＣｌ（各々１．８）１）中に溶解させた。

混合物を室温において３０分間攪拌し、氷上に注ぎ、ア
ンモニアでアルカリ性として酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をエーテル中で
濾過した。

収量：５５ｇ（理論値の８０％）。

囮金号旦 ５５ｇの化合物Ｇ（０，２４モル）、５５０ｍ１の氷酢
酸及び５５０ｍ１の濃ＨＣ１を還流下（約１（１４）℃
）で２４時間攪拌し、混合物を氷上に注ぎ、アンモニア
でアルカリ性として酢酸エチルと共に振盪することによ
り抽出した。有機相を乾燥して濃縮し、残留物をアセト
ン中に溶解させ、Ｈ（Ｊのエーテル溶液を添加し、塩酸
を濾過により除去した。

収量：３２．３ｇ（理論値の６０％）、融点２６０℃以
上。

化査隻上 ３２、３　ｇの化合物Ｈ（０，１４モル）を１．６１の
氷酢酸中に懸濁させ、２３ｇの臭素（０，１４モル）を
滴下した。混合物を３０℃に暖め、この温度において更
に１０分間攪拌し、４４ｇのチオ尿素（０，５８モル）
を添加した。次いでバッチを還流下で１時間攪拌し、氷
上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（ＮＨ，ＯＨ）でアル
カリ性として酢酸エチルと共に振盪することにより抽出
した。有機相を乾燥して濃縮し、残留物をメタノール中
で濾過した。

収量：１２．５ｇ（理論値の３５．７％）、融点１５９
℃（分解を伴う）。

化豆血Ｋ（化合物■の鏡像異性体） ａ、（−）鏡像異性体 １２、５　ｇの化合物Ｉ（０，０５１モル）及び７．７
ｇのしく＋）酒石酸（０，０５１モル）を２１の湯中に
溶解させ、活性炭を添加して混合物を多孔質珪藻土によ
り濾過した。濾液を一昼夜放直して結晶化し、生成物を
濾過して水で洗浄した。１０，３ｇの酒石酸塩が得られ
た。これらの１０．３　ｇを水から４回再結晶すると、
２．５ｇの純粋な酒石酸塩が得られた。水中に溶解させ
ることにより塩基を遊離し、アンモニアでアルカリ性と
して酢酸エチルと共に振盪することにより抽出し、エタ
ノール中において対応する塩酸塩が形成された。

収量：１．３ｇ 〔α〕。＝（−）１１０°、Ｃ＝０．１、水（〔α〕。

＝（−）９０°、Ｃ＝０．１、アセトン） 塩基 融点：３３０℃（分解） ｂ、（＋）鏡像異性体 （−緒にした）水性母液から同様にして塩基を遊離した
。８．７ｇ得られた。この８．７　ｇ　　（０，（１２
）６モル）と５．４ｇのＤ（−）酒石酸（０，（１２）
６モル）を１１の湯中に溶解させ、活性炭を添加し、混
合物を多孔質珪藻土により濾過して濾液を一昼夜放置し
て結晶化させた。生成物を濾過し、水で洗浄して水から
一回再結晶した。３．３ｇの酒石酸塩が得られた。

前述のようにしてそれから塩基を遊離し、対応する塩酸
塩がエタノール中に形成された。

収量：１．９ｇ （〔α〕。＝　（＋）９１”　、Ｃ＝０．１、アセトン
） 塩基 融点：３３０℃（分解） 以下の化合物は、調製しうる本発明による更に別の化合
物の例である。

ρ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、 Ｒ＿１が水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は
   分岐状アルキル基、アリル又はプロパギル基、又はアル
   キル部分の炭素原子数が１乃至３個のフェニルアルキル
   基を表わし、 Ｒ＿２が水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は
   分岐状アルキル基、アリル又はプロパギル基、アルキル
   部分の炭素原子数が１乃至３個のフェニルアルキル基で
   あって、フェニル環が任意にふっ素、塩素、臭素又はヒ
   ドロキシ、メトキシ、メチル、アミノ又はトリフルオロ
   メチル基で一置換されているか、又はこれらの基及び種
   々の組合せで二置換されているもの、又は炭素原子数１
   乃至３個のアルカノイル基、又は前述の一置換又は二置
   換フェニル基で置換されたアルカノイル基を表わし、か
   つ Ｒ＿３が水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は
   分岐状アルキル基又はアリル又はプロパギル基を表わし
   、 Ｒ＿２及びＲ＿３が同時に水素原子を表わす場合にはＲ
   ＿１はメチル基ではない） で示される化合物であって、 ラセミ化合物、鏡像異性体及び種々の酸付加塩の形の化
   合物。 （２）前記一般式 I 中の Ｒ＿１が水素原子、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は
   分岐状アルキル基、又はベンジル又はフェニルエチル基
   を表わし、 Ｒ＿２が水素原子、炭素原子数１乃至３個の直鎖状又は
   分岐状アルキル基、ベンジル、４−クロロベンジル、３
   ，４−ジクロロベンジル、フェニルエチル又は炭素原子
   数１乃至３個のアルカノイル基、又は任意にフェニル基
   で置換された、又はふっ素、塩素、臭素又はヒドロキシ
   、メトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されたフェ
   ニル基で置換されたアルカノイル基を表わすが、Ｒ＿３
   が水素原子又はメチル基の場合にはＲ＿２がアルカノイ
   ル又は置換フェニルアルカノイル又はフェニルアルキル
   又は置換フェニルアルキル基を表わし、かつ Ｒ＿３が水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロピル又
   は１−プロピル基を表わす ことを特徴とする化合物、それらの鏡像異性体及び種々
   の酸付加塩。 （３）前記一般式 I 中 のＲ＿１が水素原子又はメチル、エチル、ｎ−プロピル
   、ｉ−プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニルエチル
   基を表わし、 Ｒ＿２が水素原子、メチル又はエチル基又は炭素原子数
   １乃至３個のアルカノイル基、又は任意にフェニル基で
   置換された、又はふっ素、塩素、臭素又はヒドロキシ、
   メトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニ
   ル基で置換されたアルカノイル基を表わし、かつ Ｒ＿３が水素原子又はメチル又はエチル基を表わす ことを特徴とする化合物、それらの鏡像異性体及び種々
   の酸付加塩。 ４）前記一般式 I 中 のＲ＿１が水素原子又はエチル、ｎ−プロピル又はｉ−
   プロピル基を表わし、 Ｒ＿２が水素原子又はメチル、エチル、ホルミル、アセ
   チル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンゾイルアセチル
   、４−クロロベンゾイル、４−クロロフェニルアセチル
   又は３−（４−メトキシフェニル）プロパノール基を表
   わし、 Ｒ＿３が水素原子又はメチル又はエチル基を表わす ことを特徴とする化合物、鏡像異性体及び種々の酸付加
   塩。 （５）前記Ｒ＿２のフェニルアルキル基又はフェニルア
   ルカノイル基のフェニル環の４位が、ふっ素、臭素又は
   ヒドロキシ、メトキシ、メチル又はトリフルオロメチル
   基で置換されている特許請求の範囲第（１）項乃至第（
   ４）項のいずれかに記載の一般式 I の化合物。 （６）９−アミノ−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−
   ４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ〔４，５−ｇ〕キノリン、
   その鏡像異性体及び酸付加塩。 （７）６−エチル−９−アミノ−５，６，６ａ，７−テ
   トラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ〔４，５−ｇ
   〕キノリン、その鏡像異性体及び酸付加塩。 （８）６−プロピル−９−アミノ−５，６，６ａ，７−
   テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ〔４，５−
   ｇ〕キノリン、その鏡像異性体及び酸付加塩。 （９）６−メチル−９−ベンジルアミノ−５，６，６ａ
   ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ〔４
   ，５−ｇ〕キノリン、その鏡像異性体及び酸付加塩。 （１０）６−メチル−９−ベンゾイルアミノ−５，６，
   ６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ
   〔４，５−ｇ〕キノリン、その鏡像異性体及び酸付加塩
   。 （１１）６−エチル−９−メチルアミノ−５，６，６ａ
   ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ〔４
   ，５−ｇ〕キノリン、その鏡像異性体及び酸付加塩。 （１２）６−エチル−９−ジメチルアミノ−５，６，６
   ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔デ〕チアゾロ〔
   ４，５−ｇ〕キノリン、その鏡像異性体及び酸付加塩。 （１３）活性物質として特許請求の範囲第（１）項乃至
   第（１２）項のいずれかに記載の化合物又は生理学的に
   許容しうる酸付加塩と助剤及び／又はキャリヤー及び／
   又は希釈剤を含む医薬。 （１４）プレシナプスドーパミン作用物質に応答する病
   気の治療薬の調製用の特許請求の範囲第（１）項乃至第
   （１２）項記載の化合物又は生理学的に許容しうる酸付
   加塩の用途。 （１５）、精神分裂症の治療薬の調製用の特許請求の範
   囲第（１４）項記載の化合物又は生理学的に許容しうる
   酸付加塩の用途。 （１６）パーキンソン病の治療及びプロラクチンの過剰
   製造をうち消すための医薬の調製用の特許請求の範囲第
   （１）項乃至第（２）項のいずれかに記載の化合物又は
   生理学的に許容しうる酸付加塩の用途。 （１７）それ自体は公知である方法により特許請求の範
   囲第（１）項乃至第（１２）項のいずれかに記載の化合
   物を調製する方法において、 ａ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、式中のＲ＿１は特許請求の範囲第（１）項に記
   載のとおりである。） のケトンを臭素化し、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中のＲ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第（
   １）項に記載のとおりである。） のチオ尿素と反応させ、又は ｂ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （但し、式中のＲ＿１′は特許請求の範囲第（１）項に
   記載のとおりであり、Ｒ＿２′及びＲ＿３′は水素であ
   る。） の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＲ＿４は特許請求の範囲第（１）項に記
   載のＲ＿２に関連したアシル又はフェニルアシル基のア
   ルキル又はフェニル基を表わす。） の酸塩化物と反応させ、又は ｃ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） （但し、式中のＲ＿１″は特許請求の範囲第（１）項に
   記載のとおりであり、Ｒ＿２″はアシル又はフェニルア
   シル基であり、Ｒ＿３″は水素である。） の化合物を金属水素化物により還元し、対応するＮ−ア
   ルキルアミノ化合物とすること、又は ｄ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″′） （但し、式中のＲ＿１′″はメチル又はベンジル基であ
   り、Ｒ＿２″′及びＲ＿３′″は特許請求の範囲第（１
   ）記載のとおりである。） の化合物を脱メチル化又は脱ベンジル化すること、及び
   所望であればこのようにして得られたラセミ化合物をそ
   れ自体公知の方法によりそれらの鏡像異性体に分離する
   こと及び／又は最初に得られた塩を遊離塩基に変換する
   こと又は最初に得られた塩基を酸付加塩に変換すること
   を特徴とする方法。